説明

グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、このような化合物を含む組成物、及び使用方法

グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物が開示される。この化合物は、2型糖尿病及び関連病状の治療に有用である。医薬組成物及び治療の方法も含まれる。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、このような化合物を含む組成物、及び2型糖尿病及び関連病状を治療する種々の方法に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、複数の原因から誘導される疾患プロセスであり、空腹状態における、又は経口グルコース負荷試験の際のグルコース投与後の上昇した血漿グルコースレベル(高血糖症)によって特徴づけられる。真性糖尿病(例えば、空腹状態における血糖レベル>126mg/dL)は、上昇した、未成熟の心臓血管罹患率、及び死亡率と関連し、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝を含む、種々の代謝条件と直接的及び間接的に関連する。
【0003】
非インシュリン依存性糖尿病(2型糖尿病)を患っている患者、糖尿病を患っている患者の約95%は、しばしばコレステロール及びトリグリセリド等の血清脂質のレベルの上昇を示し、高いレベルのLDL−コレステロール及び低いレベルのHDL−コレステロールを有する、劣等な血中脂質プロフィールを有する。従って、2型糖尿病を患っている患者は、冠動脈性心疾患、脳梗塞、末梢血管疾患、高血圧症(例えば、安静時の血圧が、130/80mmHgを超える)、腎障害、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管合併症の発症の危険性が増大している。
【0004】
2型糖尿病を患っている患者は、非糖尿病患者に比べ、血漿インシュリンレベルの上昇を特徴的に示す。これらの患者は、主要なインシュリン感受性組織(筋肉、肝臓及び脂肪組織)において、グルコース及び脂質代謝のインシュリン刺激に抵抗性を示す。従って、2型糖尿病、該疾患の自然の進行における少なくとも早期は、インシュリン生産の減少によるよりも、インシュリン抵抗性によって主に特徴づけられ、筋肉内のグルコースの不十分な摂取、酸化及び貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適当な抑圧、過剰なグルコース生産及び肝臓による分泌をもたらす。インシュリンに対する感受性の減少の正味の影響は、血漿グルコース中の適当な減少なしで、血液内で高レベルのインシュリンが循環することである(高血糖症)。高インシュリン症は、高血圧症の発症についての危険因子であり、血管障害の原因ともなっている。
【0005】
グルカゴンは、肝臓の糖新生の阻害におけるインシュリンの効果を弱め、血液中のグルコースレベルの低下に応じて、膵島におけるα細胞によって正常に分泌される、主要な調節ホルモンとしての役割を果たす。ホルモンは、肝臓細胞中の特定の受容体と結合してグリコーゲン分解を誘発し、cAMP−媒介事象を通じて糖新生を増加させる。これらの応答は、血中グルコースレベルの有意な低下を防止することにより、正常血糖を維持することを促進するために、グルコースを生成する(例えば、肝臓におけるグルコース生産)。循環するインシュリンの上昇したレベルに加え、2型糖尿病は、血漿グルカゴンのレベルの上昇、及び肝臓におけるグルコース生産の速度の増加を伴う。グルカゴン受容体のアンタゴニストは、肝臓におけるインシュリン応答を改善し、グリコーゲン分解及びグルコース生成の速度を減少し、肝臓におけるグルコースの生産速度を低下し、それによって、血漿グルコースレベルを減少するのに有用である。
【0006】
発明の要旨
式I:
【0007】
【化1】

【0008】
(式中、
環Aはフェニル又はナフチル基を表わし;
各R及びRはHを表わすか、又はハロ、CN、OH、NO、CO、NR、S(O)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル又はC1−10アルコキシからなる群から選択され、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC1−10アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は、パーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよく;更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
pは0、1又は2を表わし;
各R及びRは、独立して、Hを表わすか、又はパーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし;更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
は、それぞれパーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよいC1−6アルキル又はC2−6アルケニルを表わし、更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;そして
はHを表わすか、又はパーハロまでの1〜3個のハロ原子及び1個のフェニル環で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わす)によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【0009】
発明の詳細な記載
本発明は、本明細書において、特に定義しない限りは以下の用語を用いて詳細に説明される。
【0010】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルのような、前に「alk」を有する他の置換基は、示された数の炭素原子を含む、直鎖、分岐又は環状又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。数が特定されていない場合、直鎖又は分岐鎖アルキル基については1〜10炭素原子を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、原子の数が特定されていない場合、3〜10個の炭素原子を意味し、縮合する1〜3個の炭素環を形成する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル等が含まれる。
【0011】
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル等が含まれる。
【0012】
「アリール(Ar)」は、6〜12個の炭素原子を含む、単環式及び二環式芳香環を意味する。アリールの具体例には、フェニル、ナフチル、インデニル等が含まれる。また、「アリール」には、アリール基と縮合した単環が含まれる。具体例には、テトラヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【0013】
「ハロゲン(ハロ)」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【0014】
本発明の一実施態様は、式I:
【0015】
【化2】

【0016】
(式中、環Aはフェニル又はナフチル基を表わし;
各R及びRはHを表わすか、又はハロ、CN、OH、NO、CO、NR、S(O)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル又はC1−10アルコキシからなる群から選択され、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC1−10アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は、パーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよく;更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
pは0、1又は2を表わし;
各R及びRは、独立して、Hを表わすか、又はパーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし;更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
は、それぞれパーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよいC1−6アルキル又はC2−6アルケニルを表わし、更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;そして
はHを表わすか、又はパーハロまでの1〜3個のハロ原子及び1個のフェニル環で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わす)によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【0017】
興味のある本発明の一態様は、環Aがフェニルを表わす、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0018】
興味のある本発明の他の態様は、環Aがナフチルを表わす、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0019】
興味のある本発明の他の態様は、各RがHを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ;SCH;CN、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシからなる群から選択され、前記SCH、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシのアルキル及びアルケニル部分が1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0020】
特に、興味のある本発明の態様は、各RがHを表わすか、又はフルオロ、クロロ;SCH;CN、C1−4アルキル及びOCHからなる群から選択され、前記SCH、C1−4アルキル及びOCHのアルキル部分が1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0021】
興味のある本発明の他の態様は、各RがHを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ;SCH;CN、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシからなる群から選択され、前記SCH、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシのアルキル及びアルケニル部分が1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0022】
特に、興味のある本発明の態様は、各RがHを表わすか、又はフルオロ、クロロ;SCH;CN、C1−4アルキル及びOCHからなる群から選択され、前記SCH、C1−4アルキル及びOCHのアルキル部分が1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0023】
興味のある本発明の他の態様は、Rが、CH、エチル、n−プロピル、n−、s−及びt−ブチル、及びアリルからなる群から選択されるメンバーを表わす、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0024】
興味のある本発明の他の態様は、Rが、H、Me、Et、n−プロピル、n−ブチル及びベンジルからなる群から選択される、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0025】
興味のある本発明の化合物の特定のサブセットは、
環Aがフェニル又はナフチル基を表し;
各R及びRがHを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ;SCH;CN、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシからなる群から選択され、前記SCH、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよく;
が、CH、エチル、n−プロピル、n−、s−及びt−ブチル、及びアリルからなる群から選択されるメンバーを表わし;
が、H、Me、Et、n−プロピル、n−ブチル及びベンジルからなる群から選択される、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Iに関して本来定義された通りである。
【0026】
本明細書に開示される本発明の範囲内の化合物の具体例を、本明細書に含まれる表及び実施例に記載する。表に記載される化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、同様に本発明に含まれる。
【0027】
興味のある本発明の他の態様は、式Iについて前述した化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【0028】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における2型糖尿病を治療する方法であって、2型糖尿病を治療するのに有効な量の式Iについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0029】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における2型糖尿病の発症の遅延方法であって、2型糖尿病の発症を遅延するのに有効な量の式Iについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0030】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の式Iについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0031】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における非インスリン依存性糖尿病を治療する方法であって、抗糖尿病に有効な量の式Iについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0032】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における肥満症を治療する方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の式Iについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0033】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者におけるX症候群を治療する方法であって、X症候群を治療するのに有効な量の式Iについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0034】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される脂質障害を治療する方法であって、前記脂質障害を治療するのに有効な量の式Iについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0035】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の前述した式Iの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0036】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における、(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎障害、(19)神経障害、(20)X症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状を治療する方法であって、前記病状を治療するのに有効な量の前述した式Iの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0037】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における、(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎障害、(19)神経障害、(20)X症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の発症の遅延方法であって、前記病状の発症を遅延するのに有効な量の前述した式Iの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0038】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における、(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎障害、(19)神経障害、(20)X症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の発生の危険性を低減する方法であって、前記病状の発生の危険性を低減するのに有効な量の前述した式Iの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0039】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における、(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎障害、(19)神経障害、(20)X症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の治療方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及び以下で提供されるリストから選択される化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0040】
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患又は病状の治療/予防/抑制又は改善において用いられる他の薬剤と併用して用いてもよい。このような他の薬剤は、式Iの化合物と同時に、又は連続して、通常に用いられる経路及び量で投与してもよい。式Iの化合物が1種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、式Iの化合物に加えて、このような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、1種以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【0041】
2型糖尿病及び本明細書に記載される他の病状の治療又は予防のために、別個に、又は同一の医薬組成物中で投与される、式Iの化合物と組み合わせることのできる他の活性成分の具体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない;
(a)抗肥満薬、例えば、(1)成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えばNN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429、及びL−163,255、並びに米国特許第5,536,716号、及び第6,358,951号、米国特許出願第2002/049196号及び第2002/022637号、及びPCT公開WO01/56592及びWO02/32888に開示されたもの;(2)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;(3)カンナビノイドCB受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えばリモナバント(Sanofi Synthelabo)、AMT−251、及びSR−14778及びSR 141716A(Sanofi Synthelabo)、SLV−319(Solvay)、BAY 65−2520(Bayer)、並びに米国特許第5,532,237号、第4,973,587号、第5,013,837号、第5,081,122号、第5,112,820号、第5,292,736号、第5,624,941号、第6,028,084号、PCT公開WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO02/076949、WO03/007887、WO04/048317及びWO05/000809;及びEPO出願EP−658546、EP−656354、EP−576357に開示されたもの;(4)抗−肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンターミン及びシブトラミン;(5)β3−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばAD9677/TAK677(大日本(Dainippon)/武田(Takeda))、CL−316,243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、トレカドリン、ゼネカD7114、SR59119A、並びに米国特許出願第5,705,515号、及び米国特許第5,451,677号及びPCT特許出願公開WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、及びWO98/32753、WO01/74782及びWO02/32897に開示されたもの;(6)膵リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット(Xenical(登録商標))、Triton WR1339、RHC80267、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、及びPCT公開WO01/77094に開示されたもの;(7)神経ペプチドY1アンタゴニスト、例えばBIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A、並びに米国特許第6,001,836号、及びPCT特許出願公開WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に開示されたもの;(8)神経ペプチドY5アンタゴニスト、例えばGW−569180A、GW−594884A、GW−587081X、GW−548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI−264879A、CGP71683A、LY−377897、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A及びJCF−104、並びに全体として本明細書に参考文献として組み入れられる米国特許第6,057,335号;第6,043,246号;第6,140,354号;第6,166,038号;第6,180,653号;第6,191,160号;第6,313,298号;第6,335,345号;第6,337,332号;第6,326,375号;第6,329,395号;第6,340,683号;第6,388,077号;第6,462,053号;第6,649,624号;及び第6,723,847号;欧州特許EP−01010691、及びEP−01044970;及びPCT国際特許出願公開WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/24768;WO98/25907;WO98/25908;WO98/27063,WO98/47505;WO98/40356;WO99/15516;WO99/27965;WO00/64880,WO00/68197,WO00/69849,WO01/09120,WO01/14376;WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/22592、WO02/48152、及びWO02/49648;WO02/094825;WO03/014083;WO03/10191;WO03/092889;WO04/002986;及びWO04/031175に開示されたもの;(9)メラミン濃縮ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト、例えばWO01/21577及びWO01/21169に開示されたもの;(10)メラニン濃縮ホルモン1受容体(MCH1R)アンタゴニスト、例えばT−226296(武田)、並びにPCT特許出願公開WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、及び日本国特許出願平成13−226269及び特許出願2004−139909に開示されたもの;(11)メラニン濃縮ホルモン2受容体(MCH2R)アゴニスト/アンタゴニスト;(12)オレキシン−1受容体アンタゴニスト、例えばSB−334867−A、及びPCT特許出願公開WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232及びWO02/51838に開示されたもの;(13)セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン、並びに米国特許出願第6,365,633号、及びPCT特許出願公開WO01/27060及びWO01/162341に開示されたもの;(14)メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンII、CHIR86036(Chiron)、ME−10142、及びME−10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron);PT−141及びPT−14(Palatin);(15)他のMC4R(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えば米国特許第6,410,548号;第6,294,534号;第6,350,760号;第6,458,790号;第6,472,398号;第6,376,509号:及び第6,818,658号;米国特許出願公開US2002/0137664;US2003/0236262;US2004/009751;US2004/0092501;及びPCT公開WO99/64002;WO00/74679;WO01/70708;WO01/70337;WO01/74844;WO01/91752;WO01/991752;WO02/15909;WO02/059095;WO02/059107;WO02/059108;WO02/059117;WO02/067869;WO02/068387;WO02/068388;WO02/067869;WO02/11715;WO02/12166;WO02/12178;WO03/007949;WO03/009847;WO04/024720;WO04/078716;WO04/078717;WO04/087159;WO04/089307;及びWO05/009950に開示されたもの;(16)5HT−2アゴニスト;(17)5HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト、例えばBVT933、DPCA37215、WAY161503、R−1065、及び米国特許第3,914,250号、及びPCT公開WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及びWO02/40457に開示されたもの;(18)ガラニンアンタゴニスト;(19)CCKアゴニスト;(20)CCK−1アゴニスト(コレシストキニン−A)アゴニスト、例えばAR−R 15849、GI 181771、JMV−180、A−71378、A−71623及びSR146131、並びに米国特許第5,739,106号に開示されたもの;(21)GLP−1アゴニスト;(22)コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト;(23)ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレータ;(24)ヒスタミン受容体−3(H3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルN−(4−ペンテニル)カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)、及びPCT公開WO02/15905、及びO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]−カルバメート(Kiec−Kononowicz,K.et al.,Pharmazie,55:349−55(2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3−受容体アンタゴニスト(Lazewska,D.et al.,Pharmazie,56:927−32(2001),ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物(Sasse,A.et al.,Arch.Pharm.(Weinheim)334:45−52(2001))、置換N−フェニルカルバメート(Reidemeister,S.et al.,Pharmazie,55:83−6(2000))、及びプロキシファン誘導体(Sasse,A.et al.,J.Med.Chem..43:3335−43(2000));(25)β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤(β−HSD−1);(26)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト;(27)ホスホジエステラーゼ−3B(PDE3B)阻害剤;(28)NE(ノルエピネフリン)輸送阻害剤、例えばGW 320659、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン;(29)グレリン受容体アンタゴニスト、例えばPCT公開WO01/87335及びWO02/08250に開示されたもの;(30)組換え型ヒトレプチン(PEG−OB,Hoffman La Roche)及び組換え型メチオニルヒトレプチン(Amgen)を含むレプチン;(31)レプチン誘導体、例えば米国特許第5,552,524号、第5,552,523号、第5,552,522号、第5,521,283号、並びにPCT国際公開WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及びWO96/23520に開示されたもの;(32)他のBRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、例えば[D−Phe6,ベータ−Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6−14)及び[D−Phe6,Phe13]Bn(6−13)プロピルアミド、並びにPept.Sci.2002
Aug;8(8):461−75に開示されたもの;(33)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えばGI−181771(Glaxo−SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD170,292及びPD 149164(Pfizer);(34)CNTF誘導体、例えばアキソキン(Regeneron)、並びにPCT公開WO94/09134、WO98/22128及びWO99/43813に開示されたもの;(35)モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、並びに米国特許第4,746,680号、第4,806,570号、及び第5,436,272号、米国特許出願2002/0006964及びPCT公開WO01/27068及びWO01/62341に開示されたもの;(36)UCP−1(脱共役タンパク質−1)、2又は3活性化因子、例えばフィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸、及びPCT公開WO99/00123に開示されたもの;(37)甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばKB−2611(KaroBioBMS)、並びにPCT公開WO02/15845及び日本国特許出願2000−256190に開示されたもの;(38)FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、例えばセルレニン及びC75;(39)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(40)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(41)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤;(42)グルココルチコイドアンタゴニスト;(43)アシル−エストロゲン、例えばdel Mar−Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202−9(2001)に開示されたオレオイルエストロン;(44)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC−2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274−444及びシタグリプチン;並びに本明細書に参考文献として組み入れられる米国特許第6,699,871号;及び国際特許出願公開WO03/004498;WO03/004496;EP 1 258 476;WO02/083128;WO02/062764;WO03/000250;WO03/002530;WO03/002531;WO03/002553;WO03/002593;WO03/000180;及びWO03/000181に開示された化合物;(46)ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤;(47)グルコーストランスポーター阻害剤;(48)ホスフェートトランスポーター阻害剤:(49)メトホルミン(Glucophage(登録商標));及び(50)トピラメート(Topimax(登録商標));及び(50)ペプチドYY、PYY3−36、ペプチドYY類似体、誘導体及び断片、例えばBIM−43073D、BIM−43004C(Olitvak,D.A.et al.,Dig.Dis.Sci.44(3):643−48(1999))、並びに本明細書に参考文献として組み入れられる米国特許第5,026,685号、米国特許第5,604,203号、米国特許第5,574,010号、米国特許第5,696,093号、米国特許第5,936,092号、米国特許第6,046,162号、米国特許第6,046,167号、米国特許第6,093,692号、米国特許第6,225,445号、米国特許第5,604,203号、米国特許第4,002,531号、米国特許第4,179,337号、米国特許第5,122,614号、米国特許第5,349,052号、米国特許第5,552,520号、米国特許第6,127,355号、WO95/06058、WO98/32466、WO03/026591、WO03/057235、WO03/027637、及びWO2004/066966に開示されたもの:(51)神経ペプチドY2(NPY2)受容体アゴニスト、例えばNPY3−36、Nアセチル[Leu(28,31)]NPY24−36、TASP−V、及びシクロ−(28/32)−Ac−[Lys28−Glu32]−(25−36)−pNPY;(52)神経ペプチドY4(NPY4)アゴニスト、例えばBatterham et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.88:3989−3992(2003)に開示されたような膵臓ペプチド(PP)、及び1229U91のような他のY4アゴニスト;(54)シクロ−オキシゲナーゼ−2阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、BMS347070、チラコキシブ又はJTE522、ABT963、CS502及びGW406381、並びにそれらの薬学的に許容される塩;(55)神経ペプチドY1(NPY1)アンタゴニスト、例えばBIBP3226、J−115814、BIBO 3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A並びに米国特許第6,001,836号;及びPCT公開WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173、及びWO01/89528に開示されたもの;(56)オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン(Revex(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、並びにPCT公開WO00/21509に開示されたもの;(57)11βHSD−1(11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1)阻害剤、例えばBVT 3498、BVT 2733、並びに全体として本明細書に参考文献として組み入れられるWO01/90091、WO01/90090、WO01/90092、及び米国特許第6,730,690号及び米国特許出願公開2004−0133011に開示されたもの;及び(58)アミノレックス;(59)アンフェクロラル;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレックス;(64)クロフォレックス;(65)クロミノレックス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デキストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン;(70)N−エチルアンフェタミン;(71)フェンブトラゼート;(72)フェニソレックス;(73)フェンプロポレックス;(74)フルドレックス;(75)フルミノレックス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン;(79)メフェノレックス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルプソイドエフェドリン;(83)ペントレックス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレックス;(87)フィトファーム57;(88)ゾニサミド;(89)ニューロメジンU及びその類似体又は誘導体、(90)オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体、(91)ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト(NK−1アンタゴニスト)、例えば米国特許第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,496,833号、及び第5,637,699に開示された化合物;(92)Qnexa;及び(e)禁煙薬、例えばニコチンアゴニスト又は部分ニコチンアゴニスト、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、例えばバレニクリン、又はたばこの消費を中止するための効果が証明されている他の活性成分、例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗うつ薬、又はブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬。
【0042】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Qnexa、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のCB1アンタゴニスト/インバースアゴニストには、N−[3−(4−クロロフェニル)−2(S)−フェニル−1(S)−メチルプロピル]−2−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(3−シアノフェニル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、N−[3−(4−クロロフェニル)−2−(5−クロロ−3−ピリジル)−1−メチルプロピル]−2−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)−2−メチルプロパンアミド、及びそれらの薬学的に許容される塩を含むWO03/077847に開示されたもの;並びに、以下を含む、WO05/000809に開示されたもの、すなわち、3−{1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル、1−{1−[1−(4−クロロフェニル)ペンチル]アゼチジン−3−イル}−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((4−クロロフェニル){3−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−(3−シアノフェニル)(4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、及び5−((4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)チオフェン−3−カルボニトリル及びそれらの薬学的に許容される塩:並びに3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(3−{(1S)−1−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−クロロフェニル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(3−{(1S)−1−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)(4−シアノフェニル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−シアノフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(S)−(4−クロロフェニル)(3−{(1S)−2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール、5−(3−{1−[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]−2−フルオロ−2−メチルプロピル}−5−フルオロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール、3−[(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−クロロフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、3−[(4−シアノフェニル)(3−{2−フルオロ−1−[3−フルオロ−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル、5−{3−[(S)−{3−[(1S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}(4−クロロフェニル)メチル]フェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル](4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−((1S)−1−{1−[(S)−[3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル](4−シアノフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル}−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−シアノフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、3−[(1S)−1−(1−{(S)−(4−クロロフェニル)[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−3−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]−5−フルオロベンゾニトリル、5−[3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、5−[3−((S)−(4−クロロフェニル){3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}メチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、4−{(S)−{3−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−2−メチルプロピル]アゼチジン−1−イル}[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]メチル}−ベンゾニトリル、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【0043】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のNPY5アンタゴニストには、3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)−スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、3−オキソ−N−(7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル)スピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ−[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−カルボキサミド、トランス−3’−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、トランス−3’−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソ−ベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、トランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【0044】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のACC−1/2阻害剤には、1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチルピバレート;5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;及び1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のMCH1Rアンタゴニストには、1−{4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2(1H)−オン、4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−1−{4−[(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]−4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2(1H)−オン、4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−{4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−{4−[(1−プロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン、及び4−[(5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ]−1−(4−{[(2S)−1−エチルアゼチジン−2−イル]メトキシ}フェニル)ピリジン−2(1H)−オン、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【0045】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のDP−IV阻害剤は、7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジンから選択される。特に、式Iの化合物は、7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、及びその薬学的に許容される塩が有利に組み合わせられる。
【0046】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のH3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/インバースアゴニストには、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[2,3−d]−ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−エチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2,5−ジメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチル−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−5−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−5−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−7−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−メトキシ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−8−フルオロ−2−メチル−4(3H)−キナゾリノン、3−{4−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−フルオロ−2−メチルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、3−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−2−エチルピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}ピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、2,5−ジメチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−{4−[3−(1−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}−5−トリフルオロメチル−4(3H)−キナゾリノン、5−フルオロ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、6−メトキシ−2−メチル−3−{4−[3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル}−4(3H)−キナゾリノン、5−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、7−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、5−フルオロ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、6−メトキシ−2−メチル−3−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−4(3H)−キナゾリノン、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【0047】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のCCK1Rアゴニストには、3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;3−(4−{[1−(3−エトキシフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;及び3−(4−{[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1−ナフトエ酸;並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のMC4Rアゴニストには、1)(5S)−1’−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];2)(5R)−1’−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−ピペリジン−4−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];3)2−(1’−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル;4)1’−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン];5)N−[(3R,4R)−3−({3−クロロ−2−メチル−5−[1−メチル−1−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル]−1’H,5H−スピロ[フロ−[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−シクロペンチル]−N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;6)2−[3−クロロ−1’−({(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−シクロペンチル}−カルボニル)−2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−イル]−2−メチル−プロパン−ニトリル;及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。更に、ニューロキニン−1(NK−1)受容体アンタゴニストが、本発明の化合物と組み合わせて有利に用いられる。本発明において用いられるNK−1受容体アンタゴニストは当該技術分野において十分に記述されている。本発明において用いられる特定のニューロキニン−1受容体アンタゴニストには、(±)−(2R3R,2S3S)−N−{[2−シクロプロポキシ−5−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル}−2−フェニルピペリジン−3−アミン;2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン;アペルピタント;CJ17493;GW597599;GW679769;R673;RO67319;R1124;R1204;SSR146977;SSR240600;T−2328;及びT2763;又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。式Iの化合物と組み合わせて用いることができる他の抗肥満薬の具体例は、“Patent focus on new anti−obesity agents,”Exp.Opin.Ther.Patents,10:819−831(2000);“Novel anti−obesity drugs,”Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1317−1326(2000);及び”Recent advances in feeding suppressing agents:potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,Exp.Opin.Ther.Patents,11:1677−1692(2001)に開示されている。肥満症における神経ペプチドYの役割は、Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1327−1346(2000)において議論されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1553−1571(2000)において議論されている。
【0048】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0049】
特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【0050】
より特に、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【0051】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状、及びこのような病状の後遺症の発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の前述した式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0052】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0053】
特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【0054】
より特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【0055】
特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、シンバスタチンである。
【0056】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し、又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
【0057】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳動物患者における前述したその他の疾患及び症状の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。
【0058】
特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者における前述したその他の疾患及び症状の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Iの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
【0059】
興味のある本発明の他の態様は、(1)前述した式Iの化合物;(2)前記リストから選択される化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【0060】
興味のある本発明の一つの医薬組成物は、前述した式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、
【0061】
【化3】

【0062】
からなる群から選択されるDPP−IV阻害剤、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む。
【0063】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Iの化合物の多くは、1個以上の不斉中心を有し、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、1つの鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、化合物のこのような全ての異性形態を、純粋な形態として及び混合物として含む。
【0064】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、特に明記しない限りE及びZの両方の幾何異性体を包含することを意味する。
【0065】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる水素の異なる連結点を有して存在してもよい。このような具体例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトン及びそのエノール形態であってもよい。個々の互変異性体及びその混合物は、式Iで表される化合物に包含される。
【0066】
塩及び溶媒和物
式Iの塩及び溶媒和物は、本発明に含まれる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸、並びに医薬的に許容される塩に変換され得る塩を含む、薬学的に許容される実質的に非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミン、自然に発生した置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂の塩、例えば及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【0067】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から製造される。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【0068】
特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【0069】
本明細書で用いられる溶媒和物は、水のような溶媒と会合した式Iで表される化合物又はその塩を意味する。代表的な具体例には、水和物、半水和物、三水和物等が含まれる。
【0070】
式Iで表される化合物への言及は、医薬的に許容される塩及び溶媒和物を意図する。
【0071】
本発明は、グルカゴン受容体に拮抗することによりグルカゴンの活性を阻害し、それによって糖新生及び糖原分解の速度、及び血漿中のグルコース濃度を減少する方法に関する。
【0072】
式Iの化合物は、医薬を提供するために式Iの化合物と担体素材とを混合する工程を包含する、哺乳動物におけるグルコースレベルの上昇に関連する疾患の予防又は治療のための医薬の製造に用いることができる。
【0073】
投与範囲
式Iの化合物の予防又は治療の投与量は、当然に、治療すべき症状の性質又は重篤度、特に選択された化合物及びその投与経路によって変化する。それは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変化する。一般に、1日の投与量範囲は、単一又は分割した投与量で、体重1kgあたり約0.001mg〜約100mgの範囲であり、好ましくは体重1kgあたり約0.01mg〜約50mgであり、更に好ましくは、体重1kgあたり0.1〜10mgである。いくつかのケースにおいては、これらの限界を超える投与量を用いることが必要であるかもしれない。「有効な量」、「抗糖尿病効果量」なる用語、及び用いられる化合物の量を扱う本出願を通じて現れる用語は、これらの範囲を超える任意の変化を考慮に入れて熟練した医師によって決定されるように、与えられる範囲の量を意味する。
【0074】
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の代表的投与量は、成人に対して、単一又は分割した投与量で、1日あたり約0.1mg〜約1.0gであり、好ましくは約1mg〜約500mgである。適切な投与量の具体例には、0.1mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、1000mg及び同様なこのような投与量が含まれる。式Iの化合物と組み合わせて用いられる化合物の代表的投与量は公知であり、又はその決定は、本明細書の記載を考慮し、当業者のレベルの範囲内である。
【0075】
静脈内又は経口投与を用いる場合、代表的な投与量範囲は、体重1kgあたり、1日あたり、式Iの化合物の約0.001mg〜約100mg(好ましくは0.01mg〜約10mg)であり、更に好ましくは、体重1kgあたり、1日あたり、式Iの化合物の約0.1mg〜約10mgである。
【0076】
他の薬剤と併用して用いる場合、グルカゴンアンタゴニストについて前述した投与量は、他の薬剤の通常の投与量と一緒にもたらされる。例えば、米国特許第6,699,871B1に開示されたDPP−IV阻害剤が含まれる場合、DPP−IV阻害剤は、単一又は分割した投与量で、約1.0mg〜約1000mg、好ましくは約2.5mg〜約250mg、特には約50mg〜約100mgを用いることができる。同様に、CB1アンタゴニスト/インバースアゴニストと併用してグルカゴン受容体アンタゴニストが用いられる場合、CB1アンタゴニスト/インバースアゴニストは、必要に応じて、単一又は分割した投与量で、約0.1mg〜約1000mg、特に約1.0mg〜約100mg、更に特に1.0mg〜約10mgの範囲の量で用いることができる。CB1アンタゴニスト/インバースアゴニストの投与量の具体例には、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg及び10mgが含まれる。
【0077】
医薬組成物
前記のように、医薬組成物は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む。「組成物」なる用語は、担体を構成する活性及び不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)を含む生成物、及び直接的又は間接的に、2種以上の成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集、又は1種以上の成分の解離、又は成分間の他のタイプの反応又は相互作用から得られる任意の生成物を含む。好ましくは、前記組成物は、2型糖尿病の治療、予防又は発症の遅延に有効な量の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体とを組み合わせてなる。
【0078】
投与に適した任意の経路が、本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にヒトに与えるために用いられる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼内投与、経肺投与、経鼻投与等が用いられる。投与形態の具体例には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が含まれ、経口投与錠剤が好ましい。
【0079】
経口投与用組成物の製造においては、任意の通常の医薬的媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色剤等が用いられ、粉末、カプセル及び錠剤のような経口用固体の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等が用いられる。固体経口投与製剤が好ましい。投与の容易さのため、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を表す。所望であれば、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングしてもよい。
【0080】
式Iの化合物は、前記の通常の投与形態に加え、例えば米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第3,630,200号及び第4,008,719号に記載されたような、制御された放出手段及び/又は送達装置によって投与することもできる。
【0081】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、粉末若しくは顆粒、あるいは溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョンとして、予め決められた量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤又は錠剤等の独立した単位として存在してもよい。このような組成物は、任意の許容される薬学的方法によって製造することができる。これらの全ての方法は、活性成分を担体成分と混合することを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体又は超微粒子の固体担体成分と均一に及び親密に混合し、次いで、所望により、所望の製品形態となるように混合物を操作することによって製造される。例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって製造されうる。圧縮錠剤は、活性成分を含み、バインダー、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤及び分散剤等の1以上の賦形剤と任意に混合された自由流動粉末又は顆粒を圧縮することによって製造され得る。成形された錠剤は、不活性な液体で湿潤された粉末化化合物の混合物を成形することによって製造され得る。好ましくは、各錠剤は約0.1mg〜約1.0gの活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセルは、約0.1mg〜約500mgの活性成分を含有する。
【0082】
以下は、式Iの化合物を含む医薬投与形態の具体例である。
【0083】
【化4】

【0084】
併用療法
前記のように、式Iで表される化合物は、2型糖尿病、及び本明細書に開示した式Iの化合物が有効である他の疾患及び症状の治療/予防/発症の遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。他の薬剤は、式Iで表される化合物と同時に、又は連続的に、通常の経路で通常に用いられる量で投与される。式Iの化合物が1種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、式Iの化合物に加え、このような他の薬剤を含む併用した医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加え、1以上の活性成分を更に含むものが含まれる。別々に、又は同じ医薬組成物中のいずれかで投与される式Iで表される化合物と組み合わせて用いられる他の活性成分の具体例には、(a)ビグアニド(例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)、(b)PPARアゴニスト(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、(c)インスリン、(d)ソマトスタチン、(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、(f)DPP−IV阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン等、2004年3月2日に特許された米国特許第6,699,871B1に開示されたもの、(g)LXRモジュレーター、及び(h)インスリン分泌促進物質(例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド及びレパグリニド)、並びに、CB1阻害剤、例えばリモナバント、及び2003年9月25日に公開されたWO03/077847A2及び2005年1月6日に公開されたWO05/000809に開示された化合物、が含まれるが、これらに限定されない。
【0085】
第二の活性成分に対する、式Iの化合物の重量比は、各活性成分の有効投与量に依存して広い範囲で変化し得る。一般に、それぞれの有効な投与量が用いられる。従って、例えば、式Iの化合物をPPARアゴニストと併用する場合、PPARアゴニストに対する式Iの化合物の重量比は、一般に、約1000:1〜約1:1000であり、好ましくは約200:1〜1:200である。式Iの化合物と他の活性成分との併用は、一般に前記の範囲内であるが、それぞれの場合において各活性成分の有効な量を用いるべきである。
【0086】
併用生成物については、式Iの化合物は、他の活性成分と組み合わされ、次いで、担体成分に加えられ、また、混合の順序は変化し得る。
【0087】
〜R及びAが前記に定義したものである式Iの化合物は、以下に示される特定の実施例を考慮に入れ、以下に示す一般的なスキームに従って合成することができる。前記合成スキームを通じて、略語は、特に示されない限りは以下の意味で用いられる。
【0088】
【化5−1】

【0089】
【化5−2】

【0090】
本発明の化合物は、以下の一般的合成スキームに概要を示す方法に従って製造することができる。
【0091】
本発明の一実施態様においては、化合物Iは、スキーム1に示す順序により酸1aから製造することができる。カルボン酸中間体1aを、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)又はアセトニトリルのような溶媒中、室温で、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)及び塩基、一般的にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用いて、市販されているベータアラニンエステル(メチル、エチル又はt−ブチルエステルのいずれか)とカップリングし、化合物2aを得る。多くのペプチドカップリング条件が公知であり、用いられ得る。化合物Iを得るためのベータアラニンエステル2a(メチル、エチル及びt−ブチル)のけん化は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は同様の溶媒の混合物のような極性溶媒中で、水酸化リチウム(LiOH)水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液のような塩基を用いて実施される。更に、t−ブチルベータアラニンエステルを含む化合物2aは、酢酸又はトリフルオロ酢酸(TFA)のような酸を用いて、化合物Iに変換することができる。化合物Iの製造の初期の段階において、ベータアラニン部分を導入することもできる(v.i.)。これは、アリル酸中間体Ibにおいて通常に実施され、ベータアラニンエステル中間体2bが得られる。この化合物は、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、W.C.Still et al,J.Org.Chem.,1978,43,2923に記載されたようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、又はHPLCにより、所望でない副生成物から精製することができる。逆相HPLCにより精製した化合物は、対応する塩として分離され得る。中間体の精製は同様の方法で実施される。
【0092】
【化6】

【0093】
2bの化合物Iへの変換は、スキーム2に示す順序により実施することができる。−78℃における、ジクロロメタン溶媒中での2bのオゾンガスによる処理、それに続く硫化メチル及びトリフェニルホスフィンの添加により、アルデヒドを得る。また、J.Org.Chem.1956,21,478に記載されたように、四酸化オスミウムのような試薬を用いたオレフィン部分のジヒドロキシル化、それに続く過ヨウ素酸ナトリウムを用いたジオール生成物の切断によって、同じ変換を達成することができる。80℃(120℃まで)における、酢酸溶媒中でのアルデヒドのフェニルヒドラジン(又は対応するフェニルヒドラジン塩化水素塩)及び塩化亜鉛による処理により、インドール2aを得る。t−ブチルベータアラニンエステルは、これらの条件下で切断され、化合物Iを直接得る。次いで、メチル(又はエチル)ベータアラニンエステルを有する化合物2aを、水酸化リチウムを用いて加水分解し、Iを得る。市販されていないフェニルヒドラジンは、当業者によく知られた方法を用いて製造することができる。このような一つの方法は、アニリンのジアゾ化、それに続く塩化すずのような試薬を用いた還元を含む。また、フェニルヒドラジンは、J.Am.Chem.Soc.1998,120(26),6621に記載されたように、ハロゲン化フェニル及びベンゾフェノンヒドラゾンのパラジウムが媒介するカップリングにより製造してもよい。
【0094】
【化7】

【0095】
本発明の他の実施態様においては、化合物Iは、スキーム3に示す順序により、インドール中間体2c(R=H)から製造することができる。中間体2cのインドールNHのアルキル化は、ジメチルアセトアミドのような非プロトン性溶媒中で、カリウムt−ブトキシドのような塩基及びアルキル化剤(RBr、RI、ROMs等)による処理によって実施される。次いで、ベータアラニンエステルを、前述のように加水分解してIを得る。
【0096】
【化8】

【0097】
下記スキームは、前記スキームにおいて記載されたような、化合物Iに変換することができる酸中間体1bの製造の概略を示す。Buchwald(J.Am.Chem.Soc.1997,119(45),11108)に開示されているように、4−ブロモt−ブチル安息香酸及びケトンのパラジウム(Pddba/BINAP)媒介カップリングは、を与える。4−ブロモt−ブチル安息香酸は市販されている。あるいは、THF中での4−ブロモベンゾイルクロライドのカリウムt−ブトキシドによる処理によって好都合に製造することができる。ケトンは市販されており、又は当業者によく知られた方法を用いて製造することができる。1つの方法は、対応するアルコールの酸化である。あるいは、ケトンは、Tet.Lett.1981,22,3815に開示されたように、ワインレブアミドへのグリニャール付加によって製造することができる。ケトン(R=H)は、THF溶媒中で、カリウムt−ブトキシドのような塩基及びアルキル化剤(RBr、RI等)を用いてアルキル化され、(R≠H)を得る。メタノール溶媒中でのケトンのNaBHによる還元は、アルコールを与える(>8:1のジアステレオマー混合物として)。80℃(100℃まで)における、ジクロロメタン又はジクロロエタン溶媒中での、アルコールのアリルトリメチルシラン及びBFOEtのようなルイス酸による処理により、酸1を得る。この製造がラセミ酸1bを与えることは、当業者には認識されるであろう。更に、酸1bの2種の可能なジアステレオマーが存在する(計4種の異性体)。相対的割合は、アリル付加(から1b)のジアステレオ選択性によって決定される。置換基A及びRに依存して、これらの反応条件下での観察されるジアステレオ選択性は、適度に1.2:1〜8:1の範囲である。
【0098】
【化9】

【0099】
酸中間体1bの他の製造をスキーム5に示す。塩化ピバロイル及びDIEAにより生成された混合無水物により、4−ブロモフェニル酢酸を(1R,2R)−(−)−プソイドエフェドリンとカップリングさせる。0℃において、THF中で、LDA及び塩化リチウムを用いてアミドはRIによりアルキル化されて、10を得る。0℃における、アミド10と、対応する臭化アリール(又はヨウ化アリール)とブチルリチウムから生成されたアリールリチウム11との反応は、ケトン12を与える。12への変換は、Andrew G.Meyers(J.Am.Chem.Soc.1997,119,6496)により開示された化学をベースとし、この先例から、1)のアルキル化が非常にジアステレオ選択的(>95%)であり;2)ケトン12は高い鏡像異性体純度(>90%)で得られ;3)ケトン12においてR置換基を有する炭素がR立体配置を有する(すなわち、R結合は構造12に示すようにアルファである)ことが予想され得る。ケトン12のアリル中間体14への変換は、1bへの変換(スキーム4)について記載されたようにして実施される。115℃における、n−ブタノール中でのPdCl(PPh触媒、一酸化炭素ガス及びDIEAを用いた14のカルボニル化は、n−ブチルエステルを与える。前述したような、水酸化リチウム水溶液を用いたエステルの加水分解は、酸1bを与える。また、14のn−ブチルリチウム及びニ酸化炭素ガスによる処理は、直接、酸1bを与える。スキーム4に示すように、この製造が、酸1bをジアステレオマーの混合物として与えることは当業者によって認識されるであろう。しかし、このケースにおいては、酸1bはラセミ体ではない。
【0100】
【化10】

【0101】
酸中間体1aは、スキーム6に概略を示した化学を用いて製造することができる。LHMDS又はLDAのような塩基を用いた、臭化ベンジル(又はヨウ化ベンジル)16によるtブチル(又はPMB)エステル15のアルキル化は、ジアステレオマーの混合物として17を与える。化合物15及び16は市販されているか、又は当業者によく知られた方法を用いて容易に製造される。17のtブチル又はPMBエステルは、TFAによる処理によって切断され、18を与える。BOP及びNaBHを用いた酸18の還元は、アルコール19を与え、これは後にデスマーチンペルヨージナンを用いてアルデヒド20に酸化される。また、酸18は、ボランTHF錯体を用いた還元により、アルデヒド20に変換され得る。KHMDS及び(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライドから生成されたイリドを用いた20のオレンフィン化は、メチルビニルエーテル20(E,Z混合物)を与え、これは、スキーム2に記載された条件を用いて1aに変換され得る。
【0102】
【化11】

【0103】
置換基は、通常、出発原料11及び15に存在する。それは、当業者によく知られた方法を用いて前もって中間体に導入することもできる(スキーム7を参照されたい)。このような1つの方法は、Pd(PPh触媒及び炭酸カリウム塩基を用いたビニルボロン酸による22のSuzukiカップリングを含む。ビニルボロン酸を用いた、塩化物22のカップリングは、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド触媒を用いることにより実施される。スチレン生成物を、水素ガス及びパラジウム/C触媒を用いて還元し、23を得ることができる。他の方法は、N−クロロスクシンアミドを用いたメチルエーテル24の塩素化を含み、25を与える。
【0104】
【化12】

【0105】
ジアステレオマーの分離は、Iの製造における種々の段階で実施することができるが、通常は、エステル2aについてシリカゲルクロマトグラフィー及びEtOAc/ヘキサン溶出液を用いるか、化合物Iについて逆相HPLCを用いて実施される。いずれのケースにおいても、主要な、より活性のジアステレオマーはより遅く(2番目に)溶出する。(活性ジアステレオマーの)鏡像異性体対の分離は、順相クロマトグラフィー(すなわち、EtOH/ヘキサン又はIPA/ヘプタン溶出液)、又はDaicel(登録商標)から得られるキラルカラムを用いた超臨界流体クロマトグラフィー(CO/MeOH溶出液)によって実施される。分割は、通常、CHIRALPAK(登録商標)AD又はCHIRALPAK(登録商標)IA、及びEtOH(又はIPA)/ヘプタン溶出液を用いて、エステル中間体2aについて実施される。これらのケースにおいては、より活性な鏡像異性体は、ゆっくりと(2番目に)溶出する鏡像異性体(Rについて=Hのみ)である。
【0106】
分析用HPLC質量分析条件:
LC1:
カラム:Waters Xterra MS C−18,3.5μ,3.0×50mm
温度:50℃
溶出:10:90〜98:2v/vのアセトニトリル/水+0.05%TFA(3.75分間)
流速:1.0mL/分、注入 10μL
検出:PDA,200〜600nm
MS:質量範囲150〜750amu;陽イオンエレクトロスプレーイオン化
LC2:
カラム:Waters Xterra IS C−18,3.5μ,2.1×20mm
温度:50℃
溶出:5:95〜95:5v/vのアセトニトリル/水+0.05%TFA(0.75分間)
流速:1.5mL/分、注入 5μL
検出:PDA,200〜600nm
MS:質量範囲150〜750amu;陽イオンエレクトロスプレーイオン化
LC3:
カラム:Waters Xterra IS C−18,3.5μ,2.1×20mm
温度:50℃
溶出:5:95〜95:5v/vのアセトニトリル/水+0.05%TFA(3.00分間)
流速:1.5mL/分、注入 5μL
検出:PDA,200〜600nm
MS:質量範囲150〜750amu;陽イオンエレクトロスプレーイオン化
【0107】
分析及びセミ分取用キラルHPLC条件:
キラルLC1:
カラム:ChiralPak AD,10μ,4.6×250mm
温度:室温
流速:0.75mL/分
検出:PDA,254nm
注入容量:15μL
【0108】
一般的なキラルセミ分取条件:
Daicel Chemical Industries,LTDから入手できる2cm×25cmのカラムキラルカラム、9mL/分、イソクラティックのEtOH又はIPA/ヘプタン溶出液
【0109】
分取用逆相HPLC(RP−HPLC)条件:
カラム:Kromasil KR−10C8,30×100mm
流速:50mL/分、又は
カラム:YMC−Pack Pro C18,20×150mm
流速:20.0mL/分
溶出液:アセトニトリル/水+0.1%TFA
勾配:90〜100:0v/vのアセトニトリル/水+0.1%TFA(10分間)
温度:室温
検出:PDA,254nm
【0110】
分取用薄層クロマトグラフィー(PTLC)は、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を用いて、20×20cmのプレート(500μm厚みのシリカゲル)により実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて、Biotage Horizonフラッシュクロマトグラフィーシステムにより実施した。
【0111】
以下の実施例は、本発明が更に十分に理解されるように提供される。それらは多少なりとも本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【0112】
中間体1
ラセミ体の4−[2−(4−クロロフェニル)−1−プロピルペンタ−4−エン−1−イル]安息香酸
【0113】
【化13】

【0114】
工程A.tert−ブチル4−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ベンゾエート
t−ブチル4−ブロモベンゾエート(19.9g,77.6ミリモル)、4−クロロアセトフェノン(10g,64.7ミリモル)、Pddba(1.19g,1.29ミリモル)、BINAP(1.6g,2.58ミリモル)及びNaOtBu(8.7g,90.6ミリモル)を含むTHF溶液(200mL)を、アルゴン雰囲気下で約5時間還流した。溶液を濃縮し、次いでEtOAc及び水で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAc勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ7.95(d,J=8.5Hz,2H);7.93(d,J=8.7Hz,2H);7.43(d,J=8.3Hz,2H);7.29(d,J=8.2Hz,2H);4.30(s,2H);1.58(s,9H).LC1 4.01分.(M−tBu+H)=275
【0115】
工程B.tert−ブチル4−[1−(4−クロロベンゾイル)ブチル]ベンゾエート
KOtBu(2.55g,22.7ミリモル)を、工程A由来の中間体(5.0g,15.15ミリモル)を含む、冷却した(氷浴)THF溶液(40mL)に加えた。10分後、ヨウ化n−プロピル(3mL,30.3ミリモル)を滴下して加えた。氷浴を取り除き、MS−HPLC分析により反応を監視した。次いで、溶液をEtOAc及び水で分配した(1時間以内)。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ7.90(d,J=7.8Hz,2H);7.84(d,J=8.6Hz,2H);7.33(d,J=8.6Hz,2H);7.31(d,J=8.3Hz,2H);4.51(t,J=7.2Hz,1H);2.18−2.08(m,1H);1.84−1.68(m,1H);1.54(s,9H);1.38−1.18(m,2H);0.90(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.43分.(M−tBu+H)=317
【0116】
工程C.tert−ブチル4−{1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ブチル}ベンゾエート
工程B由来の中間体(3.78g,10.16ミリモル)を含むMeOH溶液(40mL)に、NaBH(0.5g,13.21ミリモル)を一部ずつ加えた。1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣をEtOAc及び水で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサン/EtAOcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を10:1を越える(>10:1)ジアステレオマー比として得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ7.93(d,J=8.3Hz,2H);7.28(d,J=8.4Hz,2H);7.23(d,J=8.4Hz,2H);7.18(d,J=8.4Hz,2H);4.73(d,J=7.8Hz,1H);2.89−2.83(m,1H);1.58(s,9H);1.57−1.56(m,1H);1.41−1.33(m,1H);1.09−0.91(m,2H);0.72(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.22分.(M−tBu−OH+H)=301
【0117】
工程D.4−[2−(4−クロロフェニル)−1−プロピルペンタ−4−エン−1−イル]安息香酸
工程C由来の中間体(1.81g,4.84ミリモル)、アリルトリメチルシラン(6.2mL,38.7ミリモル)及び三フッ化ホウ素エーテル(1.84mL,14.5ミリモル)を含む1,2−ジクロロエタン溶液(20mL)を、80℃で1.5時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そしてメタノール(10mL)をゆっくりと加えた。次いで、溶液を濃縮し、そして残渣を、EtOAc及び1N HClで分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、標題の化合物を得(ジアステレオマーの約3:1混合物として)、これを、更に精製することなく用いた。一部をスペクトル分析のために精製した。データは、主要なジアステレオマーについてである。H NMR(400MHz,CDCl):δ8.07(d,J=8.3Hz,2H);7.30(d,J=5.7Hz,2H);7.28(d,J=5.4Hz,2H);7.08(d,J=8.3Hz,2H);5.42−5.32(m,1H);4.79−4.66(m,2H);2.83−2.77(m,2H);2.11−2.05(m,2H);1.43−1.29(m,2H);1.00−0.80(m,2H);0.68(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.08分.(M+H)=343
【0118】
中間体1に由来する得られた化合物(実施例1参照)についてのNMR実験(NOE)は、中間体1の少量及び主要なジアステレオマーの相対的な立体化学を、
【0119】
【化14】

【0120】
として確立した。
【0121】
中間体2
4−[(1S,2R)−2−(4−クロロフェニル)−1−プロピルペンタ−4−エン−1−イル]安息香酸
【0122】
【化15】

【0123】
工程A.2−(4−ブロモフェニル)−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]−N−メチルアセトアミド
塩化ピバロイル(7.8mL,63.3ミリモル)を、4−ブロモフェニル酢酸(13.59g,63.2ミリモル)を含むDCM/THF溶液(100mL/20mL)に、滴下して加えた。次いで、DIEA(11.0mL,63.1ミリモル)を滴下して加えた(発熱)。室温で1時間撹拌した後、この溶液を、(1R,2R)−(−)−プソイドエフェドリン(10.5g,63.5ミリモル)及びDIEA(11.0mL,63.1ミリモル)を含むDCM/THF溶液(100mL/20mL)に、ゆっくりと注ぎ入れた。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣をEtOAc及び水で分配した。有機層を、1N NaOH水溶液(2回)、1N HCl(3回)、食塩水で洗浄し、そしてMgSOで乾燥した。溶液をろ過し、そして濃縮した。油状の残渣を100mLのトルエンで希釈し、濃縮した。次いで、残渣をエチルエーテルに溶解し、そしてヘキサンで粉砕し、標題の化合物を白色の固体として得た。化合物は、プロトンNMRによりアミド回転異性体の3:1混合物である。H NMR(400MHz,アスタリスクは少量の回転異性体を示す,CDCl):δ7.42(d,J=8.3Hz,2H);7.39−7.27(m,5H);7.11*(d,J=8.4Hz,2H);7.04(d,J=8.3Hz,2H);4.64−4.42(m,1H);4.07−3.94(m,1H);3.82−3.70(m,1H);2.94*(s,3H);3.63(s,2H);2.82(s,3H);1.12(d,J=7.0Hz,3H);0.86*(d,3H,J=7.0Hz).LC1 3.23分.(M+H)=362
【0124】
工程B.2−(4−ブロモフェニル)−N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]−N−メチルペンタンアミド
アルゴン雰囲気下で、THF(40mL)を無水塩化リチウム(8g,189ミリモル)及びジイソプロピルアミン(9.2mL,65.6ミリモル)に加えた。懸濁液を−78℃まで冷却し、n−BuLi(ヘキサン中1.6M,37.9mL,60.6ミリモル)を滴下して加えた。5分間撹拌した後、溶液を0℃まで加温した。5分後、溶液を−78℃まで冷却し、工程A由来の中間体(10.56g,29.15ミリモル)を含むTHF溶液(45mL)を滴下して加えた。次いで、溶液を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃まで加温した。15分後、ヨウ化n−プロピル(4.3mL,44.1ミリモル)を滴下して加えた。溶液を、0℃で約2時間撹拌した。反応混合物に、飽和NHCl水溶液及びEtOAcを加えた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNaSOで乾燥し、ろ過して濃縮した。油状の残渣を酢酸エチル/ヘキサン(4/6)に溶解し、短いシリカゲルのプラグでろ過した。ろ過した溶液を濃縮し、標題の化合物を得た。化合物は、プロトンNMRによりアミド回転異性体の3:1の混合物である。:H NMR(400MHz,アスタリスクは少量の回転異性体を示す,CDCl):δ7.42(d,J=8.4Hz,2H);7.41−7.27(m,5H);7.08(d,J=8.4Hz,2H);4.56(q,J=6.7Hz,1H);4.42(brs1H);4.17−4.01*(m,1H);3.85*(t,J=7.1Hz,1H);3.55(t,J=7.2Hz,1H);3.00*(s,3H);2.72(s,3H);2.07−1.92(m,1H);1.69−1.58(m,1H);1.33−1.13(m,2H);1.11(d,J=7.0Hz,3H);0.88(t,J7.3Hz,3H):0.58*(d,J=6.9Hz,3H).LC1 3.76分.(M+H)=404
【0125】
工程C.2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ペンタン−1−オン
アルゴン雰囲気下、4−クロロブロモベンゼン(22.63g,118.2ミリモル)を含む、−78℃のTHF溶液(200mL)に、n−ブチルリチウム(THF中1.0M,59mL,94.5ミリモル)を滴下して加えた。10分後、工程B由来の中間体(15.88g,39.4ミリモル)のTHF溶液(30mL)を滴下して加えた。溶液を0℃まで加温し、そして30分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルアミン(5.6mL,39.4ミリモル)を滴下して加えた。10分後、反応溶液を200mLのAcOH/エチルエーテル(容量で1/10)で希釈した。混合物をEtOAc及び飽和NaHCO水溶液で分配した(発泡)。有機層を飽和NaHCO水溶液、水、食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、そして残渣をヘキサン/EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。H NMR(500MHz,CDCl):δ7.86(d,2H,J=8.5Hz);7.41(d,2H,J=8.5Hz);7.37(d,2H,J=8.5Hz);7.15(d,2H,J=8.5Hz);4.45(t,J=7.3Hz,1H);2.15−2.07(m,1H);1.81−1.73(m,1H);1.33−1.19(m,2H);0.91(t,J=7.4Hz,3H).LC1 4.25分.イオン化されず。
【0126】
工程D.2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−クロロフェニル)ペンタン−1−オール
水素化ホウ素ナトリウム(917mg,24.25ミリモル)を、工程C由来の中間体(6.53g,18.66モル)を含むMeOH溶液(25mL)に加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣を水及びEtOAcで分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、標題の化合物をジアステレオマーの8:1混合物として得、これを、更に精製することなく次の工程において用いた。主要ジアステレオマーのH NMR(500MHz,CDCl):δ7.44(d,J=8.1Hz,2H);7.30(d,J=8.5Hz,2H);7.19(d,J=8.5Hz,2H);7.07(d,J=8.1Hz,2H);4.71−4.68(m,1H);2.81−2.74(m,1H);1.56−1.48(m,1H);1.42−1.32(m,1H);1.12−0.95(m,2H);0.75(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.00分.(M−OH)=335
【0127】
工程E.1−ブロモ−4−[2−(4−クロロフェニル)−1−プロピルペンタ−4−エン−1−イル]ベンゼン
中間体1、工程Dに記載した条件を用い、工程D由来の中間体から標題の化合物を製造した。標題の化合物は、ジアステレオマーの2.2:1混合物として得られる。主要ジアステレオマーのH NMR(500MHz,CDCl):δ7.44(d,J=8.5Hz,2H);7.28(d,J=8.3Hz,2H);7.05(d,J=8.2Hz,2H);7.02(d,J=8.4Hz,2H);5.46−5.35(m,1H);4.82−4.71(m,2H);2.77−2.62(m,2H);2.14−2.02(m,2H);1.35−1.25(m,2H);1.05−0.89(m,2H);0.67(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.66分.イオン化されず。
【0128】
工程F.n−ブチル4−[2−(4−クロロフェニル)−1−プロピルペンタ−4−エン−1−イル]ベンゾエート
工程E由来の中間体(108mg,0.286ミリモル)、DIEA(0.15mL,0.86ミリモル)及びPdCl(PPh(376mg,0.06ミリモル)を含むn−ブタノール溶液(5mL)を、一酸化炭素雰囲気下(バルーン)、115℃に加熱した。1時間後、溶液を冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、そしてろ過した。残渣を精製しないで次の工程において用いた。一部をスペクトル分析のために精製した。主要ジアステレオマーのH NMR(500MHz,CDCl):δ8.00(d,J=8.3Hz,2H);7.28(d,J=8.4Hz,2H);7.23(d,J8.3Hz,2H):7.07(dJ=8.4Hz,2H);5.42−5.31(m,1H);4.77−4.66(m,2H);4.33(t,J=6.6Hz,2H);2.80−2.75(m,2H);2.10−2.06(m,2H);1.81−1.68(m,2H);1.41−1.24(m,4H);0.99(t,J=7.4Hz,3H);0.98−0.86(m,4H);0.67(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.73分.(M+H)=399
【0129】
工程G.4−[(1S,2R)−2−(4−クロロフェニル)−1−プロピルペンタ−4−エン−1−イル]安息香酸
工程F由来の中間体(790mg,1.98ミリモル)及び水酸化リチウム一水和物(406mg,9.90ミリモル)を含むTHF/MeOH/水(8mL/8mL/3mL)溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、不揮発性部分を、2N塩酸及びEtOAcで分配した。有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題の化合物を得た。H NMR(500MHz,DMSO−d):δ7.90(d,J=8.2Hz,2H);7.39(d,J=8.5Hz,2H);7.36(d,J=8.5Hz,2H);7.26(d,J=8.4Hz,2H);5.36−5.26(m,1H);4.71−4.60(m,2H);2.94−2.84(m,2H);2.13−2.07(m,1H);1.95−1.87(m,1H);1.42−1.34(m,1H);1.19−1.11(m,1H);0.85−0.77(m,2H);0.60(t,J=7.3Hz,3H).LC3 2.57分(M+H)343
【0130】
また、工程E由来の中間体から標題の化合物を製造することができる。t−BuLi(1.7M,3.08mL,5.23ミリモル)のペンタン溶液を、−78℃に冷却した、工程E由来の中間体(760mg,2.01ミリモル)のTHF溶液(20.1mL)に滴下して加えた。5分後、溶液を通して、30秒間、COガスをバブルした。冷却浴を取り除き、そして溶液を室温まで加温した。次いで、溶液を2N HCl水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した(2回)。一緒にした有機層をNaSOで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題の化合物を得た。
【0131】
中間体2の少量及び主要なジアステレオマーの絶対立体化学を、以下に示す。この配置は、(−)−プソイドエフェドリンに由来するn−プロピル置換された炭素の公知の立体配置、及び中間体2に由来する得られた化合物(実施例1参照)におけるNMR実験(NOE)に基づく。
【0132】
【化16】

【0133】
実施例1
N−(4−{1−[(4−クロロフェニル)(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン
【0134】
【化17】

【0135】
工程A.メチルN−{4−[2−(4−クロロフェニル)−1−プロピルペンタ−4−エン−1−イル]ベンゾイル}−β−アラニネート
中間体1(1.66g,4.84ミリモル)、メチルβ−アラニネート塩酸塩(1.01g,7.26ミリモル)、DIEA(4.3mL,24.2ミリモル)及びBOP(3.21g,7.26ミリモル)を含むDMF溶液(20mL)を、室温で1.5時間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、そして残渣を、ヘキサン/EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。主要ジアステレオマーの H NMR(500MHz,CDCl):δ7.72(d,J=8.2Hz,2H);7.28(d,J=8.3Hz,2H);7.22(d,J=8.2Hz);7.07(d,J=8.4Hz,2H);6.85−6.81(m,1H);5.41−5.31(m,1H);4.77−4.66(m,2H);3.75−3.70(m,2H);3.73(s,3H);2.81−2.72(m,2H);2.67(t,J=5.9Hz,2H);2.10−2.05(m,2H);1.40−1.29(m,2H);0.98−0.85(m,2H);0.66(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.03分.(M+H)=428
【0136】
工程B.メチルN−{4−[2−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−1−プロピルブチル]ベンゾイル}−β−アラニネート
オゾンを工程A由来の中間体(1.59g,3.72ミリモル)を含む、冷却した(−78℃)DCM溶液(20mL)にパージした。過剰のオゾンが観察されるまで(青色、<10分)、オゾンのパージを維持した。次いで、溶液を窒素でパージし、過剰のオゾンを散らした。この溶液に、ジメチルスルフィド(1mL)、次いでトリフェニルホスフィン(977mg,3.72ミリモル)を加えた。溶液を室温まで加温し、そして約2時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残渣をヘキサン/EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。主要ジアステレオマーのH NMR(500MHz,CDCl):δ9.34(s,1H);7.73(d,J=8.2Hz,2H);7.30(d,J=8.3Hz,2H);7.23(d,J=8.0Hz,2H);7.16(d,J=8.4Hz,2H);6.87−6.83(broad s,1H);3.72(s,3H);3.75−3.71(m,2H);3.36−3.31(m,1H);2.80−2.72(m,1H);2.69−2.63(m,2H);2.61−2.52(m,1H);2.38(dd,J=3.9,17.1Hz,1H);1.45−1.28(m,2H);1.06−0.78(m,2H);0.66(t,J=7.3Hz,3H).LC1 3.55分.(M+H)=430
【0137】
工程C.メチルN−(4−{1−[(4−クロロフェニル)(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニネート
工程B由来の中間体(200mg,0.47ミリモル)、2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(120mg,0.56ミリモル)及びZnCl(AcOH中2.29M,0.61mL,1.4ミリモル)を含む酢酸溶液(5mL)を、80℃で30分間加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をEtOAcに溶解した。EtOAc溶液を水、食塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。混合物を、逆相HPLCを用いて更に精製した。HPLCにおいてより遅く(2番目に)溶出する主要な(及び活性な)ジアステレオマーを、10%EtOH/ヘプタンで9mL/分で溶出するChiralpak AD−Hカラム(2cm×25cm)により分割した。
【0138】
より速く溶出する鏡像異性体についてのデータ:キラルLC1:(1%〜15%EtOH/ヘプタン、25分間、15%EtOH/ヘプタン イソクラテック>25分)保持時間=25.34分。H NMR(400MHz,CDCN):δ9.36(s,1H);7.54(d,J=8.3Hz);7.48(d,J=8.3Hz,2H);7.47(s,1H);7.37(d,J=8.3Hz,2H);7.31(d,J=8.3Hz,2H);7.29(d,J=2.4Hz,1H);7.07(d,J=1.6Hz,1H);7.02−6.95(m,1H);4.49(d,J=11.6Hz,1H);3.60(s,3H);3.58−3.47(m,3H);2.52(t,J=6.9Hz,2H);1.52−1.35(m,2H);1.01−0.90(m,2H);0.69(t,J=7.4Hz,3H).LC1 4.16分.(M+H)=571
【0139】
より遅く溶出する鏡像異性体(より活性)についてのデータ:キラルLC1:(1%〜15%EtOH/ヘプタン、25分間、15%EtOH/ヘプタン イソクラテック>25分)保持時間=28.46分。H NMR(400MHz,CDCN):δ9.37(s,1H);7.54(d,J=8.3Hz);7.48(d,J=8.3Hz,2H);7.47(s,1H);7.37(d,J=8.3Hz,2H);7.31(d,J=8.3Hz,2H);7.29(d,J=2.6Hz,1H);7.07(d,J=1.7Hz,1H);7.02−6.95(m,1H);4.49(d,J=11.7Hz,1H);3.60(s,3H);3.58−3.47(m,3H);2.53(t,J=6.9Hz,2H);1.52−1.35(m,2H);1.01−0.90(m,2H);0.69(t,J=7.4Hz,3H).LC1 4.16分.(M+H)=571
【0140】
工程D.N−(4−{1−[(4−クロロフェニル)(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン
工程Cにおいて得られた異性体を、中間体2、工程Gに記載された条件を用いて加水分解した。粗加水分解物をHPLCにより精製し、標題の化合物を得た。少量のジアステレオマー(ラセミ体)についてのデータ:H NMR(400MHz,CDCN):δ9.66(s,1H);7.71(d,J=1.6Hz,1H);7.56(d,J=8.3Hz,2H);7.51(d,J=2.6Hz,1H);7.29(d,J=8.3Hz,2H);7.22−7.18(m,3H);7.08(broad s,1H);7.02(d,J=8.5Hz,2H);4.46(d,J=11.6Hz,1H);3.62−3.50(m,3H);2.56(t,J=6.7Hz,2H);1.78−1.68(m,1H);1.62−1.52(m,1H);1.09−0.91(m,2H);0.71(t,J=7.3Hz,3H).LC1 3.87分.(M+H)=557。
【0141】
主要なジアステレオマー、より速く溶出する鏡像異性体についてのデータ:H NMR(500MHz,CDCN):δ9.38(s,1H);7.55(d,J=8.3Hz,2H);7.48(d,J=8.3Hz,2H);7.47−7.46(m,1H);7.37(d,J=8.3Hz,2H);7.31(d,J=8.4Hz,2H);7.28(d,J=2.5Hz,1H);7.06(d,J=1.8Hz,1H);7.05(broasds,1H);4.50(d,J=11.6Hz,1H);3.55−3.47(m,3H);2.52(t,J=6.6Hz,2H);1.49−1.38(m,2H);0.99−0.91(m,2H);0.69(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.03分.(M+H)=557.[α]=+118.2°(589nm,EtOH)
【0142】
主要なジアステレオマー、より遅く溶出する鏡像異性体(より活性)についてのデータ:H NMR(500MHz,CDCN):δ9.36(s,1H);7.56(d,J=8.3Hz,2H);7.49(d,J=8.7Hz,2H);7.49−7.47(m,1H);7.38(d,J=8.3Hz,2H);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.29(d,J=2.5Hz,1H);7.08(d,J=1.7Hz,1H);7.03(broad s,1H);4.51(d,J=11.7Hz,1H);3.57−3.53(m,1H);3.52−3.48(m,2H);2.53(t,J=6.7Hz,2H);1.51−1.39(m,2H);1.01−0.93(m,2H);0.70(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.03分.(M+H)=557.[α]=−105.72°(589nm,EtOH)
【0143】
実施例1の2種のジアステレオマーの相対的立体化学を以下の図に示す。立体化学配置は、核オーバーハウザー効果(NOE、星印により表される)及び2種のジアステレオマーの低エネルギー立体配置モデルに基づく。実施例1も、エナンチオピュアな中間体2を用いて前述したようにして製造された。得られた物質は、より遅く溶出する鏡像異性体と関連する。中間体2における(−)−プソイドエフェドリンに由来するn−プロピル置換された炭素の公知の立体配置に基づき、ジアステレオマーBについて記載された構造は、より遅く溶出する鏡像異性体の絶対立体化学をも示す。
【0144】
【化18】

【0145】
実施例2
N−(4−{(1S)−1−[(R)−(4−クロロフェニル)(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン
【0146】
【化19】

【0147】
工程A.メチルN−(4−{(1S)−1−[(R)−(4−クロロフェニル)(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニネート
実施例1に記載されたようにして、中間体2から製造したメチルN−{4−[2−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−1−プロピルブチル]ベンゾイル}−β−アラニネート(757mg,1.76ミリモル)、ZnCl(AcOH中3.1M,1.7mL,5.27モル)及び2−フルオロ−4−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(374mg,2.1ミリモル)の酢酸溶液(10mL)を、80℃で45分間加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をEtOAc及び水で分配した。有機層を水(2回)、食塩水(2回)で洗浄し、そしてNaSOで乾燥した。溶液をろ過し、濃縮し、そして残渣をヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。主要なジアステレオマーについてのデータ:H NMR(500MHz,CD3CN):δ9.11(s,1H);7.54(d,J=8.2Hz,2H);7.48(d,J=8.5Hz,2H);7.38(d,J=8.2Hz,2H);7.30(d,J=8.4Hz,2H);7.15(d,J=2.5Hz,1H);7.11(s,1H);7.02−6.97(m,1H);6.59(d,J=12.3Hz,1H);4.49(d,J=11.6Hz,1H);3.60(s,3H);3.56−3.48(m,3H);2.52(t,J=6.8Hz,2H);2.32(s,3H);1.49−1.35(m,2H);1.04−0.90(m,2H);0.69(t,J=7.4Hz,3H).LC1 =3.94分.(M+H)=535.キラルLC1:(1%〜15%EtOH/ヘプタン、25分間、15%EtOH/ヘプタン イソクラテック>25分)保持時間=28.38分。該物質は、面積により約2%の鏡像異性体をも含む。キラルLC1:(1%〜15%EtOH/ヘプタン、25分間、15%EtOH/ヘプタン イソクラテック>25分)保持時間=26.88分。
【0148】
工程B.N−(4−{(1S)−1−[(R)−(4−クロロフェニル)(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン
工程Aにおいて得られた異性体を、中間体2、工程Gに記載された条件を用いて加水分解した。粗加水分解物をHPLCにより精製し、標題の化合物を得た。
少量のジアステレオマーについてのデータ:H NMR(400MHz,CDCN):δ9.39(s,1H);7.56(d,J=8.0Hz,2H);7.37(d,J=2.4Hz,1H);7.33(s,1H);7.29(d,J=8.0Hz,2H);7.20(d,J=8.4Hz);7.07(broad s,1H);7.01(d,J=8.4Hz,2H);6.72(d,J=12.4Hz,1H);4.45(d,J=11.6Hz);3.65−3.55(m,1H);3.52(q,J=6.4Hz,2H);2.55(t,J=6.8Hz,2H);2.40(s,3H);1.84−1.73(m,1H);1.63−1.52(m,1H);1.10−0.93(m,2H);0.71(t,J=7.2Hz,3H).LC1 =3.66分.(M+H)=521
【0149】
主要なジアステレオマーについてのデータ:H NMR(500MHz,CDCN):δ9.11(s,1H);7.56(d,J=8.2Hz,2H);7.49(d,J=8.4Hz,2H);7.39(d,J=8.2Hz,2H);7.31(d,J=8.4Hz,2H);7.16(d,J=2.4Hz,1H);7.12(s,1H);7.04(s,1H);6.60(d,J=12.2Hz,1H);4.50(d,J=11.6Hz,1H);3.58−3.53(m,1H);3.50(q,J=6.4Hz,2H);2.53(t,J=6.6Hz,2H);2.33(s,3H);1.51−1.37(m,2H);0.99−0.92(m,2H);0.70(t,J=7.3Hz,3H).LCMS13.83分.(M+H)=521.[α]=−126.6°(589nm,EtOH)
【0150】
表1中の化合物を、実施例1及び2に記載された化学を用いて製造した。ラセミ化合物についてのデータは、より活性なジアステレオマーについてのものである。エナンチオピュアな化合物についてのデータは、より活性な異性体についてのものである。
【0151】
【表1−1】

【0152】
【表1−2】

【0153】
【表1−3】

【0154】
表2中の化合物を、実施例1及び2に記載された化学を用いて製造した。データは、より活性な異性体についてのものである。
【0155】
【表2】

【0156】
表3中の化合物を、実施例1及び2に記載された化学を用いて製造した。実施例88を除く全ての化合物は、エナンチオピュアである。データは、より活性な異性体についてのものである。
【0157】
【表3】

【0158】
実施例91
N−(4−{1−[(3−クロロ−4−メトキシフェニル)(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ペンチル}ベンゾイル)−β−アラニン
【0159】
【化20】

【0160】
工程A.tert−ブチルN−(4−{1−[1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]ペンチル}ベンゾイル)−β−アラニネート
N−クロロスクシンアミド(40mg,ミリモル)を、実施例1に記載された方法に従い製造したエナンチオピュアなtert−ブチルN−(4−{1−[1−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]ペンチル}ベンゾイル)−β−アラニネート(20mg,0.42モル)を含むアセトニトリル溶液(2mL)に加えた。次いで、溶液をスクリューカップ中で85℃で35分間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン溶出液を用いたPTLCにより精製し、標題の化合物及び対応する3,5−ジCl類似体(NMRにより30%以下)を含む化合物の混合物を得た。LC1 4.00分.(M+H)460,ジCl LC1 4.15分.(M+H)494 選択データH NMR(400MHz,CDCl):δ9.35(s,1H);7.72(d,J=8.2Hz,2H);7.23−7.15(m,3H);6.86(d,J=8.4Hz,2H);3.88(S,3H);3.68(q,J=5.9Hz,2H);3.29−3.23(m,1H);2.75−2.65(m,1H);2.56−2.50(m,2H);2.39−2.31(m,1H);1.46(s,9H);0.66(t,3H)。
【0161】
工程B.N−(4−{1−[(3−クロロ−4−メトキシフェニル)(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ペンチル}ベンゾイル)−β−アラニン
実施例1、工程Cに記載した方法に従い、工程A由来の中間体から標題の化合物を製造した。粗物質をHPLCにより精製し、標題の化合物(対応する3,5−ジCl類似体と共に)を得た。H NMR(400MHz,CDCN):δ9.35(s,1H);7.56(d,J=8.2Hz,2H);7.49(d,J=2.4Hz,2H);7.41(dd,J=2.2,8.5Hz,1H);7.37(d,J=8.3Hz,2H);7.29(d,J=2.5Hz,1H);7.08(d,J=1.7Hz,1H);7.04(broad s,1H);7.00(d,J=8.5Hz,1H);4.44(d,J=11.7Hz,1H);3.83(s,3H);3.53−3.47(m,3H);2.53(t,J=6.7Hz,3H);1.51−1.43(m,2H);1.22−0.84(m,5H);0.69(t,J=7.3Hz,3H).LC1 3.99分.(M+H)601
【0162】
実施例92
N−(4−{1−[(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)メチル]ペンチル}ベンゾイル)−β−アラニン
【0163】
【化21】

【0164】
実施例91に記載した製造において、標題の化合物を分離した。H NMR(400MHz,CDCN):δ9.41(s,1H);7.56−7.52(m,5H);7.38−7.32(m,3H);7.10(d,J=1.7Hz,1H);7.03(broad s,1H);4.46(d,J=11.7Hz,1H);3.81(s,3H);3.54−3.48(m,4H);2.53(t,J=6.7Hz,3H);1.52−1.46(m,3H);1.26−0.86(m,6H);0.71(t,J=7.3Hz,3H).LC1 4.17分.(M+H)635
【0165】
中間体3
メチル4−[(3E,Z)−2−(3−ブロモフェニル)−4−メトキシ−1−メチルブタ−3−エン−1−イル]ベンゾエート
【0166】
【化22】

【0167】
工程A.4−メトキシベンジル(3−ブロモフェニル)アセテート
(3−ブロモフェニル)酢酸(2.5g,11.6ミリモル)、炭酸セシウム(3.78g,11.6ミリモル)及び4−メトキシベンジルクロライド(1.82g,11.6ミリモル)のDMF溶液(30mL)を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を水(3回)、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、濃縮し、そして残渣をヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ7.43−7.39(m,2H);7.29−7.24(m,2H);7.20−7.16(m,2H);6.90−6.86(m,2H);5.07(s,2H);3.81(s,3H);3.60(s,2H).LC1 3.70分。
【0168】
工程B.メチル4−{2−(3−ブロモフェニル)−3−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−1−メチル−3−オキソプロピル}ベンゾエート
LHMDS(THF中1.0M,2.6mL)を、工程A由来の中間体(0.827g,2.47ミリモル)を含む−78℃のTHF溶液(4mL)に滴下して加えた。10分間撹拌した後、メチル4−(1−ブロモエチル)ベンゾエート(0.6g,2.47ミリモル)を含むTHF溶液(4mL)を滴下して加えた。溶液を室温まで加温した。1.5時間後、溶液を酢酸エチル及び1N HCl水溶液で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、残渣をヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマーの1.67/1混合物として得た。H NMR(400MHz,CDCl):選択データ δ5.16(d,J=12.0Hz);5.01(d,J=12.0Hz);4.82(d,J=12.0Hz);4.64(d,J=11.9Hz);1.34(d,J=6.8Hz);1.02(d,J=7.0Hz).少量のジアステレオマー:LCMS14.08分(M+Na)=519.主要のジアステレオマー:LC1 4.19分(M+Na)=519。
【0169】
工程C.2−(3−ブロモフェニル)−3−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]ブタン酸
工程B由来の中間体(0.8g,1.6ミリモル)を、4−メトキシベンゼン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(15mL)で処理した。1.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣を、ヘキサン/酢酸エチル勾配(0.05%酢酸を含む)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。H NMR(400MHz,CDCl):選択データ δ3.90(s);3.85(s);3.72−3.64(m);3.52−3.42(m);1.39(d,J=6.8Hz);1.03(d,J=7.0Hz).LCMS13.34分.(M+H)=377.LC1 3.57分.(M+H)=377。
【0170】
工程D.メチル4−[2−(3−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]ベンゾエート
BOP(152mg,0.345ミリモル)を、工程C由来の中間体(100mg,0.265ミリモル)及びDIEA(0.06mL,0.344ミリモル)を含むTHF溶液(2mL)に加えた。5分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(20mg,0.53ミリモル)を溶液に加えた。溶液を15分間撹拌し、次いで1N HCl水溶液及び酢酸エチルで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、そして残渣をヘキサン/酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。分離した物質の一部は、単一のジアステレオマー生成物をも含んでいた。シリカゲルにおいてより速く溶出するジアステレオマーA:H NMR(400MHz,CDCl):δ8.01(d,J=8.3Hz,2H);7.48−7.40(m,2H);7.33(d,J=8.3Hz,2H);7.26−7.19(m,2H);3.92(s,3H);3.59−3.47(m,2H);3.10−3.04(m,1H);2.92−2.88(m,1H);1.05(d,J=6.9Hz,3H).LC1 3.60分.(M−H2O)=345.シリカゲルにおいてより遅く溶出するジアステレオマーB:H NMR(400MHz,CDCl):δ7.82(d,J=8.3Hz,2H);7.17−7.13(m,1H);7.04−6.96(m,4H);6.85(d,J=7.7Hz,1H);4.00−3.88(m,2H);3.87(s,3H);3.26−3.18(m,1H);3.02−2.96(m,1H);1.37(d,J=6.9Hz,3H).LC1 3.40分.(M−HO)=345。
【0171】
工程E.メチル4−[2−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−3−オキソプロピル]ベンゾエート
デスマーチンペルヨージナン(0.72g,1.7ミリモル)を、工程D由来のジアステレオマーA(0.476g,1.31ミリモル)のジクロロメタン溶液(5mL)に加えた。1時間後、溶液を濃縮し、そして残渣を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ9.56(d,J=2.4Hz,1H);8.00(d,J=8.2Hz,2H);7.50−7.46(m,1H);7.40−7.37(m,1H);7.31(d,J=8.2Hz,2H);7.30−7.28(m,1H);7.07(d,J=8.2Hz);3.91(s,3H);3.81−3.76(m,1H);3.64−3.53(m,1H);1.11(d,J=7.0Hz,3H).LC1 3.58分.(M+1)=358。
【0172】
工程F.メチル4−[(3−E,Z)−2−(3−ブロモフェニル)−4−メトキシ−1−メチルブタ−3−エン−1−イル]ベンゾエート
−78℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M,8.6mL,4.3ミリモル)を、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(1.5g,4.38ミリモル)のTHF溶液(18mL)に滴下して加えた。次いで、溶液を0℃で45分間撹拌した。工程E由来の中間体(0.626g,1.73ミリモル)のTHF溶液(4mL)を滴下して加えた。次いで、溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAc及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をE,Z異性体の混合物として得た。分離した物質の一部は単一の異性体(主要)であった。H NMR(500MHz,CDCl):δ7.96(d,J=8.7Hz,2H);7.34(m,2H);7.16(m,3H);7.06(m,1H);5.99(d,J=12.5Hz,1H);4.66(dd,J=9.1,12.5Hz,1H);3.91(s,3H);3.33(s,3H);3.24(t,J=9.1Hz,1H);3.05(m,1H);1.12(d,J=6.9Hz,3H).LC1 3.87分.(M+1)=389
【0173】
中間体4
メチルN−{4−[2−(3−ブロモフェニル)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチルエチル]ベンゾイル}−β−アラニネート
【0174】
【化23】

【0175】
実施例1、工程Cに記載したフィッシャーインドール化学、それに続く、中間体2、工程Gにおける加水分解条件、及び実施例1、工程Aにおいて記載したベータアラニンカップリングを用いて、中間体3から標題の化合物を製造した。H NMR(500MHz,CDCN):δ9.00(s,1H);7.66(t,J=1.8Hz,1H);7.55(d,J=8.4Hz,2H);7.50(t,J=6.8Hz,2H);7.41(d,J=8.5Hz,2H);7.32(m,1H);7.23−7.18(m,1H);7.15(d,J=2.5Hz,1H);7.02−6.98(m,2H);6.94−6.92(m,1H);4.52(d,J=11.6Hz,1H);3.78−3.69(m,1H);3.60(s,3H);3.51(q,J=6.5Hz,2H);2.53(t,J=6.7Hz,2H);1.09(d,J=6.8Hz,3H).LC1 3.32分.(M+1)=519。
【0176】
実施例93
N−{4−[2−{3−[(1E)−ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチルエチル]ベンゾイル}−ベータ−アラニン
【0177】
【化24】

【0178】
工程A.メチルN−{4−[2−{3−[(1E)−ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチルエチル]ベンゾイル}−ベータ−アラニネート
中間体4(50mg,0.1ミリモル)、(1E)−ヘキサ−1−エン−1−イルボロン酸(51mg,0.4ミリモル)、炭酸カリウム(62mg,0.45ミリモル)及びPd(PPh(10mg,0.009ミリモル)を含む、1,2−ジメトキシエタン(2mL)及び水(0.5mL)の溶液を1時間還流して加熱した。溶液を濃縮し、そしてEtOAc及び1N HCl水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製し、標題の化合物を得た。LC21.30分.(M+1)=523
【0179】
工程B.N−{4−[2−{3−[(1E)−ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチルエチル]ベンゾイル}−β−アラニン
中間体2、工程Gに記載された加水分解条件を用い、工程A由来の中間体から標題の化合物を製造した。粗物質をHPLCにより精製した。H NMR(500MHz,CDCN):δ8.97(s,1H);7.55(d,J=8.3Hz,2H);7.52(d,J=7.9Hz,1H);7.49(s,1H);7.43(d,J=8.3Hz,2H);7.33(d,J=7.5Hz,1H);7.20(t,J=7.6Hz,2H);7.14(m,2H);7.07(broad s,1H);6.99−6.96(m,1H);6.92−6.89(m,1H);6.40−6.25(m,2H);4.50(d,J=11.5Hz,1H);3.77−3.69(m,1H);3.49(q,J=6.4Hz,2H);2.53(dd,J=14.4,21.1Hz,26H);1.47−1.33(m,4H);1.08(d,J=6.8Hz,3H);0.92(t,J=7.2Hz,3H).LC1 3.72分.(M+1)=509。
【0180】
実施例94
N−{4−[2−(3−ヘキシルフェニル)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチルエチル]ベンゾイル}−β−アラニン
【0181】
【化25】

【0182】
実施例93(5mg)及び10%パラジウム/C(スパチュラの先端)を含むメタノール溶液(2mL)を、水素雰囲気下(バルーン)、出発原料がHPLC分析によりなくなるまで撹拌した。溶液をろ過し、濃縮し、そして残渣をHPLCにより精製し、標題の化合物を得た。H NMR(500MHz,CDCN):δ8.98(s,1H);7.53(t,J=8.8Hz,3H);7.41(d,J=8.3Hz,2H);7.35(s,1H);7.27(d,J=7.7Hz,1H);7.21−7.15(m,2H);7.11(m,2H);6.99−6.95(m,2H);6.92−6.88(m,1H);4.47(d,J=11.5Hz,1H);3.76−3.68(m,1H);3.50(q,J=6.4Hz,2H);2.59−2.51(m,4H);1.57(t,J=6.9Hz,2H);1.27(m,4H);1.07(d,J=6.8Hz,3H);0.86(t,J=6.9Hz,3H).LC1 3.76分.(M+H)511。
【0183】
表4中の化合物を、実施例93及び94に記載されたようにして製造した。データは、より活性な異性体についてのものである。
【0184】
【表4】

【0185】
実施例101/102
N−(4−{1−[(4−クロロフェニル)(5,7−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン
【0186】
【化26】

【0187】
工程A.メチルN−(4−{1−[(4−クロロフェニル)(5,7−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニネート
KOtBu(THF中1.0M,約3滴,0.045mL)の溶液を、実施例1、工程C由来の中間体(ChiralPak AD,10%EtOH/ヘプタンにより、より速く溶出する鏡像異性体,4mg,0.007ミリモル)のジメチルアセトアミド溶液(2mL)に加えた。次いで、ヨウ化メチル(3滴、過剰量)を滴下して加えた。過剰のアルキル化を最小化するため、添加の間の反応の進行をMS−HPLCにより監視した。反応を、1N HClを用いて停止した。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機物を水及び食塩水で洗浄した。次いで、溶液をNaSOで乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、標題の化合物を得、これを、更に精製することなく用いた。LCMS1 4.40分.(M+H)=585。実施例1、工程C由来の中間体(より遅く溶出する鏡像異性体)についても、記載されたようにして手順を実施した。LCMS1 4.39分. (M+H)=585
【0188】
工程B.N−(4−{1−[(4−クロロフェニル)(5,7−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン
中間体2、工程Gに記載された加水分解条件を用いて、標題の化合物を製造した。より速く溶出する鏡像異性体についてのデータ:H NMR(500MHz,CDCN):δ7.56(d,J=8.3Hz,2H);7.46(d,J=8.4Hz,2H);7.42(d,J=1.9Hz,1H);7.37(d,J=8.3Hz,2H);7.31(d,J=8.4Hz,2H);7.16(s,1H);7.06(broad s,1H);7.00(d,J=1.8Hz,1H);4.46(d,J=11.6Hz,1H);3.92(s,3H);3.52−3.45(m,3H);2.54(t,J=6.7Hz,2H);1.50−1.36(m,2H);1.00−0.90(m,2H);0.69(t,J=7.3Hz,3H).LCMS14.17分.(M+H)=571
【0189】
より遅く溶出する鏡像異性体についてのデータ:H NMR(500MHz,CDCN):δ7.56(d,J=8.3Hz,2H);7.46(d,J=7.8Hz,2H);7.42(d,J=1.8Hz,1H);7.37(d,J=8.3Hz,2H);7.31(d,J=8.4Hz,2H);7.15(s,1H);7.07(broad s,1H);7.00(d,J=1.8Hz,1H);4.45(d,J=11.6Hz,1H);3.91(s,3H);3.51−3.44(m,3H);2.53(t,J=6.6Hz,2H);1.49−1.35(m,2H);0.98−0.88(m,2H);0.68(t,J=7.3Hz,3H).LCMS14.16分.(M+H)=571
【0190】
表5中の化合物を、実施例101及び102に記載されたようにして製造した。
【0191】
【表5】

【0192】
表6中の化合物を、実施例1に記載された化学を用いて、2−アセチル−6−メトキシナフタレンから製造した。データは、より活性な異性体についてのものである。
【0193】
【表6】

【0194】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のグルカゴンの結合を阻害する能力、及び2型糖尿病及び関連する病状の治療又は予防における有用性は、以下の生体内アッセイによって証明することができる。
【0195】
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローニングされたヒトグルカゴン受容体を発現する安定なCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞系を、開示されたように維持した(Chicchi et al.J Biol Chem 272,7765−9(1997);Cascieri et al.J_Biol Chem 274,8694−7(1999))。化合物の拮抗的結合アフィニティーを測定するため、これらの細胞からの細胞膜0.002mgを、50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl,2mM EDTA、12%グリセロール、及び0.200mgのWGAでコーティングしたPVT SPAビーズ(Amersham)、+/−化合物又は0.001MM非標識グルカゴンを含むバッファー中で、1251−グルカゴン(New England Nuclear,MA)とインキュベーションした。室温で4〜12時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射活性を、放射活性発光検出カウンター(Wallac−Microbeta)内で測定した。GraphPadからのソフトウェアプログラムPrismを用いて、データを解析した。一部位競合と仮定した非線形回帰分析を用いて、IC50値を計算した。本発明の化合物についてのIC50値は、一般に、約1nM〜約500nMの範囲であり、従って、グルカゴンアンタゴニストとして有用性を有する。
【0196】
グルカゴン刺激性細胞内cAMP形成の阻害
ヒトグルカゴン受容体を発現する指数増殖期にあるCHO細胞を、酵素を含まない分離培地(Specialty Media)を用いて集め、低速度でペレット化させ、Flash Plate cAMPキット(New England Nuclear,SMP0004A)に含まれるCell Stimulationバッファーに再懸濁した。アデニル酸シクラーゼアッセイを、製造者の使用説明書の通り準備した。すなわち、化合物をDMSO中のストックから希釈し、DMSOの最終濃度が5%になるように細胞に加えた。前述のように調製した細胞を、化合物又はDMSOコントロールの存在下、抗cAMP抗体(NEN)でコーティングしたフラッシュプレート中で30分間プレインキュベーションし、次いで、グルカゴン(250pM)で更に30分間刺激した。溶解バッファー及び125Iで標識したcAMPトレーサー(NEN)を含む等量の検出バッファーを加えることにより、細胞の刺激を停止した。室温で3時間のインキュベーション後、結合した放射活性を、液体シンチレーションカウンター(TopCount−Packard Instruments)中で測定した。基本的な活性(100%阻害)は、DMSOコントロールを用いて決定し、0%阻害は、250pMのグルカゴンによって生成されるcAMPのpモル量として定義された。
【0197】
本発明の特定の実施態様を詳細に説明したが、他の多数の実施態様が本発明の範囲内として意図される。従って、請求項は、本明細書に開示された特定の実施態様に限定されない。本明細書に引用された全ての特許、特許出願及び出版物は、参照することにより本明細書に完全に組み入れられる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

(式中、
環Aはフェニル又はナフチル基を表わし;
各R及びRはHを表わすか、又はハロ、CN、OH、NO、CO、NR、S(O)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル又はC1−10アルコキシからなる群から選択され、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル及びC1−10アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は、パーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよく;更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
pは0、1又は2を表わし;
各R及びRは、独立して、Hを表わすか、又はパーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わし;更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
は、それぞれパーハロまでの1〜5個のハロ原子で置換されていてもよいC1−6アルキル又はC2−6アルケニルを表わし、更にOH、オキソ及びC1−6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;そして
はHを表わすか、又はパーハロまでの1〜3個のハロ原子及び1個のフェニル環で置換されていてもよいC1−4アルキルを表わす)によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項2】
環Aがフェニルを表わす、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
環Aがナフチルを表わす、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
各RがHを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ;SCH;CN、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシからなる群から選択され、前記SCH、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項5】
各RがHを表わすか、又はフルオロ、クロロ;SCH;CN、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシからなる群から選択され、前記SCH、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項4記載の化合物。
【請求項6】
各RがHを表わすか、又はフルオロ、クロロ;SCH;CN、C1−4アルキル及びOCHからなる群から選択され、前記SCH、C1−4アルキル及びOCHのアルキル部分は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
各RがHを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ;SCH;CN、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシからなる群から選択され、前記SCH、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
各RがHを表わすか、又はフルオロ、クロロ;SCH;CN、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシからなる群から選択され、前記SCH、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
各RがHを表わすか、又はフルオロ、クロロ;SCH;CN、C1−4アルキル及びOCHからなる群から選択され、前記SCH、C1−4アルキル及びOCHのアルキル部分は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項8記載の化合物。
【請求項10】
が、CH、エチル、n−プロピル、n−、s−及びt−ブチル、及びアリルからなる群から選択されるメンバーを表わす、請求項1記載の化合物。
【請求項11】
が、H、Me、Et、n−プロピル、n−ブチル及びベンジルからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
環Aがフェニル又はナフチル基を表わし;
各R及びRがHを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ;SCH;CN、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシからなる群から選択され、前記SCH、C1−6アルキル、C2−4アルケニル及びC1−6アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよく;
が、CH、エチル、n−プロピル、n−、s−及びt−ブチル、及びアリルからなる群から選択されるメンバーを表わし;そして
が、H、Me、Et、n−プロピル、n−ブチル及びベンジルからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
【表A】

【表1−1】

【表1−2】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項14】
請求項1記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項15】
治療の必要な哺乳類患者における2型糖尿病を治療する方法であって、2型糖尿病を治療するのに有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項16】
治療の必要な哺乳類患者における2型糖尿病の発症の遅延方法であって、2型糖尿病の発症を遅延するのに有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項17】
治療の必要な哺乳類患者における高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項18】
治療の必要な哺乳類患者における非インスリン依存性糖尿病を治療する方法であって、抗糖尿病に有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項19】
治療の必要な哺乳類患者における肥満症を治療する方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項20】
治療の必要な哺乳類患者におけるX症候群を治療する方法であって、X症候群を治療するのに有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項21】
治療の必要な哺乳類患者における脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される脂質障害を治療する方法であって、前記脂質障害を治療するのに有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項22】
治療の必要な哺乳類患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項23】
治療の必要な哺乳類患者における、(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵炎、(15)腹部肥満症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎障害、(19)神経障害、(20)X症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状を治療する方法であって、前記病状を治療するのに有効な量の請求項1記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。

【公表番号】特表2010−505828(P2010−505828A)
【公表日】平成22年2月25日(2010.2.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−531401(P2009−531401)
【出願日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【国際出願番号】PCT/US2007/020858
【国際公開番号】WO2008/042223
【国際公開日】平成20年4月10日(2008.4.10)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】