グルカゴンアンタゴニスト及びＧＬＰ−１アゴニスト活性を示す化合物
グルカゴンアンタゴニストとＧＬＰ−１アゴニストの両方の活性を示すグルカゴン類縁体が開示される。一つの実施態様において、グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストは、修飾された天然グルカゴンのアミノ酸配列を含み、ここで、天然グルカゴンの最初の１〜５個のＮ末端アミノ酸が欠失しており、アルファ−へリックスが安定化されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号５１の配列を含み、配列番号５１の４位と７位、７位と１１位、１１位と１５位、１５位と１９位、又は１９位と２３位の２つのアミノ酸同士が、ラクタム架橋を介して又はオキシ誘導体を介して結合している、グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項２】
アミノ酸２４に配列番号５０の配列が更に結合している、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト。
【請求項３】
１６又は１９位のアミノ酸残基に親水性部分が更に共有結合している、請求項１又は２記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト、及び前記グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記親水性部分がポリエチレングリコールである、請求項３記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項５】
配列番号１２、配列番号１３及び配列番号１４からなる群より選択される配列を含む、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコール鎖が、約１，０００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有する、請求項４記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項７】
前記ポリエチレングリコール鎖が、少なくとも約２０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項４記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項８】
前記親水性部分が、血漿タンパク質、又は免疫グロブリンのＦｃ部分である、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項９】
アミノ酸２４に配列番号２１の配列が更に結合している、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１０】
４位のアミノ酸がアスパラギン酸であり、２２位のアミノ酸がメチオニンであり、そして１０位のアミノ酸がアスパラギン酸である、請求項４記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１１】
Ｃ末端アミノ酸が、天然アミノ酸のカルボン酸基の代わりにアミド基を含む、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１２】
配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５からなる群より選択される配列を含む、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１３】
配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５からなる群より選択される配列を含み、４位及び１０位のアミノ酸が両方ともアスパラギン酸である、請求項１２記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１４】
配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９からなる群より選択される配列を含む、請求項１２記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１５】
１６又は１９位のアミノ酸残基に、ポリエチレングリコール鎖が更に共有結合している、請求項１３記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１６】
アミノ酸２４に配列番号２１の配列が更に結合している、請求項１５記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１７】
前記ポリエチレングリコール鎖が、約１，０００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有する、請求項１５又は１６記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１８】
前記ポリエチレングリコール鎖が、少なくとも約２０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１５又は１６記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１９】
配列番号４５及び配列番号４６からなる群より選択される配列を含む、請求項１３記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項２０】
配列番号５１の７位と１１位、又は１１位と１５位の２つのアミノ酸同士がラクタム架橋を介して結合している、請求項１〜１９のいずれか１項記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項２１】
インビトロアッセイにおけるｃＡＭＰ産生により測定して、ＧＬＰ−１受容体に対して天然ＧＬＰ−１の最大アゴニスト作用の少なくとも９０％を示し、グルカゴン受容体による最大グルカゴン誘導ｃＡＭＰ産生を少なくとも約８０％低減させるグルカゴンアンタゴニスト活性を示す、グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２２】
配列番号５１のペプチドの誘導体を含み、１、５、６、８、９、１２、１３及び１４位から選択される１〜３つのアミノ酸位置でのアミノ酸置換により配列番号５１のペプチドと異なっている、請求項２１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２３】
前記置換が保存的アミノ酸置換である、請求項２１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２４】
配列番号４７又は配列番号４８の配列を含む、請求項２１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２５】
４位のアミノ酸がグルタミン酸である、請求項２４記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２６】
リンカーを介して互いに結合している２つの請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストを含む、ホモ二量体。
【請求項２７】
前記リンカーが、二官能チオール架橋剤及び二官能アミン架橋剤からなる群より選択される、請求項２６記載のホモ二量体。
【請求項２８】
それぞれ配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号４７及び配列番号４８からなる群より独立して選択されるアミノ酸配列を含み、それぞれの１６又は１９位に独立して結合しているリンカーを介して互いに結合している、２つのグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストを含む、二量体。
【請求項２９】
請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１７記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩と；
請求項１８記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩と；
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
予備処方された水性組成物を使用した高血糖症を治療する方法であって、請求項２９記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストをそれを必要性とする患者に投与するためのキットであって、
請求項２９記載の医薬組成物、及び
前記組成物を患者に投与する装置
を含む、キット。
【請求項３３】
糖尿病を治療する方法であって、請求項２９記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
食欲を抑制する、体重増加を減少する、又は減量を導入する方法であって、請求項１記載のアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記アンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストが、配列番号５１の配列及び配列番号２１の配列を含み、配列番号２１が、配列番号５１の配列のアミノ酸２４に結合している、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストが、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５からなる群より選択される配列を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストの１１、１６又は１９位にポリエチレングリコール鎖が更に結合しており、前記ポリエチレングリコール鎖が、約５，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストが、配列番号４５及び配列番号４６の配列を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
（１）分子内架橋、アルファ，アルファ−二置換アミノ酸、若しくは１６位（配列番号１の番号付けによる）の酸性アミノ酸、又はそれらの組み合わせ、（２）Ｃ末端カルボキシレートの代わりにＣ末端アミド又はエステル、及び（３）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃ、を含むペプチドであって、
Ａが、下記：
（ｉ）ＰＬＡ；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；及び
（ｉｉｉ）連続した２個のアミノ酸がエステル又はエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチド
からなる群より選択され；
Ｂが、配列番号１のアミノ酸ｐ−２６を表し（ここでｐは、３、４、５、６又は７である）、更に、下記からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸修飾を含んでもよく：
（ｉｖ）Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化１】
〔ここで、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体による、９位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による、１０、２０及び２４位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換；
（ｖｉ）Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルチニン、ホモシステイン、及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）からなる群より選択されるアミノ酸による、１６、１７、２０、２１、及び２４位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換（ここで前記群のアミノ酸は親水性部分に共有結合している）；
（ｖｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による、１５位（配列番号１の番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖｉｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による、１６位（配列番号１の番号付けによる）のＳｅｒの置換；
（ｉｘ）Ｇｌｎによる１７位のＡｒｇの交換、Ａｌａによる１８位のＡｒｇの交換、Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの交換、Ｉｌｅによる２３位のＶａｌの交換、及びＡｌａによる２４位のＧｌｎの交換（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）；
（ｘ）Ｇｌｕによる１６位のＳｅｒの交換、Ｇｌｕによる２０位のＧｌｎの交換、又はＧｌｕによる２４位のＧｌｎの交換（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）；
そして
Ｃが、下記：
（ｖｉｉ）Ｘ；
（ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｉｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
（ｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
（ここでＸは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）又は荷電アミノ酸であり、Ｒ１０は、配列番号２１、２６、２７及び５０からなる群より選択される）、
からなる群より選択される、
ペプチド。
【請求項４０】
前記酸性アミノ酸が、側鎖スルホン酸又は側鎖カルボン酸を含むアミノ酸である、請求項３９記載のペプチド。
【請求項４１】
前記酸性アミノ酸が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、ホモグルタミン酸、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、システイン酸、ホモシステイン酸、Ａｓｐ、又は下記構造：
【化２】
〔ここで、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するＣｙｓのアルキル化誘導体からなる群より選択される、請求項４０記載のペプチド。
【請求項４２】
前記ＰＬＡのオキシ誘導体が、ＰＬＡのエステル又はＰＬＡのエーテルである、請求項３９〜４１のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４３】
前記ＰＬＡのオキシ誘導体が、エステル結合又はエーテル結合を介して、アミノ酸、ペプチド、親水性ポリマー、アシル基、又はアルキル基に結合しているＰＬＡである、請求項３９〜４２のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４４】
前記ＰＬＡのオキシ誘導体が、エステル結合を介してアミノ酸又はペプチドに共有結合しているＰＬＡを含むデプシペプチドである、請求項４３記載のペプチド。
【請求項４５】
前記アミノ酸がＸａａ３であるか、又は、前記ペプチドがＸａａ２−Ｘａａ３若しくはＸａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３を含み、ここで、Ｘａａ３が、Ｇｌｎ又はＧｌｕであり、Ｘａａ２が、Ｓｅｒ、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、バリン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルアラニン、及びアミノイソ酪酸（ＡＩＢ）からなる群より選択され、そしてＸａａ１が、Ｈｉｓ、Ｄ−ヒスチジン、アルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、及びホモ−ヒスチジンからなる群より選択される、請求項４４記載のペプチド。
【請求項４６】
前記（ｉｉｉ）のペプチドが、配列番号１のアミノ酸ｑ−６を含み、ｑが、１、２、３、４又は５である、請求項３９〜４１のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４７】
Ｂが配列番号１のアミノ酸７−２６を表す、請求項３９〜４７のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４８】
Ｂが、前記（ｖ）若しくは（ｖｉ）で示されたアミノ酸修飾、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３９〜４８のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４９】
Ｂが、前記（ｉｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）及びこれらの組み合わせからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸修飾を更に含む、請求項４８記載のペプチド。
【請求項５０】
Ｙ又はＺが荷電アミノ酸である場合、該荷電アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択される、請求項３９〜４９のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５１】
ＣがＸ−Ｙ−Ｚを含む場合、ＺのＣ末端に荷電アミノ酸１〜２個を更に含む、請求項３９〜５０のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５２】
配列番号１のアミノ酸番号付けによる１６、２１又は２４位のアミノ酸残基に、又はＣ末端残基に、親水性部分が更に共有結合している、請求項３９〜５１のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５３】
エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン結合を介して、アシル基又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸を含み、該アミノ酸が、１０、２０若しくは２４位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）にあるアミノ酸であるか、又はＮ若しくはＣ末端の残基である、請求項３９〜５２のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５４】
前記分子内架橋がラクタム架橋である、請求項３９〜５３のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５５】
９位と１２位の２つのアミノ酸、１２位と１６位の２つのアミノ酸、１６位と２０位の２つのアミノ酸、２０位と２４位の２つのアミノ酸、又は、２４位と２８位の２つのアミノ酸（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）の間に、ラクタム架橋を含む、請求項５４記載のペプチド。
【請求項５６】
１２位と１６位の２つのアミノ酸、又は１６位と２０位の２つのアミノ酸の間に、ラクタム架橋を含む、請求項５５記載のペプチド。
【請求項５７】
１６、２０、２１、又は２４位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）にＡＩＢを含む、請求項３９〜５６のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５８】
配列番号６０〜７０、７３〜７８、８０〜８８、９０〜９６、１０３、１０４、１０６及び１１４〜１１８のいずれかのアミノ酸配列を含むか、又は、表１３に記載のペプチド２〜６、表１４に記載のペプチド１〜８、及び表１５に記載のペプチド２〜６、８、及び９のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項３９〜５７のいずれか１項記載のペプチドアゴニスト。
【請求項５９】
前記ペプチドがグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストである、請求項３９〜５８のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項６０】
前記ペプチドが、ＧＬＰ−１受容体に対して天然ＧＬＰ−１により達成される最大アゴニスト作用の少なくとも約５０％を示し、グルカゴン受容体に対して天然グルカゴンにより達成される最大反応の少なくとも約５０％の阻害を示す、請求項３９〜５９のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項６１】
請求項３９〜６０のいずれか１項記載のペプチドを含む、多量体又は二量体。
【請求項６２】
請求項３９〜６０のいずれか１項記載のペプチドと、異種ペプチド又はポリペプチドとを含む、結合体。
【請求項６３】
請求項３９〜６０のいずれか１項記載のペプチド、請求項６１記載の多量体若しくは二量体、請求項６２記載の結合体、又はこれらの組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
患者において高血糖症を治療する方法であって、高血糖症を治療するのに有効な量で請求項６３記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
患者において糖尿症を治療する方法であって、糖尿病を治療するのに有効な量で請求項６３記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
患者において、食欲を抑制する、体重増加を低減する、又は減量を導入する方法であって、食欲を抑制する、体重増加を低減する、又は減量を導入するのに有効な量で請求項６３記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
請求項３９〜６０のいずれか１項記載のペプチド、請求項６１記載の多量体若しくは二量体、請求項６２記載の結合体、又はこれらの組み合わせ、及び使用説明書一式を含む、キット。
【請求項１】
配列番号５１の配列を含み、配列番号５１の４位と７位、７位と１１位、１１位と１５位、１５位と１９位、又は１９位と２３位の２つのアミノ酸同士が、ラクタム架橋を介して又はオキシ誘導体を介して結合している、グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項２】
アミノ酸２４に配列番号５０の配列が更に結合している、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト。
【請求項３】
１６又は１９位のアミノ酸残基に親水性部分が更に共有結合している、請求項１又は２記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト、及び前記グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記親水性部分がポリエチレングリコールである、請求項３記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項５】
配列番号１２、配列番号１３及び配列番号１４からなる群より選択される配列を含む、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコール鎖が、約１，０００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有する、請求項４記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項７】
前記ポリエチレングリコール鎖が、少なくとも約２０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項４記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項８】
前記親水性部分が、血漿タンパク質、又は免疫グロブリンのＦｃ部分である、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項９】
アミノ酸２４に配列番号２１の配列が更に結合している、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１０】
４位のアミノ酸がアスパラギン酸であり、２２位のアミノ酸がメチオニンであり、そして１０位のアミノ酸がアスパラギン酸である、請求項４記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１１】
Ｃ末端アミノ酸が、天然アミノ酸のカルボン酸基の代わりにアミド基を含む、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１２】
配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５からなる群より選択される配列を含む、請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１３】
配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５からなる群より選択される配列を含み、４位及び１０位のアミノ酸が両方ともアスパラギン酸である、請求項１２記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１４】
配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９からなる群より選択される配列を含む、請求項１２記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１５】
１６又は１９位のアミノ酸残基に、ポリエチレングリコール鎖が更に共有結合している、請求項１３記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１６】
アミノ酸２４に配列番号２１の配列が更に結合している、請求項１５記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１７】
前記ポリエチレングリコール鎖が、約１，０００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有する、請求項１５又は１６記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１８】
前記ポリエチレングリコール鎖が、少なくとも約２０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１５又は１６記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項１９】
配列番号４５及び配列番号４６からなる群より選択される配列を含む、請求項１３記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項２０】
配列番号５１の７位と１１位、又は１１位と１５位の２つのアミノ酸同士がラクタム架橋を介して結合している、請求項１〜１９のいずれか１項記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト。
【請求項２１】
インビトロアッセイにおけるｃＡＭＰ産生により測定して、ＧＬＰ−１受容体に対して天然ＧＬＰ−１の最大アゴニスト作用の少なくとも９０％を示し、グルカゴン受容体による最大グルカゴン誘導ｃＡＭＰ産生を少なくとも約８０％低減させるグルカゴンアンタゴニスト活性を示す、グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２２】
配列番号５１のペプチドの誘導体を含み、１、５、６、８、９、１２、１３及び１４位から選択される１〜３つのアミノ酸位置でのアミノ酸置換により配列番号５１のペプチドと異なっている、請求項２１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２３】
前記置換が保存的アミノ酸置換である、請求項２１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２４】
配列番号４７又は配列番号４８の配列を含む、請求項２１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２５】
４位のアミノ酸がグルタミン酸である、請求項２４記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストペプチド。
【請求項２６】
リンカーを介して互いに結合している２つの請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストを含む、ホモ二量体。
【請求項２７】
前記リンカーが、二官能チオール架橋剤及び二官能アミン架橋剤からなる群より選択される、請求項２６記載のホモ二量体。
【請求項２８】
それぞれ配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号４７及び配列番号４８からなる群より独立して選択されるアミノ酸配列を含み、それぞれの１６又は１９位に独立して結合しているリンカーを介して互いに結合している、２つのグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストを含む、二量体。
【請求項２９】
請求項１記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１７記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩と；
請求項１８記載のグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩と；
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
予備処方された水性組成物を使用した高血糖症を治療する方法であって、請求項２９記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストをそれを必要性とする患者に投与するためのキットであって、
請求項２９記載の医薬組成物、及び
前記組成物を患者に投与する装置
を含む、キット。
【請求項３３】
糖尿病を治療する方法であって、請求項２９記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
食欲を抑制する、体重増加を減少する、又は減量を導入する方法であって、請求項１記載のアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記アンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストが、配列番号５１の配列及び配列番号２１の配列を含み、配列番号２１が、配列番号５１の配列のアミノ酸２４に結合している、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストが、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５からなる群より選択される配列を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストの１１、１６又は１９位にポリエチレングリコール鎖が更に結合しており、前記ポリエチレングリコール鎖が、約５，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記グルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストが、配列番号４５及び配列番号４６の配列を含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
（１）分子内架橋、アルファ，アルファ−二置換アミノ酸、若しくは１６位（配列番号１の番号付けによる）の酸性アミノ酸、又はそれらの組み合わせ、（２）Ｃ末端カルボキシレートの代わりにＣ末端アミド又はエステル、及び（３）一般構造Ａ−Ｂ−Ｃ、を含むペプチドであって、
Ａが、下記：
（ｉ）ＰＬＡ；
（ｉｉ）ＰＬＡのオキシ誘導体；及び
（ｉｉｉ）連続した２個のアミノ酸がエステル又はエーテル結合を介して結合しているアミノ酸２〜６個のペプチド
からなる群より選択され；
Ｂが、配列番号１のアミノ酸ｐ−２６を表し（ここでｐは、３、４、５、６又は７である）、更に、下記からなる群より選択される１つ以上のアミノ酸修飾を含んでもよく：
（ｉｖ）Ｇｌｕ、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、又は下記構造：
【化１】
〔ここで、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体による、９位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖ）エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン結合を介してアシル又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸による、１０、２０及び２４位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換；
（ｖｉ）Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルチニン、ホモシステイン、及びアセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）からなる群より選択されるアミノ酸による、１６、１７、２０、２１、及び２４位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）のうちの１又は２個のアミノ酸の置換（ここで前記群のアミノ酸は親水性部分に共有結合している）；
（ｖｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による、１５位（配列番号１の番号付けによる）のＡｓｐの置換；
（ｖｉｉｉ）システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、及びホモシステイン酸による、１６位（配列番号１の番号付けによる）のＳｅｒの置換；
（ｉｘ）Ｇｌｎによる１７位のＡｒｇの交換、Ａｌａによる１８位のＡｒｇの交換、Ｇｌｕによる２１位のＡｓｐの交換、Ｉｌｅによる２３位のＶａｌの交換、及びＡｌａによる２４位のＧｌｎの交換（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）；
（ｘ）Ｇｌｕによる１６位のＳｅｒの交換、Ｇｌｕによる２０位のＧｌｎの交換、又はＧｌｕによる２４位のＧｌｎの交換（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）；
そして
Ｃが、下記：
（ｖｉｉ）Ｘ；
（ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ；
（ｉｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ；
（ｘ）Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ１０
（ここでＸは、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又はＮｌｅであり；Ｙは、Ａｓｎ又は荷電アミノ酸であり；Ｚは、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）、ホモシステイン、アセチル−フェニルアラニン（Ａｃ−Ｐｈｅ）又は荷電アミノ酸であり、Ｒ１０は、配列番号２１、２６、２７及び５０からなる群より選択される）、
からなる群より選択される、
ペプチド。
【請求項４０】
前記酸性アミノ酸が、側鎖スルホン酸又は側鎖カルボン酸を含むアミノ酸である、請求項３９記載のペプチド。
【請求項４１】
前記酸性アミノ酸が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、ホモグルタミン酸、Ｃｙｓのスルホン酸誘導体、システイン酸、ホモシステイン酸、Ａｓｐ、又は下記構造：
【化２】
〔ここで、Ｘ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルである〕
を有するＣｙｓのアルキル化誘導体からなる群より選択される、請求項４０記載のペプチド。
【請求項４２】
前記ＰＬＡのオキシ誘導体が、ＰＬＡのエステル又はＰＬＡのエーテルである、請求項３９〜４１のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４３】
前記ＰＬＡのオキシ誘導体が、エステル結合又はエーテル結合を介して、アミノ酸、ペプチド、親水性ポリマー、アシル基、又はアルキル基に結合しているＰＬＡである、請求項３９〜４２のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４４】
前記ＰＬＡのオキシ誘導体が、エステル結合を介してアミノ酸又はペプチドに共有結合しているＰＬＡを含むデプシペプチドである、請求項４３記載のペプチド。
【請求項４５】
前記アミノ酸がＸａａ３であるか、又は、前記ペプチドがＸａａ２−Ｘａａ３若しくはＸａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３を含み、ここで、Ｘａａ３が、Ｇｌｎ又はＧｌｕであり、Ｘａａ２が、Ｓｅｒ、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、バリン、グリシン、Ｎ−メチルセリン、Ｎ−メチルアラニン、及びアミノイソ酪酸（ＡＩＢ）からなる群より選択され、そしてＸａａ１が、Ｈｉｓ、Ｄ−ヒスチジン、アルファ，アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、及びホモ−ヒスチジンからなる群より選択される、請求項４４記載のペプチド。
【請求項４６】
前記（ｉｉｉ）のペプチドが、配列番号１のアミノ酸ｑ−６を含み、ｑが、１、２、３、４又は５である、請求項３９〜４１のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４７】
Ｂが配列番号１のアミノ酸７−２６を表す、請求項３９〜４７のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４８】
Ｂが、前記（ｖ）若しくは（ｖｉ）で示されたアミノ酸修飾、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３９〜４８のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項４９】
Ｂが、前記（ｉｖ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）及びこれらの組み合わせからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸修飾を更に含む、請求項４８記載のペプチド。
【請求項５０】
Ｙ又はＺが荷電アミノ酸である場合、該荷電アミノ酸が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択される、請求項３９〜４９のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５１】
ＣがＸ−Ｙ−Ｚを含む場合、ＺのＣ末端に荷電アミノ酸１〜２個を更に含む、請求項３９〜５０のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５２】
配列番号１のアミノ酸番号付けによる１６、２１又は２４位のアミノ酸残基に、又はＣ末端残基に、親水性部分が更に共有結合している、請求項３９〜５１のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５３】
エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、又はアルキルアミン結合を介して、アシル基又はアルキル基に共有結合しているアミノ酸を含み、該アミノ酸が、１０、２０若しくは２４位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）にあるアミノ酸であるか、又はＮ若しくはＣ末端の残基である、請求項３９〜５２のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５４】
前記分子内架橋がラクタム架橋である、請求項３９〜５３のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５５】
９位と１２位の２つのアミノ酸、１２位と１６位の２つのアミノ酸、１６位と２０位の２つのアミノ酸、２０位と２４位の２つのアミノ酸、又は、２４位と２８位の２つのアミノ酸（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）の間に、ラクタム架橋を含む、請求項５４記載のペプチド。
【請求項５６】
１２位と１６位の２つのアミノ酸、又は１６位と２０位の２つのアミノ酸の間に、ラクタム架橋を含む、請求項５５記載のペプチド。
【請求項５７】
１６、２０、２１、又は２４位（配列番号１のアミノ酸番号付けによる）にＡＩＢを含む、請求項３９〜５６のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５８】
配列番号６０〜７０、７３〜７８、８０〜８８、９０〜９６、１０３、１０４、１０６及び１１４〜１１８のいずれかのアミノ酸配列を含むか、又は、表１３に記載のペプチド２〜６、表１４に記載のペプチド１〜８、及び表１５に記載のペプチド２〜６、８、及び９のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項３９〜５７のいずれか１項記載のペプチドアゴニスト。
【請求項５９】
前記ペプチドがグルカゴンアンタゴニスト／ＧＬＰ−１アゴニストである、請求項３９〜５８のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項６０】
前記ペプチドが、ＧＬＰ−１受容体に対して天然ＧＬＰ−１により達成される最大アゴニスト作用の少なくとも約５０％を示し、グルカゴン受容体に対して天然グルカゴンにより達成される最大反応の少なくとも約５０％の阻害を示す、請求項３９〜５９のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項６１】
請求項３９〜６０のいずれか１項記載のペプチドを含む、多量体又は二量体。
【請求項６２】
請求項３９〜６０のいずれか１項記載のペプチドと、異種ペプチド又はポリペプチドとを含む、結合体。
【請求項６３】
請求項３９〜６０のいずれか１項記載のペプチド、請求項６１記載の多量体若しくは二量体、請求項６２記載の結合体、又はこれらの組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
患者において高血糖症を治療する方法であって、高血糖症を治療するのに有効な量で請求項６３記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
患者において糖尿症を治療する方法であって、糖尿病を治療するのに有効な量で請求項６３記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
患者において、食欲を抑制する、体重増加を低減する、又は減量を導入する方法であって、食欲を抑制する、体重増加を低減する、又は減量を導入するのに有効な量で請求項６３記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
請求項３９〜６０のいずれか１項記載のペプチド、請求項６１記載の多量体若しくは二量体、請求項６２記載の結合体、又はこれらの組み合わせ、及び使用説明書一式を含む、キット。
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図１】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５０２１５９（Ｐ２０１１−５０２１５９Ａ）
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３２１７４（Ｐ２０１０−５３２１７４）
【出願日】平成２０年１０月２７日（２００８．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１３３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５８７３４
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２７日（２００８．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１３３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５８７３４
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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