グルカゴン様タンパク質１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニスト化合物
【課題】抗体中の結合性部位と連結しているグルカゴン様タンパク質１受容体標的化剤−リンカー複合体を含むグルカゴン様タンパク質１受容体標的化化合物を提供する。糖尿病または糖尿病に関連する状態を予防または治療するための方法を含む、化合物の様々な使用を提供する。
【解決手段】インスリン分泌を促進し、血中グルコースレベルを低下させる新規化合物、ならびにこれらの化合物を作製および使用する方法に関する。特に、本発明は、グルカゴン様タンパク質１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）と結合し、該受容体を活性化する化合物を提供する。
【解決手段】インスリン分泌を促進し、血中グルコースレベルを低下させる新規化合物、ならびにこれらの化合物を作製および使用する方法に関する。特に、本発明は、グルカゴン様タンパク質１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）と結合し、該受容体を活性化する化合物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9L10S11K12Q13M14E15E16E17A18V19R20L21F22I23E24W25L26K27N28G29G30P31S32S33G34A35P36P37P38S39-X40-R2 の配列のペプチドを含む化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩
[ここで、
R1は、存在しないか、CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、またはC(O)CH(CH3)CH3であり、
R2は、存在しないか、OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
また、L10、S11、K12、Q13、M14、E16、E17、V19、R20、L21、E24、L26、K27、N28、S32、S33、G34、A35、P36、P37、P38、S39、またはX40のうちの1つは連結残基（LR）であり、そして
LRはＫ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、リシンの相同体（Ｋ（ＳＨ）を含む）、ホモシステインおよびホモセリンを含む群から選択され、
X40は連結残基であるかまたは存在せず、
連結残基は、式-X-Y-Z’-を有する直鎖または分岐鎖の中間体リンカーL’を介して抗体中の結合性部位に対して共有結合するようになっている
[ここで、Xは存在しないか、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ、ＣＬ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される原子を含む生物学的に適合する接続鎖であり、ポリマーまたはブロックコポリマーを含んでよく、
Ｙは、存在しないか、または少なくとも環構造を含む認識基であり、
Ｚ’は、抗体中の結合性部位においてアミノ酸側との共有結合を含む結合部分である]。]。
【請求項２】
Ｘが、ＧＡ標的化剤の連結残基に結合しており、置換または非置換であり、−Ｒ２２−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−Ｒ２３−、−Ｒ２２−シクロアルキル−Ｒ２３−、−Ｒ２２−アリール−Ｒ２３−およびＲ２２−ヘテロシクリル−Ｒ２３−からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜５０アルキレン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜５０ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２〜５０アルケニレン、または置換もしくは非置換のＣ２〜５０ヘテロアルケニレンからなる群より選択され、
Ｒｂは、各出現時、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル、または置換および非置換のアリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群より選択され、
ｔ＝２〜５０であり、
Ｒ２２およびＲ２３のサイズは、Ｘの主鎖長が約２００個以下の原子となるようなものである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０〜２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−からなる群より選択され、ここで、ｕおよびｖは独立に、０〜２０であり、
Ｒ２３が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１〜５０アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１〜５０ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ２〜５０アルケニレン、および置換または非置換のＣ２〜５０ヘテロアルケニレンからなる群より選択され、構造
［式中、ｐは２〜４５であり、ｗは１〜２０であり、ｒは１〜２０であり、ｓは０〜２０であり、Ｒｂは、各出現時、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル、または置換および非置換のアリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群より選択される］
を有することができ、
Ｒ２２およびＲ２３のサイズは、Ｘの主鎖長が約２００個以下の原子となるようなものである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、
および
からなる群より選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｘの主鎖長は、１〜１００個の原子である］。
【請求項５】
環構造Ｙが存在し、置換あるいは非置換の構造
を有する、請求項１から4のいずれか一項に記載の化合物
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、それぞれ独立に、炭素または窒素であり、ｆは、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、十分な原子価の２つの環位置においてＸおよびＺまたはＺ’に独立に結合しており、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆのうちの４つ以下は、同時に窒素であり、好ましくは、環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、それぞれ炭素である］。
【請求項６】
Yがフェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ’が、存在する場合、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、ここで、少なくとも１個の置換基は、１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドもしくはエポキシドであるか、または、１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドもしくはエポキシドを有する、抗体中の結合性部位におけるアミノ酸の側鎖へのアミノ基の付加によって形成される生成物である、
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１個の置換基が、置換１，３−ジケトンまたはアシルβ−ラクタム、および、１，３−ジケトン部分またはアシルβ−ラクタムを有する、抗体中の結合性部位におけるアミノ酸の側鎖へのアミノ基の付加によって形成される生成物からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ’が、置換１，３−ジケトン、アシルβ−ラクタム、アルキル置換１，３ジケトンおよびアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される部分を有する、抗体中の結合性部位におけるアミノ酸の側鎖へのアミノ基の付加によって形成される生成物である、請求項７および８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ’が、構造
または
を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物
［式中、ｑ＝０〜５であり、抗体は、抗体中の結合性部位における側鎖との共有結合である］。
【請求項１１】
下記からなる群から選ばれる式を含む、請求項1から10に記載の化合物
および
[ここで、AA1-AA2-AAm-CH-CO-AAm+2-AAn、およびA1-AA2-AAn-COO-はペプチドであり、
uは0、1、2、3、4、または5であり、vは0、1、2、3、4、または5であり、ｒは1、2、3、4、または5であり、sは1、2、3、4、または5であり、tは1、2、3、4、5、または6であり、wは1、2、3、4、または5であり、pは1、2、3、4、または5であり、qは0、1、2、または3であり、
Ｒｂは、各出現時、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ0〜６アルキル、または置換もしくは非置換のアリール−Ｃ0〜６アルキルである。]。
【請求項１２】
Xの主鎖長が、1〜50個の原子である、請求項4から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Xの主鎖長が、1〜25個の原子である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
Xの主鎖長が、1〜15個の原子である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが
である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物
［式中、ｖおよびｗは、Ｘの主鎖長が６〜１２個の原子となるように選択される］。
【請求項１６】
Ｘ−Ｙが
である、請求項15に記載の化合物
［ｖは１または２であり、ｗは１または２であり、Ｒｂは水素である］。
【請求項１７】
式
[ここで、AA1-AA2-AAm-CH-CO-AAm+2-AAnはペプチドであり、uは0、1、または2であり、vは1または2であり、rは1または2であり、sは0であり、tは1、2、または3であり、qは1または2であり、そしてＲｂは水素である。]
を含む、請求項11に記載の化合物。
【請求項１８】
uが2、vが2、tが2、rが2、およびqが2である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
前記連結残基が、Ｋ、Ｙ、Ｔおよびリシンの相同体（Ｋ（ＳＨ）を含む）からなる群より選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記連結残基がＫである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
前記連結残基がＫ（ＳＨ）である、請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
リンカーL’と、それに結合する連結残基が、式
［式中、ｕは、１、２または３である］で表わされる、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項1から22に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＮＨ２、である、請求項1から23に記載の化合物。
【請求項２５】
S11,
K12, Q13, M14, E16, E17,
V19, R20, L21, E24, L26,
K27, N28, S32, G34, P36,
P38, または X40のうちの1つが連結残基と置換されている、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
S11,
K12, Q13, M14, E16, E17,
V19, R20, L21, E24, K27,
N28, S32, G34, P36, P38,
または X40のうちの1つが連結残基と置換されている、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
S11,
K12, Q13, M14, E16, E17,
V19, R20, L21, E24, K27,
N28, P38, または
X40のうちの1つが連結残基と置換されている、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
K12,
M14, V19, R20, L21, または E24のうちのいずれか1つが連結残基と置換されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
M14,
V19, R20, または L21のうちのいずれか1つが連結残基と置換されている、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
M14が連結残基と置換されている、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
下記からなる群から選ばれる式を含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
[式中、−Mbは、抗体中の結合性部位との共有結合である]。
【請求項３２】
前記抗体が、触媒抗体である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記抗体が、アルドラーゼ抗体である、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
抗体が、ｈ３８ｃ２由来のＶＨおよびＶＬドメインを含む全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ＶＨ、ダイアボディまたはミニボディである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記抗体が、全長抗体である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
抗体が、ｈ３８ｃ２由来のＶＨおよびＶＬドメインならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常ドメインを含む抗体である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
抗体が、配列番号７９で表される可変軽鎖配列および配列番号８０で表される可変重鎖配列を有するｈ３８Ｃ２である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
治療有効量の請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤およびメグリチニドからなる群より選択される治療有効量の化合物をさらに含む、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
個体の血中グルコースレベルを減少させる方法における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
個体の血中グルコースレベルを減少させるための、治療有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４２】
個体の糖尿病を治療する方法における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４３】
個体の糖尿病を治療するための、治療有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
個体のインスリン分泌を増大させる方法における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
個体のインスリン分泌を増大させるための、治療有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
R1-H1Aib2E3G4T5F6T7S8D9L10S11K12Q13M14E15E16E17A18V19R20L21F22I23E24W25L26K27N28G29G30P31S32S33G34A35P36P37P38S39-X40-R2 の配列のペプチドを含む化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩
[ここで、
R1は、存在しないか、CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、またはC(O)CH(CH3)CH3であり、
R2は、存在しないか、OH、NH2、NH(CH3)、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH3、NHCH2CH2CH2CH3、NHCH(CH3)CH2CH3、NHC6H5、NHCH2CH2OCH3、NHOCH3、NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
また、L10、S11、K12、Q13、M14、E16、E17、V19、R20、L21、E24、L26、K27、N28、S32、S33、G34、A35、P36、P37、P38、S39、またはX40のうちの1つは連結残基（LR）であり、そして
LRはＫ、Ｒ、Ｙ、Ｃ、Ｔ、Ｓ、リシンの相同体（Ｋ（ＳＨ）を含む）、ホモシステインおよびホモセリンを含む群から選択され、
X40は連結残基であるかまたは存在せず、
連結残基は、式-X-Y-Z’-を有する直鎖または分岐鎖の中間体リンカーL’を介して抗体中の結合性部位に対して共有結合するようになっている
[ここで、Xは存在しないか、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ、ＣＬ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される原子を含む生物学的に適合する接続鎖であり、ポリマーまたはブロックコポリマーを含んでよく、
Ｙは、存在しないか、または少なくとも環構造を含む認識基であり、
Ｚ’は、抗体中の結合性部位においてアミノ酸側との共有結合を含む結合部分である]。]。
【請求項２】
Ｘが、ＧＡ標的化剤の連結残基に結合しており、置換または非置換であり、−Ｒ２２−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｔ−Ｒ２３−、−Ｒ２２−シクロアルキル−Ｒ２３−、−Ｒ２２−アリール−Ｒ２３−およびＲ２２−ヘテロシクリル−Ｒ２３−からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜５０アルキレン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜５０ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ２〜５０アルケニレン、または置換もしくは非置換のＣ２〜５０ヘテロアルケニレンからなる群より選択され、
Ｒｂは、各出現時、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル、または置換および非置換のアリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群より選択され、
ｔ＝２〜５０であり、
Ｒ２２およびＲ２３のサイズは、Ｘの主鎖長が約２００個以下の原子となるようなものである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２２が、−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０〜２−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｕ−Ｓ（Ｏ）０〜２−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｖ−および−（ＣＨ２）ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−からなる群より選択され、ここで、ｕおよびｖは独立に、０〜２０であり、
Ｒ２３が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｂ−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１〜５０アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ１〜５０ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ２〜５０アルケニレン、および置換または非置換のＣ２〜５０ヘテロアルケニレンからなる群より選択され、構造
［式中、ｐは２〜４５であり、ｗは１〜２０であり、ｒは１〜２０であり、ｓは０〜２０であり、Ｒｂは、各出現時、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル、または置換および非置換のアリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群より選択される］
を有することができ、
Ｒ２２およびＲ２３のサイズは、Ｘの主鎖長が約２００個以下の原子となるようなものである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、
および
からなる群より選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物
［式中、Ｘの主鎖長は、１〜１００個の原子である］。
【請求項５】
環構造Ｙが存在し、置換あるいは非置換の構造
を有する、請求項１から4のいずれか一項に記載の化合物
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、それぞれ独立に、炭素または窒素であり、ｆは、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、十分な原子価の２つの環位置においてＸおよびＺまたはＺ’に独立に結合しており、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆのうちの４つ以下は、同時に窒素であり、好ましくは、環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、それぞれ炭素である］。
【請求項６】
Yがフェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ’が、存在する場合、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、ここで、少なくとも１個の置換基は、１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドもしくはエポキシドであるか、または、１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドもしくはエポキシドを有する、抗体中の結合性部位におけるアミノ酸の側鎖へのアミノ基の付加によって形成される生成物である、
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１個の置換基が、置換１，３−ジケトンまたはアシルβ−ラクタム、および、１，３−ジケトン部分またはアシルβ−ラクタムを有する、抗体中の結合性部位におけるアミノ酸の側鎖へのアミノ基の付加によって形成される生成物からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ’が、置換１，３−ジケトン、アシルβ−ラクタム、アルキル置換１，３ジケトンおよびアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される部分を有する、抗体中の結合性部位におけるアミノ酸の側鎖へのアミノ基の付加によって形成される生成物である、請求項７および８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ’が、構造
または
を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物
［式中、ｑ＝０〜５であり、抗体は、抗体中の結合性部位における側鎖との共有結合である］。
【請求項１１】
下記からなる群から選ばれる式を含む、請求項1から10に記載の化合物
および
[ここで、AA1-AA2-AAm-CH-CO-AAm+2-AAn、およびA1-AA2-AAn-COO-はペプチドであり、
uは0、1、2、3、4、または5であり、vは0、1、2、3、4、または5であり、ｒは1、2、3、4、または5であり、sは1、2、3、4、または5であり、tは1、2、3、4、5、または6であり、wは1、2、3、4、または5であり、pは1、2、3、4、または5であり、qは0、1、2、または3であり、
Ｒｂは、各出現時、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ0〜６アルキル、または置換もしくは非置換のアリール−Ｃ0〜６アルキルである。]。
【請求項１２】
Xの主鎖長が、1〜50個の原子である、請求項4から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Xの主鎖長が、1〜25個の原子である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
Xの主鎖長が、1〜15個の原子である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが
である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物
［式中、ｖおよびｗは、Ｘの主鎖長が６〜１２個の原子となるように選択される］。
【請求項１６】
Ｘ−Ｙが
である、請求項15に記載の化合物
［ｖは１または２であり、ｗは１または２であり、Ｒｂは水素である］。
【請求項１７】
式
[ここで、AA1-AA2-AAm-CH-CO-AAm+2-AAnはペプチドであり、uは0、1、または2であり、vは1または2であり、rは1または2であり、sは0であり、tは1、2、または3であり、qは1または2であり、そしてＲｂは水素である。]
を含む、請求項11に記載の化合物。
【請求項１８】
uが2、vが2、tが2、rが2、およびqが2である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
前記連結残基が、Ｋ、Ｙ、Ｔおよびリシンの相同体（Ｋ（ＳＨ）を含む）からなる群より選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記連結残基がＫである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
前記連結残基がＫ（ＳＨ）である、請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
リンカーL’と、それに結合する連結残基が、式
［式中、ｕは、１、２または３である］で表わされる、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項1から22に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＮＨ２、である、請求項1から23に記載の化合物。
【請求項２５】
S11,
K12, Q13, M14, E16, E17,
V19, R20, L21, E24, L26,
K27, N28, S32, G34, P36,
P38, または X40のうちの1つが連結残基と置換されている、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
S11,
K12, Q13, M14, E16, E17,
V19, R20, L21, E24, K27,
N28, S32, G34, P36, P38,
または X40のうちの1つが連結残基と置換されている、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
S11,
K12, Q13, M14, E16, E17,
V19, R20, L21, E24, K27,
N28, P38, または
X40のうちの1つが連結残基と置換されている、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
K12,
M14, V19, R20, L21, または E24のうちのいずれか1つが連結残基と置換されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
M14,
V19, R20, または L21のうちのいずれか1つが連結残基と置換されている、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
M14が連結残基と置換されている、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
下記からなる群から選ばれる式を含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
[式中、−Mbは、抗体中の結合性部位との共有結合である]。
【請求項３２】
前記抗体が、触媒抗体である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記抗体が、アルドラーゼ抗体である、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
抗体が、ｈ３８ｃ２由来のＶＨおよびＶＬドメインを含む全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ＶＨ、ダイアボディまたはミニボディである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記抗体が、全長抗体である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
抗体が、ｈ３８ｃ２由来のＶＨおよびＶＬドメインならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常ドメインを含む抗体である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
抗体が、配列番号７９で表される可変軽鎖配列および配列番号８０で表される可変重鎖配列を有するｈ３８Ｃ２である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
治療有効量の請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤およびメグリチニドからなる群より選択される治療有効量の化合物をさらに含む、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
個体の血中グルコースレベルを減少させる方法における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
個体の血中グルコースレベルを減少させるための、治療有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４２】
個体の糖尿病を治療する方法における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４３】
個体の糖尿病を治療するための、治療有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
個体のインスリン分泌を増大させる方法における、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
個体のインスリン分泌を増大させるための、治療有効量の、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38および39のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５−１】
【図３５−２】
【図３５−３】
【図３６−１】
【図３６−２】
【図３６−３】
【図３６−４】
【図３７−１】
【図３７−２】
【図３７−３】
【図３７−４】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５−１】
【図３５−２】
【図３５−３】
【図３６−１】
【図３６−２】
【図３６−３】
【図３６−４】
【図３７−１】
【図３７−２】
【図３７−３】
【図３７−４】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【公開番号】特開２０１２−１８４２３２（Ｐ２０１２−１８４２３２Ａ）
【公開日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−８９１１３（Ｐ２０１２−８９１１３）
【出願日】平成２４年４月１０日（２０１２．４．１０）
【分割の表示】特願２００９−５４４４８４（Ｐ２００９−５４４４８４）の分割
【原出願日】平成２０年１月７日（２００８．１．７）
【出願人】（５０９１２９２４４）コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月１０日（２０１２．４．１０）
【分割の表示】特願２００９−５４４４８４（Ｐ２００９−５４４４８４）の分割
【原出願日】平成２０年１月７日（２００８．１．７）
【出願人】（５０９１２９２４４）コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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