説明

グルコキナーゼ活性化インダゾール化合物

本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
式(I)で表される化合物またはその塩:


[式中、Rは置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、置換されていてもよいカルバモイル、または置換されていてもよいスルファモイル;Rは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の環状基、−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基);Rは水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基)、−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基)、または置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基;Rは水素、または置換されていてもよいアルキルである;但し、Rが水素、ハロゲンまたはメトキシである場合、Rは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシではなく;さらに、5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンおよび5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシベンジル)−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンを除く]。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)で表される化合物またはその塩:
【化1】


[式中、

置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、
置換されていてもよいカルバモイル、または
置換されていてもよいスルファモイルであり;

置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよい3〜7員の環状基、
−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基である。)であり;

水素、
ハロゲン、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルコキシ、
−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である。)、
−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基である。)、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基であり;

水素、または
置換されていてもよいアルキルである;
但し、Rが水素、ハロゲンまたはメトキシである場合、Rは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシではなく;
さらに、5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンおよび5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシベンジル)−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンを除く]。
【請求項2】
が、置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または置換されていてもよいスルファモイルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、置換されていてもよい3〜7員の環状基、−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基である。)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
が、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)C1−6アルキル、
(iv)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(v)
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(vi)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(vii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
が、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルであり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基であり;
が、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)C1−6アルキル、
(iv)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC1−6アルケニル、
(v)
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(vi)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(vii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環であり;
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
が、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
2−6アルコキシ、または置換されたC1−6アルコキシ、
−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である。)、
−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基である。)、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
が、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−SR’’’’、−SOR’’’’、または−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルである、
請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基である、
請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(iii)C2−6アルコキシ、または
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されたC1−6アルコキシ、
(iv)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(v)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基である、
請求項9に記載の化合物。
【請求項13】
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
請求項9に記載の化合物。
【請求項14】
が、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−SR’’’’、−SOR’’’’、または−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルであり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基であり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(iii)C2−6アルコキシ、または
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されたC1−6アルコキシ、
(iv)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(v)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基であり;
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
請求項9に記載の化合物。
【請求項15】
1−(3−(5−(3−クロロピリジン−2−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシプロパン−2−オールおよびその塩。
【請求項16】
5−(イソプロピルスルホニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
【請求項17】
5−イソプロポキシ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
【請求項18】
5−(3−クロロピリジン−2−イル)−1−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
【請求項19】
3−(3−(5−(3−クロロピリジン−2−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオールおよびその塩。
【請求項20】
請求項1に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項22】
グルコキナーゼ活性化剤である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項23】
糖尿病または肥満の予防または治療剤である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項24】
請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法。
【請求項25】
請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、糖尿病または肥満を予防または治療する方法。
【請求項26】
グルコキナーゼを活性化するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項27】
糖尿病または肥満を予防または治療するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表2011−502958(P2011−502958A)
【公表日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−513226(P2010−513226)
【出願日】平成20年6月18日(2008.6.18)
【国際出願番号】PCT/US2008/007535
【国際公開番号】WO2008/156757
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【出願人】(504344266)タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド (29)
【Fターム(参考)】