グルコキナーゼアクチベーターとしてのＮ−（ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド誘導体
式（Ｉ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＡｌｋおよびＤは請求項１に示す意味を有する、
で表される新規な複素環式化合物は、グルコキナーゼのアクチベーターであり、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を予防および／または処置するために用いることができる。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＡｌｋおよびＤは請求項１に示す意味を有する、
で表される新規な複素環式化合物は、グルコキナーゼのアクチベーターであり、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を予防および／または処置するために用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性、特に薬剤の調製のために用いることができる特性を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介された疾患、例えば真性糖尿病の処置および／または予防に有用な化合物ならびにかかる化合物を調製する方法に関する。また提供するのは、グルコキナーゼ活性の活性低下(underactivation)により特徴づけられるかまたはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患および障害を処置する方法であって、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０００３】
したがって、グルコキナーゼのシグナル伝達を特異的に活性化、制御および／または調節する小化合物の同定が所望されており、これが本発明の１つの目的である。さらに、本発明の目的は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を予防および／または処置するための新規な化合物を調製することにあった。
【０００４】
驚くべきことに、本発明者らは、Ｎ−（ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド誘導体がグルコキナーゼを活性化することを見出した；したがって、これらの化合物は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を予防および処置するのに特に適する。本発明の化合物およびその塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分耐容されることが見出された。
特に、それらはグルコキナーゼ活性化効果を示す。
【０００５】
したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物ならびに前述の疾患を処置および／または予防するための医薬を調製するための本発明の化合物の使用、ならびにまた前述の疾患の処置方法であって、そのような投与を必要とする患者に本発明の１種または２種以上の化合物を投与することを含む前記方法に関する。
【０００６】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは実験調査のために興味深く、そこでそれらはヒトの疾患を処置するためのモデルを提供する。
【０００７】
真性糖尿病（ＤＭ）は、インスリン欠乏およびインスリン耐性または両方により特徴づけられる、しばしば肥満と関連する進行性疾患である。空腹時血糖および食後血糖は上昇し、患者に急性および慢性合併症（微小血管性および大血管性）をもたらし、失明、腎不全、心臓疾患、発作および切断に至らせる。血糖コントロールの改善が、これらの合併症の危険性を低下させることが示されている。当該疾患の進行性の性質のために、血糖コントロールを維持するのに処置方法を変えていく必要がある。真性糖尿病の２つの形態がある：１型、即ち若年型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）および２型、即ち成人発症糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。
【０００８】
１型糖尿病患者は、インスリンを合成および分泌する膵臓β細胞の免疫学的破壊による絶対的インスリン欠乏を有する。タイプ２糖尿病は病因学的により複雑であり、相対的インスリン欠乏、低下したインスリン作用およびインスリン耐性により特徴づけられる。早期発症型のＮＩＤＤＭまたは若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）は、発症が中年期において生じるＮＩＤＤＭの最も一般的な形態の多くの特徴を共有する(Rotter et al 1990)。明確な遺伝様式（常染色体優性）が、ＭＯＤＹについて観察されている。少なくとも、３種の異なる突然変異が、ＭＯＤＹ家系において確認された(Bell et al. 1996)。
【０００９】
グルコース恒常性におけるグルコキナーゼ（ＧＫ）の重要性は、ヒトにおける真性糖尿病（ＭＯＤＹ−２）とのＧＫ変異体の関連により、ならびにトランスジェニックマウスおよび遺伝子ノックアウトマウスにおけるグルコース代謝の変化により例証されている(Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999)。
【００１０】
またヘキソキナーゼＩＶまたはＤとして知られているＧＫは、グルコースをグルコース６−リン酸に代謝する４種のヘキソキナーゼアイソザイムの１種である[Wilson, 2004]。ＧＫは神経／神経内分泌細胞、肝細胞および膵臓細胞において発現され、全身恒常性において中心的な作用を奏することが知られている[Matschinsky et al. 1996; 2004]。ＧＫは、膵臓β細胞からのインスリン分泌および肝臓におけるグルコース代謝を増強することのみならず、Ｌ細胞からのＧＬＰ１分泌を増大させることによっても、血漿グルコース恒常性を制御するためのグルコースセンサーとしての重要な作用を奏する。β細胞、即ち弓状（ＡＲＣ）視床下部核におけるグルコース感知はＧＫに依存しており、グルコースの上昇を検出し、グルコースにより誘発されるインスリン分泌を促進し得る。
【００１１】
複数の作用機序は、ＧＫアクチベーターが、全身のグルコース感知を改善することにより糖尿病患者、および肥満患者においてその生物学的効果を奏することを示唆しており、これは、ＧＫ活性の増強が代謝障害についての新規な治療方策であるという合理的な予測をもたらす。ＧＫアクチベーターが、重篤な低血糖症を誘発することなく、肝臓グルコース産生の抑制に加えて膵臓ホルモンおよびインクレチン分泌を回復することが予期される。
【背景技術】
【００１２】
従来技術
他のベンズアミド誘導体は、WO 03/015774 A1、EP 1 420 784 B1、WO 2005/080359 A1、WO 2005/080360 A1、WO 2005/121110、WO 2006/040527、WO 2006/040528、WO 2006/040529、WO 2006/125972、WO 2007/007040、WO 2007/007041、WO 2007/007042、WO 2007/017649においてグルコキナーゼアクチベーターとして開示されている。
【００１３】
参考文献一覧
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes.第１６巻
Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004
Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41.
Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004
Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (編) NY, 378-413
Bell et al 1996
Froguel et al. 2003
Bali et al. 1995
Postic et al. 1999
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
【００１５】
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡ’、ＮＡｒ、ＮＨｅｔおよび／またはＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏにより置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＡ’、ＯＡｒ’、ＯＨｅｔ’、ＳＯｎＡ’、ＳＯｎＡｒ’、ＳＯｎＨｅｔ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’および／またはＮＨＨｅｔ’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
【００１６】
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’、ＮＨＨｅｔ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯｎＲ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１２ＣＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’および／またはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００１７】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍシクロアルキル、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
【００１８】
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
【００１９】
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。に関する。
【００２０】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体の調製のための方法であって、
式ＩＩ
【化２】
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に機能的に修飾された（reactively functionally modified)ＯＨ基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
式中、
Ａｌｋ、Ｄ、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
式Ｉで表される化合物はまた、それらの薬学的に使用可能な誘導体およびそれらの溶媒和物を意味する。
【００２２】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２３】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは目的とされている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬または薬学的に活性な成分の量を意味する。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは解消、または副作用の予防、また疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減
を有する量を示す。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００２４】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２５】
１回よりも多く出現するすべてのラジカルについて、それらの意味は互いに独立している。
本明細書中で、ラジカルならびにパラメータＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤは、他に明確に示さない限りは式Ｉについて示した意味を有する。
【００２６】
Ａはアルキルを示し、非分枝状（直鎖状）であるかまたは分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。
【００２７】
Ａは、極めて特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００２８】
さらに、Ａは、好ましくは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨ２基がＯにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ａｌｋは、好ましくはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示す。
【００２９】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、好ましくはＨを示す。
Ｒ２、Ｒ４は、好ましくは各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、ここでＲ１２は、好ましくはＨを示す。
Ｒ６、Ｒ７は、好ましくは、各々、互いに独立してＨまたはＡを示す。
Ｒ６、Ｒ７は、特に好ましくは、各々、互いに独立してＨまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチルを示す。
Ｒ１０、Ｒ１１は、好ましくはＨを示す。
Ｒ１２は、好ましくはＨまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル、特に好ましくはＨまたはＣＨ３を示す。
【００３０】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは ２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３１】
Ａｒは、好ましくは、例えば、非置換であるか、またはＳＯｎＮＲ１２、好ましくはメチルアミノスルホニルによって；ＳＯｎＡ、好ましくはＳＯ２ＣＨ３によって；ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＨによって単置換されているフェニルを示す。
Ａｒは、極めて特に好ましくは非置換であるフェニルである。
【００３２】
Ａｒ’は、好ましくは、例えば非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡもしくはＣＮにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、極めて特に好ましくは非置換であるかまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００３３】
他の置換とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００３４】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがって、また、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００３５】
Ｈｅｔは、好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔは、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、それらの各々は、非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されており、ここで［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２は、好ましくはＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＯＮ（ＣＨ３）２を示す。
【００３６】
Ｈｅｔ’は、好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔ’は、特に好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるかまたはＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す。
【００３７】
他の態様において、Ｈｅｔ’は、極めて特定的にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示す。
他の態様において、Ｈｅｔ’は、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００３８】
単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環は、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、さらに２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示す。
【００３９】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４０】
したがって、本発明は特に、式Ｉで表され、式中前述のラジカルの少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊにより表してもよく、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に指定されないラジカルは式Ｉについて示した意味を有するが、ここで
【００４１】
Ｉａにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、Ｈを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ２、Ｒ４は、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し；
【００４２】
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく；
Ｉｅにおいて、Ａｒは、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
【００４３】
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａまたは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａもしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されており；
Ｉｈにおいて、Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し；
【００４４】
Ｉｉにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、Ｈを示し、
Ｒ２、Ｒ４は、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
【００４５】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
【００４６】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａまたは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００４７】
Ｉｊにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、Ｈを示し、
Ｒ２、Ｒ４は、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
【００４８】
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
【００４９】
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａもしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されており、
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し；
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００５０】
本発明の化合物およびまたそれらの調製のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、公知であって前述の反応に適する反応条件の下で、調製される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００５１】
所望により、出発物質をまたインサイチュで生成して、それらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにさらに本発明の化合物に変換することができる。
出発化合物は一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
【００５２】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
該反応を、当業者に知られている方法によって行う。
【００５３】
該反応を、一般的に不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で行う。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどを加えることもまた、好ましい場合がある。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発物質は、場合によっては知られている。それらが知られていない場合には、それらを自体公知の方法によって調製することができる。
【００５４】
式ＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
典型的なアシル化反応においてカルボキシル基を活性化するためのこのタイプのラジカルは、文献（例えば標準的な学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）中に記載されている。
活性化エステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、インサイチュで生成する。
【００５５】
好適な不活性溶媒の例は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５６】
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜１１０°、特に約２０°〜約１００°である。
【００５７】
他のラジカルを、ニトロ基を（例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの中におけるラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により）アミノ基に還元するか、またはシアノ基をＣＯＯＨ基に加水分解することにより変換することができる。
【００５８】
さらに、遊離アミノ基を、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦなどにおいて、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０°の温度において、酸性塩化物もしくは無水物を用いて慣用的な方法でアシル化することができるか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００５９】
エステル基を、例えば０〜１００°の温度にて水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて鹸化することができる。カルボン酸を、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボン酸塩化物に変換することができ、後者をカルボキサミドに変換することができる。水をそれから既知の方法で除去することにより、カルボニトリル類が得られる。
【００６０】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００６１】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００６２】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００６３】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００６４】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００６６】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６７】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００６８】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６９】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００７０】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７１】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００７２】
本発明の式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造のためにキラルであってもよく、したがって種々の鏡像異性体形態で存在してもよい。したがって、それらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００７３】
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像異性体を用いることが所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的または物理的手段により鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で用いることができる。
【００７４】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーを、光学的に活性な分割剤との反応により混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸などのＲおよびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定されたキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比率での例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどである。
【００７５】
本発明はさらに、当該化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、特に非化学的方法により医薬（医薬組成物）を調製するための使用に関する。それらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤またはアジュバントと共に、および所望により１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、ここでの好適な投与形態に変換することができる。
【００７６】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物およびそれらの立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【００７７】
医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。そのような単位は、例えば処置する疾患状態、投与の方法および年齢、体重および患者の状態に依存して０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、または医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、活性成分の上記に示した通りの１日の用量もしくは部分的用量、またはそれらの対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学的分野において一般的に知られているプロセスを用いて調製することができる。
【００７８】
医薬製剤を、任意の所望の好適な方法、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸、鼻、局所的（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。そのような製剤を、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と組み合わせることにより、薬学分野において知られているすべてのプロセスを用いて調製することができる。
【００７９】
経口投与に適合された医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用の発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどとして投与することができる。
【００８０】
したがって、例えば錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口の、無毒性でありかつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、好適な微細な大きさに化合物を粉砕し、それを同様の方法で粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用の炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより調製する。フレーバー、防腐剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。
【００８１】
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻にそれを充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善するために、同様に加えてもよい。
【００８２】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより処方する。
【００８３】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００８４】
顆粒を、錠剤成形型への付着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ（combined）、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、異なる投与単位同士を区別することができるように、これらのコーティングに加えることができる。
【００８５】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などを、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適なフレーバーと共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、防腐剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００８６】
経口投与用の投与単位製剤を、所望によりマイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００８７】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成させることができる。
【００８８】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。
【００８９】
経皮的投与用に適合された医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中に一般論として記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００９０】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚を処置するために、製剤を、好ましくは局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【００９１】
目への局所的適用のために適合された医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬製剤は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９２】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗粉末を含み、それを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する製剤は、水中または油中の活性成分溶液を包含する。
【００９３】
吸入による投与のために適合された医薬製剤は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、それをエアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生させることができる。
膣内投与のために適合された医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【００９４】
非経口投与のために適合された医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それにより製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよいもの、が含まれる。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射目的のための水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵することができる。
処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９５】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、フレーバーを含んでいてもよい。
【００９６】
本発明の化合物の治療有効量は、例えばヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な疾患状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には処置する医師または獣医師により決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、一般的に１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここでこの量を、１日あたり個別の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分など）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはその生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態を処置するのに適すると、推測することができる。
【００９７】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩およびその立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００９８】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【００９９】
該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。該セットは、例えば個別のアンプルを含んでいてもよく、各々は、本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、ならびに他の医薬活性成分の有効量を、溶解したかまたは凍結乾燥された形態で含む。
【０１００】
使用
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症の処置における医薬活性成分として適する。
【０１０１】
したがって、本発明は、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１０２】
本発明の化合物を、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介されるかまたはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患または障害（真性糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）ならびに以下に記載するような他の疾患および障害が含まれるがこれらには限定されない）を処置するための予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物をまた、境界タイプ、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）の真性糖尿病への進行を防止するために用いることができる。
【０１０４】
本発明の化合物をまた、糖尿病性合併症（例えば、これらに限定されないが、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡など）、感染症（例えば呼吸器感染症、尿路感染症、消化管感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥、低下した聴覚、脳血管疾患、末梢循環障害など）の予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１０５】
本発明の化合物をまた、疾患および障害、例えば、これらに限定されないが、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高インスリン血症により誘発された感覚障害、糖尿病性脂質異常症を含む異常βリポタンパク血症（血中の異常なリポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む高リポタンパク血症（血中の過剰のリポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、神経変性疾患、抑うつ症、ＣＮＳ障害、脂肪肝、骨粗鬆症、高血圧、腎臓疾患（例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓障害など）、心筋梗塞、狭心症および脳血管疾患（例えば脳梗塞、脳卒中）の処置における予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１０６】
本発明の化合物をまた、疾患および障害、例えば、これらに限定されないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（例えば慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、骨関節炎、腰痛、痛風、術後のまたは外傷性炎症、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵炎、内臓肥満症候群、悪液質（例えば癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性(hemopathic)悪液質、内分泌障害(endocrinopathic)悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群により誘発される悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、腫瘍（例えば白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、変形性脊椎炎、骨関節炎、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどの処置における予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１０７】
本発明の化合物を、以下に記載するような１種または２種以上の追加の薬物と組み合わせて用いることができる。第２の薬物の用量を、臨床的に用いる用量を基準にして適切に選択することができる。式Ｉで表される化合物と第２の薬物との比率を、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床状態、組み合わせおよび他の要因に従って適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合において、例えば第２の薬物を、式Ｉで表される化合物の１重量部あたり０．０１〜１００重量部の量で用いてもよい。
【０１０８】
薬学的組み合わせ製剤の第２の化合物または投与計画は、好ましくは式Ｉで表される化合物に対する補完的な活性を有し、したがってそれらは互いに悪影響を及ぼさない。そのような薬物は、意図される目的のために有効な量で組み合わせて好適に存在する。したがって、本発明の他の観点は、式Ｉで表される化合物またはその溶媒和物、代謝物または薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグを、本明細書中に記載したもののような第２の薬剤と組み合わせて含む組成物を提供する。
【０１０９】
式Ｉで表される化合物および追加の薬学的に活性な剤（１種または２種以上）を、単一の医薬組成物中で一緒に、または別個に投与することができ、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で連続して発生し得る。そのような連続的な投与は、時間的に接近していても時間的に離れていてもよい。式Ｉで表される化合物および第２の剤（１種または２種以上）の量ならびに投与の相対的なタイミングを、所望の組み合わせた治療的効果を達成するように選択する。
【０１１０】
併用療法により「相乗効果」が得られ、「相乗的である」ことが明らかになり得る。即ち、一緒に用いる活性成分が化合物を別個に用いることから生じる効果の総計よりも大きい場合に、当該効果が達成される。活性成分が：（１）同時処方され(co-formulated)、組み合わせた単位投与製剤において同時に投与もしくは送達され；（２）別個の製剤として交代により、もしくは平行して送達され；または（３）数種の他の計画による場合に、相乗効果は達成され得る。交代処置において送達される場合には、相乗効果を、当該化合物を例えば別個のシリンジにおける異なる注射により連続して投与または送達する際に達成することができる。一般的に、交代療法の間に、有効投与量の各々の活性成分は連続して、即ち連続的に投与され、一方併用療法において、有効投与量の２種または３種以上の活性成分を一緒に投与する。
【０１１１】
本発明の化合物を、上記で定義したように、例えば追加の薬物（１種または２種以上）、例えば真性糖尿病のための治療薬および／または糖尿病性合併症のための治療薬と組み合わせて用いることができる。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物と組み合わせて用いることができる真性糖尿病のための既知の治療薬の例には、インスリン調製物（例えばウシまたはブタ膵臓から抽出した動物性インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いた遺伝子工学手法により合成されたヒトインスリン調製物）、インスリンまたはその誘導体の断片（例えばＩＮＳ−ｉ）、インスリン抵抗性を改善するための剤（例えばピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０ １、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−Ｏｉｌ、ＦＫ−６１４）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（例えばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進物質［スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１Ｊ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えばＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、ベータ−３アゴニスト（例えばＣＬ−３ １６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−ｌ９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えばバナジウム酸）、糖新生阻害剤（例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害剤（例えばＴ−１０９５）などが含まれる。
【０１１３】
糖尿病性合併症のための既知の治療薬の例には、アルドース還元酵素阻害剤（例えばトルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−ｉ １２）、神経栄養因子（例えばＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤（例えばＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例えばＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、臭化Ｎ−フェナシルチアゾリウム（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素スカベンジャー（例えばチオクト酸）および脳血管拡張薬（例えばチアプリド、メキシレチン）が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物をまた、例えば抗脂質異常症薬と組み合わせて用いることができる。疫学的証拠により、高脂血症がアテローム性動脈硬化症により心血管疾患（ＣＶＤ）を生じるにあたっての主要な危険因子であると確固として確立された。近年、ＣＶＤの防止における必須の段階として、血漿コレステロールレベルを低下することに対して、および特に低密度リポタンパク質コレステロールに対して強調がなされた。
【０１１５】
心血管疾患は、少なくとも部分的にこの集団において複数の独立した危険因子が存在するため、糖尿病の対象の中で特に一般的である。したがって、一般的な集団の、および特に糖尿病の対象の高脂血症の成功した処置は、特別に医学的に重要である。抗脂質異常症薬の例には、コレステロール合成阻害剤であるスタチン化合物（例えばセリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、ピタバスタチンもしくはそれらの塩など）、スクアレンシンターゼ阻害剤またはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート化合物（例えばベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）などが含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物をまた、例えば降圧薬と組み合わせて用いることができる。高血圧は、上昇した血中インスリン濃度、即ち高インスリン血症として知られている状態と関連している。インスリン、即ち主な作用がグルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂肪の生成および貯蔵を促進することであるペプチドホルモンはまた、血管細胞増殖を促進し、とりわけ腎臓ナトリウム保持を増大させる作用を奏する。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼさずに達成され得、高血圧の既知の原因である。末梢血管系の発達により、例えば末梢の毛細管の狭窄が生じ得、一方ナトリウム保持により血液の容量が増大する。
【０１１７】
したがって、高インスリン血症患者におけるインスリンレベルの低下により、高いインスリンレベルにより生じる異常な血管成長および腎臓ナトリウム保持が防止され得、それにより高血圧が軽減される。降圧薬の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばカンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウムアンタゴニスト（例えばマニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）およびクロニジンが含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物を、抗肥満薬と組み合わせて用いることができる。用語「肥満」は、脂肪組織の過剰を暗示する。肥満は、多くの極めて一般的な疾患、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症および高血圧の発生についての十分知られている危険因子である。ある程度は、食欲は視床下部中の別々の領域：視床下部（ＶＬＨ）の腹外側核中の摂食中枢および視床下部腹内側核（ＶＭＨ）中の満腹中枢により制御される。大脳皮質は、摂食することを刺激する摂食中枢から正の信号を受け、満腹中枢は、抑制活動電位を摂食中枢に伝送することによりこのプロセスを調節する。いくつかの調節プロセスにより、これらの視床下部中枢に影響が及び得る。満腹中枢は、食事に続く血漿グルコースおよび／またはインスリンの増大により活性化され得る。
【０１１９】
抗肥満薬の例には、中枢神経系に対して作用する抗肥満薬（例えばデクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキストロアンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵臓リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）、ベータ−３アゴニスト（例えばＣＬ−３ １６２４３、ＳＲ−５８６１ １−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０ｌ４０）、食欲抑制ペプチド（例えばレプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（例えばリンチトリプト、ＦＰＬ−１ ５８４９）が含まれる。
【０１２０】
アッセイ
グルコキナーゼ活性化スクリーニングアッセイ
ＧＫ活性（ヒトまたはラット酵素）を、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を結合酵素として用いた、結合酵素アッセイにより測定する。ＧＫ活性を、マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）リーダーで３４０ｎｍにて光度的にモニタリングしたＮＡＤＨの低下から計算する。
【０１２１】
スクリーニング目的のために、ＧＫアッセイを、３８４−ＭＴＰ形式で３３μｌ／ウェルの合計容量にてルーチン的に行う。１０μｌのＡＴＰ再生溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中、１５μｇ／ｍｌ、６．７３Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、６．８Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素）および１０μｌのグルコキナーゼ／グルコース溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中、６．６ｍＭのグルコース；グルコース原液の濃度はMilliporeＨ２Ｏ中６６０ｍＭであった）を、３．３倍量の化合物を含む３μｌの１０％ＤＭＳＯ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中）と混合して、アッセイ溶液中１ｎＭ〜３０μＭ（場合によっては３００μＭ）の範囲内の最終的な化合物濃度を達成した（以下を参照）。溶液を５秒間混合し、２４３×ｇにて５分間遠心分離した後、溶液を２５分間室温にてプレインキュベートした。
【０１２２】
反応を、１０μｌのＮＡＤＨ／ＡＴＰ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊中、４．２９ｍＭのＮＡＤＨ、４．９５ｍＭのＡＴＰ）を加えることにより開始した。ＭＴＰを５秒間振盪し、次に３４０ｎｍにおける吸光度を、ＭＴＰリーダー（TECAN Spectro fluor plus）で次の２７分にわたり（１９９秒のＭＴＰサイクル時間で）連続的にモニタリングした。種々の成分の最終濃度は、以下の通りであった：４９．５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、１．４９ｍＭのＰＥＰ、１．３ｍＭのＮＡＤＨ、４９．５ｍＭのＫＣｌ、４．９６ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、１．９８ｍＭのＤＴＴ、２．０４Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、２．０６Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素、０．９１％のＤＭＳＯ、０．１５ｇ／ウェルのグルコキナーゼ、および試験化合物は１ｎＭ〜３００μＭの範囲内であった。
【０１２３】
対照インキュベーション（２ｍＭのグルコースおよび０．９１％のＤＭＳＯの存在下）のΔＯＤ３４０ｎｍ，ｃｔｒｌに対する、化合物の存在下での光学濃度の変化（ΔＯＤ３４０ｎｍ）を、ブランク試料（２ｍＭのグルコースの不存在下でのインキュベーション）の光学濃度を考慮して表した。最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を決定するために、％Ｃｔｒｌ値を、片対数グラフ中に対象とする化合物の濃度に対してプロットした。データポイントを、非線形回帰分析によりシグモイド曲線関数（ｆ（ｘ）＝（（％−Ｃｔｒｌｍａｘ−％−Ｃｔｒｌｍｉｎ）／（１−（ＥＣ５０／ｘ＊＊ｎ（Ｈｉｌｌ）））＋％−Ｃｔｒｌｍｉｎ））に適合させた。
【０１２４】
＊Ｈｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．１％のＢＳＡ）。ＤＴＴをＨｅｐｅｓ緩衝液に、２００×原液（MilliporeＨ２Ｏ中）から新たに毎日加えた。Ｈｅｐｅｓ緩衝液中のＤＴＴの最終濃度は、２ｍＭである。
【０１２５】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
ＩＮＳ−１細胞を、完全培地、すなわち１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含み、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活性化胎児ウシ血清（ＦＣＳ）を添加したＲＰＭＩ１６４０中で、Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992)により記載されたとおりに培養した。
【０１２６】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種、４８ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後、培地を除去し、培地を５ｍＭのグルコース、１％のＦＣＳに変更して細胞を２４時間培養した。次に、細胞をクレブス・リンゲル重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍｍのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）、２．８ｍＭのグルコースを含む０．１％のＢＳＡで洗浄し、３７?にて３０分間同一の緩衝液中でプレインキュベートした。次に、細胞を２回洗浄し、２．８または４．２ｍＭのグルコースおよび種々の濃度の試験した分子を含むＫＲＢＨ ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベートした。採集した上清中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01）を用いてＥＬＩＳＡで測定した。
【０１２７】
本発明を例証するために、以下の例を包含させる。しかし、これらの例は本発明を限定せず、単に本発明を実施する方法を示唆することを意味するに過ぎないことを理解するべきである。
【０１２８】
当業者は、記載した化学反応を、本発明の多数の他のグルコキナーゼアクチベーターを調製するように容易に適合させてもよく、本発明の化合物を調製するための代替の方法は本発明の範囲内にあると見なされることを認識する。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成を、当業者に明らかな変更により、例えば干渉する基を適切に保護することにより、記載したもの以外の当該分野において知られている他の好適な試薬を用いることにより、および／または反応条件のルーチンの変更を行うことにより成功裡に行うことができる。あるいはまた、本明細書中に開示したかまたは当該分野において知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識される。
【０１２９】
本明細書中、すべての温度を℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、最終生成物の構成に依存して所要に応じて２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１３０】
融点（ｍｐ．）：融点を、BUCHI Melting Point B-540を用いて決定する。
【０１３１】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ条件
述べた例において、質量のデータは、ＬＣ−ＭＳ測定からのものであり、それぞれのイオン（Ｍ＋Ｈ＋またはＭ＋Ｎａ＋）を、ｍ／ｚとして示す：
以下の特徴を有するHP 1100シリーズのHewlett Packard System：イオン源：エレクトロスプレー（正のモード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｚ；断片化（fragmentation）電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流量：２．４ｍｌ／分。用いたスプリッターは、ＭＳについてのＤＡＤの後の流量を０．７５ｍｌ／分に減少させる。
【０１３２】
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaA社からのLiChrosolv-quality
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（アセトニトリル）（０．０１％ＴＦＡ）
方法Ａ：２．８分において８０％のＡ〜１００％のＢ、続いて０．２分において１００％のＢおよび１分において８０％のＡ。
方法Ｂ：３分において９５％のＡ〜１００の％Ｂ。続いて０．８分において９５％のＡ。
【０１３３】
ＨＰＬＣ：
ＤＡＤ ２２０ｎｍ
流量：３ｍｌ／分
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaA社からのLiChrosolv-quality
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）
方法Ａ：２分において９０％のＡ〜１００％のＢ。続いて３分において１００％のＢおよび１分において９０％のＡ。
方法Ｂ：１分において１００％のＡ。２．５分において１００％のＡ〜１００％のＢ。続いて１．５分において１００％のＢおよび１分において１００％のＡ。
【０１３４】
例からの保持時間（Ｒｔ）は、ＬＣ−ＭＳおよび／またはＨＰＬＣの測定結果である。
【０１３５】
遊離体（educt）の調製
３−ヒドロキシ−５−ベンジル−安息香酸メチルエステルの調製
【化４】
ＤＭＦ（２７０ｍｌ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５０ｇ、２９７ｍｍｏｌ）溶液に、窒素の下でＫ２ＣＯ３（６１．６ｇ、４４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。次に、臭化ベンジル（５３ｍｌ、４４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃にて滴加し、反応混合物をＲＴにて２４時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＭＦを蒸発させ、水（５００ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００／００〜９５／０５）によって精製して、所望の生成物およびジアルキル化化合物との混合物を得る。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン ９５／０５〜９０／１０）によって精製して、１７．７ｇの表題化合物を白色粉末として得る（２３％の収率）。
【０１３６】
【数１】
【０１３７】
３−ベンジル−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【化５】
無水ＴＨＦ（１３５ｍｌ）中の前の化合物（２５ｇ、９６．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、不活性雰囲気下で連続的に、トリフェニルホスフィン（３８．１ｇ、１４５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール９８％（１０．５ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。溶液を０℃にて冷却し、ＤＩＡＤ（２８．８ｍｌ、１４５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加する。次に、反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌し、水（２００ｍｌ）を加え、残留物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １０／０〜９／１）によって精製して、２４ｇの表題化合物を黄色油として得る（７５％、ｅｅ＝９９％）。
【０１３８】
【数２】
【０１３９】
３−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【化６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １／１（２２０ｍｌ）の混合物中の前の化合物（１１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ ５％（１．１ｇ）を加える。次に、反応混合物を、ＲＴにて１日水素化する。反応混合物を濾過し、真空において乾燥するまで濃縮する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）によって精製して、７．５ｇ、９４％の表題化合物を淡黄色油として得る。
【０１４０】
【数３】
【０１４１】
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【化７】
ＴＨＦ（１９０ｍｌ）中の前の化合物（６．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で連続的に、トリフェニルホスフィン（１０．２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−プロパノール９７％（４．３４ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。溶液を０℃にて冷却し、ＤＩＡＤ（７．７ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加する。次に、反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／０５）によって精製して、７．４ｇの表題化合物を黄色油として得る（８０％、ｅｅ＞９９％）。
【０１４２】
【数４】
【０１４３】
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸の調製
【化８】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １／１（１７０ｍｌ）の混合物中の前の化合物（１０．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃にてＮａＯＨ １Ｎ（９０．４ｍｌ、９０．４ｍｍｏｌ、３当量）を加える。次に、反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌し、溶媒を真空において濃縮する。残留物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、水相をエチルエーテル（２×１２５ｍｌ）で抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ペンタン １／１〜１００／００）によって精製して、９．２ｇ、９０％の表題化合物を淡黄色油として得る；
ＭＳ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
【数５】
【０１４５】
例１
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ１」）の調製
【化９】
１．１ ３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１当量）および１８−クラウン−６（０．１当量）を、アセトン（７５０ｍｌ）に溶解し、ＲＴにて１時間撹拌する。臭化ベンジル（０．８当量）を加え、反応溶液を８時間加熱還流する。溶媒を真空において除去し、３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを、カラムクロマトグラフィーの後に２６％の収率において単離する。単離した化合物をアセトン（１８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２当量）およびヨウ化イソプロピル（２当量）を加え、反応溶液を還流下で２４時間加熱する。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。
【０１４６】
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルが、カラムクロマトグラフィーの後に６７％の収率において得られる。単離した化合物を、メタノール／ＴＨＦ／水（９０ｍｌ、１：１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ（４当量）を加える。反応物を、ＲＴにて２時間撹拌し、クエン酸溶液で反応停止し、ｐＨを７に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸を、９３％の収率において褐色粉末として単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．４３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．３９１分、２８７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１４７】
【数６】
【０１４８】
１．２ ３−アミノ−ピラゾール（２７８ｍｍｏｌ）を酢酸（２４０ｍｌ）に溶解し、イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１当量）を加える。反応溶液を、１３０℃に１４時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、沈殿物を濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で洗浄する。２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンが、無色粉末として得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：２．６９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．３６０分、２１４．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
１．３ ２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１０．９ｍｍｏｌ）を水に溶解し、ＮａＯＨ（水中３２％）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残りの残留物を、ＤＭＦ中のＮａＨ（２当量）懸濁液に０℃にて加える。その後、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃にて１５時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。水酸化ヒドラジン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃にて３日間撹拌する。溶媒を真空において除去し、残留物をジクロロメタンに懸濁させ、濾過する。濾液の溶媒を、真空において除去する。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製する。１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、黄色粉末として２０％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：０．４９分；ＬＣ−ＭＳ：０．５５０分、１７５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５０】
【数７】
【０１５１】
１．４ ３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸（０．８６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．６ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタンおよびトリエチルアミン（１．５当量）に溶解し、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．２当量）を加える。反応物をＲＴにて１６時間撹拌する。３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、無色粉末として４３％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．２１分；ＬＣ−ＭＳ：２．２８５分、４４３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５２】
【数８】
【０１５３】
例２
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ２」）の調製
【化１０】
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸（０．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（１．２当量）および５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．０当量、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと同様にして調製した）を加え、ＲＴにて１４時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）の後に、無色粉末として３１％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．２５分；ＬＣ−ＭＳ：２．３５０分、４５７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５４】
【数９】
【０１５５】
例３
３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−イソプロポキシ−ベンズアミド（「Ａ３」）の調製
【化１１】
３．１ ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のＮａＨ（２当量）懸濁液に、０℃にて加える。臭化ベンジル（１当量）を加え、反応物を５０℃にて１５時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。水酸化ヒドラジン（１０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃にて１７時間撹拌する。沈殿物を濾過し、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタンに懸濁させ、濾過する。濾液の溶媒を、真空において除去する。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製する。１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、黄色粉末として３２％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：２．４５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．２０３分、１７４．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５６】
【数１０】
【０１５７】
３．２ トリフェニルホスフィン（０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（０．５９ｍｍｏｌ）を、０℃にて加える。３０分後、ジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸（０．３５ｍｍｏｌ）を加える。４５分後、反応溶液を放置してＲＴに加温する。１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．４４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、ＲＴにて８時間撹拌する。トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴにて２０時間撹拌する。溶媒を真空において除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−イソプロポキシ−ベンズアミドを、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、黄色粉末として２５％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．６５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．７２０分、４４２．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５８】
【数１１】
【０１５９】
例４
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド（「Ａ４」）の調製
【化１２】
トリフェニルホスフィン（０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．６ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。３０分後、ジクロロメタン（０．６ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（０．２９ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、反応溶液を放置してＲＴに加温する。１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．３８ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、ＲＴにて８時間撹拌する。トリフェニルホスフィン（０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴにて２０時間撹拌する。溶媒を真空において除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。「Ａ４」を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、無色油として３３％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．６７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．７２４分、５００．２（ＭＨ＋）；
【０１６０】
【数１２】
【０１６１】
例５
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ５」）の調製
【化１３】
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（０．５８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．１ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１５０μｌ）を加え、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．７０ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を室温にて２１時間撹拌する。反応溶液を水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。「Ａ５」を、逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）の後に、黄色油として３４％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．２４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２３１６分、５０１．２（ＭＨ＋）；
【０１６２】
【数１３】
【０１６３】
例６
３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（「Ａ６」）の調製
【化１４】
段階Ａ：無水ＴＨＦ（８５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（７１．４ｍｍｏｌ）溶液に、不活性雰囲気下で連続的に、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および２−（３−チエニル）エタノール（１．３当量）を加える。溶液を０℃にて冷却し、ＤＩＡＤ［アゾジカルボン酸ジイソプロピル］（２１．６５ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加する。次に、反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、真空において濃縮する。３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルが、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）の後に、黄色油として４１％の収率において得られる。
【０１６４】
【数１４】
【０１６５】
段階Ｂ：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １／１（４０ｍｌ）の混合物中の３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（９．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にてＮａＯＨ １Ｎ（２８．６ｍｌ）を加える。次に、反応混合物を室温にて６時間撹拌し、溶媒を真空において濃縮する。残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、水相をエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残留物をエチルエーテルおよびペンタンで粉末にし、次に濾過する。３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸が、白色粉末として９０％の収率において得られる；ＭＳ：３０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１６６】
【数１５】
【０１６７】
段階Ｃ：３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸（０．２４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．５ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（７３μｌ）を加え、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１当量）を加える。懸濁液を室温にて１４時間撹拌する。反応溶液を水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（「Ａ６」）を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、無色油として５１％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．２３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．９７分、４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１６８】
【数１６】
【０１６９】
例７
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ７」）の調製
【化１５】
段階Ａ：ＮａＨ（０．９ｇ、流動パラフィン中の６０％懸濁液）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。この溶液に、３−クロロメチル−ピリジン（１０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１６時間加熱する。溶媒を真空において除去する。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水酸化ヒドラジニウム（３０ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃に９日間加熱する。溶媒を真空において除去する。１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンが、カラムクロマトグラフィーの後に、無色油として６２％の収率において得られる；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：０．３９分、１７５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
段階Ｂ：３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（０．５８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．１ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１５０μｌ）を加え、１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１当量）を加える。懸濁液を、室温にて１７時間撹拌する。反応溶液を水で抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ７」）を、カラムクロマトグラフィーの後に、無色油として１３％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．１９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．０８分、５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１７１】
【数１７】
【０１７２】
例８
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ８」）の調製
【化１６】
段階Ａ：ＮａＨ（０．９ｇ、流動パラフィン中の６０％懸濁液）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。この溶液に、４−クロロメチル−ピリジン（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１６時間加熱する。溶媒を真空において除去する。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水酸化ヒドラジニウム（７０ｍｌ）を加え、混合物を１２０℃に９日間加熱する。溶媒を真空において除去する。１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンが、カラムクロマトグラフィーの後に、無色油として８３％の収率において得られる；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：０．４４分、１７５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１７３】
段階Ｂ：３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（０．５８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．１ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１５０μｌ）を加え、１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．２当量）を加える。懸濁液を、室温にて４日間撹拌する。反応溶液を、水で抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ８」）を、カラムクロマトグラフィーの後に、無色油として１７％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．１７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．９８分、５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１７４】
【数１８】
【０１７５】
例９
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（「Ａ９」）の調製
【化１７】
３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸（０．６７２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．２ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１６７μｌ）を加え、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．２当量）を加える。溶液を２１時間室温にて撹拌する。反応溶液を水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミドを、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、黄色油として４５％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．６３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．７４分、４６２．２（ＭＨ＋）；
【０１７６】
【数１９】
【０１７７】
例１０
３−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ１０」）の調製
【化１８】
【０１７８】
【数２０】
【０１７９】
薬理学的データ
【表１】
【０１８０】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの再蒸留水（bidistilled water）に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１８１】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８２】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの再蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１８３】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１８４】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８５】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、その後慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１８６】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８７】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの再蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性、特に薬剤の調製のために用いることができる特性を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介された疾患、例えば真性糖尿病の処置および／または予防に有用な化合物ならびにかかる化合物を調製する方法に関する。また提供するのは、グルコキナーゼ活性の活性低下(underactivation)により特徴づけられるかまたはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患および障害を処置する方法であって、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０００３】
したがって、グルコキナーゼのシグナル伝達を特異的に活性化、制御および／または調節する小化合物の同定が所望されており、これが本発明の１つの目的である。さらに、本発明の目的は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を予防および／または処置するための新規な化合物を調製することにあった。
【０００４】
驚くべきことに、本発明者らは、Ｎ−（ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド誘導体がグルコキナーゼを活性化することを見出した；したがって、これらの化合物は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を予防および処置するのに特に適する。本発明の化合物およびその塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分耐容されることが見出された。
特に、それらはグルコキナーゼ活性化効果を示す。
【０００５】
したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物ならびに前述の疾患を処置および／または予防するための医薬を調製するための本発明の化合物の使用、ならびにまた前述の疾患の処置方法であって、そのような投与を必要とする患者に本発明の１種または２種以上の化合物を投与することを含む前記方法に関する。
【０００６】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは実験調査のために興味深く、そこでそれらはヒトの疾患を処置するためのモデルを提供する。
【０００７】
真性糖尿病（ＤＭ）は、インスリン欠乏およびインスリン耐性または両方により特徴づけられる、しばしば肥満と関連する進行性疾患である。空腹時血糖および食後血糖は上昇し、患者に急性および慢性合併症（微小血管性および大血管性）をもたらし、失明、腎不全、心臓疾患、発作および切断に至らせる。血糖コントロールの改善が、これらの合併症の危険性を低下させることが示されている。当該疾患の進行性の性質のために、血糖コントロールを維持するのに処置方法を変えていく必要がある。真性糖尿病の２つの形態がある：１型、即ち若年型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）および２型、即ち成人発症糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。
【０００８】
１型糖尿病患者は、インスリンを合成および分泌する膵臓β細胞の免疫学的破壊による絶対的インスリン欠乏を有する。タイプ２糖尿病は病因学的により複雑であり、相対的インスリン欠乏、低下したインスリン作用およびインスリン耐性により特徴づけられる。早期発症型のＮＩＤＤＭまたは若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）は、発症が中年期において生じるＮＩＤＤＭの最も一般的な形態の多くの特徴を共有する(Rotter et al 1990)。明確な遺伝様式（常染色体優性）が、ＭＯＤＹについて観察されている。少なくとも、３種の異なる突然変異が、ＭＯＤＹ家系において確認された(Bell et al. 1996)。
【０００９】
グルコース恒常性におけるグルコキナーゼ（ＧＫ）の重要性は、ヒトにおける真性糖尿病（ＭＯＤＹ−２）とのＧＫ変異体の関連により、ならびにトランスジェニックマウスおよび遺伝子ノックアウトマウスにおけるグルコース代謝の変化により例証されている(Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999)。
【００１０】
またヘキソキナーゼＩＶまたはＤとして知られているＧＫは、グルコースをグルコース６−リン酸に代謝する４種のヘキソキナーゼアイソザイムの１種である[Wilson, 2004]。ＧＫは神経／神経内分泌細胞、肝細胞および膵臓細胞において発現され、全身恒常性において中心的な作用を奏することが知られている[Matschinsky et al. 1996; 2004]。ＧＫは、膵臓β細胞からのインスリン分泌および肝臓におけるグルコース代謝を増強することのみならず、Ｌ細胞からのＧＬＰ１分泌を増大させることによっても、血漿グルコース恒常性を制御するためのグルコースセンサーとしての重要な作用を奏する。β細胞、即ち弓状（ＡＲＣ）視床下部核におけるグルコース感知はＧＫに依存しており、グルコースの上昇を検出し、グルコースにより誘発されるインスリン分泌を促進し得る。
【００１１】
複数の作用機序は、ＧＫアクチベーターが、全身のグルコース感知を改善することにより糖尿病患者、および肥満患者においてその生物学的効果を奏することを示唆しており、これは、ＧＫ活性の増強が代謝障害についての新規な治療方策であるという合理的な予測をもたらす。ＧＫアクチベーターが、重篤な低血糖症を誘発することなく、肝臓グルコース産生の抑制に加えて膵臓ホルモンおよびインクレチン分泌を回復することが予期される。
【背景技術】
【００１２】
従来技術
他のベンズアミド誘導体は、WO 03/015774 A1、EP 1 420 784 B1、WO 2005/080359 A1、WO 2005/080360 A1、WO 2005/121110、WO 2006/040527、WO 2006/040528、WO 2006/040529、WO 2006/125972、WO 2007/007040、WO 2007/007041、WO 2007/007042、WO 2007/017649においてグルコキナーゼアクチベーターとして開示されている。
【００１３】
参考文献一覧
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes.第１６巻
Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004
Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41.
Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004
Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (編) NY, 378-413
Bell et al 1996
Froguel et al. 2003
Bali et al. 1995
Postic et al. 1999
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
【００１５】
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡ’、ＮＡｒ、ＮＨｅｔおよび／またはＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏにより置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＡ’、ＯＡｒ’、ＯＨｅｔ’、ＳＯｎＡ’、ＳＯｎＡｒ’、ＳＯｎＨｅｔ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’および／またはＮＨＨｅｔ’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
【００１６】
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’、ＮＨＨｅｔ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯｎＲ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１２ＣＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’および／またはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００１７】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍシクロアルキル、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
【００１８】
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
【００１９】
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。に関する。
【００２０】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体の調製のための方法であって、
式ＩＩ
【化２】
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に機能的に修飾された（reactively functionally modified)ＯＨ基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
式中、
Ａｌｋ、Ｄ、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
式Ｉで表される化合物はまた、それらの薬学的に使用可能な誘導体およびそれらの溶媒和物を意味する。
【００２２】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２３】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは目的とされている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬または薬学的に活性な成分の量を意味する。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは解消、または副作用の予防、また疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減
を有する量を示す。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００２４】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２５】
１回よりも多く出現するすべてのラジカルについて、それらの意味は互いに独立している。
本明細書中で、ラジカルならびにパラメータＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤは、他に明確に示さない限りは式Ｉについて示した意味を有する。
【００２６】
Ａはアルキルを示し、非分枝状（直鎖状）であるかまたは分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。
【００２７】
Ａは、極めて特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００２８】
さらに、Ａは、好ましくは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨ２基がＯにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ａｌｋは、好ましくはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示す。
【００２９】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、好ましくはＨを示す。
Ｒ２、Ｒ４は、好ましくは各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、ここでＲ１２は、好ましくはＨを示す。
Ｒ６、Ｒ７は、好ましくは、各々、互いに独立してＨまたはＡを示す。
Ｒ６、Ｒ７は、特に好ましくは、各々、互いに独立してＨまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチルを示す。
Ｒ１０、Ｒ１１は、好ましくはＨを示す。
Ｒ１２は、好ましくはＨまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル、特に好ましくはＨまたはＣＨ３を示す。
【００３０】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは ２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３１】
Ａｒは、好ましくは、例えば、非置換であるか、またはＳＯｎＮＲ１２、好ましくはメチルアミノスルホニルによって；ＳＯｎＡ、好ましくはＳＯ２ＣＨ３によって；ＣＯＮＨＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＨによって単置換されているフェニルを示す。
Ａｒは、極めて特に好ましくは非置換であるフェニルである。
【００３２】
Ａｒ’は、好ましくは、例えば非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡもしくはＣＮにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、極めて特に好ましくは非置換であるかまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００３３】
他の置換とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００３４】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがって、また、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００３５】
Ｈｅｔは、好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔは、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、それらの各々は、非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されており、ここで［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２は、好ましくはＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＯＮ（ＣＨ３）２を示す。
【００３６】
Ｈｅｔ’は、好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔ’は、特に好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるかまたはＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す。
【００３７】
他の態様において、Ｈｅｔ’は、極めて特定的にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示す。
他の態様において、Ｈｅｔ’は、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００３８】
単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環は、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、さらに２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示す。
【００３９】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４０】
したがって、本発明は特に、式Ｉで表され、式中前述のラジカルの少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊにより表してもよく、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に指定されないラジカルは式Ｉについて示した意味を有するが、ここで
【００４１】
Ｉａにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、Ｈを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ２、Ｒ４は、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し；
【００４２】
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく；
Ｉｅにおいて、Ａｒは、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
【００４３】
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａまたは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａもしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されており；
Ｉｈにおいて、Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し；
【００４４】
Ｉｉにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、Ｈを示し、
Ｒ２、Ｒ４は、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
【００４５】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
【００４６】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａまたは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００４７】
Ｉｊにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５は、Ｈを示し、
Ｒ２、Ｒ４は、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
【００４８】
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
【００４９】
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａもしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されており、
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し；
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００５０】
本発明の化合物およびまたそれらの調製のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、公知であって前述の反応に適する反応条件の下で、調製される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００５１】
所望により、出発物質をまたインサイチュで生成して、それらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにさらに本発明の化合物に変換することができる。
出発化合物は一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
【００５２】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
該反応を、当業者に知られている方法によって行う。
【００５３】
該反応を、一般的に不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で行う。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどを加えることもまた、好ましい場合がある。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発物質は、場合によっては知られている。それらが知られていない場合には、それらを自体公知の方法によって調製することができる。
【００５４】
式ＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
典型的なアシル化反応においてカルボキシル基を活性化するためのこのタイプのラジカルは、文献（例えば標準的な学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）中に記載されている。
活性化エステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、インサイチュで生成する。
【００５５】
好適な不活性溶媒の例は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５６】
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜１１０°、特に約２０°〜約１００°である。
【００５７】
他のラジカルを、ニトロ基を（例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの中におけるラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により）アミノ基に還元するか、またはシアノ基をＣＯＯＨ基に加水分解することにより変換することができる。
【００５８】
さらに、遊離アミノ基を、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦなどにおいて、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０°の温度において、酸性塩化物もしくは無水物を用いて慣用的な方法でアシル化することができるか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００５９】
エステル基を、例えば０〜１００°の温度にて水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて鹸化することができる。カルボン酸を、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボン酸塩化物に変換することができ、後者をカルボキサミドに変換することができる。水をそれから既知の方法で除去することにより、カルボニトリル類が得られる。
【００６０】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００６１】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００６２】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００６３】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００６４】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００６６】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６７】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００６８】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６９】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００７０】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７１】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００７２】
本発明の式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造のためにキラルであってもよく、したがって種々の鏡像異性体形態で存在してもよい。したがって、それらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００７３】
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像異性体を用いることが所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的または物理的手段により鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で用いることができる。
【００７４】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーを、光学的に活性な分割剤との反応により混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸などのＲおよびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定されたキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比率での例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどである。
【００７５】
本発明はさらに、当該化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、特に非化学的方法により医薬（医薬組成物）を調製するための使用に関する。それらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤またはアジュバントと共に、および所望により１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、ここでの好適な投与形態に変換することができる。
【００７６】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物およびそれらの立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【００７７】
医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。そのような単位は、例えば処置する疾患状態、投与の方法および年齢、体重および患者の状態に依存して０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、または医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、活性成分の上記に示した通りの１日の用量もしくは部分的用量、またはそれらの対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学的分野において一般的に知られているプロセスを用いて調製することができる。
【００７８】
医薬製剤を、任意の所望の好適な方法、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸、鼻、局所的（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。そのような製剤を、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と組み合わせることにより、薬学分野において知られているすべてのプロセスを用いて調製することができる。
【００７９】
経口投与に適合された医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用の発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどとして投与することができる。
【００８０】
したがって、例えば錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口の、無毒性でありかつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、好適な微細な大きさに化合物を粉砕し、それを同様の方法で粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用の炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより調製する。フレーバー、防腐剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。
【００８１】
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻にそれを充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善するために、同様に加えてもよい。
【００８２】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより処方する。
【００８３】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００８４】
顆粒を、錠剤成形型への付着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ（combined）、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、異なる投与単位同士を区別することができるように、これらのコーティングに加えることができる。
【００８５】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などを、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適なフレーバーと共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、防腐剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００８６】
経口投与用の投与単位製剤を、所望によりマイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００８７】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成させることができる。
【００８８】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。
【００８９】
経皮的投与用に適合された医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中に一般論として記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００９０】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚を処置するために、製剤を、好ましくは局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【００９１】
目への局所的適用のために適合された医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬製剤は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９２】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗粉末を含み、それを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する製剤は、水中または油中の活性成分溶液を包含する。
【００９３】
吸入による投与のために適合された医薬製剤は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、それをエアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生させることができる。
膣内投与のために適合された医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【００９４】
非経口投与のために適合された医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それにより製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよいもの、が含まれる。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射目的のための水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵することができる。
処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９５】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、フレーバーを含んでいてもよい。
【００９６】
本発明の化合物の治療有効量は、例えばヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な疾患状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には処置する医師または獣医師により決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、一般的に１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここでこの量を、１日あたり個別の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分など）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはその生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態を処置するのに適すると、推測することができる。
【００９７】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩およびその立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００９８】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【００９９】
該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。該セットは、例えば個別のアンプルを含んでいてもよく、各々は、本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、ならびに他の医薬活性成分の有効量を、溶解したかまたは凍結乾燥された形態で含む。
【０１００】
使用
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症の処置における医薬活性成分として適する。
【０１０１】
したがって、本発明は、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１０２】
本発明の化合物を、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介されるかまたはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患または障害（真性糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）ならびに以下に記載するような他の疾患および障害が含まれるがこれらには限定されない）を処置するための予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物をまた、境界タイプ、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）の真性糖尿病への進行を防止するために用いることができる。
【０１０４】
本発明の化合物をまた、糖尿病性合併症（例えば、これらに限定されないが、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡など）、感染症（例えば呼吸器感染症、尿路感染症、消化管感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥、低下した聴覚、脳血管疾患、末梢循環障害など）の予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１０５】
本発明の化合物をまた、疾患および障害、例えば、これらに限定されないが、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高インスリン血症により誘発された感覚障害、糖尿病性脂質異常症を含む異常βリポタンパク血症（血中の異常なリポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む高リポタンパク血症（血中の過剰のリポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、神経変性疾患、抑うつ症、ＣＮＳ障害、脂肪肝、骨粗鬆症、高血圧、腎臓疾患（例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓障害など）、心筋梗塞、狭心症および脳血管疾患（例えば脳梗塞、脳卒中）の処置における予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１０６】
本発明の化合物をまた、疾患および障害、例えば、これらに限定されないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（例えば慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、骨関節炎、腰痛、痛風、術後のまたは外傷性炎症、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵炎、内臓肥満症候群、悪液質（例えば癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性(hemopathic)悪液質、内分泌障害(endocrinopathic)悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群により誘発される悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、腫瘍（例えば白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、変形性脊椎炎、骨関節炎、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどの処置における予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１０７】
本発明の化合物を、以下に記載するような１種または２種以上の追加の薬物と組み合わせて用いることができる。第２の薬物の用量を、臨床的に用いる用量を基準にして適切に選択することができる。式Ｉで表される化合物と第２の薬物との比率を、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床状態、組み合わせおよび他の要因に従って適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合において、例えば第２の薬物を、式Ｉで表される化合物の１重量部あたり０．０１〜１００重量部の量で用いてもよい。
【０１０８】
薬学的組み合わせ製剤の第２の化合物または投与計画は、好ましくは式Ｉで表される化合物に対する補完的な活性を有し、したがってそれらは互いに悪影響を及ぼさない。そのような薬物は、意図される目的のために有効な量で組み合わせて好適に存在する。したがって、本発明の他の観点は、式Ｉで表される化合物またはその溶媒和物、代謝物または薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグを、本明細書中に記載したもののような第２の薬剤と組み合わせて含む組成物を提供する。
【０１０９】
式Ｉで表される化合物および追加の薬学的に活性な剤（１種または２種以上）を、単一の医薬組成物中で一緒に、または別個に投与することができ、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で連続して発生し得る。そのような連続的な投与は、時間的に接近していても時間的に離れていてもよい。式Ｉで表される化合物および第２の剤（１種または２種以上）の量ならびに投与の相対的なタイミングを、所望の組み合わせた治療的効果を達成するように選択する。
【０１１０】
併用療法により「相乗効果」が得られ、「相乗的である」ことが明らかになり得る。即ち、一緒に用いる活性成分が化合物を別個に用いることから生じる効果の総計よりも大きい場合に、当該効果が達成される。活性成分が：（１）同時処方され(co-formulated)、組み合わせた単位投与製剤において同時に投与もしくは送達され；（２）別個の製剤として交代により、もしくは平行して送達され；または（３）数種の他の計画による場合に、相乗効果は達成され得る。交代処置において送達される場合には、相乗効果を、当該化合物を例えば別個のシリンジにおける異なる注射により連続して投与または送達する際に達成することができる。一般的に、交代療法の間に、有効投与量の各々の活性成分は連続して、即ち連続的に投与され、一方併用療法において、有効投与量の２種または３種以上の活性成分を一緒に投与する。
【０１１１】
本発明の化合物を、上記で定義したように、例えば追加の薬物（１種または２種以上）、例えば真性糖尿病のための治療薬および／または糖尿病性合併症のための治療薬と組み合わせて用いることができる。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物と組み合わせて用いることができる真性糖尿病のための既知の治療薬の例には、インスリン調製物（例えばウシまたはブタ膵臓から抽出した動物性インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いた遺伝子工学手法により合成されたヒトインスリン調製物）、インスリンまたはその誘導体の断片（例えばＩＮＳ−ｉ）、インスリン抵抗性を改善するための剤（例えばピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０ １、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−Ｏｉｌ、ＦＫ−６１４）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（例えばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進物質［スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１Ｊ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えばＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、ベータ−３アゴニスト（例えばＣＬ−３ １６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−ｌ９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えばバナジウム酸）、糖新生阻害剤（例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害剤（例えばＴ−１０９５）などが含まれる。
【０１１３】
糖尿病性合併症のための既知の治療薬の例には、アルドース還元酵素阻害剤（例えばトルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−ｉ １２）、神経栄養因子（例えばＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤（例えばＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例えばＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、臭化Ｎ−フェナシルチアゾリウム（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素スカベンジャー（例えばチオクト酸）および脳血管拡張薬（例えばチアプリド、メキシレチン）が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物をまた、例えば抗脂質異常症薬と組み合わせて用いることができる。疫学的証拠により、高脂血症がアテローム性動脈硬化症により心血管疾患（ＣＶＤ）を生じるにあたっての主要な危険因子であると確固として確立された。近年、ＣＶＤの防止における必須の段階として、血漿コレステロールレベルを低下することに対して、および特に低密度リポタンパク質コレステロールに対して強調がなされた。
【０１１５】
心血管疾患は、少なくとも部分的にこの集団において複数の独立した危険因子が存在するため、糖尿病の対象の中で特に一般的である。したがって、一般的な集団の、および特に糖尿病の対象の高脂血症の成功した処置は、特別に医学的に重要である。抗脂質異常症薬の例には、コレステロール合成阻害剤であるスタチン化合物（例えばセリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、ピタバスタチンもしくはそれらの塩など）、スクアレンシンターゼ阻害剤またはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート化合物（例えばベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）などが含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物をまた、例えば降圧薬と組み合わせて用いることができる。高血圧は、上昇した血中インスリン濃度、即ち高インスリン血症として知られている状態と関連している。インスリン、即ち主な作用がグルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂肪の生成および貯蔵を促進することであるペプチドホルモンはまた、血管細胞増殖を促進し、とりわけ腎臓ナトリウム保持を増大させる作用を奏する。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼさずに達成され得、高血圧の既知の原因である。末梢血管系の発達により、例えば末梢の毛細管の狭窄が生じ得、一方ナトリウム保持により血液の容量が増大する。
【０１１７】
したがって、高インスリン血症患者におけるインスリンレベルの低下により、高いインスリンレベルにより生じる異常な血管成長および腎臓ナトリウム保持が防止され得、それにより高血圧が軽減される。降圧薬の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばカンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウムアンタゴニスト（例えばマニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）およびクロニジンが含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物を、抗肥満薬と組み合わせて用いることができる。用語「肥満」は、脂肪組織の過剰を暗示する。肥満は、多くの極めて一般的な疾患、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症および高血圧の発生についての十分知られている危険因子である。ある程度は、食欲は視床下部中の別々の領域：視床下部（ＶＬＨ）の腹外側核中の摂食中枢および視床下部腹内側核（ＶＭＨ）中の満腹中枢により制御される。大脳皮質は、摂食することを刺激する摂食中枢から正の信号を受け、満腹中枢は、抑制活動電位を摂食中枢に伝送することによりこのプロセスを調節する。いくつかの調節プロセスにより、これらの視床下部中枢に影響が及び得る。満腹中枢は、食事に続く血漿グルコースおよび／またはインスリンの増大により活性化され得る。
【０１１９】
抗肥満薬の例には、中枢神経系に対して作用する抗肥満薬（例えばデクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキストロアンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵臓リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）、ベータ−３アゴニスト（例えばＣＬ−３ １６２４３、ＳＲ−５８６１ １−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０ｌ４０）、食欲抑制ペプチド（例えばレプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（例えばリンチトリプト、ＦＰＬ−１ ５８４９）が含まれる。
【０１２０】
アッセイ
グルコキナーゼ活性化スクリーニングアッセイ
ＧＫ活性（ヒトまたはラット酵素）を、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を結合酵素として用いた、結合酵素アッセイにより測定する。ＧＫ活性を、マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）リーダーで３４０ｎｍにて光度的にモニタリングしたＮＡＤＨの低下から計算する。
【０１２１】
スクリーニング目的のために、ＧＫアッセイを、３８４−ＭＴＰ形式で３３μｌ／ウェルの合計容量にてルーチン的に行う。１０μｌのＡＴＰ再生溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中、１５μｇ／ｍｌ、６．７３Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、６．８Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素）および１０μｌのグルコキナーゼ／グルコース溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中、６．６ｍＭのグルコース；グルコース原液の濃度はMilliporeＨ２Ｏ中６６０ｍＭであった）を、３．３倍量の化合物を含む３μｌの１０％ＤＭＳＯ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中）と混合して、アッセイ溶液中１ｎＭ〜３０μＭ（場合によっては３００μＭ）の範囲内の最終的な化合物濃度を達成した（以下を参照）。溶液を５秒間混合し、２４３×ｇにて５分間遠心分離した後、溶液を２５分間室温にてプレインキュベートした。
【０１２２】
反応を、１０μｌのＮＡＤＨ／ＡＴＰ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊中、４．２９ｍＭのＮＡＤＨ、４．９５ｍＭのＡＴＰ）を加えることにより開始した。ＭＴＰを５秒間振盪し、次に３４０ｎｍにおける吸光度を、ＭＴＰリーダー（TECAN Spectro fluor plus）で次の２７分にわたり（１９９秒のＭＴＰサイクル時間で）連続的にモニタリングした。種々の成分の最終濃度は、以下の通りであった：４９．５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、１．４９ｍＭのＰＥＰ、１．３ｍＭのＮＡＤＨ、４９．５ｍＭのＫＣｌ、４．９６ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、１．９８ｍＭのＤＴＴ、２．０４Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、２．０６Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素、０．９１％のＤＭＳＯ、０．１５ｇ／ウェルのグルコキナーゼ、および試験化合物は１ｎＭ〜３００μＭの範囲内であった。
【０１２３】
対照インキュベーション（２ｍＭのグルコースおよび０．９１％のＤＭＳＯの存在下）のΔＯＤ３４０ｎｍ，ｃｔｒｌに対する、化合物の存在下での光学濃度の変化（ΔＯＤ３４０ｎｍ）を、ブランク試料（２ｍＭのグルコースの不存在下でのインキュベーション）の光学濃度を考慮して表した。最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を決定するために、％Ｃｔｒｌ値を、片対数グラフ中に対象とする化合物の濃度に対してプロットした。データポイントを、非線形回帰分析によりシグモイド曲線関数（ｆ（ｘ）＝（（％−Ｃｔｒｌｍａｘ−％−Ｃｔｒｌｍｉｎ）／（１−（ＥＣ５０／ｘ＊＊ｎ（Ｈｉｌｌ）））＋％−Ｃｔｒｌｍｉｎ））に適合させた。
【０１２４】
＊Ｈｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．１％のＢＳＡ）。ＤＴＴをＨｅｐｅｓ緩衝液に、２００×原液（MilliporeＨ２Ｏ中）から新たに毎日加えた。Ｈｅｐｅｓ緩衝液中のＤＴＴの最終濃度は、２ｍＭである。
【０１２５】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
ＩＮＳ−１細胞を、完全培地、すなわち１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含み、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活性化胎児ウシ血清（ＦＣＳ）を添加したＲＰＭＩ１６４０中で、Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992)により記載されたとおりに培養した。
【０１２６】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種、４８ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後、培地を除去し、培地を５ｍＭのグルコース、１％のＦＣＳに変更して細胞を２４時間培養した。次に、細胞をクレブス・リンゲル重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍｍのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）、２．８ｍＭのグルコースを含む０．１％のＢＳＡで洗浄し、３７?にて３０分間同一の緩衝液中でプレインキュベートした。次に、細胞を２回洗浄し、２．８または４．２ｍＭのグルコースおよび種々の濃度の試験した分子を含むＫＲＢＨ ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベートした。採集した上清中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01）を用いてＥＬＩＳＡで測定した。
【０１２７】
本発明を例証するために、以下の例を包含させる。しかし、これらの例は本発明を限定せず、単に本発明を実施する方法を示唆することを意味するに過ぎないことを理解するべきである。
【０１２８】
当業者は、記載した化学反応を、本発明の多数の他のグルコキナーゼアクチベーターを調製するように容易に適合させてもよく、本発明の化合物を調製するための代替の方法は本発明の範囲内にあると見なされることを認識する。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成を、当業者に明らかな変更により、例えば干渉する基を適切に保護することにより、記載したもの以外の当該分野において知られている他の好適な試薬を用いることにより、および／または反応条件のルーチンの変更を行うことにより成功裡に行うことができる。あるいはまた、本明細書中に開示したかまたは当該分野において知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識される。
【０１２９】
本明細書中、すべての温度を℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、最終生成物の構成に依存して所要に応じて２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１３０】
融点（ｍｐ．）：融点を、BUCHI Melting Point B-540を用いて決定する。
【０１３１】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ条件
述べた例において、質量のデータは、ＬＣ−ＭＳ測定からのものであり、それぞれのイオン（Ｍ＋Ｈ＋またはＭ＋Ｎａ＋）を、ｍ／ｚとして示す：
以下の特徴を有するHP 1100シリーズのHewlett Packard System：イオン源：エレクトロスプレー（正のモード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｚ；断片化（fragmentation）電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流量：２．４ｍｌ／分。用いたスプリッターは、ＭＳについてのＤＡＤの後の流量を０．７５ｍｌ／分に減少させる。
【０１３２】
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaA社からのLiChrosolv-quality
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（アセトニトリル）（０．０１％ＴＦＡ）
方法Ａ：２．８分において８０％のＡ〜１００％のＢ、続いて０．２分において１００％のＢおよび１分において８０％のＡ。
方法Ｂ：３分において９５％のＡ〜１００の％Ｂ。続いて０．８分において９５％のＡ。
【０１３３】
ＨＰＬＣ：
ＤＡＤ ２２０ｎｍ
流量：３ｍｌ／分
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaA社からのLiChrosolv-quality
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）
方法Ａ：２分において９０％のＡ〜１００％のＢ。続いて３分において１００％のＢおよび１分において９０％のＡ。
方法Ｂ：１分において１００％のＡ。２．５分において１００％のＡ〜１００％のＢ。続いて１．５分において１００％のＢおよび１分において１００％のＡ。
【０１３４】
例からの保持時間（Ｒｔ）は、ＬＣ−ＭＳおよび／またはＨＰＬＣの測定結果である。
【０１３５】
遊離体（educt）の調製
３−ヒドロキシ−５−ベンジル−安息香酸メチルエステルの調製
【化４】
ＤＭＦ（２７０ｍｌ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５０ｇ、２９７ｍｍｏｌ）溶液に、窒素の下でＫ２ＣＯ３（６１．６ｇ、４４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。次に、臭化ベンジル（５３ｍｌ、４４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃にて滴加し、反応混合物をＲＴにて２４時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＭＦを蒸発させ、水（５００ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００／００〜９５／０５）によって精製して、所望の生成物およびジアルキル化化合物との混合物を得る。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン ９５／０５〜９０／１０）によって精製して、１７．７ｇの表題化合物を白色粉末として得る（２３％の収率）。
【０１３６】
【数１】
【０１３７】
３−ベンジル−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【化５】
無水ＴＨＦ（１３５ｍｌ）中の前の化合物（２５ｇ、９６．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、不活性雰囲気下で連続的に、トリフェニルホスフィン（３８．１ｇ、１４５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール９８％（１０．５ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。溶液を０℃にて冷却し、ＤＩＡＤ（２８．８ｍｌ、１４５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加する。次に、反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌し、水（２００ｍｌ）を加え、残留物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １０／０〜９／１）によって精製して、２４ｇの表題化合物を黄色油として得る（７５％、ｅｅ＝９９％）。
【０１３８】
【数２】
【０１３９】
３−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【化６】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １／１（２２０ｍｌ）の混合物中の前の化合物（１１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ ５％（１．１ｇ）を加える。次に、反応混合物を、ＲＴにて１日水素化する。反応混合物を濾過し、真空において乾燥するまで濃縮する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３）によって精製して、７．５ｇ、９４％の表題化合物を淡黄色油として得る。
【０１４０】
【数３】
【０１４１】
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
【化７】
ＴＨＦ（１９０ｍｌ）中の前の化合物（６．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で連続的に、トリフェニルホスフィン（１０．２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｒ）−（−）−１−フェニル−２−プロパノール９７％（４．３４ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。溶液を０℃にて冷却し、ＤＩＡＤ（７．７ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加する。次に、反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／０５）によって精製して、７．４ｇの表題化合物を黄色油として得る（８０％、ｅｅ＞９９％）。
【０１４２】
【数４】
【０１４３】
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸の調製
【化８】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １／１（１７０ｍｌ）の混合物中の前の化合物（１０．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃にてＮａＯＨ １Ｎ（９０．４ｍｌ、９０．４ｍｍｏｌ、３当量）を加える。次に、反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌し、溶媒を真空において濃縮する。残留物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、水相をエチルエーテル（２×１２５ｍｌ）で抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ペンタン １／１〜１００／００）によって精製して、９．２ｇ、９０％の表題化合物を淡黄色油として得る；
ＭＳ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
【数５】
【０１４５】
例１
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ１」）の調製
【化９】
１．１ ３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１当量）および１８−クラウン−６（０．１当量）を、アセトン（７５０ｍｌ）に溶解し、ＲＴにて１時間撹拌する。臭化ベンジル（０．８当量）を加え、反応溶液を８時間加熱還流する。溶媒を真空において除去し、３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを、カラムクロマトグラフィーの後に２６％の収率において単離する。単離した化合物をアセトン（１８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２当量）およびヨウ化イソプロピル（２当量）を加え、反応溶液を還流下で２４時間加熱する。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。
【０１４６】
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルが、カラムクロマトグラフィーの後に６７％の収率において得られる。単離した化合物を、メタノール／ＴＨＦ／水（９０ｍｌ、１：１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ（４当量）を加える。反応物を、ＲＴにて２時間撹拌し、クエン酸溶液で反応停止し、ｐＨを７に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸を、９３％の収率において褐色粉末として単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．４３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．３９１分、２８７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１４７】
【数６】
【０１４８】
１．２ ３−アミノ−ピラゾール（２７８ｍｍｏｌ）を酢酸（２４０ｍｌ）に溶解し、イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１当量）を加える。反応溶液を、１３０℃に１４時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、沈殿物を濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で洗浄する。２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンが、無色粉末として得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：２．６９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．３６０分、２１４．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
１．３ ２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１０．９ｍｍｏｌ）を水に溶解し、ＮａＯＨ（水中３２％）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残りの残留物を、ＤＭＦ中のＮａＨ（２当量）懸濁液に０℃にて加える。その後、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃にて１５時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。水酸化ヒドラジン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃にて３日間撹拌する。溶媒を真空において除去し、残留物をジクロロメタンに懸濁させ、濾過する。濾液の溶媒を、真空において除去する。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製する。１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、黄色粉末として２０％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：０．４９分；ＬＣ−ＭＳ：０．５５０分、１７５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５０】
【数７】
【０１５１】
１．４ ３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸（０．８６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．６ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタンおよびトリエチルアミン（１．５当量）に溶解し、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．２当量）を加える。反応物をＲＴにて１６時間撹拌する。３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、無色粉末として４３％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．２１分；ＬＣ−ＭＳ：２．２８５分、４４３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５２】
【数８】
【０１５３】
例２
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ２」）の調製
【化１０】
３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸（０．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（１．２当量）および５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．０当量、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと同様にして調製した）を加え、ＲＴにて１４時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドが、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）の後に、無色粉末として３１％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．２５分；ＬＣ−ＭＳ：２．３５０分、４５７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５４】
【数９】
【０１５５】
例３
３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−イソプロポキシ−ベンズアミド（「Ａ３」）の調製
【化１１】
３．１ ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のＮａＨ（２当量）懸濁液に、０℃にて加える。臭化ベンジル（１当量）を加え、反応物を５０℃にて１５時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。水酸化ヒドラジン（１０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃にて１７時間撹拌する。沈殿物を濾過し、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタンに懸濁させ、濾過する。濾液の溶媒を、真空において除去する。残りの残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製する。１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、黄色粉末として３２％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：２．４５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．２０３分、１７４．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５６】
【数１０】
【０１５７】
３．２ トリフェニルホスフィン（０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（０．５９ｍｍｏｌ）を、０℃にて加える。３０分後、ジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸（０．３５ｍｍｏｌ）を加える。４５分後、反応溶液を放置してＲＴに加温する。１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．４４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、ＲＴにて８時間撹拌する。トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴにて２０時間撹拌する。溶媒を真空において除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−イソプロポキシ−ベンズアミドを、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、黄色粉末として２５％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．６５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．７２０分、４４２．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１５８】
【数１１】
【０１５９】
例４
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド（「Ａ４」）の調製
【化１２】
トリフェニルホスフィン（０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．６ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。３０分後、ジクロロメタン（０．６ｍｌ）中の３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（０．２９ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、反応溶液を放置してＲＴに加温する。１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．３８ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、ＲＴにて８時間撹拌する。トリフェニルホスフィン（０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴにて２０時間撹拌する。溶媒を真空において除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。「Ａ４」を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、無色油として３３％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．６７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．７２４分、５００．２（ＭＨ＋）；
【０１６０】
【数１２】
【０１６１】
例５
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ５」）の調製
【化１３】
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（０．５８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．１ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１５０μｌ）を加え、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．７０ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を室温にて２１時間撹拌する。反応溶液を水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。「Ａ５」を、逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）の後に、黄色油として３４％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．２４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２３１６分、５０１．２（ＭＨ＋）；
【０１６２】
【数１３】
【０１６３】
例６
３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（「Ａ６」）の調製
【化１４】
段階Ａ：無水ＴＨＦ（８５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（７１．４ｍｍｏｌ）溶液に、不活性雰囲気下で連続的に、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および２−（３−チエニル）エタノール（１．３当量）を加える。溶液を０℃にて冷却し、ＤＩＡＤ［アゾジカルボン酸ジイソプロピル］（２１．６５ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加する。次に、反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、真空において濃縮する。３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルが、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）の後に、黄色油として４１％の収率において得られる。
【０１６４】
【数１４】
【０１６５】
段階Ｂ：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １／１（４０ｍｌ）の混合物中の３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（９．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にてＮａＯＨ １Ｎ（２８．６ｍｌ）を加える。次に、反応混合物を室温にて６時間撹拌し、溶媒を真空において濃縮する。残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、水相をエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。混ぜ合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。残留物をエチルエーテルおよびペンタンで粉末にし、次に濾過する。３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸が、白色粉末として９０％の収率において得られる；ＭＳ：３０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１６６】
【数１５】
【０１６７】
段階Ｃ：３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸（０．２４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．５ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（７３μｌ）を加え、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１当量）を加える。懸濁液を室温にて１４時間撹拌する。反応溶液を水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（「Ａ６」）を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、無色油として５１％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．２３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．９７分、４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１６８】
【数１６】
【０１６９】
例７
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ７」）の調製
【化１５】
段階Ａ：ＮａＨ（０．９ｇ、流動パラフィン中の６０％懸濁液）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。この溶液に、３−クロロメチル−ピリジン（１０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１６時間加熱する。溶媒を真空において除去する。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水酸化ヒドラジニウム（３０ｍｌ）を加え、反応物を１２０℃に９日間加熱する。溶媒を真空において除去する。１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンが、カラムクロマトグラフィーの後に、無色油として６２％の収率において得られる；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：０．３９分、１７５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
段階Ｂ：３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（０．５８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．１ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１５０μｌ）を加え、１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１当量）を加える。懸濁液を、室温にて１７時間撹拌する。反応溶液を水で抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ７」）を、カラムクロマトグラフィーの後に、無色油として１３％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．１９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．０８分、５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１７１】
【数１７】
【０１７２】
例８
３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ８」）の調製
【化１６】
段階Ａ：ＮａＨ（０．９ｇ、流動パラフィン中の６０％懸濁液）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１１．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。この溶液に、４−クロロメチル−ピリジン（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に１６時間加熱する。溶媒を真空において除去する。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水酸化ヒドラジニウム（７０ｍｌ）を加え、混合物を１２０℃に９日間加熱する。溶媒を真空において除去する。１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンが、カラムクロマトグラフィーの後に、無色油として８３％の収率において得られる；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：０．４４分、１７５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１７３】
段階Ｂ：３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（０．５８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．１ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。ＲＴに冷却した後に、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１５０μｌ）を加え、１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．２当量）を加える。懸濁液を、室温にて４日間撹拌する。反応溶液を、水で抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ８」）を、カラムクロマトグラフィーの後に、無色油として１７％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．１７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．９８分、５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１７４】
【数１８】
【０１７５】
例９
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド（「Ａ９」）の調製
【化１７】
３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−安息香酸（０．６７２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．２ｍｌ）に溶解し、７０℃に１時間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を真空において除去する。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（１６７μｌ）を加え、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．２当量）を加える。溶液を２１時間室温にて撹拌する。反応溶液を水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシ−５−（２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミドを、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、黄色油として４５％の収率において単離する；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：３．６３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：２．７４分、４６２．２（ＭＨ＋）；
【０１７６】
【数１９】
【０１７７】
例１０
３−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（「Ａ１０」）の調製
【化１８】
【０１７８】
【数２０】
【０１７９】
薬理学的データ
【表１】
【０１８０】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの再蒸留水（bidistilled water）に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１８１】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８２】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの再蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１８３】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１８４】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８５】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、その後慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１８６】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８７】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの再蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡ’、ＮＡｒ、ＮＨｅｔおよび／またはＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏにより置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＡ’、ＯＡｒ’、ＯＨｅｔ’、ＳＯｎＡ’、ＳＯｎＡｒ’、ＳＯｎＨｅｔ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’および／またはＮＨＨｅｔ’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’、ＮＨＨｅｔ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯｎＲ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１２ＣＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’および／またはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍシクロアルキル、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５が、Ｈを示す、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ４が、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示す、
請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ６、Ｒ７が、各々、互いに独立してＨまたはＡを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ａｒが、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａまたは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａもしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されている、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５が、Ｈを示し、
Ｒ２、Ｒ４が、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７が、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｄが、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋが、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒが、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａまたは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｒ１２が、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、０、１、２、３または４を示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５が、Ｈを示し、
Ｒ２、Ｒ４が、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７が、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｄが、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋが、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒが、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａもしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されており、
Ｒ１２が、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、０、１、２、３または４を示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ１２が、ＨまたはＣＨ３を示す、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１３】
【表１】
の群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体の調製のための方法であって、
式ＩＩ
【化２】
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に機能的に修飾されたＯＨ基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
式中、
Ａｌｋ、Ｄ、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、グルコキナーゼの活性低下に起因するか、またはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患または状態を処置するための医薬の調製のための使用。
【請求項１７】
疾患または状態がインスリン依存性真性糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡ’、ＮＡｒ、ＮＨｅｔおよび／またはＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏにより置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＡ’、ＯＡｒ’、ＯＨｅｔ’、ＳＯｎＡ’、ＳＯｎＡｒ’、ＳＯｎＨｅｔ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’および／またはＮＨＨｅｔ’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’、ＮＨＨｅｔ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯｎＲ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１２ＣＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’および／またはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍシクロアルキル、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５が、Ｈを示す、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ４が、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示す、
請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ６、Ｒ７が、各々、互いに独立してＨまたはＡを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ａｒが、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａまたは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａもしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されている、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５が、Ｈを示し、
Ｒ２、Ｒ４が、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７が、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｄが、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋが、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒが、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａまたは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｒ１２が、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、０、１、２、３または４を示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５が、Ｈを示し、
Ｒ２、Ｒ４が、各々、互いに独立してＯＡ、Ｈａｌ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ６、Ｒ７が、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｄが、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基が、Ｏにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ａｌｋが、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒが、非置換であるかまたはＳＯｎＲ１２によって単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ａもしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換されており、
Ｒ１２が、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが、０、１、２、３または４を示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ１２が、ＨまたはＣＨ３を示す、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１３】
【表１】
の群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体の調製のための方法であって、
式ＩＩ
【化２】
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に機能的に修飾されたＯＨ基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
式中、
Ａｌｋ、Ｄ、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、グルコキナーゼの活性低下に起因するか、またはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患または状態を処置するための医薬の調製のための使用。
【請求項１７】
疾患または状態がインスリン依存性真性糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【公表番号】特表２０１０−５４０６６９（Ｐ２０１０−５４０６６９Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８２８６（Ｐ２０１０−５２８２８６）
【出願日】平成２０年９月９日（２００８．９．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００７３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４６８０２
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月９日（２００８．９．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００７３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４６８０２
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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