グルコキナーゼ活性化インダゾール化合物

本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
式(I)で表される化合物またはその塩:


[式中、Rは置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、置換されていてもよいカルバモイル、または置換されていてもよいスルファモイル;Rは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の環状基、−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基);Rは水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基)、−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基)、または置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基;Rは水素、または置換されていてもよいアルキルである;但し、Rが水素、ハロゲンまたはメトキシである場合、Rは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシではなく;さらに、5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンおよび5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシベンジル)−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンを除く]。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用なインダゾール化合物に関する。
【0002】
(発明の背景)
グルコキナーゼ(本明細書中、GKと略称することがある)(EC2.7.1.1)は、哺乳類において見出される4種類のヘキソキナーゼの1つであり、ヘキソキナーゼIVとも呼ばれる。GKは解糖系の最初のステップであるグルコースのグルコース−6−リン酸への変換を触媒する酵素である。GKは主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではGKの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。GK以外の3つのヘキソキナーゼ(I,II,III)は1mM以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、GKはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのKm値は8−15mMと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖(5mM)から食後過血糖(10−15mM)の血糖変化に対応して、GKを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
【0003】
Matschinskyらが1984年に提唱した、GKが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された(ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、1995年、270巻、30253−30256頁;ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、1997年、272巻、22564−22569頁;ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、1997年、272巻、22570−22575頁;日本臨床、2002年、60巻、523−534頁;およびセル(Cell)、1995年、83巻、69−78頁参照)。即ち、GKヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。GKホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、GK過剰発現マウス(ヘテロ型)では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、GKは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、GK活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にGKの活性化あるいは過剰発現によるGK活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。
【0004】
また、ヒトにおいてもGKはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが、MODY2(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心にGK遺伝子異常症が報告され、その解析から明らかとなった(ネイチャー(Nature)、1992年、356巻、721−722頁参照)。GK遺伝子異常症では、GKのグルコースに対する親和性の低下(Km値上昇)やVmax低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、GK活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、GK活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる(ニュー イングランド ジャーナル メディスン(New England Journal Medicine)、1998年、338巻、226−230頁参照)。
【0005】
上記のように、GKはヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの2型糖尿病患者において、GKのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、GK活性化物質には、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、2型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
【0006】
最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢(Ventromedial Hypothalamus:VMH)に限局して発現していることが明らかにされた。VMHに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験からこのニューロンは生理的なグルコース濃度変化(5−20mM)に呼応して活性化されるが、このVHMのグルコース濃度感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞、肝臓と別に、VHMのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。
【0007】
このように、GK活性化を行う薬剤は、糖尿病および網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化症等の糖尿病慢性合併症の予防・治療薬、さらには肥満の予防・治療薬として有用である。
【0008】
一方、3−アミノインダゾール化合物として、以下の化合物が報告されている。
【0009】
国際公開2003/028720号には、
【0010】
【化1】

【0011】
[式中、Rは−NHCONR’等を示す。]で示される化合物が、キナーゼ阻害作用を有し、癌等に有用であることが開示されている。
【0012】
国際公開2002/022601号には、
【0013】
【化2】

【0014】
[式中、R2とR2'とが不飽和環を形成してもよい。]で示される化合物がGSK−3活性阻害、およびAurora活性阻害作用を有し、アルツハイマー病等に有用であることが開示されている。
【0015】
国際公開2005/085227号には、
【0016】
【化3】

【0017】
[式中、Rは置換された複素環等を示す。]で示される化合物がPKB/AKTキナーゼ活性阻害作用を有し、癌等に有用であることが開示されている。
【0018】
当該化合物は、5-[5-{[(2S)-2-アミノ-3-フェニルプロピル]オキシ}-2-(3-フリル)ピリジン-3-イル]-N-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン、および5-[5-{[(2S)-2-アミノ-3-フェニルプロピル]オキシ}-2-(3-フリル)ピリジン-3-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-N-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミンを包含する。
【0019】
また、J Grimsby et al., Science, 301, 370-373, 2003、A.M. Efanov et al., Endocrinology, 146, 3696-3701, 2005、およびM. Futamura et al., J. Biol. Chem. 281, 37668-37674には、GK活性化薬剤として、本発明の化合物とは構造が異なる化合物が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0020】
本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0021】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式(I)で表される化合物が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【0022】
即ち、本発明は、以下に関する。
[1] 式(I)で表される化合物またはその塩:
【0023】
【化4】

【0024】
[式中、

置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、
置換されていてもよいカルバモイル、または
置換されていてもよいスルファモイルであり;

置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよい3〜7員の環状基、
−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基である。)であり;

水素、
ハロゲン、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルコキシ、
−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である。)、
−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基である。)、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基であり;

水素、または
置換されていてもよいアルキルである;
但し、Rが水素、ハロゲンまたはメトキシである場合、Rは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシではなく;
さらに、5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンおよび5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシベンジル)−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンを除く]。
[2] Rが、置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または置換されていてもよいスルファモイルである、上記[1]に記載の化合物。
[3] Rが、置換されていてもよい3〜7員の環状基、−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基である。)である、上記[1]に記載の化合物。
[4] Rが、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルである、
上記[1]に記載の化合物。
[5] Rが、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基である、
上記[1]に記載の化合物。
[6] Rが、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)C1−6アルキル、
(iv)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(v)
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(vi)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(vii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環である、
上記[1]に記載の化合物。
[7] Rが、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
上記[1]に記載の化合物。
[8] Rが、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルであり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基であり;
が、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)C1−6アルキル、
(iv)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC1−6アルケニル、
(v)
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(vi)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(vii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環であり;
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
上記[1]に記載の化合物。
[9] Rが、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
2−6アルコキシ、または置換されたC1−6アルコキシ、
−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である。)、
−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基である。)、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である、
上記[1]に記載の化合物。
[10] Rが、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−SR’’’’、−SOR’’’’、または−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルである、
上記[9]に記載の化合物。
[11] Rが、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基である、
上記[9]に記載の化合物。
[12] Rが、
(i)C1−6アルキル、
(ii)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(iii)C2−6アルコキシ、または
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されたC1−6アルコキシ、
(iv)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(v)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基である、
上記[9]に記載の化合物。
[13] Rが、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
上記[9]に記載の化合物。
[14] Rが、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−SR’’’’、−SOR’’’’、または−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルであり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基であり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(iii)C2−6アルコキシ、または
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されたC1−6アルコキシ、
(iv)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(v)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基であり;
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
上記[9]に記載の化合物。
[15] 1−(3−(5−(3−クロロピリジン−2−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシプロパン−2−オールおよびその塩。
[16] 5−(イソプロピルスルホニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
[17] 5−イソプロポキシ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
[18] 5−(3−クロロピリジン−2−イル)−1−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
[19] 3−(3−(5−(3−クロロピリジン−2−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオールおよびその塩。
[20] 上記[1]に記載の化合物のプロドラッグ。
[21] 上記[1]に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
[22] グルコキナーゼ活性化剤である、上記[21]に記載の医薬組成物。
[23] 糖尿病または肥満の予防または治療剤である、上記[21]に記載の医薬組成物。
[24] 上記[1]に記載の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法。
[25] 上記[1]に記載の化合物を対象に投与することを含む、糖尿病または肥満を予防または治療する方法。
[26] グルコキナーゼを活性化するための医薬を製造するための、上記[1]に記載の化合物の使用。
[27] 糖尿病または肥満を予防または治療するための医薬を製造するための、上記[1]に記載の化合物の使用。
(発明の効果)
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【0025】
本明細書中、「置換基群A」は、
(1)C3−10シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(2)(a)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ、
(d)ハロゲン原子、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC6−14アリール(例、フェニル、ナフチル等のC6−10アリール);
(3)(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6アルキル、
(d)C1−6アルキルチオ、
(e)C1−6アルキルスルホニル、
(f)カルボキシ、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニル、および
(h)オキソ
から選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の複素環基(例、5〜6員の複素環基、5〜6員の環状アミノ);
(4)置換されていてもよいアミノ;
(5)ハロゲン;
(6)アミジノ;
(7)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、C1−6アルカノイル);
(8)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル;
(9)1〜3個のアミノ(該アミノは、C1−6アルキルおよび芳香族複素環−スルホニル(例、チエニルスルホニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい)で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル(例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル);
(10)非芳香族複素環−カルボニル(例、モルホリニルカルボニル);
(11)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);
(12)置換されていてもよいカルバモイル;
(13)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル;
(14)置換されていてもよいスルファモイル;
(15)カルボキシ;
(16)ヒドロキシ;
(17)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ、
(c)C1−6アルコキシ、および
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル
から選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(18)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ(例、エテニルオキシ);
(19)C3−10シクロアルキルオキシ(例、シクロヘキシルオキシ);
(20)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ);
(21)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(22)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(23)メルカプト;
(24)ハロゲン原子およびC6−14アリールから選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ;
(25)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(26)1〜3個のC1−6アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環チオ(例、テトラゾリルチオ);
(27)スルホ;
(28)シアノ;
(29)アジド;
(30)ニトロ;
(31)ニトロソ;
(32)ホルミル;
(33)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル);
(34)C3−10シクロアルキル−C1−6アルキルオキシ(例、シクロプロピルメチルオキシ);
(35)C1−3アルキレンジオキシ;および
(36)1〜3個のアミノ(該アミノは、C1−6アルキルおよび芳香族複素環−スルホニル(例、チエニルスルホニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい)で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ(例、インドリルカルボニルチオ)基からなる群を意味する。
【0026】
本明細書中、「置換基群B」は、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ、
(iii)ヒドロキシ、
(iv)カルボキシおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル、
(vi)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ)、
(vii)C1−6アルキルスルホニルおよびアミノから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、
(viii)芳香族複素環基(例、チエニル、テトラゾリル)、
(ix)C1−6アルキル−カルボニルおよびオキソから選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジニル))、
(x)C1−6アルキル(該C1−6アルキルは、非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、C1−6アルコキシおよびC1−6アルキルスルホニルから選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよい)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、
(xi)1〜3個のカルボキシで置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、
(xii)カルボキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシおよびカルバモイルから選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、
(xiii)C1−6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいホスホノ、
(xiv)非芳香族複素環−カルボニル(例、モルホリニルカルボニル)、
(xv)シアノ、および
(xvi)カルボキシおよびC1−6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ
から選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(2)ハロゲン原子、カルボキシ、C1−6アルコキシ−カルボニルおよびカルバモイルから選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル(例、エテニル、1−プロペニル);
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル(例、ベンジル);および
(4)オキソ
からなる群を意味する。
【0027】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、および「置換されていてもよいスルファモイル」の例としては、それぞれ
(i)ハロゲンおよびカルボキシから選択される1〜3個の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、カルボキシメチル)、
(ii)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)、
(iii)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル(例、2−メトキシエチル)、
(iv)C7−13アラルキル(例、ベンジル)、
(v)C6−14アリール(例、フェニル)、
(vi)芳香族複素環−C1−6アルキル(例、ピリジルメチル)、
(vii)C1−6アルキル−カルボニル、
(viii)C1−6アルコキシ−カルボニル、
(ix)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル)、
(x)C7−13アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル)、
(xi)C1−6アルキル、C6−14アリールおよびC7−13アラルキルから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル(例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、
(xii)C1−6アルキルスルホニル、
(xiii)C6−14アリールスルホニル(例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、1−ナフタレンスルホニル、2−ナフタレンスルホニル)、および
(xiv)C7−13アラルキルスルホニル(例、ベンジルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、およびスルファモイルが挙げられる。
【0028】
本明細書中、「C1−6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【0029】
本明細書中、「C2−6アルケニル」としては、例えば、ビニル、アリル(allyl)、イソプロペニル、ブテン−1−イル、ブテン−2−イル、ブテン−3−イル、2−メチルプロペン−2−イル、1−メチルプロペン−2−イル、および2−メチルプロペン−1−イルが挙げられる。
【0030】
本明細書中、「3〜7員の環状基」は、芳香族基でも、非芳香族環状基でもよい。
【0031】
かかる「芳香族基」としては、例えば、フェニルおよび芳香族複素環基が挙げられる。
【0032】
本明細書中、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する4〜7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基が挙げられる。
【0033】
本明細書中、「非芳香族環状基」としては、例えば、非芳香族環状炭化水素基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【0034】
本明細書中、「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルカジエニルが挙げられる。
【0035】
本明細書中、「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する4〜7員(好ましくは5または6員)の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。
【0036】
本明細書中、「4〜7員の単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,3,5−トリアジン−4−イル、1,2,3−トリアジン−4−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)が挙げられる。
【0037】
本明細書中、「4〜7員の単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル、3−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル、ピラニル(例、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)が挙げられる。
【0038】
本明細書中、「5〜6員の複素環基」としては、例えば、前記「4〜7員の単環式芳香族複素環基」および「4〜7員の単環式非芳香族複素環基」のうちの5〜6員の環状基(例、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル)が挙げられる。
【0039】
本明細書中、「5〜6員の環状アミノ」としては、例えば、前記「4〜7員の単環式非芳香族複素環基」のうち、5〜6員であり、環窒素を介して結合する基が挙げられる(例、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、1−ピペラジニル)。
【0040】
本明細書中、「5〜6員の芳香族複素環基(5〜6員のヘテロアリール)」としては、例えば、前記「4〜7員の単環式芳香族複素環基」のうちの5〜6員の環状基が挙げられる。
【0041】
本明細書中、「C3−6シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【0042】
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルが挙げられる。
【0043】
本明細書中、「C4−10シクロアルカジエニル」としては、例えば、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニルが挙げられる
本明細書中、「C1−6アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびtert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【0044】
本明細書中、「ハロゲン(原子)」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【0045】
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびtert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【0046】
本明細書中、「C6−14アリール」としては、例えば、「C6−10アリール」が挙げられ、当該「C6−10アリール」としては、フェニル、1−ナフチル、および2−ナフチルが挙げられる。
【0047】
本明細書中、「5〜6員のヘテロアリールオキシ」は、5〜6員のヘテロアリール−O−を意味する。当該「5〜6員のヘテロアリール」としては、例えば、上述のものが挙げられる。
【0048】
本明細書中の「C1−6アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【0049】
本明細書中の「C1−6アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert−ブチルチオ等が挙げられる。
【0050】
本明細書中、「C7−10アラルキル」としては、例えば、ベンジル、およびフェネチルが挙げられる。
【0051】
本明細書中、「C1−6アルカノイル」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
【0052】
本明細書中、「芳香族複素環−C1−6アルキル」における芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する4〜7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環(例、ピリジン)が挙げられる。
【0053】
以下、式(I)で用いられる各記号の定義について詳述する。
【0054】
は、置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、置換されていてもよいカルバモイル、または置換されていてもよいスルファモイルを示す。Rとして好ましくは、置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または置換されていてもよいスルファモイルである。
【0055】
としては、また、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイル
が好ましい。
【0056】
としては、また、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−SR’’’’、−SOR’’’’、または−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、ならびに
(ii)置換されていてもよいカルバモイル
も好ましい。
【0057】
で示される「置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基」の「4〜7員の含窒素複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有していてもよい4〜7員(好ましくは5〜6員)の芳香族または非芳香族の含窒素複素環基が挙げられる。
【0058】
このような含窒素複素環基の好適な例としては、チアゾリル(例:2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピリジル(例:2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピラゾリル(例:1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピリダジニル(例:3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、およびピラジニルが挙げられる。
【0059】
当該「4〜7員の含窒素複素環基」は、置換可能な位置に、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。
【0060】
このような置換基の好適な例としては、置換されていてもよいC1−6アルキルが挙げられる。
【0061】
当該「置換されていてもよいC1−6アルキル」の「C1−6アルキル」は、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、置換されていてもよい5〜6員の芳香族複素環基、カルボキシ、C1−6アルコキシ−カルボニル、および置換されていてもよいカルバモイル、−SR’’’、−SOR’’’、および−SOR’’’(R’’’は置換基である。)、−SR’’’’、−SOR’’’’、および−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)等である。
【0062】
当該「置換されていてもよいC1−6アルキル」の「C1−6アルキル」の置換基としての「5〜6員の環状アミノ」は、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。なかでも好ましくは、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルカノイル、5〜6員の環状アミノ(例、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ)、およびC1−6アルキルでモノ置換またはジ置換されていてもよいC1−6カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル)等である。
【0063】
当該「置換されていてもよいC1−6アルキル」の「C1−6アルキル」の置換基としての「5〜6員の環状アミノ」が2個以上の置換基を有する場合、そのうち2個の置換基は、一緒になって、オキソを有していてもよい5〜6員環(例、モルホリン、モルホリン−3−オン、チオモルホリン、1,3−ジオキソラン)を形成してもよい。当該「5〜6員環」は、5〜6員の環状アミノの環とともに、縮合環を形成してもよく、またはスピロ環を形成してもよい。このような「置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ」の例としては、(チオモルホリン1,1−ジオキシド)−4−イル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル、4−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル、および3−オキソヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル等が挙げられる。
【0064】
当該「置換されていてもよいC1−6アルキル」の「C1−6アルキル」の置換基としての「置換されていてもよいアルコキシ」は好ましくはC1−6アルコキシであり置換可能な位置に1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。
【0065】
当該「置換されていてもよいC1−6アルキル」の「C1−6アルキル」の置換基としての「5〜6員の芳香族複素環基」は、置換可能な位置に1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。
【0066】
で示される「置換されていてもよいカルバモイル」および「置換されていてもよいスルファモイル」の例としては、それぞれ前記で例示したものが挙げられ、なかでも好ましくは、カルボキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、カルボキシメチル)、およびC6−14アリール(例、フェニル)等から選ばれる置換基で、それぞれモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルおよびスルファモイルである。
【0067】
−SR’’’、−SOR’’’、および−SOR’’’におけるR’’’で示される「置換基」の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。
【0068】
−SR’’’’、−SOR’’’’、および−SOR’’’’におけるR’’’’で示される「置換基」の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。
【0069】
は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい3〜7員の環状基、−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基である。)を示す。なかでも、Rとして好ましくは、置換されていてもよい3〜7員の環状基、−SR’、−SOR’、および−SOR’(R’は置換基である。)等である。
【0070】
としては、また、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、ならびに
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基等
も好ましい。
【0071】
で示される「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えばC1−6アルキルが挙げられる。
【0072】
当該「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」は、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。
【0073】
で示される「置換されていてもよいアルキル」として好ましくはC1−6アルキル等である。
【0074】
で示される「置換されていてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、例えばC1−6アルコキシが挙げられる。
【0075】
当該「置換されていてもよいアルコキシ」の「C1−6アルコキシ」は、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。
【0076】
で示される「置換されていてもよいアルコキシ」として好ましくはC6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ等である。
【0077】
−SR’、−SOR’、および−SOR’におけるR’で示される「置換基」の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。このような置換基としては、置換されていてもよいアミノ(例、芳香族複素環−C1−6アルキルでモノ置換されていてもよいアミノ)、置換されていてもよい3〜7員の環状基(例、ピロリジニル等の非芳香族複素環基、1〜3個のC1−6アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル等の芳香族複素環基)、C1−6アルキル、およびC3−10シクロアルキル等が好ましい。
【0078】
で示される「置換されていてもよい3〜7員の環状基」の「3〜7員の環状基」としては、前記で例示したものが挙げられる。当該「3〜7員の環状基」は、置換可能な位置に1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。
【0079】
で示される「置換されていてもよい3〜7員の環状基」として好ましくは、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1−6アルキル、カルボキシ、置換されていてもよい3〜7員の環状基(例、1〜3個のC1−6アルキル等で置換されていてもよい4〜7員の単環式芳香族複素環基)、およびC1−6アルコキシ−カルボニルから選択される1〜3個の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニルおよび芳香族複素環基(例、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル)等である。
【0080】

水素、
ハロゲン、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルコキシ、
−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である。)、
−SR’’、−SOR’’、−SOR’’(R’’は置換基である。)、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基を示す。
【0081】
として好ましくは、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)C1−6アルキル、
(iv)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(v)
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニルおよび
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(vi)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(vii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環等である。
【0082】
また、別の実施態様では、R
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
2−6アルコキシ、または置換されたC1−6アルコキシ、
−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である。)、
−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基である。)、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基を示す。
【0083】
この場合、Rとして好ましくは、
(i)C1−6アルキル、
(ii)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(iii)C2−6アルコキシ、または
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニルおよび
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されたC1−6アルコキシ、
(iv)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(v)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基等である。
【0084】
で示される「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えばC1−6アルキルが挙げられる。
【0085】
当該「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」は、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。
【0086】
で示される「置換されていてもよいアルキル」として好ましくはC1−6アルキル等である。
【0087】
で示される「置換されていてもよいアルケニル」の「アルケニル」としては、例えばC2−6アルケニルが挙げられる。
【0088】
当該「置換されていてもよいアルケニル」の「アルケニル」は、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。
【0089】
で示される「置換されていてもよいアルケニル」として好ましくは、5〜6員の複素環基(例、ピリジル)で置換されていてもよいC2−6アルケニル等である。
【0090】
で示される「置換されていてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」としては、例えば「C1−6アルコキシ」が挙げられる。
【0091】
当該「置換されていてもよいアルコキシ」の「アルコキシ」は、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。
【0092】
で示される「置換されていてもよいアルコキシ」として好ましくは、
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)ハロゲンおよびC1−6アルキルスルホニルから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC6−10アリール(例、フェニル)、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシ−カルボニルおよび
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、フタルイミジル)、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、あるいはC2−6アルコキシ等である。
【0093】
−O−CyにおけるCyで示される「置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基」の「3〜7員の環状基」としては、前記で例示したものが挙げられる。当該「3〜7員の環状基」は、置換可能な位置に1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。
【0094】
−O−Cyとして好ましくは、
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ等である。
【0095】
で示される「置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基」の「3〜7員の環状基」としては、前記で例示したものが挙げられる。当該「3〜7員の環状基」は、置換可能な位置に1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。
【0096】
で示される「置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基」として好ましくは、C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基である。
【0097】
−SR’’、−SOR’’、および−SOR’’におけるR’’で示される「置換基」の例としては、置換基群Aおよび置換基群Bから選択される置換基が挙げられる。
【0098】
は、水素、または置換されていてもよいアルキルを示す。
【0099】
として好ましくは、
(i)水素、および
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル等である。
【0100】
で示される「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えばC1−6アルキルが挙げられる。
【0101】
当該「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」は、1個以上(好ましくは1〜3個)の同一または異なった置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。
【0102】
で示される「置換されていてもよいアルキル」として好ましくは、C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル等である。
【0103】
式(I)の化合物として、好ましくは、
[A]R
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルであり;

(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基であり;

(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)C1−6アルキル、
(iv)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC1−6アルケニル、
(v)
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニルおよび
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(vi)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(vii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環であり;

(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである化合物、および
[B]

(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−SR’’’’、−SOR’’’’、または−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、ならびに
(ii)置換されていてもよいカルバモイルであり、

(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基であり;

(i)C1−6アルキル、
(ii)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(iii)C2−6アルコキシ、または
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニルおよび
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されたC1−6アルコキシ、
(iv)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、ならびに
(v)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基であり;

(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである化合物である。
【0104】
化合物(I)(以下、本発明化合物と略称する場合がある)における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【0105】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
【0106】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【0107】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【0108】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【0109】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【0110】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【0111】
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物である。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例、本発明化合物のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);本発明化合物のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例、本発明化合物のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);本発明化合物のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物(例、本発明化合物のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
【0112】
また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
【0113】
また、本発明化合物は、同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
【0114】
さらに、式(I)で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式(I)で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
【0115】
本発明化合物またはそのプロドラッグ(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等)に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【0116】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【0117】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【0118】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【0119】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【0120】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【0121】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
【0122】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【0123】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【0124】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
【0125】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
【0126】
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【0127】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【0128】
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【0129】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)等が挙げられる。
【0130】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【0131】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
【0132】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
【0133】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【0134】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
【0135】
本発明化合物は、優れたGK活性化作用を有し、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト)に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なGK活性化作用を有するため、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性)が低く、副作用も少ない。
【0136】
本発明化合物は、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病)の予防・治療剤;高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症)の予防・治療剤;動脈硬化の予防・治療剤;耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]の予防・治療剤;および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【0137】
糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
【0138】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【0139】
また、糖尿病の判定基準については、ADA(米国糖尿病学会)およびWHOから、新たな判定基準が報告されている。
【0140】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、あるいは、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
【0141】
また、ADAおよびWHOの上記報告によれば、耐糖能不全とは、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が100mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOは、該IFG(Impaired Fasting Glucose)を空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態とし、IFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
【0142】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
【0143】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害]、肥満、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム(2型糖尿病、耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態)、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む))、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。
【0144】
本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化LDL産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵(β細胞)機能改善、膵(β細胞)再生、膵(β細胞)再生促進等にも用いられる。
【0145】
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞等の心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
【0146】
本発明化合物は、とりわけ2型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
【0147】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.05〜30mg/kg体重、さらに好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、この量を1日1回〜3回投与するのが望ましい。
【0148】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【0149】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
【0150】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1等)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、DRF-2593、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13.1258)、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99/58510に記載の化合物(例えば、(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸)、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ−242)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(NN-622)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、ナベグリタザール(Naveglitazar)(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921)、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物]、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)(LAF-237)、P93/01、TS-021、シタグリプチン(Sitagliptin)(MK-431)、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118))、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095)、11β-HSD1阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬(例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物)等が挙げられる。
【0151】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット(AS-3201))、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、神経再生促進薬(例、Y-128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT-946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT-766)、ALT-711、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1(ASK-1)阻害薬が挙げられる。
【0152】
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N−[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol))等が挙げられる。
【0153】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII受容体拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジン等が挙げられる。
【0154】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、ATL-962)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
【0155】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【0156】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
【0157】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。
【0158】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban))、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))等が挙げられる。
【0159】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。
【0160】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
【0161】
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
【0162】
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
【0163】
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
【0164】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例、メゲストロールアセテート)、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
【0165】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)等である。
【0166】
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【0167】
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【0168】
化合物(I)は、例えば、以下の反応式1〜9に示す方法、またはこれに準じた方法により製造することができる。
反応式1
【0169】
【化5】

【0170】
[式中、RおよびRは、それぞれ独立して水素、または置換基(例えば、置換されていてもよいC1−6アルキル)を示し、Rは置換されていてもよいC1−6アルキルを示し、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなど)を示し、他の各記号は前記と同意義を示す]
工程1
化合物(III)は、化合物(II)をチオウレア化することにより製造することができる。本反応は、所望により酸あるいは塩基の存在下に行われる。
【0171】
チオウレア化剤としては、チオシアン酸塩(例えば、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム)、チオシアン酸エステル(例えば、ベンゾイルイソチオシアナート、エトキシカルボニルイソチオシアナート)、ならびにチオカルボニル化合物(例えば、チオカルボニルジイミダゾール、1,1’−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドン)とアンモニア、もしくは、アンモニウム塩(例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム)との組み合わせ等が挙げられる。
【0172】
酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸;酢酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸等が挙げられる。
【0173】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。
【0174】
本反応では、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【0175】
チオウレア化剤の使用量は、化合物(II)1モルに対し1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。酸または塩基を用いる場合には、酸または塩基の使用量は化合物(II)1モルに対し1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜100時間である。
工程2
化合物(I−A)は化合物(III)と化合物(IV)もしくは化合物(V)を、所望により酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
【0176】
本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸;酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
【0177】
本反応では、無溶媒、あるいは該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【0178】
化合物(IV)もしくは化合物(V)、および酸の使用量は、化合物(III)に対し1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
【0179】
このようにして得られる化合物(I−A)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【0180】
反応式1において原料として用いられる化合物(II)は、自体公知の方法、または、反応式9もしくは反応式10により製造することができる。
反応式2
【0181】
【化6】

【0182】
[式中、Rは置換されていてもよいC1−6アルキル、もしくは、保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ホルミル、p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル等)を示し、Rは、水素、または置換基(例えば、置換されていてもよいC1−6アルキル)を示し、A環は置換されていてもよい含窒素5〜6員複素環を示し、Lは前記Lまたは、ホウ酸、ホウ酸エステルを示し、他の各記号は前記と同意義を示す]
工程3
化合物(VIII)は、化合物(VI)と化合物(VII)、または化合物(IX)と化合物(X)を、金属触媒存在下、所望により、配位子、塩基、酸化剤、モレキュラーシーブ(商品名)存在下で反応させることにより製造することができる。
【0183】
金属触媒としては、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体等)、ニッケル触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、ジクロロ[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)、ジクロロ[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]ニッケル(II)等)が挙げられ、Lがホウ酸もしくはホウ酸エステルの場合、銅触媒(例えば、酢酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)等)が挙げられる。
【0184】
配位子としては、リン配位子(例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルや4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン等)が挙げられる。
【0185】
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。
【0186】
がホウ酸の場合、所望により、酸化剤、モレキュラーシーブを用いてもよい。該酸化剤としては、ガス状酸素、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、ピリジン1−オキシド等が挙げられる。モレキュラーシーブとしては、3A、4Aが挙げられる。
【0187】
本反応では、無溶媒、あるいは該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミドなどの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【0188】
塩基、酸化剤の使用量は、化合物(VI)もしくは化合物(IX)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0189】
金属触媒の使用量は、化合物(VI)もしくは化合物(IX)1モルに対して、通常、0.01〜0.5モル、好ましくは0.03〜0.1モルである。
【0190】
配位子の使用量は、化合物(VI)もしくは化合物(IX)1モルに対して、通常、0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.3モルである。
【0191】
モレキュラーシーブの使用量は、化合物(VI)もしくは化合物(IX)1グラムに対して、50mg〜1000mgである。
【0192】
化合物(VII)もしくは(X)の使用量は、化合物(VI)もしくは化合物(IX)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0193】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは25℃〜120℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程4
が保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ホルミル、p−トルエンスルホニル等)の場合、化合物(VIII)の脱保護反応により化合物(I−B)を製造することができる。
【0194】
保護基を脱保護する反応は、保護基により異なるが、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS」Second Edition(JOHN WILEY & SONS,INC.)などに記載あるいは引用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができる。
反応式3
【0195】
【化7】

【0196】
[式中、R10およびR11は、独立して水素、または置換基を示すか、R10およびR11は一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す]
−NR1011で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ」が挙げられる。
工程5
化合物(I−E)は、化合物(I−D)と化合物(XI)とを反応させ、生成するイミンまたはイミニウムイオンを還元してアミン類を合成する、いわゆる還元的アミノ化反応によって製造することができる。
【0197】
この際、酸(例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸)を0.1〜2当量添加してもよい。
【0198】
還元方法としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボランなどの還元剤で還元する方法や、鉛、白金を陰極とした電解還元などが挙げられ、還元剤の使用量は、化合物(I−D)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0199】
該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト、三塩化鉄等の触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物(I−D)に対して、通常、約5〜1000重量%、好ましくは約10〜300重量%である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。水素源の使用量は、化合物(I−D)1モルに対して、通常、約1〜100モル、好ましくは約1〜5モルである。
【0200】
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;例えばn−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミドなどの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
【0201】
化合物(XI)の使用量は、化合物(I−D)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0202】
反応時間は0.5〜72時間、好ましくは1〜24時間である。反応温度は−30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃である。
反応式4
【0203】
【化8】

【0204】
[式中、R12は置換されていてもよいC1−6アルキルを示し、R13およびR14は、独立して水素、または置換基を示すか、R13およびR14は一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す]
−CO−NR1415で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいカルバモイル」が挙げられる。−NR1415で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ」が挙げられる。
工程6
化合物(I−G)は、化合物(I−F)を還元反応に付すことにより製造することができる。
【0205】
還元反応は、還元剤を用い、常法にしたがって行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物;例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの金属水素錯化合物;例えばボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体;例えばテキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類;ジボラン;例えば亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類;例えばナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属/液体アンモニア(バーチ還元)などが挙げられる。
【0206】
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物(I−F)1モルに対し、それぞれ約0.25〜約10モル、好ましくは約0.5〜約5モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物(I−F)1モルに対し、それぞれ約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルであり、金属類(バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む)の使用量は、化合物(I−F)1モルに対し、約1〜約20モル、好ましくは約1〜約5モルである。
【0207】
還元反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
【0208】
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約1時間〜約100時間、好ましくは約1時間〜約50時間である。反応温度は通常約−20℃〜約120℃、好ましくは約0℃〜約80℃である。
工程7
化合物(I−H)は、化合物(I−G)とシアン化水素もしくはシアノヒドリン化合物(例えばアセトンシアンヒドリン)を光延反応として知られる自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis)、1981年、1〜28頁に記載の方法、あるいは、それに準じた方法に付すことにより製造することができる。本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【0209】
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどが挙げられる。
【0210】
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(I−G)1モルに対して、通常、それぞれ約0.5〜10モル、好ましくは約0.5〜6モルである。
【0211】
光延反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0212】
反応温度は、通常、−50℃〜150℃、好ましくは−10℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程8
化合物(I−I)は、化合物(I−F)を加水分解反応に付すことにより製造することができる。該加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法に従って行われる。
【0213】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類;三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類;トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
【0214】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド;トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が挙げられる。
【0215】
これら酸および塩基の使用量は、化合物(I−F)1モルに対して、通常、約0.5〜10モル、好ましくは約0.5〜6モルである。
【0216】
加水分解反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類;ギ酸、酢酸等の有機酸類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0217】
反応時間は、通常、10分〜60時間、好ましくは10分〜12時間である。反応温度は、通常、−10℃〜200℃、好ましくは0℃〜120℃である。
工程9
化合物(I−J)は、化合物(I−I)もしくはそのカルボキシルにおける反応性誘導体またはその塩と化合物(XII)またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【0218】
化合物(I−I)のカルボキシルにおける反応性誘導体としては、例えば、
1)酸塩化物;
2)酸アジ化物;
3)酸(例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸;ジアルキル亜リン酸;亜硫酸;チオ硫酸;硫酸;メタンスルホン酸等のスルホン酸;酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸;安息香酸等の芳香族カルボン酸)もしくは、クロロ炭酸エステル(例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル)との混合酸無水物;
4)対称酸無水物;
5)イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド;
6)例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステル等の活性化エステル;
7)N−ヒドロキシ化合物(例、N,N−ジメチルヒドロキシアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール)とのエステル;
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物(I−I)の種類によって任意に選択することができる。
【0219】
化合物(I−I)の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩;等のような塩基塩が挙げられる。
【0220】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0221】
この反応において、化合物(I−I)を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N,N’−ジエチルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド;N,N’−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール);亜リン酸トリアルキル;ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル;オキシ塩化リン;ジフェニルホスホリルアジド;塩化チオニル;塩化オキサリル;クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル;トリフェニルホスフィン;1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−b)ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU);N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N’−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【0222】
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等の有機リチウム類;リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
【0223】
化合物(XII)の使用量は、化合物(I−I)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。塩基の使用量は、化合物(I−I)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0224】
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
反応式5
【0225】
【化9】

【0226】
[式中、R15は、置換基を示し、nは1または2を示し、他の各記号は前記と同意義を示す]
工程10
化合物(I−L)は、化合物(I−K)を酸化剤と反応させることにより製造することができる。
【0227】
当該酸化剤としては、例えば過酢酸、m−クロロ過安息香酸等の過酸類;過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロペルオキシド、オゾン、二酸化セレン、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ヨウ素、臭素、N−ブロモコハク酸イミド、ヨウドシルベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸tert−ブチル、ペルオキソ1硫酸カリウム、酸化ルテニウム等が挙げられる。
【0228】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0229】
酸化剤の量は、化合物(I−K)1モルに対し、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
反応式6
【0230】
【化10】

【0231】
[式中、R12は置換されていてもよいC1−6アルキルを示し、B環は置換されていてもよい3〜7員環を示し、各記号は前記と同意義を示す]
工程11
化合物(I−N)は、化合物(I−M)のエステルを、反応式4の化合物(I−I)の製造法に準じて、脱保護反応に付すことにより製造することができる。
工程12
化合物(I−O)は、化合物(I−N)のカルボキシルを反応性誘導体に変換し、金属アジ化物(例えば、アジ化ナトリウム)を反応させる、もしくは、ジフェニルリン酸アジドを用いることにより生成する酸アジ化物を、さらに加熱して転位反応を行い、生成するイソシアナート誘導体を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
【0232】
化合物(I−O)のカルボキシルにおける反応性誘導体としては、例えば、
1)酸塩化物;
2)酸(例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸;ジアルキル亜リン酸;亜硫酸;チオ硫酸;硫酸;メタンスルホン酸等のスルホン酸;酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸;安息香酸等の芳香族カルボン酸)もしくは、クロロ炭酸エステル(例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル)との混合酸無水物;
3)対称酸無水物;
4)イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド;
5)例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステル等の活性化エステル;
7)N−ヒドロキシ化合物(例、N,N−ジメチルヒドロキシアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール)とのエステル;
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物(I−N)の種類によって任意に選択することができる。
【0233】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0234】
金属アジ化物(例えばアジ化ナトリウム)もしくは、ジフェニルリン酸アジドの使用量は、化合物(I−N)1モルに対し、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。反応温度は−30℃〜100℃であり、反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
【0235】
加水分解反応は水を加えて反応を行う。本反応は、所望により酸または、塩基の存在下で行ってもよい。
【0236】
酸としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。
【0237】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。
【0238】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0239】
転位反応、加水分解反応を行う反応温度は30℃〜200℃、好ましくは50℃〜150℃である。
【0240】
反応時間は0.5〜50時間であり、好ましくは1〜20時間である。
反応式7
【0241】
【化11】

【0242】
[式中、R16は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを示し、他の各記号は前記と同意義を示す]
工程13
化合物(I−Q)は、反応式5の化合物(I−L)の製造法に準じて、化合物(I−P)を酸化反応に付すことにより製造することができる。
反応式8
【0243】
【化12】

【0244】
[式中、R17およびR18は、独立して水素、または置換基を示すか、R17およびR18は一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す]
−CO−NR1718で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいカルバモイル」が挙げられる。−NR1718で示される基としては、例えば、前述で例示した「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ」が挙げられる。
工程14
化合物(XVI)は、化合物(VI)と化合物(XIII)との反応により製造することができる。
【0245】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0246】
化合物(XIII)の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0247】
反応温度は通常、−20℃〜150℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。
【0248】
反応時間は通常、0.5〜100時間であり、好ましくは、1〜20時間である。
【0249】
あるいは、化合物(XVI)は化合物(VI)とカルボニル誘導体(XIV)とを塩基存在下で反応させることにより生成する反応性カルボニル誘導体と、化合物(XV)とを反応させることにより製造することもできる。
【0250】
カルボニル誘導体(XIV)としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ジ(N−スクシンイミジル)カーボネート等が挙げられる。
【0251】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
【0252】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0253】
化合物(XV)およびカルボニル誘導体(XIV)の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0254】
塩基の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0255】
反応温度は通常、−20℃〜150℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。
【0256】
反応時間は通常、0.5〜100時間であり、好ましくは、1〜20時間である。
工程15
化合物(XVI)のRが保護基の場合、所望により、酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、化合物(I−R)を製造することができる。
【0257】
次に本発明に用いられる原料化合物およびその反応性誘導体を製造する方法について、以下の反応式9もしくは10で説明する。
反応式9
【0258】
【化13】

【0259】
[式中、各記号は前記と同意義を示す]
工程16
化合物(II−A)は、化合物(XVII)にヒドラジン1水和物を反応させることにより製造することができる。
【0260】
本反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、1−ブタノールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
【0261】
ヒドラジン1水和物の使用量は、化合物(XVII)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは、1〜3モルである。
【0262】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは、20℃〜120℃である。反応時間は、通常1〜100時間である。
工程17
化合物(II−A)は、化合物(XVIII)のアミノを酸および亜硝酸塩(もしくは、有機亜硝酸化合物)を用いてジアゾ化し、単離することなく還元反応に付して製造することもできる。
【0263】
該亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩;例えば亜硝酸1,1−ジメチルエチル等の炭素数1ないし6の有機亜硝酸化合物等が挙げられる。
【0264】
ジアゾ化で用いる亜硝酸塩、もしくは、有機亜硝酸化合物の使用量は、化合物(XVIII)1モルに対して、通常、1〜5モル、好ましくは、1〜3モルである。
【0265】
酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸;例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸等が挙げられる。
【0266】
ジアゾ化での反応温度は−5℃〜10℃である。反応時間は5分〜2時間である。
【0267】
還元反応は、例えば、還元剤を用いて行われる。該還元剤としては、鉄、亜鉛、すず、二塩化すず等の金属類、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムといった硫化物等が挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属類の使用量は、化合物(XVIII)1モルに対して、通常、1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。硫化物の使用量は、化合物(XVIII)1モルに対して、通常、1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
【0268】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;酢酸、プロピオン酸等の有機酸類;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0269】
還元反応での反応時間は用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常0.5〜20時間である。反応温度は通常、−20℃〜100℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。
【0270】
反応式9において原料として用いられる化合物(XVII)および化合物(XVIII)は、例えば、反応式12〜16の方法により製造することができる。
反応式10
【0271】
【化14】

【0272】
[式中、Pは保護基(例えばフタルイミド)を示し、Lはハロゲン原子を示し、他の各記号は前記と同意義を示す]
本反応式の保護、脱保護の工程は、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS」Second Edition(JOHN WILEY & SONS,INC.)などに記載あるいは引用されている条件に準じてあるいは参考にして行うことができる。
工程18
化合物(XIX)は、化合物(II−B)のアミノ基を保護することにより製造することができる。
工程19
化合物(XXI)は、化合物(XIX)を、脱離基Lを有する化合物(XX)を用いて、塩基存在下、アルキル化することにより製造することができる。化合物(XIX)のRが保護基の場合、公知の保護反応に付すことにより、化合物(XXI)を製造することができる。
【0273】
化合物(XX)の使用量は、化合物(XIX)1モルに対して、通常、1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
【0274】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。
【0275】
塩基の使用量は、化合物(XIX)1モルに対して、通常、1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
【0276】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0277】
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。反応温度は通常、−20℃〜150℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。
工程20
化合物(VI)は、化合物(XXI)のRが保護基の場合、脱保護反応に付すことにより製造することができる。
工程21
化合物(VIII−A)は、化合物(II−B)をハロゲン化することにより製造することができる。
【0278】
化合物(II−B)のハロゲン化は、化合物(II−B)のアミノ基を、反応式9の化合物(II−A)の製造法に準じてジアゾニウム塩を生成させ、単離することなく、ハロゲン化銅を加えることにより行う。
【0279】
ジアゾ化は、反応式9の工程17の化合物(II−A)の製造法に準じて、実施することができる。
【0280】
該ハロゲン化銅としては、例えば、臭素化の場合、臭化銅、ヨウ素化の場合、ヨウ化銅が挙げられ、使用量は、化合物(II−B)1モルに対して、通常、1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
【0281】
本反応で使用する溶媒としては、反応式9の工程17の化合物(II−A)の製造方法において例示したものが挙げられる。
【0282】
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。反応温度は通常、−20℃〜150℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。
工程22
化合物(VIII−B)は、反応式10の化合物(XXI)の製造法に準じて化合物(VIII−A)をアルキル化するか、もしくは、保護基の導入反応を行うことにより製造することができる。
反応式11
【0283】
【化15】

【0284】
[式中、R19は、置換されていてもよいC1−6アルキル、または置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す]
工程23
化合物(XXIV)は、化合物(XXII)と脱離基L1を有する化合物(XXIII)とを塩基存在下、置換反応に付すことにより製造することができる。
【0285】
化合物(XXIII)の使用量は、化合物(XXII)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0286】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。
【0287】
塩基の使用量は、化合物(XXII)1モルに対して、通常、1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
【0288】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0289】
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。反応温度は通常、−20℃〜150℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。
【0290】
あるいは、化合物(XXIV)は、式R19−OHで表されるアルコール体(式中、R19は上記で定義した通りである)との光延反応、例えば、シンセシス(Synthesis)、1981年、1〜28頁に記載の方法、あるいは、それに準じた方法により製造することもできる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【0291】
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどが挙げられる。有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(XXII)1モルに対し、それぞれ、好ましくは1〜5モルである。
【0292】
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(XXII)1モルに対して、通常、約0.5〜10モル、好ましくは0.5〜6モルである。
【0293】
光延反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0294】
反応温度は、通常、−50℃〜150℃、好ましくは−10℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程24
化合物(XXV)は、化合物(XXIV)を還元反応に付すことにより製造することができる。
【0295】
該還元反応は、例えば、還元剤を用いて行われる。該還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、すず等の金属類;亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物等が挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属類の使用量は、化合物(XXIV)1モルに対して、通常、約1〜約20当量、好ましくは約1〜約5当量である。硫化物の使用量は、化合物(XXIV)1モルに対して、通常、1〜20モル、好ましくは1〜5モルである。
【0296】
該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト、三塩化鉄等の触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物(XXIV)に対して、通常、約5〜1000重量%、好ましくは約10〜300重量%である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。水素源の使用量は、化合物(XXIV)1モルに対して、通常、約1〜100モル、好ましくは約1〜5モルである。
【0297】
還元反応は、該反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類;例えば塩酸、硫酸等の鉱酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0298】
反応時間は、用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常、約1時間〜約100時間、好ましくは約1時間〜約50時間である。反応温度は、通常、約−20℃〜約120℃、好ましくは約0℃〜約80℃である。
工程25
化合物(XXVI)は、化合物(XXV)の臭素化により製造することができる。
【0299】
臭素化に用いる反応剤としては、臭素、N−ブロモスクシンイミド、1,4−ジオキサン・臭素錯体等が挙げられ、使用量は、化合物(XXV)1モルに対して、通常、1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
【0300】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0301】
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。反応温度は通常、−20℃〜100℃であり、好ましくは0℃〜50℃である。
工程26
化合物(XXVII)は、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem)、1995年、60巻、7508頁等に記載された方法に準じて、化合物(XXVI)より製造することができる。
【0302】
本反応では、化合物(XXVI)とビス(ピナコラート)ジボロンとを、酢酸カリウム存在下、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体を触媒として反応を行う。
【0303】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0304】
ビス(ピナコラート)ジボロン、酢酸カリウム、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体の使用量は、化合物(XXVI)1モルに対して、それぞれ通常、1〜10モル、1〜10モルおよび0.01〜1モル、好ましくは1〜3モル、1〜3モル、および0.03〜0.2モルである。
【0305】
反応時間は、通常、0.5〜50時間、好ましくは1〜20時間である。反応温度は、通常、0℃〜150℃、好ましくは30℃〜100℃である。
工程27
化合物(XXIX)は、化合物(XXVII)を金属触媒および塩基の存在下、化合物(XXVIII)と、いわゆる鈴木カップリングに付すことにより製造することができる。
【0306】
金属触媒としては、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体(II)等)やニッケル触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、ジクロロ[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(0)、ジクロロ[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]ニッケル(0)等)が挙げられる。
【0307】
本反応は所望により、配位子の存在下で行ってもよい。このような配位子としては、リン配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルや4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン等)が挙げられる。
【0308】
当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
【0309】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0310】
塩基の使用量は、化合物(XXVII)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0311】
金属触媒の使用量は、化合物(XXVII)1モルに対して、通常、0.01〜0.5モル、好ましくは0.03〜0.1モルである。
【0312】
配位子の使用量は、化合物(XXVII)1モルに対して、通常、0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.3モルである。
【0313】
化合物(XXVIII)の使用量は、化合物(XXVII)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0314】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは25℃〜120℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程28
化合物(XXX)は、化合物(XXIX)を、反応式9の化合物(II−A)の製造法に準じて製造した後、単離することなく、環化反応に付すことにより製造することができる。
【0315】
ジアゾニウム塩の環化反応は塩基を用いることにより行う。該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩等が挙げられる。
【0316】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;酢酸、プロピオン酸等の有機酸類;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0317】
本反応は所望により、クラウンエーテル存在下で反応を行ってもよい。該クラウンエーテルとしては、18−クラウン−6、15−クラウン−5等が挙げられ、用いる塩基により、クラウンエーテルの種類を選択することが好ましい。
【0318】
塩基の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0319】
あるいは、化合物(XXX)は、化合物(XXIX)を無水酢酸および塩基の存在下で亜硝酸化合物を用いて、ジアゾ化を行うとともに環化反応を進行させることにより製造することもできる。この際、生成物にアセチル体が混合する場合があるが、塩基性条件下でアセチルを除去することにより化合物(XXX)を製造することができる。
【0320】
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩等が挙げられる。
【0321】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0322】
該亜硝酸化合物としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩、亜硝酸1,1−ジメチルエチル等のC1−6の亜硝酸有機化合物等が挙げられる。
【0323】
該亜硝酸塩、もしくは、有機亜硝酸化合物の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常、1〜5モル、好ましくは、1〜3モルである。
【0324】
無水酢酸、もしくは該塩基の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは、1〜3モルである。
【0325】
反応温度は−5℃〜100℃である。反応時間は1時間〜50時間である。
【0326】
生成物にアセチル体が混合した場合、塩基性条件下でアセチルを除去することにより化合物(XXX)を製造することができる。
【0327】
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩等が挙げられる。
【0328】
該塩基の使用量は、化合物(XXIX)1モルに対して、通常、1〜20モル、好ましくは、1〜5モルである。
【0329】
反応温度は25℃〜100℃である。反応時間は1時間〜50時間である。
工程29
化合物(VIII−C)は、反応式11の化合物(XXVI)の製造法に準じて化合物(XXX)をハロゲン化することにより製造することができる。
【0330】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応式12
【0331】
【化16】

【0332】
[式中、R20およびR21は、独立して水素、または置換されていてもよいC1−6アルキルを示し、R22は置換されていてもよいC1−6アルキルを示し、R23は置換されていてもよいC1−6アルキル、またはフェニルを示し、Mは金属(例えば亜鉛、マグネシウム、ホウ素、ケイ素、すず、銅等を示し、これらは置換、錯化していてもよい)を示し、他の各記号は前記と同意義を示す]
工程30
化合物(XXXII)は、化合物(XXXI)をホスホニウム塩から誘導されるホスホニウムイリドと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig反応、あるいは、アルキル亜リン酸ジエステルから誘導されるホスホナートカルボアニオンと反応させてオレフィンを得るいわゆるWittig−Horner−Emmons反応により製造することができる。
【0333】
本反応はいずれの場合にも塩基を用いてホスホニウムイリド、あるいは、ホスホナートカルボアニオンを系中で発生させることにより行う。該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの水素化金属;例えばn−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えばナトリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド等が挙げられる。
【0334】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0335】
塩基の使用量は、化合物(XXXI)1モルに対して、通常、1〜10当量モル、好ましくは1〜5モル当量である。
【0336】
ホスホニウム塩、もしくは、ホスホナートの使用量は、化合物(XXXI)1モル当量に対して、通常、1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
【0337】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは0℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程31
化合物(XXXIII)は、化合物(XXXII)の水素添加反応により製造することができる。
【0338】
該水素添加反応は、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物(XXXII)1モルに対し、約5〜約1000重量%、好ましくは約10〜約300重量%である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素源の使用量は、化合物(XXXII)1モルに対し、1〜30モル、好ましくは1〜10モルである。
【0339】
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類;ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常10分間〜100時間、好ましくは30分間〜50時間である。反応温度は通常−20℃〜100℃、好ましくは0℃〜80℃である。ガス状水素を用いる場合の反応内圧は、通常1気圧〜100気圧、好ましくは1気圧〜10気圧である。
工程32
化合物(XXXIV)は、化合物(XXXIII)を塩基と二酸化炭素と反応させることにより製造することができる。
【0340】
該塩基としては、例えばn−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等の炭素数1ないし6のアルキル金属;例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド等が挙げられる。
【0341】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0342】
塩基の使用量は、化合物(XXXIII)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0343】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは25℃〜120℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程33
化合物(XXXV)は、化合物(XXXIV)もしくはそのカルボキシルにおける反応性誘導体またはその塩とアンモニアまたはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【0344】
化合物(XXXIV)のカルボキシルにおける反応性誘導体としては、例えば、
1)酸塩化物;
2)酸アジ化物;
3)酸(例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸;ジアルキル亜リン酸;亜硫酸;チオ硫酸;硫酸;メタンスルホン酸等のスルホン酸;酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸;安息香酸等の芳香族カルボン酸)もしくは、クロロ炭酸エステル(例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル)との混合酸無水物;
4)対称酸無水物;
5)イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド;
6)例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステル等の活性化エステル;
7)N−ヒドロキシ化合物(例、N,N−ジメチルヒドロキシアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール)とのエステル;
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物(XXXIV)の種類によって任意に選択することができる。
【0345】
化合物(XXXIV)の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩;等のような塩基塩が挙げられる。
【0346】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0347】
この反応において、化合物(XXXIV)を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N,N’−ジエチルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド;N,N’−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール);亜リン酸トリアルキル;ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル;オキシ塩化リン;ジフェニルホスホリルアジド;塩化チオニル;塩化オキサリル;クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル;トリフェニルホスフィン;1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−b)ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート (HATU);N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;1−(p−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N’−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【0348】
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等の有機リチウム類;リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
【0349】
アンモニアまたはその塩の使用量は、化合物(XXXIV)1モルに対して、通常、1〜50モル、好ましくは1〜10モルである。塩基の使用量は、化合物(XXXIV)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0350】
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程34
化合物(XXXVI)は、化合物(XXXV)を脱水反応に付すことにより製造することができる。
【0351】
脱水剤としては、塩化チオニル、塩化ホスホリル等の塩素化剤;塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤;塩化アセチル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等のアシル化剤;塩化シアヌル等が挙げられる。
【0352】
本反応では、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0353】
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属C1−6アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の有機塩基類;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等の有機リチウム類;リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
【0354】
脱水剤の使用量は、化合物(XXXV)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0355】
塩基の使用量は、化合物(XXXV)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0356】
反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程35
化合物(XXXVIII)は、化合物(XXXVI)、もしくは、化合物(XXXIX)を金属触媒存在下、化合物(XXXVII)とのカップリング反応に付すことにより製造することができる。
【0357】
金属触媒としては、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、パラジウムアセチルアセトナート(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体等)やニッケル触媒(例えば、ニッケルアセチルアセトナート(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、ジクロロ[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)、ジクロロ[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]ニッケル(II)等)が挙げられる。
【0358】
本反応は所望により、配位子の存在下で行ってもよい。このような配位子としては、リン配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルや4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン等)が挙げられる。
【0359】
本反応は所望により、塩基の存在下で行ってもよい。当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。
【0360】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0361】
塩基の使用量は、化合物(XXXVI)もしくは化合物(XXXIX)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0362】
金属触媒の使用量は、化合物(XXXVI)もしくは化合物(XXXIX)1モルに対して、通常、0.01〜0.5モル、好ましくは0.03〜0.1モルである。
【0363】
配位子の使用量は、化合物(XXXVI)もしくは化合物(XXXIX)1モルに対して、通常、0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.3モルである。
【0364】
化合物(XXXVII)の使用量は、化合物化合物(XXXVI)もしくは化合物(XXXIX)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
【0365】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは25℃〜120℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程36
化合物(XL)は、反応式11の化合物(XXVII)の製造法に準じて化合物(XXXIX)から製造することができる。
工程37
化合物(XXXVIII)は反応式11の化合物(XXIX)の製造法に準じて化合物(XL)と化合物(XLI)から製造することもできる。
反応式13
【0366】
【化17】

【0367】
[式中、R24およびR25は、独立して水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環を示すか、R24およびR25は一緒になって置換されていてもよい環を形成してもよい。他の各記号は前記と同意義を示す]
工程38
化合物(XLIV)は、化合物(XLII)と化合物(XLIII)とを縮合させることにより製造することができる。
【0368】
本反応は所望により、塩基の存在下で行ってもよい。当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。
【0369】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0370】
化合物(XLIII)の使用量は、化合物(XLII)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0371】
塩基の使用量は、化合物(XLII)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0372】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは25℃〜120℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
反応式14
【0373】
【化18】

【0374】
[式中、Xはナトリウム、カリウム、アンモニウム(NH)、トリメチルシリル等を示し、その他、各記号は前記と同意義を示す]
工程39
化合物(XLVI)は、化合物(XLV)とチオシアン酸塩を塩素、臭素、もしくは、N−ブロモスクシンイミドといったハライド源存在下に反応させることにより製造することができる。
【0375】
該チオシアン酸塩としては、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸トリメチルシリル等が挙げられる。
【0376】
該ハロゲン源としては、塩素、臭素、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド等が挙げられる。
【0377】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0378】
チオシアン酸塩の使用量は、化合物(XLV)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0379】
ハロゲン源の使用量は、化合物(XLV)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0380】
反応温度は、通常、−80℃〜150℃であり、好ましくは−30℃〜120℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程40
化合物(XLVIII)は、化合物(XLVI)と化合物(XLVII)を塩基、もしくは、金属水素錯化合物存在下に反応させることにより、製造することができる。
【0381】
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。
【0382】
本反応は塩基の代わりに金属水素錯化合物を用いてもよい。該金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
【0383】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0384】
化合物(XLVII)の使用量は、化合物(XLVI)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0385】
塩基、および金属水素錯化合物の使用量は、化合物(XLVI)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0386】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは25℃〜120℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程41
化合物(XLIX)は、化合物(XLVIII)の脱メチル化により製造することができる。
【0387】
該脱メチル化反応剤としては、例えば三臭化ホウ素、三臭化ホウ素ジメチルスルフィド錯体、三塩化ホウ素等のホウ素化合物、例えば塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
【0388】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0389】
脱メチル化反応剤の使用量は、化合物(XLVIII)1モルに対して、通常、1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
【0390】
反応温度は、通常、−30℃〜150℃であり、好ましくは25℃〜120℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程42
化合物(L)は、反応式11の化合物(XXIV)の製造法に準じて化合物(XLIX)と、化合物(XXIII)から製造することができる。
工程43
化合物(LI)は、反応式5の化合物(I−L)の製造法に準じて化合物(XLVIII)、もしくは、化合物(L)から製造することができる。
反応式15
【0391】
【化19】

【0392】
[式中、各記号は前記と同意義を示す]
工程44
化合物(LIII)は、反応式12の化合物(XXXV)の製造法に準じて化合物(LII)から製造することができる。
工程45
化合物(LIV)は、反応式12の化合物(XXXVI)の製造法に準じて化合物(LIII)から製造することができる。
工程46
化合物(LVI)は、反応式12の化合物(XXXVIII)の製造法に準じて化合物(LIV)から製造することができる。もしくは、反応式11の化合物(XXIX)の製造法に準じて化合物(LV)から製造することもできる。
工程47
化合物(LV)は、反応式11の化合物(XXVII)の製造法に準じて化合物(LIV)から製造することができる。
反応式16
【0393】
【化20】

【0394】
[式中、R25は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルを示し、他の各記号は前記と同意義を示す]
工程48
化合物(LVIII)は、反応式14の化合物(XLIX)の製造法に準じて化合物(LVII)から製造することができる。
工程49
化合物(LIX)は、反応式11の化合物(XXIV)の製造法に準じて化合物(LVIII)と、化合物(XXIII)から製造することができる。
工程50
化合物(LX)は、反応式11の化合物(XXVII)の製造法に準じて化合物(LIX)から製造することができる。
工程51
化合物(LXI)は、化合物(LX)を酸化反応に付すことにより製造することができる。
【0395】
当該酸化剤としては、例えば過酢酸、m−クロロ過安息香酸等の過酸類;過酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロペルオキシド、オゾン、二酸化セレン、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ヨウ素、臭素、N−ブロモコハク酸イミド、ヨウドシルベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸tert−ブチル、ペルオキソ硫酸カリウム、酸化ルテニウム等が挙げられる。
【0396】
本反応は所望により、塩基の存在下で行ってもよい。当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属等が挙げられる。
【0397】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;水等が挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【0398】
塩基および酸化剤は、化合物(LX)1モルに対し1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
工程52
化合物(LXIII)は、反応式11の化合物(XXIV)の製造法に準じて化合物(LXI)と化合物(LXII)から製造することができる。
工程53
化合物(LXIV)は、反応式11の化合物(XXVI)の製造法に準じて化合物(LVII)から製造することができる。
工程54
化合物(LXV)は、反応式12の化合物(XXXVIII)の製造法に準じて化合物(LXIV)から製造することができる。
反応式17
【0399】
【化21】

【0400】
[式中、R26は置換されていてもよいC1−6アルキル、または保護基(例、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ホルミル、アセチル、ピバロイル、p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル等)であり、他の記号は前記と同意義を示す]
工程55
化合物(LXVI)は、反応式16の化合物(LXI)の製造法に準じて化合物(XXVII)から製造することができる。
工程56
化合物(LXVII)は、反応式11の化合物(XXX)の製造法に準じて化合物(LXVI)から製造することができる。
工程57
化合物(LXVIII)は、反応式10の化合物(XXI)の製造法と同様の方法に準じて、または保護基を導入することにより、化合物(LXVII)から製造することができる。
工程58
化合物(LXIX)は、反応式11の化合物(XXVI)の製造法に準じて化合物(LXVIII)から製造することができる。
工程59
化合物(LXX)は、反応式10の化合物(XXI)の製造法と同様の方法に準じて、または保護基を導入することにより、化合物(LXIX)から製造することができる。
工程60
化合物(LXXI)は、反応式2の化合物(VIII)の製造法に準じて化合物(LXX)から製造することができる。
工程61
26が保護基(例、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ホルミル、アセチル、ピバロイル、p−トルエンスルホニル等)である場合、化合物(LXXII)は、化合物(LXXI)の脱保護により製造することができる。
【0401】
保護基を脱離するための反応は、保護基により異なり、自体公知の方法またはまたはそれに準じる方法が用いられ、反応は、例えば、「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS」Second Edition(JOHN WILEY & SONS,INC.)などに記載あるいは引用されている条件に従って行うことができる。
工程62
化合物(LXXIII)は、反応式11の化合物(XXIV)の製造法に準じて化合物(LXXII)および化合物(LXII)から製造することができる。
工程63
化合物(LXXIV)は、反応式2の化合物(I−B)の製造法に準じて化合物(LXXIII)から製造することができる。
反応式18
【0402】
【化22】

【0403】
[式中、各記号は前記と同意義を示す]
工程64
化合物(LXXVII)は、反応式14の化合物(XLVI)の製造法に準じて化合物(XXV)から製造することができる。
工程65
化合物(LXXVIII)は、反応式14の化合物(XLVIII)の製造法に準じて化合物(LXXVII)および化合物(XLVII)から製造することができる。
工程66
化合物(LXXIX)は、反応式5の化合物(I−L)の製造法に準じて化合物(LXXVIII)から製造することができる。
工程67
化合物(LXXX)は、反応式5の化合物(I−L)の製造法に準じて化合物(LXXIX)から製造することができる。
工程68
化合物(LXXXI)は、反応式11の化合物(XXVI)の製造法に準じて化合物(LXXX)から製造することができる。
工程69
化合物(LXXXII)は、反応式10の化合物(XXI)の製造法と同様の方法に準じて、または保護基を導入することにより、化合物(LXXXI)から製造することができる。
工程70
化合物(LXXXII)は、反応式2の化合物(VIII)の製造法に準じて化合物(LXXXI)から製造することができる。
工程71
化合物(LXXXIII)は、反応式2の化合物(I−B)の製造法に準じて化合物(LXXXII)から製造することができる。
【0404】
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
【0405】
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、本発明化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【0406】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
【0407】
本発明化合物は、結晶であってもよい。
【0408】
本発明化合物の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【0409】
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
【0410】
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
【0411】
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【0412】
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【0413】
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードピークで確認できないものについてはデータに記載していない。
【0414】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴
TFA: トリフルオロ酢酸
【0415】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル(MS)および核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
MS測定機器:ウォーターズ社 ZMD、ウォーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プラットフォームII
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)、または大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization:APCI)。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器:バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
【0416】
また、以下の参考例および実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
分取HPLC機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC Combiprep ODS-A S-5 μm, 20 X 50 mm
溶媒:A液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有水、
B液; 0.1% トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液=90/10), 1.20分(A液/B液=90/10), 4.75分(A液/B液=0/100), 7.30分(A液/B液=0/100), 7.40分(A液/B液=90/10), 7.50分(A液/B液=90/10).
流速:25 ml/min、検出法:UV 220 nm
【0417】
参考例1A グルコキナーゼ(GK)発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クローンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’および5’-GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA(5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA(5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
【0418】
参考例2A GST-hLGK1の発現と精製
参考例1Aで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラッタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク質(GST-hLGK1)を精製した。
【0419】
参考例3A 組換えグルコキナーゼの発現および精製
ヒト酵素の全長配列の12-465残基をコードするDNAをPCRにより増幅し、pFLAG-CTC(Sigma)のHindIIIおよびEcoRI部位にクローン化し得る。配列番号1は、グルコキナーゼの12-465残基に対応する。
組換えグルコキナーゼタンパク質の発現は、LB培地中の(pFLAG-CTC)プラスミドを組み込んだDH10b-T1r E.coli細胞の形質転換および増殖により行われ得る。タンパク質の発現は、この系において、培養培地にIPTGを添加することにより誘導され得る。
組換えタンパク質は、細胞抽出物から、Sepharose Q Fast Flow樹脂(Pharmacia)を通過させることにより単離され得る。次いで、この部分的に精製したGK抽出物は、2回目にPoros HQ10 (Applied Biosystems)を通過させることによりさらに精製され得る。GKの純度は、変性SDS-PAGEゲル上で決定され得る。次いで、精製したGKは、20.0mg/mlの最終濃度まで濃縮され得る。液体窒素でフラッシュ冷凍した後、タンパク質は、25mM TRIS-HCl(pH 7.6)、50mM NaClおよび0.5mM TCEPを含有する緩衝液中で、-78℃にて保存され得る。
【0420】
参考例1 2-フルオロ-5-(2-チエニル)ベンゾニトリル
【0421】
【化23】

【0422】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.50g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に、2-(トリブチルスタニル)チオフェン(4.20g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(433mg)を窒素気流下で加え、80℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた粗結晶を、再結晶(ヘキサン)で精製し、題記化合物(1.35g、89%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.11 (dd, J=5.09, 3.77 Hz, 1 H) 7.19 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 (dd, J=5.09, 0.94 Hz, 1 H) 7.73 - 7.92 (m, 2 H).
【0423】
参考例2 5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0424】
【化24】

【0425】
2-フルオロ-5-(2-チエニル)ベンゾニトリル(700mg)のエタノール溶液(20mL)にヒドラジン1水和物(0.50mL)を加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、題記化合物(638mg、収率86%)を無色結晶として得た。MS:216(MH)。
【0426】
参考例3 N-[5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0427】
【化25】

【0428】
5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン(400mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン(475mg)を加え、30分間攪拌した後、濃アンモニア水(5mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、題記化合物(383mg、75%)を無色結晶として得た。MS:275(MH)。
【0429】
参考例4 2-フルオロ-5-(3-チエニル)ベンゾニトリル
【0430】
【化26】

【0431】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.0g)のジメトキシエタン−水(20mL−5mL)溶液に、3-チオフェンボロン酸(768mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(289mg)、炭酸ナトリウム(1.06g)を窒素気流下で加え、80℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた結晶を再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、題記化合物(915mg、収率90%)を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=4.62, 1.79 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.74 - 7.86 (m, 2 H).
【0432】
参考例5 5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0433】
【化27】

【0434】
2-フルオロ-5-(3-チエニル)ベンゾニトリル(915mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(619mg、収率64%)を無色結晶として得た。MS:216(MH)。
【0435】
参考例6 N-[5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0436】
【化28】

【0437】
5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン(619mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(767mg、収率97%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=5.11, 2.84 Hz, 1 H) 7.72 - 7.90 (m, 2 H) 8.63 (s, 1 H) 8.78 (br. s., 1 H) 9.31 (br. s., 1 H) 10.83 (br. s., 1 H) 12.68 (br. s., 1 H).
【0438】
参考例7 5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0439】
【化29】

【0440】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、2-(トリブチルスタニル)チアゾール(1.9mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(290mg)を窒素気流下で加え、80℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付した。残留物をエタノール溶液(20mL)とし、ヒドラジン1水和物(0.50mL)を加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製し、題記化合物(27.3mg、収率18%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.60 (s, 2 H) 7.31 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=3.41 Hz, 1 H) 7.74 - 7.94 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 11.65 (br. s., 1 H).
【0441】
参考例8 N-[5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0442】
【化30】

【0443】
5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(27.3mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(29.1mg、収率84%)を無色結晶として得た。MS:276(MH)。
【0444】
参考例9 2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル
【0445】
【化31】

【0446】
ジイソプロピルアミン(3.9mL)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)にn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、17mL)を氷冷下で滴下し、1時間攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、1-メチルピラゾール(2.1mL)を滴下した。−78℃で1時間攪拌し、塩化亜鉛(0.5Mテトラヒドロフラン溶液、55mL)を滴下し、室温に戻して1時間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(580mg)と5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(2.0g)を順に加え、60℃で終夜攪拌した。放冷後、水を加え、不溶物をろ過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜2:1)で精製し、題記化合物(95.1mg、4.7%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 6.33 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.52 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.58 - 7.75 (m, 2 H).
【0447】
参考例10 5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0448】
【化32】

【0449】
2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾニトリル(95.1mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(51.9mg、収率51%)を無色結晶として得た。MS:214(MH)。
【0450】
参考例11 N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0451】
【化33】

【0452】
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(51.9mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(29.3mg、収率42%)を無色結晶として得た。MS:273(MH)。
【0453】
参考例12 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル
【0454】
【化34】

【0455】
2,3-ジクロロピリジン(3.51g)のジメトキシエタン(100mL)溶液に、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(2.6g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(913mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (20mL)を窒素気流下で加え、80℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付した。残留物を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(2.56g、収率70%)を淡黄色結晶として得た。MS:233(MH)。
【0456】
参考例13 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0457】
【化35】

【0458】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(2.56g)より、参考例2と同様にして、題記化合物(2.20g、収率82%)を無色結晶として得た。MS:245(MH)。
【0459】
参考例14 N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0460】
【化36】

【0461】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(0.50g)より、参考例3と同様にして、題記化合物(562mg、収率91%)を無色結晶として得た。MS:304(MH)。
【0462】
参考例15 2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル
【0463】
【化37】

【0464】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.76g)と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.2g)より、参考例4と同様にして、題記化合物(1.79g、収率100%)を無色結晶として得た。MS:202(MH)。
【0465】
参考例16 5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0466】
【化38】

【0467】
2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル(1.79g)より、参考例2と同様にして、題記化合物(347mg、収率19%)を淡黄色結晶として得た。MS:214(MH)。
【0468】
参考例17 N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0469】
【化39】

【0470】
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(347mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(327mg、収率74%)を淡黄色結晶として得た。MS:273(MH)。
【0471】
参考例18 2'-クロロ-4-フルオロビフェニル-3-カルボニトリル
【0472】
【化40】

【0473】
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.0g)と(2-クロロフェニル)ボロン酸(1.18g)より、参考例4と同様にして、題記化合物(790mg、収率68%)を無色結晶として得た。MS:232(MH)。
【0474】
参考例19 5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0475】
【化41】

【0476】
2'-クロロ-4-フルオロビフェニル-3-カルボニトリル(790mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(228mg、収率27%)を淡黄色結晶として得た。MS:244(MH)。
【0477】
参考例20 N-[5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0478】
【化42】

【0479】
5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-アミン(228mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(215mg、収率76%)を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.55 (m, 5 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.77 (br. s., 1 H) 9.30 (br. s., 1 H) 10.92 (s, 1 H) 12.78 (s, 1 H).
【0480】
参考例21 2-フルオロ-5-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
【0481】
【化43】

【0482】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.50g)と2-ブロモ-3-メチルピリジン(0.51mL)より、参考例12と同様にして、題記化合物(343mg、収率53%)を淡黄色結晶として得た。MS:213(MH)。
【0483】
参考例22 5-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0484】
【化44】

【0485】
2-フルオロ-5-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(343mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(256mg、収率70%)を淡黄色結晶として得た。MS:225(MH)。
【0486】
参考例23 N-[5-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0487】
【化45】

【0488】
5-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(256mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(260mg、収率80%)を淡黄色結晶として得た。MS:284(MH)。
【0489】
参考例24 5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0490】
【化46】

【0491】
2-クロロ-3-フルオロピリジン(453mg)のジメトキシエタン(20mL)溶液に、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.50g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(263mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(4.6mL)を窒素気流下で加え、80℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付した。得られた粗結晶を再結晶化(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)して、得られた結晶をn-ブタノール溶液(10mL)とし、ヒドラジン1水和物(0.22mL)を加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(152mg、収率22%)を無色結晶として得た。MS:229(MH)。
【0492】
参考例25 N-[5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0493】
【化47】

【0494】
5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(152mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(162mg、収率85%)を淡黄色結晶として得た。MS:288(MH)。
【0495】
参考例26 5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル
【0496】
【化48】

【0497】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.50g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(438mg)、酢酸銅(II)(1.1g)、ピリジン(0.91mL)を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:1)で精製し、題記化合物(105mg、収率16%)を淡黄色結晶として得た。MS:216(MH)。
【0498】
参考例27 5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0499】
【化49】

【0500】
5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(103mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(66mg、収率61%)を非結晶性粉末として得た。MS:228(MH)。
【0501】
参考例28 N-[5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0502】
【化50】

【0503】
5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(61.2mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(65.7mg、収率85%)を淡黄色結晶として得た。MS:287(MH)。
【0504】
参考例29 5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0505】
【化51】

【0506】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(667mg)と2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(781mg)より、参考例24と同様にして、題記化合物(26.5mg、収率3%)を淡黄色結晶として得た。MS:214(MH
【0507】
参考例30 N-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0508】
【化52】

【0509】
5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(26.5mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(37.7mg、収率100%)を無色結晶として得た。MS:273(MH)。
【0510】
参考例31 5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾニトリル
【0511】
【化53】

【0512】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(640mg)と3-ブロモ-4-クロロピリジン(0.62g)より、参考例12と同様にして、題記化合物(300mg、収率40%)を無色結晶として得た。MS:233(MH)。
【0513】
参考例32 5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0514】
【化54】

【0515】
5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(300mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(164mg、収率52%)を無色結晶として得た。融点>285℃。
【0516】
参考例33 N-[5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0517】
【化55】

【0518】
5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(155mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(107mg、収率56%)を無色結晶として得た。融点>285℃
【0519】
参考例34 2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル
【0520】
【化56】

【0521】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(1.02g)と2-クロロニコチノニトリル(0.863g)より、参考例12と同様にして、題記化合物(833mg、収率60%)を無色結晶として得た。融点127−128℃。
【0522】
2-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)ニコチノニトリル
【0523】
【化57】

【0524】
2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル(833mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(144mg、収率16%)を淡黄色結晶として得た。融点203−204℃。
【0525】
参考例35 N-[5-(3-シアノピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0526】
【化58】

【0527】
5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(144mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(89mg、収率50%)を無色結晶として得た。融点279−280℃。
【0528】
参考例36 2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチン酸tert-ブチル
【0529】
【化59】

【0530】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(1.74g)と2-クロロニコチン酸 tert-ブチル(2.47g)より、参考例12と同様にして、題記化合物(3.12g、収率100%)を淡黄色結晶として得た。MS:299(MH)。
【0531】
参考例37 2-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)ニコチン酸 tert-ブチル
【0532】
【化60】

【0533】
2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチン酸 tert-ブチル(798mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(410mg、収率49%)を淡黄色結晶として得た。融点190−191℃。
【0534】
参考例38 2-{3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-1H-インダゾール-5-イル}ニコチン酸 tert-ブチル
【0535】
【化61】

【0536】
2-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)ニコチン酸 tert-ブチル(406mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(453mg、収率94%)を無色結晶として得た。融点227−230℃
【0537】
参考例39 2-フルオロ-5-ピリジン-2-イルベンゾニトリル
【0538】
【化62】

【0539】
3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル(945mg)と2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.91g)より、参考例1と同様にして、題記化合物(95mg、収率10%)を無色オイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 8.21 - 8.34 (m, 2 H) 8.68 - 8.74 (m, 1 H).
【0540】
参考例40 5-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【0541】
【化63】

【0542】
2-フルオロ-5-ピリジン-2-イルベンゾニトリル(95mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(41.8mg、収率42%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.48 (s, 2 H) 7.18 - 7.41 (m, 2 H) 7.73 - 7.93 (m, 2 H) 8.00 (dd, J=8.76, 1.60 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.62 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 11.50 (s, 1 H).
【0543】
参考例41 5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンゾニトリル
【0544】
【化64】

【0545】
2-クロロ-3-アミノピリジン(585mg)のジメトキシエタン(20mL)溶液に、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.50g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(263mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (4.6mL)を窒素気流下で加え、80℃で終夜攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付した。得られた粉末を集め、イソプロピルエーテルで洗浄した。この粉末のトルエン溶液(15mL)に酢酸(0.19mL)、2,5-ヘキサンジオン(0.32mL)を加え、ディーンスタークを取り付けた反応容器で終夜加熱還流下攪拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、題記化合物(307mg、収率35%)を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 (6 H, s) 5.96 (2 H, s) 7.10 (1 H, t, J=8.7 Hz) 7.28 - 7.38 (1 H, m) 7.39 - 7.52 (2 H, m) 7.69 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz) 8.78 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz).
【0546】
参考例42 5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン
【0547】
【化65】

【0548】
5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-フルオロベンゾニトリル(307mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(209mg、収率66%)を無色結晶として得た。融点186−189℃。
【0549】
参考例43 N-{5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【0550】
【化66】

【0551】
5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン(209mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(234mg、収率94%)を無色結晶として得た。融点236−238℃
【0552】
参考例44 3-シアノ-4-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【0553】
【化67】

【0554】
塩化 3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニル(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)にトリエチルアミン(0.77mL)と2-ピコリルアミン(0.52mL)を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、題記化合物(1.21g、収率92%)を無色結晶として得た。MS:292(MH)。
【0555】
参考例45 3-アミノ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
【0556】
【化68】

【0557】
3-シアノ-4-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.21g)より、参考例2と同様にして、題記化合物(1.07g、収率85%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 - 4.19 (2 H, m) 5.70 (2 H, s) 7.22 (1 H, dd, J=6.4, 4.9 Hz) 7.36 (2 H, t, J=8.9 Hz) 7.61 (1 H, dd, J=8.9, 1.7 Hz) 7.66 - 7.80 (1 H, m) 8.00 (1 H, br. s.) 8.32 (1 H, s) 8.42 (1 H, d, J=4.2 Hz) 11.87 (1 H, s)
【0558】
参考例46 3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
【0559】
【化69】

【0560】
3-アミノ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド(1.07g)より、参考例3と同様にして、題記化合物(493mg、収率38%) を無色結晶として得た。MS:363(MH)。
【0561】
参考例47 2-フルオロ-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル
【0562】
【化70】

【0563】
塩化 3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニル(1.0g)とピロリジン(0.42mL)より、実施例44と同様にして、題記化合物(1.06g、収率92%)を無色結晶として得た。MS:255(MH)。
【0564】
参考例48 5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0565】
【化71】

【0566】
2-フルオロ-5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル(1.06g)より、参考例2と同様にして、題記化合物(947mg、収率85%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.77 (4 H, m) 2.95 - 3.23 (4 H, m) 5.75 (2 H, s) 7.38 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.59 (1 H, dd, J=8.7, 1.9 Hz) 8.33 (1 H, s) 11.91 (1 H, br. s.)
【0567】
参考例49 N-[5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0568】
【化72】

【0569】
5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-インダゾール-3-アミン(947mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(252mg、収率22%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.73 (4 H, m) 3.01 - 3.22 (4 H, m) 7.52 - 7.68 (1 H, m) 7.75 (1 H, dd, J=8.9, 1.7 Hz) 8.66 - 9.07 (2 H, m) 9.20 (1 H, br. s.) 11.13 (1 H, br. s.) 13.14 (1 H, br. s.)
【0570】
参考例50 3-ブロモ-2-フルオロベンズアミド
【0571】
【化73】

【0572】
2-フルオロ-3-ブロモ安息香酸(1.36g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(1.80g)とアンモニウム1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.43g)を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、題記化合物(867mg、収率64%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.85 (1 H, br. s.) 6.61 (1 H, br. s.) 7.10 - 7.23 (1 H, m) 7.64 - 7.81 (1 H, m) 7.99 - 8.17 (1 H, m)
【0573】
参考例51 3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル
【0574】
【化74】

【0575】
3-ブロモ-2-フルオロベンズアミド(867mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に氷冷下、塩化シアヌル(806mg)を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜1:1)で精製し、題記化合物(760mg、収率96%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (1 H, t, J=8.5 Hz) 7.54 - 7.66 (1 H, m) 7.76 - 7.88 (1 H, m)
【0576】
参考例52 2-フルオロ-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル
【0577】
【化75】

【0578】
3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(744mg)とピリジン-4-イルボロン酸(550mg)より、参考例4と同様にして、題記化合物(568mg、収率77%)を無色結晶として得た。MS:199(MH)。
【0579】
参考例53 7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【0580】
【化76】

【0581】
2-フルオロ-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル(568mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(240mg、収率40%)を無色結晶として得た。MS:211(MH)。
【0582】
参考例54 N-(7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素
【0583】
【化77】

【0584】
7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン(240mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(280mg、収率91%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (1 H, t, J=7.6 Hz) 7.59 (1 H, d, J=7.2 Hz) 7.71 (2 H, d, J=5.7 Hz) 8.31 (1 H, d, J=8.3 Hz) 8.60 - 8.96 (3 H, m) 9.28 (1 H, br. s.) 10.93 (1 H, br. s.) 12.78 (1 H, br. s.)
【0585】
参考例55 3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピル安息香酸
【0586】
【化78】

【0587】
ジメチルスルホキシド(100mL)とテトラヒドロフラン(200mL)の混液に室温で水素化ナトリウム(60%、4.32g)を加えた。50℃で1.5時間攪拌した後、氷冷し、臭化エチルトリフェニルホスホニウム(36.6g)を加えた。室温で30分攪拌した後、3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(10g)のジメチルスルホキシド溶液(50mL)を加えた。反応混合物を1.5時間加熱還流下攪拌した後、氷冷下で1規定塩酸(150mL)を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン)に付した。残留物をエタノール(500mL)に溶解させ、酸化白金(200mg)を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。不溶物をろ過し、母液を減圧濃縮し、残留物(6.71g)を得た。
【0588】
この残留物(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を、−78℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド(1.8Mヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液、3.1mL)に滴下し、室温で1時間攪拌した。二酸化炭素ガスを1時間吹き込み、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で2度抽出し、水層を1規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、題記化合物(400mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3)δ ppm 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=6.0, 2.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.0, 2.2 Hz).
【0589】
参考例56 3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンズアミド
【0590】
【化79】

【0591】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピル安息香酸(400mg)より、参考例50と同様にして、題記化合物(260mg、収率67%)を無色結晶として得た。融点158−159℃。
【0592】
参考例57 3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル
【0593】
【化80】

【0594】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンズアミド(200mg)より、参考例51と同様にして、題記化合物(160mg、収率84%)を無色オイルとして得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm. 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 2.56-2.61 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=5.2, 2.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J=6.4, 2.0 Hz).
【0595】
参考例58 2-フルオロ-5-プロピル-3-(2-チエニル)ベンゾニトリル
【0596】
【化81】

【0597】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル(506mg)と2-チオフェンボロン酸(400mg)より、参考例4と同様にして、題記化合物(421mg、収率82%)を無色結晶として得た。MS:246(MH)。
【0598】
参考例59 N-[5-プロピル-7-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0599】
【化82】

【0600】
2-フルオロ-5-プロピル-3-(2-チエニル)ベンゾニトリル(568mg)より、参考例2と同様に反応を行った後、参考例3と同様にして、題記化合物(31.2mg、29%)を無色結晶として得た。MS:317(MH)。
【0601】
参考例60 2-フルオロ-5-プロピル-3-ピリジン-3-イルベンゾニトリル
【0602】
【化83】

【0603】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル(505mg)とピリジン-3-イルボロン酸(385mg)より、参考例4と同様にして、題記化合物(490mg、収率98%)を無色結晶として得た。MS:241(MH)。
【0604】
参考例61 5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【0605】
【化84】

【0606】
2-フルオロ-5-プロピル-3-ピリジン-3-イルベンゾニトリル(490mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(182mg、収率35%)を無色結晶として得た。MS:253(MH)。
【0607】
参考例62 N-(5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素
【0608】
【化85】

【0609】
5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-アミン(182mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(156mg、収率70%)を無色結晶として得た。MS:312(MH)。
【0610】
参考例63 2-フルオロ-5-プロピル-3-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]ベンゾニトリル
【0611】
【化86】

【0612】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル(472mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(226mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL)、4-ビニルピリジン(0.42mL)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を80℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜1:1)で精製し、題記化合物(385mg、収率74%)を無色油状物として得た。MS:267(MH)。
【0613】
参考例64 5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-1H-インダゾール-3-アミン
【0614】
【化87】

【0615】
2-フルオロ-5-プロピル-3-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]ベンゾニトリル(124mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(69mg、収率53%)を淡黄色結晶として得た。MS:279(MH)。
【0616】
参考例65 N-{5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【0617】
【化88】

【0618】
5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-1H-インダゾール-3-アミン(69mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(69.7mg、収率83%)を淡黄色結晶として得た。MS:338(MH)。
【0619】
参考例66 2-フルオロ-5-プロピル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル
【0620】
【化89】

【0621】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル(505mg)と2-(トリブチルスタニル)チアゾール(0.94g)より、参考例1と同様にして、題記化合物(263mg、収率51%)を無色結晶として得た。MS:247(MH)。
【0622】
参考例67 5-プロピル-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0623】
【化90】

【0624】
2-フルオロ-5-プロピル-3-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル(263mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(203mg、収率73%)を淡黄色結晶として得た。MS:259(MH)。
【0625】
参考例68 N-[5-プロピル-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0626】
【化91】

【0627】
5-プロピル-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(203mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(224mg、収率90%)を淡黄色結晶として得た。MS:318(MH)。
【0628】
参考例69 2-フルオロ-5-プロピル-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル
【0629】
【化92】

【0630】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル(501mg)とピリジン-4-イルボロン酸(509mg)より、参考例4と同様にして、題記化合物(156mg、収率31%)を無色結晶として得た。MS:241(MH)。
【0631】
参考例70 5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【0632】
【化93】

【0633】
2-フルオロ-5-プロピル-3-ピリジン-4-イルベンゾニトリル(156mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(61.6mg、収率38%)を淡黄色結晶として得た。MS:253(MH)。
【0634】
参考例71 N-(5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素
【0635】
【化94】

【0636】
5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-アミン(61.6mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(61.1mg、収率80%)を無色結晶として得た。MS:312(MH)。
【0637】
参考例72 2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピルベンゾニトリル
【0638】
【化95】

【0639】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル(507mg)と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(871mg)より、参考例4と同様にして、題記化合物(266mg、収率52%)を無色結晶として得た。MS:244(MH)。
【0640】
参考例73 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-アミン
【0641】
【化96】

【0642】
2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピルベンゾニトリル(266mg)より、参考例2と同様にして、題記化合物(61.2mg、収率22%)を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (3 H, t, J=7.4 Hz) 1.43 - 1.77 (2 H, m) 2.62 (2 H, t, J=7.4 Hz) 3.89 (3 H, s) 5.31 (2 H, s) 7.15 - 7.49 (2 H, m) 7.99 (1 H, s) 8.29 (1 H, s) 11.16 (1 H, s)
【0643】
参考例74 N-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0644】
【化97】

【0645】
7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-アミン(61.2mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(55.3mg、収率73%)を淡黄色結晶として得た。MS:315(MH)。
【0646】
参考例75 7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-アミン
【0647】
【化98】

【0648】
3-ブロモ-2-フルオロ-5-プロピルベンゾニトリル(495mg)と1-ベンゾチエン-2-イルボロン酸(728mg)より、参考例4と同様にして、反応を行った後、参考例2と同様にして、題記化合物(53.4mg、収率8.5%)を無色結晶として得た。MS:308(MH)。
【0649】
参考例76 N-[7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0650】
【化99】

【0651】
7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-アミン(53.4mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(40.6mg、収率64%)を淡黄色結晶として得た。MS:367(MH)。
【0652】
参考例77 2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0653】
【化100】

【0654】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(4.60g)の 1,4-ジオキサン溶液にフタル酸無水物を加え、24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、室温で1時間攪拌した。結晶をろ取し、題記化合物(6.40g、収率91%)を無色結晶として得た。MS:375(MH)。
【0655】
参考例78 2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0656】
【化101】

【0657】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(400mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に炭酸セシウム(418mg)とヨウ化メチル(0.073mL)を加え、50℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(207mg、収率50%)を無色結晶として得た。MS:389(MH)。
【0658】
参考例79 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
【0659】
【化102】

【0660】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(197mg)のエタノール溶液(3mL)にヒドラジン1水和物(0.074mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物を1次晶として78.1mg(収率60%)、2次晶として40.5mg(収率31%)を無色結晶として得た。MS:259(MH)。
【0661】
参考例80 N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0662】
【化103】

【0663】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(108mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(100mg、収率75%)を淡黄色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 7.43 (dd, J=7.95, 4.54 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 1 H) 8.53 - 8.73 (m, 2 H) 8.82 (br. s., 1 H) 9.18 (br. s., 1 H) 11.03 (br. s., 1 H).
【0664】
参考例81 2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0665】
【化104】

【0666】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(400mg)とヨウ化エチル(0.094mL)より、参考例78と同様にして、題記化合物(204mg、収率47%)を淡黄色結晶として得た。MS:403(MH)。
【0667】
参考例82 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-アミン
【0668】
【化105】

【0669】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(194mg)より、参考例79と同様にして、題記化合物(125mg、収率95%)を淡黄色結晶として得た。MS:273(MH)。
【0670】
参考例83 N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0671】
【化106】

【0672】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-アミン(115mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(109mg、収率78%)を淡黄色結晶として得た。MS:332(MH)。
【0673】
参考例84 2-[1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0674】
【化107】

【0675】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(400mg)と臭化ベンジル(0.14mL)より、参考例78と同様にして、題記化合物(326mg、収率66%)を淡黄色結晶として得た。MS:465(MH)。
【0676】
参考例85 1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0677】
【化108】

【0678】
2-[1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(327mg)より、参考例79と同様にして、題記化合物(230mg、収率98%)を淡黄色結晶として得た。MS:335(MH)。
【0679】
参考例86 N-[1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0680】
【化109】

【0681】
1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(230mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(231mg、収率85%)を淡黄色結晶として得た。MS:394(MH)。
【0682】
参考例87 2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【0683】
【化110】

【0684】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(3.20g)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(120mL)にブロモマロンアルデヒド(2.75g)を加え、80℃で2時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン−酢酸エチル)で精製し、題記化合物(3.20g、収率55%)を無色固体として得た。融点259−261℃
【0685】
参考例88 [(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル
【0686】
【化111】

【0687】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(111mg)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)にメチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液、0.8mL)とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(330mg)を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチルジカーボネート(68mg)を加え、室温で30分攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、題記化合物(54.7mg、37%)を淡黄色結晶として得た。MS:471(MH)。
【0688】
参考例89 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(5-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【0689】
【化112】

【0690】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(511mg)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に4-ジメチルアミノピリジン(18mg)とジ-tert-ブチルジカーボネート(0.38g)を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(354mg、収率54%)を無色固体として得た。MS:399(MH−C)。
【0691】
参考例90 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-{[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
【0692】
【化113】

【0693】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(5-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(201mg)より、実施例31と同様にして、題記化合物(65.9mg、収率33%)を淡黄色結晶として得た。MS:358(MH−Boc)。
【0694】
参考例91 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-{[5-(シアノメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【0695】
【化114】

【0696】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-{[5-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(51.8mg)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)にアセトンシアンヒドリン(0.016mL)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(57mg)、トリブチルホスフィン(0.057mL)を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜0:1)で精製し、題記化合物(13.4mg、25%)を淡黄色結晶として得た。MS:467(MH)。
【0697】
参考例92 2-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0698】
【化115】

【0699】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(6.40g)のN,N-ジメチルホルムアミド(170mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.820g)を加え、0℃で5分間攪拌した。反応溶液に[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(3.41g)のN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)溶液を0℃にて1時間かけて滴下し、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=9:1〜1:1)で精製し、題記化合物(7.30g、収率85%)を無色非晶性固体として得た。MS:505(MH)。
【0700】
参考例93 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン
【0701】
【化116】

【0702】
2-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(7.30g)のエタノール(200mL)溶液にヒドラジン1水和物(3.52mL)を加え、2時間加熱還流した。反応溶液をろ過して、不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:1〜1:0)で精製し、題記化合物(3.05g、収率48%)を淡黄色油状物として得た。MS:375(MH)。
【0703】
参考例94 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン
【0704】
【化117】

【0705】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン(0.440g)、2-クロロピラジン(0.125mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.032g)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.045g)、炭酸セシウム(0.531g)の1,4-ジオキサン(12mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下とした後、100℃にて20時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:3〜1:0)で精製し、題記化合物(0.255g、収率48%)を無色非晶性固体として得た。MS:453(MH)。
【0706】
参考例95 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン
【0707】
【化118】

【0708】
参考例94と同様にして5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン(0.500g)及び3-クロロ-6-メチルピリダジン(0.223g)より題記化合物(0.172g、収率28%)を淡黄色油状物として得た。MS:467(MH)。
【0709】
参考例96 3-[(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)アミノ]-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド
【0710】
【化119】

【0711】
参考例94と同様にして5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン(0.400g)及び3-ブロモ-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(0.542g)より題記化合物(0.287g、収率49%)を淡黄色油状物として得た。MS:548(MH)。
【0712】
参考例97 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール
【0713】
【化120】

【0714】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(1.57g)のアセトニトリル溶液(30mL)に臭化銅(II)(1.58g)、亜硝酸tert-ブチル(0.728g)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残留物をジエチルエーテルに懸濁した。懸濁液をセライトに通し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン = 1:9〜7:3)で精製し、題記化合物(0.380g、収率19%)を無色油状物として得た。MS:310(MH)。
【0715】
参考例98 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【0716】
【化121】

【0717】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール(0.380g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)にトリエチルアミン(0.19mL)、4-ジメチルアミノピリジン(0.008g)及びジ-tert-ジカーボネート(0.31mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 2:98〜15:85)で精製し、題記化合物(0.352g、収率70%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (9 H, s), 7.25 - 7.32 (1 H, m), 7.82 - 7.87 (1 H, m), 7.97 - 8.06 (2 H, m), 8.23 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.62 - 8.66 (1 H, m)
【0718】
参考例99 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【0719】
【化122】

【0720】
参考例94と同様にして 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.350g)及び1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.108g)より題記化合物(0.238g、収率65%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (9 H, s), 3.82 (3 H, s), 6.80 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.22 - 7.31 (2 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.93 - 8.00 (2 H, m), 8.13 - 8.20 (1 H, m), 8.62 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz)
【0721】
参考例100 2-アミノ-5-イソブチル-3-メトキシベンゾニトリル
【0722】
【化123】

【0723】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル(3.41g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(3.41g)のテトラヒドロフラン溶液(60mL)に、2-メチルプロピル臭化亜鉛(0.5Mテトラヒドロフラン溶液、75mL)を室温で滴下して2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。母液の有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製し、題記化合物(2.97g、収率97%)を淡黄色オイルとして得た。MS:205(MH)。
【0724】
参考例101 2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル
【0725】
【化124】

【0726】
2-アミノ-5-イソブチル-3-メトキシベンゾニトリル(233mg)のジクロロメタン溶液(5mL)に三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、3.4mL)を氷冷下で滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜3:1)で精製し、題記化合物(155mg、収率71%)を淡黄色結晶として得た。MS:191(MH)。
【0727】
参考例102 2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-イソブチルベンゾニトリル
【0728】
【化125】

【0729】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(59.5mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3mL)に炭酸カリウム(48mg)、臭化ベンジル(0.037mL)を加え、50℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜3:1)で精製し、題記化合物(81.5mg、収率100%)を淡黄色結晶として得た。MS:281(MH)。
【0730】
参考例103 7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-アミン
【0731】
【化126】

【0732】
2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-イソブチルベンゾニトリル(163g)の濃塩酸(5mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(0.041g)の水溶液(1mL)を−2〜0℃で15分間かけて加えた後、0℃で30分間攪拌した。得られた反応溶液を塩化スズ(II)(310mg)の濃塩酸(5mL)溶液に0℃で10分間かけて加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に8規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜0:1)で精製し、題記化合物(132mg、収率83%)を淡黄色オイルとして得た。MS:296(MH)。
【0733】
参考例104 N-[7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0734】
【化127】

【0735】
7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-アミン(124mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(144mg、収率97%)を淡黄色結晶として得た。MS:355(MH)。
【0736】
参考例105 2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【0737】
【化128】

【0738】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(147mg)と2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(215mg)より、参考例102と同様にして、題記化合物(218mg、収率100%)を淡黄色結晶として得た。MS:282(MH)。
【0739】
参考例106 5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0740】
【化129】

【0741】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル(218mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(183mg、収率80%)を淡黄色油状物として得た。MS:297(MH)。
【0742】
参考例107 N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0743】
【化130】

【0744】
5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(159mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(154mg、収率80%)を淡黄色結晶として得た。融点210−212℃
【0745】
参考例108 2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【0746】
【化131】

【0747】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(150mg)と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(142mg)より、参考例102と同様にして、題記化合物(170mg、収率77%)を淡黄色結晶として得た。MS:282(MH)。
【0748】
参考例109 5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0749】
【化132】

【0750】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾニトリル(150mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(121mg、収率76%)を淡黄色油状物として得た。MS:297(MH)。
【0751】
参考例110 N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0752】
【化133】

【0753】
5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(116mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(120mg、収率86%)を淡黄色結晶として得た。融点212−215℃
【0754】
参考例111 2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【0755】
【化134】

【0756】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(152mg)と4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(142mg)より、参考例102と同様にして、題記化合物(189mg、収率84%)を淡黄色結晶として得た。MS:282(MH)。
【0757】
参考例112 5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0758】
【化135】

【0759】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル(169mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(152mg、収率85%)を淡黄色油状物として得た。MS:297(MH)。
【0760】
参考例113 N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0761】
【化136】

【0762】
5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(139mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(175mg、収率100%)を淡黄色結晶として得た。融点229−230℃
【0763】
参考例115 2-アミノ-5-イソブチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンゾニトリル
【0764】
【化137】

【0765】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(147mg)と2-(クロロメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩(142mg)より、参考例102と同様にして、題記化合物(64.2mg、収率29%)を淡黄色油状物として得た。MS:285(MH)。
【0766】
参考例116 5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【0767】
【化138】

【0768】
2-アミノ-5-イソブチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンゾニトリル(64.2mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(56.5mg、収率84%)を非結晶性粉末として得た。MS:300(MH)。
【0769】
参考例117 N-{5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【0770】
【化139】

【0771】
5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン(53.7mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(52.6mg、収率82%)を淡黄色結晶として得た。MS:359(MH)。
【0772】
参考例118 2-アミノ-5-イソブチル-3-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}ベンゾニトリル
【0773】
【化140】

【0774】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(150mg)と1-(クロロメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(178mg)より、参考例102と同様にして、題記化合物(260mg、収率92%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.71 - 0.94 (6 H, m) 1.64 - 1.89 (1 H, m) 2.33 (2 H, d, J=7.2 Hz) 3.07 (3 H, s) 4.48 (2 H, s) 5.18 (2 H, s) 6.71 (1 H, s) 6.81 (1 H, s) 7.55 - 7.68 (2 H, m) 7.83 - 8.09 (2 H, m)
【0775】
参考例119 5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-アミン
【0776】
【化141】

【0777】
2-アミノ-5-イソブチル-3-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}ベンゾニトリル(260mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(215mg、収率79%)を淡黄色油状物として得た。融点187−188℃
【0778】
参考例120 N-(5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素
【0779】
【化142】

【0780】
5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-アミン(215mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(183mg、収率73%)を淡黄色結晶として得た。融点220−221℃
【0781】
参考例121 2-アミノ-3-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチルベンゾニトリル
【0782】
【化143】

【0783】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(175mg)、1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼン(0.12mL)より、参考例102と同様にして、題記化合物(230mg、収率84%)を淡黄色結晶として得た。MS:299(MH)。
【0784】
参考例122 7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-アミン
【0785】
【化144】

【0786】
2-アミノ-3-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチルベンゾニトリル(224mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(99.4mg、収率42%)を淡黄色油状物として得た。融点142−143℃。
【0787】
参考例123 N-{7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【0788】
【化145】

【0789】
7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-アミン(99.4mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(135mg、収率100%)を淡黄色油状物として得た。MS:373(MH)。
【0790】
参考例124 2-アミノ-5-イソブチル-3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【0791】
【化146】

【0792】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(169mg)と2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール塩酸塩(141mg)より、参考例102と同様にして、題記化合物(152mg、収率85%)を褐色油状物として得た。MS:288(MH)。
【0793】
参考例125 5-イソブチル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0794】
【化147】

【0795】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル(165mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(90.1mg、収率52%)を淡黄色油状物として得た。MS:303(MH)。
【0796】
参考例126 N-[5-イソブチル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0797】
【化148】

【0798】
5-イソブチル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(90.1mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(115mg、収率100%)を淡黄色結晶として得た。MS:303(MH)。
【0799】
参考例127 2-アミノ-5-イソブチル-3-[2-(3-チエニル)エトキシ]ベンゾニトリル
【0800】
【化149】

【0801】
チオフェン-2-エタノール(0.21mL)の酢酸エチル溶液(5mL)にトリエチルアミン(0.31mL)とメタンスルホニルクロリド(0.16mL)を氷冷下で加え、1時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、母液を減圧濃縮した。残留物のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に炭酸カリウム(0.33g)、2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(300mg)を加え、80℃で4時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜10:1)で精製し、題記化合物(314mg、収率66%)を褐色油状物として得た。MS:301(MH)。
【0802】
参考例128 5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【0803】
【化150】

【0804】
2-アミノ-5-イソブチル-3-[2-(3-チエニル)エトキシ]ベンゾニトリル(314mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(195mg、収率59%)を淡黄色結晶として得た。MS:316(MH)。
【0805】
参考例129 N-{5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【0806】
【化151】

【0807】
5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン(195mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(244mg、収率100%)を淡黄色油状物として得た。MS:375(MH)。
【0808】
参考例130 2-(2-アミノ-3-シアノ-5-イソブチルフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
【0809】
【化152】

【0810】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(201mg)と2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.12mL)より、参考例102と同様にして、題記化合物(202mg、収率93%)を褐色油状物として得た。MS:276(MH)。
【0811】
参考例131 2-[(3-アミノ-5-イソブチル-1H-インダゾール-7-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド
【0812】
【化153】

【0813】
2-(2-アミノ-3-シアノ-5-イソブチルフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(272mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(174mg、収率61%)を淡黄色結晶として得た。融点175−176℃(MH)。
【0814】
参考例132 2-({3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-7-イル}オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド
【0815】
【化154】

【0816】
2-[(3-アミノ-5-イソブチル-1H-インダゾール-7-イル)オキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド(174mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(183mg、収率87%)を淡黄色結晶として得た。融点197−198℃
【0817】
参考例133 2-アミノ-5-イソブチル-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【0818】
【化155】

【0819】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-イソブチルベンゾニトリル(200mg)と2-ピリジン-2-イルエタノール(0.14mL)より、参考例127と同様にして、題記化合物(56.5mg、収率18%)を淡黄色結晶として得た。MS:296(MH)。
【0820】
参考例134 5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0821】
【化156】

【0822】
2-アミノ-5-イソブチル-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(56mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(41.4mg、収率70%)を淡黄色油状物として得た。MS:312(MH)。
【0823】
参考例135 N-[5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0824】
【化157】

【0825】
5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(41.4mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(46.0mg、収率93%)を淡黄色結晶として得た。MS:312(MH)。
【0826】
参考例136 2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【0827】
【化158】

【0828】
N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(340mg)より、参考例87と同様にして、題記化合物(276mg、収率71%)を褐色結晶として得た。融点176−178℃。
【0829】
参考例137 2-({5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}アミノ)-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【0830】
【化159】

【0831】
N-{5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素(166mg)より、参考例87と同様にして、題記化合物(50.0mg、収率27%)を褐色結晶として得た。MS:427(MH)。
【0832】
参考例138 2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
【0833】
【化160】

【0834】
2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル(3.53g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(0)ジクロロメタン錯体(730mg)、酢酸カリウム(5.27g)のジメチルスルホキシド懸濁液(50mL)を80℃で終夜攪拌した。トルエンと水で希釈し、不溶物をセライトろ過した。母液の水層をトルエンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、題記化合物(2.83g、収率65%)を無色結晶として得た。融点172−173℃。
【0835】
参考例139 2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
【0836】
【化161】

【0837】
2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(2.83g)より、参考例12と同様にして、題記化合物(1.71g、収率64%)を無色結晶として得た。融点139−140℃。
【0838】
参考例140 2-アミノ-3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
【0839】
【化162】

【0840】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(503mg)の酢酸溶液(10mL)にN-ブロモスクシンイミド(390mg)を少量ずつ加え、室温で1時間攪拌した。8規定水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(420mg、収率62%)を淡黄色結晶として得た。MS:310(MH+1)。
【0841】
参考例141 2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル
【0842】
【化163】

【0843】
2-アミノ-3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(420mg)と1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(340mg)より、参考例4と同様にして、題記化合物(325mg、収率77%)を淡黄色結晶として得た。融点>250℃。
【0844】
参考例142 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0845】
【化164】

【0846】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル(325mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(214mg、収率63%)を淡黄色結晶として得た。融点238−239℃。
【0847】
参考例143 N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0848】
【化165】

【0849】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(211mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(184mg、収率74%)を淡黄色結晶として得た。融点256−257℃。
【0850】
参考例144 7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【0851】
【化166】

【0852】
2-アミノ-3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(506mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(210mg、収率40%)を淡黄色結晶として得た。MS:325(MH+1)。
【0853】
参考例145 N-[7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0854】
【化167】

【0855】
7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(209mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(234g、収率95%)を淡黄色結晶として得た。融点236−237℃。
【0856】
参考例146 2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミド
【0857】
【化168】

【0858】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル安息香酸(20g)より、参考例56と同様にして、題記化合物(8.1g、収率41%)を淡黄色結晶として得た。MS:231(MH+1)。
【0859】
参考例147 2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル
【0860】
【化169】

【0861】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミド(580mg)とトリエチルアミン(1.6mL)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸無水物(0.91mL)を氷冷下で滴下し、3時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール(5mL)に溶解させ、水(5mL)、炭酸カリウム(700mg)を加えて70℃で終夜攪拌した。メタノールを減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた粗結晶を再結晶(ジイソプロピルエーテル−ヘキサン)で精製し、題記化合物(240mg、収率45%)を無色結晶として得た。MS:213(MH+1)。
【0862】
参考例148 2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
【0863】
【化170】

【0864】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(3.27g)より、参考例138と同様にして、反応を行い、2-アミノ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルの粗生成物を得た。これを精製することなく、参考例12と同様の反応を行い、題記化合物(1.38g、収率48%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (3 H, s) 6.11 (2 H, s) 7.36 (1 H, dd, J=8.1, 4.7 Hz) 7.61 (1 H, d, J=1.3 Hz) 7.67 (1 H, d, J=1.9 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) 8.57 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz)
【0865】
参考例149 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
【0866】
【化171】

【0867】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル(707mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(299mg、収率40%)を淡黄色結晶として得た。MS:259(MH)。
【0868】
参考例150 2-アミノ-3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
【0869】
【化172】

【0870】
2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル(17.96g)より、参考例138と同様にして、題記化合物(24.51g、収率100%)を無色結晶として得た。融点120−121℃。
【0871】
参考例151 2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メトキシベンゾニトリル
【0872】
【化173】

【0873】
2-アミノ-3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(24.5g)より、参考例12と同様にして、題記化合物(18.0g、収率78%)を無色結晶として得た。融点154−156℃。
【0874】
参考例152 2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル
【0875】
【化174】

【0876】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-メトキシベンゾニトリル(19.37g)より、参考例101と同様にして、題記化合物(11.63g、収率63%)を無色結晶として得た。融点218−220℃。
【0877】
参考例153 2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル
【0878】
【化175】

【0879】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシベンゾニトリル(104mg)と2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(215mg)より、参考例102と同様にして、題記化合物(102mg、収率72%)を無色結晶として得た。融点178−180℃。
【0880】
参考例154 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0881】
【化176】

【0882】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル(102mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(75.8mg、収率71%)を無色結晶として得た。融点199−202℃。
【0883】
参考例155 N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0884】
【化177】

【0885】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(74.4mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(85.7mg、収率99%)を淡黄色結晶として得た。MS:411(MH)。
【0886】
参考例156 2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【0887】
【化178】

【0888】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル(1.0g)と2-ピリジン-2-イルエタノール(0.55mL)より、参考例127と同様にして、題記化合物(350mg、収率25%)を無色油状物として得た。MS:351(MH)。
【0889】
参考例157 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0890】
【化179】

【0891】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(350mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(243mg、収率66%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:366(MH)。
【0892】
参考例158 N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0893】
【化180】

【0894】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(2.15g)より、参考例3と同様にして、題記化合物(2.09g、収率84%)を淡黄色結晶として得た。MS:425(MH)。
【0895】
参考例159 2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル
【0896】
【化181】

【0897】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル(287mg)と2-(3-ブロモプロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(345mg)より、参考例102と同様にして、題記化合物(230mg、収率45%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:433(MH)。
【0898】
参考例160 2-(3-{[3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}プロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0899】
【化182】

【0900】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル(230mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(114mg、収率48%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:448(MH)。
【0901】
参考例161 N-{5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロポキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素
【0902】
【化183】

【0903】
2-(3-{[3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}プロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(265mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(320mg、収率100%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:507(MH)。
【0904】
参考例162 2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【0905】
【化184】

【0906】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(1.98g)より、参考例87と同様にして、題記化合物(1.37g、収率62%)を褐色結晶として得た。MS:477(MH)。
【0907】
参考例163 (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル
【0908】
【化185】

【0909】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(100mg)と3-ブロモ-4-オキソブタン酸エチル(54mg)のエタノール−テトラヒドロフラン溶液(2mL−1mL)を終夜80℃で攪拌した。飽和重曹水を加え、テトラヒドロフランを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、題記化合物(108mg、収率86%)を褐色結晶として得た。MS:535(MH)。
【0910】
参考例164 6-{[2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-シアノフェノキシ]メチル}ニコチン酸メチル
【0911】
【化186】

【0912】
2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゾニトリル(900mg)と6-(ブロモメチル)ニコチン酸メチル(0.90g)より、参考例102と同様にして、題記化合物(970mg、収率63%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (3 H, s) 5.38 (2 H, s) 6.25 (2 H, s) 7.36 (1 H, dd, J=8.0, 4.5 Hz) 7.45 (2 H, d, J=2.7 Hz) 7.86 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.98 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz) 8.34 (1 H, dd, J=8.1, 2.1 Hz) 8.57 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz) 9.08 (1 H, d, J=1.9 Hz)
【0913】
参考例165 6-({[3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル
【0914】
【化187】

【0915】
6-{[2-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-シアノフェノキシ]メチル}ニコチン酸メチル(970mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(900mg、収率89%)を無色結晶として得た。MS:410(MH)。
【0916】
参考例166 6-({[3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル
【0917】
【化188】

【0918】
6-({[3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル(900mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(1.13g、収率100%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:469(MH)。
【0919】
参考例167 2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0920】
【化189】

【0921】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(38.6mg)、フタル酸(19.3mg)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(39mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(49mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、題記化合物(72mg、収率100%)を黄色アモルファス晶として得た。MS:496(MH)。
【0922】
参考例168 2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0923】
【化190】

【0924】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(91mg)より、参考例78と同様にして、題記化合物(19.7mg、収率20%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:510(MH)。
【0925】
参考例169 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0926】
【化191】

【0927】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(18.7mg)より、参考例79と同様にして、題記化合物(17.5mg、収率100%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:379(MH)。
【0928】
参考例170 N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0929】
【化192】

【0930】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(17.5mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(14.7mg、収率90%)を淡黄色結晶として得た。融点170−172℃。
【0931】
参考例171 2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【0932】
【化193】

【0933】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.14g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に氷冷下で水素化ナトリウム(60%、油性、0.11g)を加え、30分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(0.20mL)を0℃で加え、3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜0:1、酢酸エチル:メタノール=30:1)で精製し、題記化合物(956mg、収率76%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:539(MH)。
【0934】
参考例172 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0935】
【化194】

【0936】
2-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(940mg)より、参考例79と同様にして、題記化合物(514mg、収率72%)を淡黄色結晶として得た。融点120−122℃。
【0937】
参考例173 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール
【0938】
【化195】

【0939】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(180mg)の酢酸−臭化水素酸(48%)溶液(2mL−2mL)に亜硝酸ナトリウム(38mg)の水溶液(0.5mL)を氷冷下で滴下し、30分攪拌した。臭化銅(I)(140mg)を加え、氷冷下、30分攪拌した。飽和重曹水を加えて塩基性とし、テトラヒドロフランを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(97.5mg、収率46%)を無色結晶として得た。融点>250℃。
【0940】
参考例174 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【0941】
【化196】

【0942】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール(97mg)より、参考例98と同様にして、題記化合物(71.7mg、収率60%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:531(MH+1)。
【0943】
参考例175 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【0944】
【化197】

【0945】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(69.8mg)、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(15.3mg)、炭酸セシウム(86mg)、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0)(6mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(11.5mg)および1,4-ジオキサン(2mL)の混合物を100℃、窒素雰囲気で、3時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:2)で精製し、題記化合物(55.9mg、収率78%)を無色非結晶性粉末として得た。MS:546(MH)。
【0946】
参考例176 3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
【0947】
【化198】

【0948】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(175mg)、トリエチルアミン(0.12mL)、4-ジメチルアミノピリジン(8.7mg)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(68mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:5)で精製し、題記化合物(160mg、収率65%)を褐色オイルとして得た。MS:345(MH)。
【0949】
参考例177 2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
【0950】
【化199】

【0951】
3-メチル-2-ニトロフェノール(4.28g)、1-フルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(4.63g)、および炭酸カリウム(5.52g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50mL)を130℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜1:1)で精製した。これを酢酸エチル溶液(50mL)とし、10%パラジウム−炭素(0.5g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜0:1)で精製し、題記化合物(2.83g、収率38%)を無色油状物として得た。MS:278(MH)。
【0952】
参考例178 4-ブロモ-2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
【0953】
【化200】

【0954】
2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン(2.85g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50mL)にN-ブロモスクシンイミド(1.92g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)を氷冷下で滴下し、4時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(トルエン)で精製し、題記化合物(1.81g、収率49%)を褐色固体として得た。MS:358(MH)。
【0955】
参考例179 4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
【0956】
【化201】

【0957】
4-ブロモ-2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン(1.81g)より、参考例138と同様にして、ホウ酸エステル体へと導いた後、精製することなく、鈴木カップリング反応を参考例12と同様にして、題記化合物(0.95g、収率49%)を無色非結晶性粉末として得た。MS:389(MH)。
【0958】
参考例180 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール
【0959】
【化202】

【0960】
4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]アニリン(578mg)、酢酸カリウム(162mg)のトルエン溶液(8mL)に氷冷下で無水酢酸(0.57mL)を滴下し、室温で30分攪拌した。反応溶液に亜硝酸イソアミル(0.40mL)を滴下し、80℃で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム(1.65g)とメタノール(30mL)を加え、60℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜0:1)で精製し、題記化合物(424mg、収率72%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:400(MH)。
【0961】
参考例181 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール
【0962】
【化203】

【0963】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール(401mg)より、参考例140と同様にして、題記化合物(407mg、収率85%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:480(MH+1)。
【0964】
参考例182 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール
【0965】
【化204】

【0966】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール(405mg)より、参考例171と同様にして、題記化合物(368mg、収率83%)を無色非結晶性粉末として得た。MS:524(MH+1)。
【0967】
参考例183 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【0968】
【化205】

【0969】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール(368mg)より、参考例175と同様にして、題記化合物(294mg、収率76%)を無色非結晶性粉末として得た。MS:539(MH)。
【0970】
参考例184 2-アミノ-5-ブロモ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【0971】
【化206】

【0972】
2-アミノ-5-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾニトリル(12.48g)より、参考例127と同様にして、題記化合物(7.0g、収率37%)を淡黄色結晶として得た。MS:320(MH+1)。
【0973】
参考例185 2-アミノ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
【0974】
【化207】

【0975】
2-アミノ-5-ブロモ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(6.68g)より、参考例138と同様にして、題記化合物(7.28g、収率95%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:366(MH)。
【0976】
参考例186 2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【0977】
【化208】

【0978】
2-アミノ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(6.28g)のメタノール溶液(200mL)に氷冷下で1規定水酸化ナトリウム(18mL)、過酸化水素(35%、1.6mL)を滴下し、30分攪拌した。1規定塩酸(30mL)を加えて酸性とした後、飽和重曹水を加えて弱塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−テトラヒドロフラン)で精製し、題記化合物(3.41g、収率78%)を黄色結晶として得た。融点149−150℃。
【0979】
参考例187 2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【0980】
【化209】

【0981】
2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(203mg)、トリブチルホスフィン(0.39mL)、ベンジルアルコール(0.12mL)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(399mg)を加え、60℃で終夜攪拌した。減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をセライトろ過した。母液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)で精製し、題記化合物(305mg、収率100%)を淡黄色油状物として得た。MS:346(MH)。
【0982】
参考例188 5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0983】
【化210】

【0984】
2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(358mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(342mg、収率52%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:361(MH)。
【0985】
参考例189 N-[5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0986】
【化211】

【0987】
5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(342mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(447mg、収率100%)を無色結晶として得た。融点109−110℃。
【0988】
参考例190 2-アミノ-5-イソプロポキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【0989】
【化212】

【0990】
2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(300mg)、炭酸カリウム(212mg)、ヨウ化イソプロピル(0.13mL)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(200mL)を80℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜3:1)で精製し、題記化合物(129mg、収率37%)を黄色油状物として得た。MS:298(MH)。
【0991】
参考例191 5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【0992】
【化213】

【0993】
2-アミノ-5-イソプロポキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(121mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(108mg、収率84%)を淡黄色油状物として得た。MS:313(MH)。
【0994】
参考例192 N-[5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【0995】
【化214】

【0996】
5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(88.1mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(102mg、収率97%)を淡黄色油状物として得た。MS:372(MH)。
【0997】
参考例193 2-アミノ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【0998】
【化215】

【0999】
2-アミノ-5-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(303mg)、トリブチルホスフィン(0.60mL)、(2R)-1-メトキシプロパン-2-オール(0.18mL)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(600mg)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をセライトろ過した。母液を減圧濃縮し、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)で精製した後、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:4)で精製し、題記化合物(405mg、収率100%)を褐色油状物として得た。MS:328(MH)。
【1000】
参考例194 5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1001】
【化216】

【1002】
2-アミノ-5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(365mg)より、参考例103と同様にして、題記化合物(160mg、収率42%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:343(MH)。
【1003】
参考例195 N-[5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【1004】
【化217】

【1005】
5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(154mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(188mg、収率99%)を淡黄色油状物として得た。MS:402(MH)。
【1006】
参考例196 5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インダゾール-3-アミン
【1007】
【化218】

【1008】
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(660mg)のジクロロメタン溶液(20mL)に1-メチル-1H-イミダゾール-2-チオール(913mg)、酢酸銅(II)(1.45g)、ピリジン(1mL)を加え室温で3日間攪拌した。不溶物をろ過により除去した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層は、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物を1-ブタノール(10mL)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.5mL)を加え130℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層は、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、題記化合物(120mg、収率13%)を淡黄色結晶として得た。融点174℃。
【1009】
参考例197 チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノフェニル
【1010】
【化219】

【1011】
2-アミノベンゾニトリル(10.0g)およびチオシアン酸カリウム(12.3g)のメタノール(160mL)溶液に臭素(4.6mL)を0℃で40分かけて滴下した。反応懸濁液を室温で1時間攪拌した後、水(300mL)に注ぎ込み、析出した結晶をろ取し、水洗し、乾燥した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、題記化合物(9.89g、収率67%)を淡黄色結晶として得た。融点120−121℃
【1012】
参考例198 2-アミノ-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル
【1013】
【化220】

【1014】
チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノフェニル(3.86g)、2-ヨードプロパン(3.0mL)、4規定水酸化ナトリウム水溶液(5.8mL)および15-クラウン-5(0.44mL)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)を室温で2時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.46g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)で精製し、題記化合物(3.97g、収率94%)を淡黄色結晶として得た。融点67−68℃
【1015】
参考例199 5-(イソプロピルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1016】
【化221】

【1017】
2-アミノ-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル(2.37g)より、参考例103と同様にして、題記化合物(1.77g、収率69%)を淡黄色結晶として得た。融点160−161℃。
【1018】
参考例200 N-[5-(イソプロピルチオ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【1019】
【化222】

【1020】
5-(イソプロピルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン(1.00g)より、参考例3と同様にして、題記化合物(1.29g、収率100%)を淡黄色結晶として得た。融点168−170℃。
【1021】
参考例201 2-アミノ-5-(イソブチルチオ)ベンゾニトリル
【1022】
【化223】

【1023】
チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノフェニル(3.0g)とヨウ化イソブチル(2.4mL)より、参考例198と同様にして、題記化合物(2.86g、収率81%)を黄色結晶として得た。融点54−55℃。
【1024】
参考例202 5-(イソブチルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1025】
【化224】

【1026】
2-アミノ-5-(イソブチルチオ)ベンゾニトリル(3.23g)より、参考例103と同様にして、題記化合物(1.75g、収率50%)を淡黄色結晶として得た。融点138−139℃。
【1027】
参考例203 N-[5-(イソブチルチオ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素
【1028】
【化225】

【1029】
5-(イソブチルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン(300mg)より、参考例3と同様にして、題記化合物(440mg、収率100%)を淡黄色非結晶性粉末として得た。MS:281(MH)。
【1030】
参考例204 2-アミノ-5-(シクロペンチルチオ)ベンゾニトリル
【1031】
【化226】

【1032】
チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノフェニル(3.00g)とヨウ化シクロペンチル(2.4mL)より、参考例198と同様にして、題記化合物(2.99g、収率80%)を黄色結晶として得た。融点59−60℃。
【1033】
参考例205 5-(シクロペンチルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1034】
【化227】

【1035】
2-アミノ-5-(シクロペンチルチオ)ベンゾニトリル(2.99g)より、参考例103と同様にして、題記化合物(278mg、収率9%)を淡黄色結晶として得た。融点167−168℃。
【1036】
参考例206 チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノ-5-メトキシフェニル
【1037】
【化228】

【1038】
チオシアン酸ナトリウム(4.06g)のメタノール(70mL)溶液に、−70℃で臭素(1.35mL)を加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、2-アミノ-3-メトキシベンゾニトリル(3.71g)を加えた。室温まで昇温し、2時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、析出結晶をろ取、水洗、乾燥し、題記化合物(4.28g、収率84%)を無色結晶として得た。融点121−122℃。
【1039】
参考例207 2-アミノ-5-(イソプロピルチオ)-3-メトキシベンゾニトリル
【1040】
【化229】

【1041】
チオシアン酸 4-アミノ-3-シアノ-5-メトキシフェニル(4.86g)、ヨウ化イソプロピル(3.2mL)、テトラヒドロフラン(10mL)および2-プロパノール(10mL)の混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液(12mL)を加え、30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.50g)を加え、反応混合物を室温で、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、題記化合物(4.76g、収率90%)を無色結晶として得た。融点81−82℃。
【1042】
参考例208 2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル
【1043】
【化230】

【1044】
2-アミノ-5-(イソプロピルチオ)-3-メトキシベンゾニトリル(3.76g)および三臭化ホウ素(1Mジクロロメタン溶液;51.0mL)の混合物を室温で、終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、ジクロロメタン層を分取、濃縮し、残留物を得た。水層を酢酸エチルで抽出し、先の残留物と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、題記化合物(2.44g、収率69%)を黄色結晶として得た。融点145−146℃。
【1045】
参考例209 2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル
【1046】
【化231】

【1047】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル(2.44g)、テトラヒドロフラン(15mL)、メタノール(15mL)および水(5mL)の混合物にオキソン(7.91g)を加え、室温で2時間攪拌した。残留するオキソンを亜硫酸ナトリウムで分解した後、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留固体をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、題記化合物(2.81g、収率99%)を黄色結晶として得た。融点166−167℃。
【1048】
参考例210 2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル
【1049】
【化232】

【1050】
2-ピリジン-2-イルエタノール(0.55g)、トリエチルアミン(0.70mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)の溶液に0℃で、塩化メタンスルホニル(0.38mL)を加えた後、1時間攪拌した。析出固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル(0.55g)、炭酸カリウム(0.46g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を70℃で、5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、題記化合物(0.59g、収率52%)を無色結晶として得た。融点122−123℃。
【1051】
参考例211 5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1052】
【化233】

【1053】
2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)ベンゾニトリル(0.59g)より、参考例103と同様にして、題記化合物(0.33g、収率54%)を黄色非結晶性粉末として得た。MS:361(MH)。
【1054】
参考例212 2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ベンゾニトリル
【1055】
【化234】

【1056】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル(0.73g)、4-メチルベンゼンスルホン酸3-(メチルスルホニル)プロピル(1.06g)、炭酸カリウム(0.50g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を70℃で、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、題記化合物(0.95g、収率87%)を無色結晶として得た。融点142−143℃。
【1057】
参考例213 5-(イソプロピルスルホニル)-7-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【1058】
【化235】

【1059】
2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ベンゾニトリル(0.95g)より、参考例103と同様にして、題記化合物(0.80g、収率81%)を淡黄色結晶として得た。融点233−235℃。
【1060】
参考例214 2-{[5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
【1061】
【化236】

【1062】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(0.23g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に0℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン(0.16g)を加え、30分間攪拌した後、濃アンモニア水(0.19mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、ブロモマロンアルデヒド(0.11g)、N,N-ジメチルアセトアミド(8mL)およびエタノール(8mL)の混合物を60℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、題記化合物(0.15g、収率64%)を淡黄色結晶として得た。融点>185℃(分解)。
【1063】
参考例215 5-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボン酸エチル
【1064】
【化237】

【1065】
2-ブロモ-5-(メチルチオ)ピリジン(5.41g)、酢酸パラジウム(II)(0.60g)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.37g)、トリエチルアミン(18.5mL)、エタノール(30mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を70℃、一酸化炭素雰囲気で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、題記化合物(4.73g、収率91%)を黄色結晶として得た。融点44−46℃。
【1066】
参考例216 [5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メタノール
【1067】
【化238】

【1068】
5-(メチルチオ)ピリジン-2-カルボン酸エチル(4.73g)、水素化ホウ素ナトリウム(1.00g)、エタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を50℃で、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製し、題記化合物(2.53g、収率68%)を黄色油状物として得た。MS:156(MH)。
【1069】
参考例217 2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-{[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メトキシ}ベンゾニトリル
【1070】
【化239】

【1071】
2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル(0.30g)、[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メタノール(0.20g)、トリブチルホスフィン(0.62mL)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.63g)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を室温で、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、題記化合物(0.35g、収率78%)を無色結晶として得た。融点156−157℃。
【1072】
参考例218 5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[4-(メチルチオ)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-アミン
【1073】
【化240】

【1074】
2-アミノ-5-(イソプロピルスルホニル)-3-{[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メトキシ}ベンゾニトリル(0.69g)より、参考例103と同様にして、題記化合物(0.46g、収率67%)を黄色結晶として得た。融点208−209℃。
【1075】
参考例219 3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド オキシム
【1076】
【化241】

【1077】
1-(ベンジルオキシ)-3-メチル-2-ニトロベンゼン(39.82g)、亜硝酸ブチル(22.0g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)の混合物に−10〜0℃で、tert-ブトキシカリウム(48.5g)を徐々に加えた。反応混合物を0℃で、1時間攪拌した後、10%クエン酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、題記化合物(36.62g、収率82%)を淡黄色結晶として得た。融点141−142℃。
【1078】
参考例220 3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンゾニトリル
【1079】
【化242】

【1080】
3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド オキシム(36.42g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に0℃で、塩化チオニル(10.8mL)を20分かけて滴下した。0℃で15分間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し、題記化合物(31.62g、収率93%)を黄色結晶として得た。融点94−95℃。
【1081】
参考例221 2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル
【1082】
【化243】

【1083】
3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロベンゾニトリル(5.00g)、酢酸(15mL)およびエタノール(15mL)の混合物を80℃に加熱し、鉄粉(5.50g)を徐々に加えた。反応混合物を80℃で1時間攪拌した後、不溶物をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、水を加えて、析出固体をろ取し、水洗、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、題記化合物(3.02g、収率69%)を黄色結晶として得た。融点102−103℃。
【1084】
参考例222 チオシアン酸 4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-シアノフェニル
【1085】
【化244】

【1086】
2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(9.89g)より、参考例206と同様にして、題記化合物(12.4g、定量的)を淡黄色結晶として得た。融点129−130℃。
【1087】
参考例223 2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル
【1088】
【化245】

【1089】
チオシアン酸 4-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-シアノフェニル(12.00g)より、参考例207と同様にして、題記化合物(11.35g、収率89%)を淡黄色油状物として得た。MS:297(MH)。
【1090】
参考例224 2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル
【1091】
【化246】

【1092】
2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル(11.35g)より、参考例209と同様にして、題記化合物(10.72g、収率85%)を無色結晶として得た。融点151−152℃。
【1093】
参考例225 7-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1094】
【化247】

【1095】
2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル(1.00g)、濃塩酸(8mL)および酢酸(8mL)の混合物に亜硝酸ナトリウム(0.25g)の水(3mL)溶液を−2〜0℃で15分間かけて加えた後、0℃で30分間攪拌した。得られた反応溶液を塩化スズ(II)(1.72g)の濃塩酸(3mL)溶液に0℃で10分間かけて加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に8規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した固体をろ過し、水洗した。得られた固体をテトラヒドロフランで溶出し、溶出液を濃縮した。得られた粗結晶をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:テトラヒドロフラン)で精製し、題記化合物(0.73g、収率69%)を無色結晶として得た。融点179−180℃。
【1096】
参考例226 5-(イソプロピルスルホニル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-オール
【1097】
【化248】

【1098】
7-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン(0.64g)、酢酸(2mL)および濃塩酸(15mL)の混合物を6時間、加熱還流させた。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄、乾燥し、題記化合物(0.46g、収率93%)を灰白色結晶として得た。融点>250℃(分解)。
【1099】
参考例227 2-[5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【1100】
【化249】

【1101】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(1.25g)、フタル酸(0.60g)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール(1.28g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(12mL)の混合物に室温で、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.60g)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、題記化合物(1.02g、収率60%)を黄色アモルファス晶として得た。MS:491(MH)。
【1102】
参考例228 2-[5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【1103】
【化250】

【1104】
2-[5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.02g)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物に0℃で水素化ナトリウム(60%、油性、0.10g)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(0.18mL)を0℃で15分間かけて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、題記化合物(0.84g、収率77%)を淡黄色結晶として得た。融点160−161℃。
【1105】
参考例229 5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1106】
【化251】

【1107】
2-[5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.84g)、ヒドラジン1水和物(0.24g)およびエタノール(12mL)の混合物を50℃で1時間攪拌した。析出固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、題記化合物(1.02g、収率60%)を黄色非結晶性粉末として得た。融点140−142℃。
【1108】
参考例230 tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート
【1109】
【化252】

【1110】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(5.4g、11.3mmol、1当量)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(138mg、1.13mmol)を、アセトニトリル(150ml)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(テトラヒドロフラン中1M、12.4ml、12.4mmol、1.1当量)を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の5〜50%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6.2gの生成物(95%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 3.17 (s, 3 H) 7.14 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.51 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H). [M+] 計算値C24H21BrClN3O5S, 578; 実測値578。
【1111】
参考例231 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1112】
【化253】

【1113】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(174.9mg、0.334mmol、1当量)、アミノピラジン(39mg、0.40mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(16mg、0.0167mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(29mg、0.05mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(218mg、0.668mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(10ml)中に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の33〜66%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、91.9mgの生成物(51%)を薄黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 5.62 (s, 2 H) 7.35 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.44 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.06 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=2.53, 1.52 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.30 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 10.45 (s, 1 H). [M+H] 計算値C25H21ClN6O4S, 537; 実測値537。
【1114】
参考例232 4-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)フェノール
【1115】
【化254】

【1116】
2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.0g、2.48mmol、1当量)のメタノール(20ml)中攪拌溶液に、1N NaOH(2.5ml、2.5mmol、1当量)および30%過酸化水素(0.3ml、2.5mmol、1当量)を0℃で添加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物に1N HCl(5mL、5mmol)を添加し、次いで、混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−エーテルから再結晶して、328mgの題記化合物(45%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 4.05 (br. s., 2 H) 6.15 - 6.25 (m, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.90 - 7.22 (m, 2 H) 7.65 - 8.07 (m, 2 H) 8.51 - 8.83 (m, 1 H). [M+H] 計算値C14H15NO4S, 294; 実測値294。
【1117】
参考例233 7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-オール
【1118】
【化255】

【1119】
4-アミノ-3-メチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)フェノール(97.7mg、0.353mmol)をトルエン(3ml)中に懸濁させた。酢酸カリウム(82mg、0.883mmol、2.5当量)および無水酢酸(0.142ml、1.5mmol、4.5当量)を室温で混合物に添加し、混合物を80℃で終夜加熱した。亜硝酸イソアミル(0.05ml、0.366mmol、2当量)を添加し、混合物を80℃で終夜加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、炭酸カリウム(69mg、0.50mmol、1.5当量)を添加した。混合物を50℃で30分間攪拌した。ろ過およびエバポレーション後、残留物を、ヘキサン中の20〜66%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、68.1mgの題記化合物(67%)を褐色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 6.58 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 13.10 (s, 1 H). [M+H] 計算値C14H12N2O4S, 305; 実測値305。
【1120】
参考例234 7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート
【1121】
【化256】

【1122】
7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-オール(1.005g、3.3mmol、1当量)のジクロロメタン(10ml)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.51ml、3.63mmol、1.2当量)およびピバロイルクロリド(0.43ml、3.47mmol、1.1当量)を室温で添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の50〜66%酢酸エチルで溶出するNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、943mgの題記化合物(74%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 3.20 (s, 3 H) 6.95 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 13.55 (s, 1 H). [M+H] 計算値C19H20N2O5S, 389; 実測値389。
【1123】
参考例235 3-ブロモ-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート
【1124】
【化257】

【1125】
7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート(940mg、2.42mmol、1当量)を、0℃にて無水DMF(10ml)に溶解した。N-ブロモスクシンイミド(453mg、2.54mmol、1.05当量)を添加し、混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の10〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.106gの題記化合物(98%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 3.21 (s, 3 H) 7.08 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 3 H) 7.95 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 13.97 (s, 1 H). [M+1+H] 計算値C19H19BrN2O5S, 469; 実測値469。
【1126】
参考例236 3-ブロモ-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート
【1127】
【化258】

【1128】
3-ブロモ-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート(567mg、1.21mmol、1当量)のDMF(10ml)中攪拌溶液に、水素化ナトリウム(60%油分散物、54mg、1.33mmol、1.1当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル(0.11ml、1.33mmol、1.1当量)を混合物に添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応を0℃の水で停止した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の5〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、480mgの題記化合物(78%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (s, 9 H) 3.15 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 5.64 (s, 2 H) 7.15 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.97 (d, J=8.84 Hz, 2 H). [M+1+H] 計算値C21H23BrN2O6S, 513; 実測値513。
【1129】
参考例237 1-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート
【1130】
【化259】

【1131】
3-ブロモ-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート(450mg、0.88mmol、1当量)、3-アミノ-1-メチルピラゾール(103mg、1.06mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(41mg、0.044mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(77mg、0.132mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(574mg、1.76mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(10ml)中に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の33〜60%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、263mgの生成物(57%)を薄黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 3.13 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 5.43 (s, 2 H) 6.57 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 9.52 (s, 1 H). [M+H] 計算値C25H29N5O6S, 528; 実測値528。
【1132】
参考例238 1-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-オール
【1133】
【化260】

【1134】
1-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-イル ピバラート(163mg、0.31mmol、1当量)のメタノール(3ml)中攪拌溶液に、炭酸カリウム(64mg、0.46mmol、1.5当量)を室温で添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中の0〜10% MeOHを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、127mgの生成物(92%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 6.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 9.33 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H). [M+H] 計算値C20H21N5O5S, 444; 実測値444。
【1135】
参考例239 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール
【1136】
【化261】

【1137】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(315mg、0.658mmol)のDMF(5ml)中攪拌溶液に、炭酸カリウム(110mg、0.79mmol、1.2当量)およびヨードメタン(0.36ml、0.72mmol、1.1当量)を室温で添加した。混合物を、50℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の25〜50%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、273mgの生成物(84%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 7.36 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.46 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.07 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H). [M+1+H] 計算値C20H15BrClN3O3S, 494; 実測値494。
【1138】
参考例240 2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-チオシアナトアニリン
【1139】
【化262】

【1140】
チオシアン酸ナトリウム(2.93g、36mmol、2当量)を、−78℃でメタノール(90ml)に溶解した。臭素(1.11ml、21.7mmol、1.2当量)を添加し、混合物を10分間攪拌した。2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン(5g、18mmol、1当量)を添加し、混合物を−78℃で30分間攪拌し、その後室温にした。反応が完了したら、溶液を氷水に注いだ。10分後、淡いピンク色の沈殿物が生じ、これをろ過および乾燥して、4.67gの題記化合物(77%)を淡いピンク色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 5.5 (br. s, 2H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.71 - 7.99 (m, 2 H) 1eq [M+H] 計算値C15H14N2O3S2, 335; 実測値335。
【1141】
参考例241 4-(イソプロピルチオ)-2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン
【1142】
【化263】

【1143】
2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-4-チオシアナトアニリン(4.67g、13.98mmol、1当量)を、テトラヒドロフラン(50ml)および2-プロパノール(50ml)に溶解した。2-ヨードプロパン(1.89ml、18.87mmol、1.35当量)および2N NaOH(8.4ml、16.8mmol)を、室温で溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(264mg、6.99mmol、0.5当量)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、残留物をヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.77gの題記化合物(37%)を黄褐色固体として得た。[M+H] 計算値C17H21NO3S2, 352; 実測値352。
【1144】
参考例242 4-(イソプロピルスルホニル)-2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン
【1145】
【化264】

【1146】
4-(イソプロピルチオ)-2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン(4.84g、13.8mmol、1当量)を、テトラヒドロフラン(30ml)、メタノール(30ml)および水(10ml)に溶解した。オキソン(9.32g、15.1mmol、1.1当量)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。固体亜硝酸ナトリウムを添加して、反応を停止した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の30〜80%酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4.13gの題記化合物を褐色固体(78%)として得た。[M+H] 計算値C17H21NO5S2, 384; 実測値384。
【1147】
参考例243 5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール
【1148】
【化265】

【1149】
4-(イソプロピルスルホニル)-2-メチル-6-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)アニリン(4.13g、10.8mmol)をトルエン(40ml)に溶解した。酢酸カリウム(1.16g、11.86mmol、1.1当量)および無水酢酸(4.1ml、43mmol、4当量)を添加し、混合物を80℃で終夜加熱した。亜硝酸イソアミル(2.88ml、21.6mmol、2当量)を添加し、混合物を80℃で12時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥およびろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、固体炭酸カリウムを添加してN-アセチル基を除去した。ろ過およびエバポレーションの後、残留物を、ヘキサン中の30〜100%酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2.5gの題記化合物(59%)を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (dd, 6 H) 3.24 (s, 3 H) 3.32 (s, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 3 H) 7.98 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 14.05 (s, 1 H). [M+H] 計算値C17H18N2O5S2, 395; 実測値395。
【1150】
参考例244 3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール
【1151】
【化266】

【1152】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(2.5g、6.34mmol、1当量)を、無水DMF(15ml)に0℃で溶解した。DMF(5ml)中のN-ブロモスクシンイミド(1.18g、6.66mmol、1.05当量)を添加し、混合物を0℃で4時間攪拌した。さらに50mgのN-ブロモスクシンイミドを添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の30〜100%酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2.5gの題記化合物(83%)を薄黄色オイルとして得た。[M+1+H] 計算値C17H17BrN2O5S2, 474; 実測値474。
【1153】
参考例245 tert-ブチル 3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート
【1154】
【化267】

【1155】
3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(2.5g、5.29mmol、1当量)を、無水DMF(10ml)およびトリエチルアミン(880μl、6.34mmol、1.2当量)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.27g、5.81mmol、1.1当量)を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ液を減圧下で濃縮して、2.1gの題記化合物を黄褐色固体(68%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.39 (s, 9 H) 3.20 (s, 3 H) 3.33 (s, 1 H) 3.57-3.72 (m, 1H) 7.20 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=1.52 Hz, 1 H). [M+1+H] 計算値C22H25BrN2O7S2, 574; 実測値574。
【1156】
【化268】

【1157】
【化269】

【1158】
参考例246 3-ニトロ-1H-ピラゾール
【1159】
【化270】

【1160】
1-ニトロピラゾール(10g、88mmol)を、600mlのアニソール中で、145℃で終夜加熱した。混合物を冷凍庫で冷却することにより、沈殿物を生成させた。沈殿物を回収して、5.075gの題記化合物を黄褐色固体(51%)として得た。[M+H] 計算値C3H3N3O2, 114; 実測値114。
【1161】
参考例247 2-(メチルスルホニル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート
【1162】
【化271】

【1163】
2-(メチルスルホニル)エタノール(2g、16.1mmol、1当量)およびp-トルエンスルホニルクロリド(3.38g、17.7mmol、1.1当量)を、ピリジン(10ml)中、室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥およびエバポレーション後、残留物を、ヘキサン中の20〜80%酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.1gの生成物を無色オイル(25%)として得た。[M+H] 計算値C10H14O5S2, 279; 実測値279。
【1164】
参考例248 1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール
【1165】
【化272】

【1166】
3-ニトロ-1H-ピラゾール(410mg、3.60mmol、1当量)、2-(メチルスルホニル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(1.1g、3.96mmol、1.1当量)および炭酸カリウム(1.49g、10.7mmol、3当量)をDMF(3ml)中で混合し、120℃で20分間のマイクロ波照射に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、次いで1N HClで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、640mgの題記化合物(81%)を薄黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C6H9N3O4S, 220; 実測値220。
【1167】
参考例249 1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【1168】
【化273】

【1169】
1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(460mg、2.10mmol)を酢酸エチル(5ml)に溶解した。10%wtパラジウム炭素(1g)を溶液に添加し、反応混合物を、Hガス下、室温で終夜攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、470mgの題記化合物(定量的)を薄黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C6H11N3O2S, 190 実測値190。
【1170】
参考例250 2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【1171】
【化274】

【1172】
3-ニトロ-1H-ピラゾール(3g、26mmol、1当量)、2-クロロエタノール(2.23g、27mmol、1.05当量)および炭酸カリウム(7.32g、54mmol、2当量)を、DMF(5ml)中で混合した。混合物を、120℃で20分間のマイクロ波照射に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の20〜60%酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2.48gの題記化合物(59%)を薄黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C5H7N3O3, 158 実測値158。
【1173】
参考例251 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【1174】
【化275】

【1175】
2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(2.48g、15.8mmol)を酢酸エチル(15ml)に溶解した。10%wt Pd/C(1g)を添加し、懸濁液を水素ガス下、室温で終夜攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、1.8gの題記化合物(90%)を薄黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C5H9N3O, 128 実測値128。
【1176】
参考例252 1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【1177】
【化276】

【1178】
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(1.8g、14.2mmol、1当量)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(10.6g、71mmol、5当量)およびイミダゾール(9.6g、141mmol、10当量)を、DMF(7ml)中、室温で終夜攪拌した。固体をろ過により除去し、ろ液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の30〜90%酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2.1gの題記化合物(61%)を褐色オイルとして得た。[M+H] 計算値C11H23N3O8S2, 242 実測値242。
【1179】
参考例253 メチル 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート
【1180】
【化277】

【1181】
題記化合物を、3-ニトロ-1H-ピラゾールおよびメチル クロロアセタートを用いて、参考例20および21に概説した手順に従って調製した。[M+H] 計算値C6H9N3O2, 156; 実測値156。
【1182】
参考例254 tert-ブチル 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチルカルバマート
【1183】
【化278】

【1184】
題記化合物を、3-ニトロ-1H-ピラゾールおよびtert-ブチル 2-ヒドロキシエチルカルバマートを用いて、参考例20および21に概説した手順に従って調製した。[M+H] 計算値C10H18N4O2, 227; 実測値227。
【1185】
参考例255 1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【1186】
【化279】

【1187】
題記化合物を、3-ニトロ-1H-ピラゾールおよび(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノールを用いて、参考例20および21に概説した手順に従って調製した。[M+H] 計算値C9H15N3O2, 198; 実測値198。
【1188】
参考例256 1-メトキシ-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
【1189】
【化280】

【1190】
3-ニトロ-1H-ピラゾール(3g、26.5mmol、1当量)、3-クロロ-1-メトキシ-2-プロパノール(3.92g、31.9mmol、1.2当量)、ヨウ化カリウム(5mg、cat.)および炭酸セシウム(17.2g、53.1mmol、2当量)を1,4-ジオキサン(18ml)中で混合した。混合物を、120℃で30分間のマイクロ波照射に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の10〜60%酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2.74gの題記化合物(51%)を黄色オイルとして得た。[M+H] 計算値C7H11N3O4202, 実測値202。
【1191】
参考例257 1-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール
【1192】
【化281】

【1193】
1-メトキシ-3-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(2.74g、14.6mmol、1当量)を酢酸エチル(15ml)に溶解した。10%wtパラジウム炭素(1g)を添加し、混合物を水素でパージした。混合物を水素下、室温で終夜攪拌し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、1.41gの題記化合物(60%)を無色オイルとして得た。[M+H] 計算値C7H13N3O2 172、実測値172。
【1194】
参考例258 1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【1195】
【化282】

【1196】
題記化合物を、1-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オールを用いて、参考例23に概説した手順に従って調製した。[M+H] 計算値C13H27N3O2Si, 286; 実測値286。
【1197】
参考例259 1-(3-メチルブタ-2-エニル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール
【1198】
【化283】

【1199】
3-ニトロ-1H-ピラゾール(3g、26.5mmol、1当量)、1-クロロ-3-メチルブタ-2-エン(4.16g、39.8mmol、1.5当量)、ヨウ化カリウム(5mg、0.03mmol、0.001当量)および炭酸セシウム(17.2g、53mmol、2当量)を1,4-ジオキサン(305ml)中で混合した。混合物を120℃で30分間のマイクロ波照射に供した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4.18gの題記化合物(87%)を褐色オイルとして得た。[M+H] 計算値C8H11N3O2, 182 実測値182。
【1200】
参考例260 3-メチル-1-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール
【1201】
【化284】

【1202】
1-(3-メチルブタ-2-エニル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(3.646g、20.1mmol、1当量)、水中の2.5wt%四酸化オスミウム(3ml、0.4mmol、0.02当量)およびN-メチルモルホリン-N-オキシド(2.36g、20.1mmol、1当量)を、アセトン:水の3:1混合物(12ml)中、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および1N HClで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.3gの題記化合物(76%)を褐色固体として得た。[M+H] 計算値C8H13N3O4, 216 実測値216。
【1203】
参考例261 3-ニトロ-1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール
【1204】
【化285】

【1205】
3-メチル-1-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール(700mg、3.26mmol、1当量)、2,2-ジメトキシプロパン(4ml、32.6mmol、10当量)、およびp-トルエンスルホン酸(248mg、1.3mmol、0.4当量)をアセトン(5ml)中、室温で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の10〜70%酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、730mgの題記化合物(87%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 4.18 (dd, J=9.22, 3.16 Hz, 1 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 7.08 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.78 Hz, 1 H). [M+H] 計算値C11H17N3O4, 256 実測値256。
【1206】
参考例262 1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン
【1207】
【化286】

【1208】
3-ニトロ-1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール(740mg、2.9mmol)を酢酸エチル:メタノールの1:1混合物(10ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。水(1ml)中のRaney 2800ニッケルスラリーを添加した。ヒドラジン一水和物(1ml)を滴下し、発泡がおさまった後、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、543mgの題記化合物(83%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=4.80 Hz, 6 H) 1.22 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 3.88 - 4.02 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 5.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.27 Hz, 1 H). [M+H] 計算値C11H19N3O2, 226 実測値226。
【1209】
実施例1 N-1,3-チアゾール-2-イル-5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1210】
【化287】

【1211】
N-[5-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(383mg)のエタノール−水の混合溶液(8mL−2mL)に1,2-ジクロロエチルエチルエーテル(0.66mL)を加え、90℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテル)し、題記化合物(74.7mg、収率18%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (d, J=3.41 Hz, 1 H) 7.05 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 - 7.55 (m, 4 H) 7.71 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 11.40 (brs, 1 H) 12.42 (s, 1 H).
【1212】
実施例2 N-1,3-チアゾール-2-イル-5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1213】
【化288】

【1214】
N-[5-(3-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(316mg)のエタノール−1規定塩酸(10mL−3mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.28mL)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン)し、題記化合物(93.2mg、収率27%)を無色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=4.92 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=4.92, 3.03 Hz, 1 H) 7.70 - 7.83 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H) 11.31 (brs, 1 H) 12.36 (s, 1 H).
【1215】
実施例3 N,5-ジ-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1216】
【化289】

【1217】
N-[5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(29.1mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(3.6mg、収率11%)を無色結晶として得た。MS:300(MH)。
【1218】
実施例4 5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1219】
【化290】

【1220】
N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(29.3mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(12.5mg、収率39%)を無色結晶として得た。MS:297(MH)。
【1221】
実施例5 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1222】
【化291】

【1223】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(311mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(79.5mg、収率24%)を無色結晶として得た。MS:328(MH)。
【1224】
実施例6 5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1225】
【化292】

【1226】
N-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(327mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(109mg、収率24%)を無色結晶として得た。MS:297(MH)。
【1227】
実施例7 5-(2-クロロフェニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1228】
【化293】

【1229】
N-[5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(214mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(165mg、収率71%)を無色結晶として得た。MS:327(MH)。
【1230】
実施例8 5-(3-メチルピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1231】
【化294】

【1232】
N-[5-(3-メチルピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(100mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(82mg、収率76%)を無色結晶として得た。MS:308(MH)。
【1233】
実施例9 5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1234】
【化295】

【1235】
N-[5-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(162mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(110mg、収率76%)を無色結晶として得た。融点264−265℃。
【1236】
実施例10 5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1237】
【化296】

【1238】
N-[5-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(65.7mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(43.0mg、収率60%)を無色結晶として得た。融点>250℃。
【1239】
実施例11 5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1240】
【化297】

【1241】
N-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(35.7mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(23.0mg、収率34%)を無色結晶として得た。融点191−193℃。
【1242】
実施例12 5-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1243】
【化298】

【1244】
N-[5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(107mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(69.5mg、収率60%)を無色結晶として得た。融点>285℃。
【1245】
実施例13 2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチノニトリル
【1246】
【化299】

【1247】
N-[5-(3-シアノピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(87.1mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(62mg、収率66%)を無色結晶として得た。融点>285℃。
【1248】
実施例14 tert-ブチル 2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチナート
【1249】
【化300】

【1250】
2-{3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-1H-インダゾール-5-イル}ニコチン酸 tert-ブチル(101mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(69mg、収率64%)を無色結晶として得た。融点238−239℃。
【1251】
実施例15 5-ピリジン-2-イル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1252】
【化301】

【1253】
5-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン(41.8mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に0℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン(52mg)を加え、30分間攪拌した後、濃アンモニア水(1mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.09mL)、1規定塩酸(1.5mL)およびエタノール(4.5mL)の混合物を終夜、加熱還流させた。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、題記化合物(29mg、収率50%)を無色結晶として得た。融点234−236℃。
【1254】
実施例16 5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1255】
【化302】

【1256】
N-{5-[3-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素(232mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(89mg、収率36%)を無色結晶として得た。融点149−150℃。
【1257】
実施例17 2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチン酸
【1258】
【化303】

【1259】
tert-ブチル2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチナート(60mg)に4規定塩化水素−酢酸エチル(2mL)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して題記化合物(58.5mg、収率100%)を淡黄色結晶として得た。融点267−268℃。
【1260】
実施例18 5-(3-アミノピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1261】
【化304】

【1262】
2-[3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル]ニコチン酸 (83mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2mL)にトリエチルアミン(0.11mL)およびジフェニルリン酸アジド(0.059mL)を加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、100℃で終夜攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、題記化合物(13.3mg、収率18%)を無色固体として得た。融点282−283℃。
【1263】
実施例19 N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド
【1264】
【化305】

【1265】
3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-N-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-5-スルホンアミド(258mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(148mg、収率54%)を淡黄色結晶として得た。MS:387(MH)。
【1266】
実施例20 5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1267】
【化306】

【1268】
N-[5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(252mg)のエタノール−1規定塩酸(6mL−2mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.19mL)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(エタノール)し、題記化合物(210mg、収率78%)を無色結晶として得た。MS:349(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.82 (4 H, m) 2.99 - 3.26 (4 H, m) 7.05 (1 H, d, J=3.8 Hz) 7.38 (1 H, d, J=3.4 Hz) 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz) 7.73 (1 H, dd, J=8.9, 1.7 Hz) 8.78 (1 H, s) 11.58 (1 H, br. s.) 12.84 (1 H, br. s.)。
【1269】
実施例21 7-ピリジン-4-イル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1270】
【化307】

【1271】
N-(7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素(280mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(359mg、収率100%)を淡黄色結晶として得た。MS:294(MH)。
【1272】
実施例22 5-プロピル-N-1,3-チアゾール-2-イル-7-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1273】
【化308】

【1274】
N-[5-プロピル-7-(2-チエニル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(30mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(18.3mg、収率57%)を淡黄色結晶として得た。MS:341(MH)。
【1275】
実施例23 5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1276】
【化309】

【1277】
N-(5-プロピル-7-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素(156mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(114.4mg、収率68%)を無色結晶として得た。MS:336(MH)。
【1278】
実施例24 5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1279】
【化310】

【1280】
N-{5-プロピル-7-[(E)-2-ピリジン-4-イルビニル]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素(69.7mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(54.3mg、収率73%)を淡黄色結晶として得た。MS:362(MH)。
【1281】
実施例25 5-プロピル-N,7-ジ-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1282】
【化311】

【1283】
N-[5-プロピル-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(224mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(180mg、収率75%)を淡黄色結晶として得た。MS:342(MH)。
【1284】
実施例26 5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1285】
【化312】

【1286】
N-(5-プロピル-7-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素(61.1mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(46.2mg、収率70%)を淡黄色結晶として得た。MS:336(MH)。
【1287】
実施例27 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1288】
【化313】

【1289】
N-[7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(55.3mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(34.5mg、収率58%)を淡黄色結晶として得た。MS:339(MH)。
【1290】
実施例28 7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1291】
【化314】

【1292】
N-[7-(1-ベンゾチエン-2-イル)-5-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(40.6mg)のエタノール−1規定塩酸(3mL−1mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.04mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテル)し、題記化合物(20.9mg、収率49%)を淡黄色結晶として得た。MS:391(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.3 Hz) 1.59 - 1.81 (2 H, m) 2.73 (2 H, t, J=7.4 Hz) 7.03 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.36 - 7.53 (4 H, m) 7.83 - 7.92 (1 H, m) 7.96 - 8.12 (3 H, m) 11.38 (1 H, s) 12.61 (1 H, s)。
【1293】
実施例29 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1294】
【化315】

【1295】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(88.6mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(47.5mg、収率50%)を無色結晶として得た。MS:342(MH)。
【1296】
実施例30 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1297】
【化316】

【1298】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(100mg)のエタノール−1規定塩酸(3mL−1mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.091mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)し、題記化合物(66mg、収率62%)を無色結晶として得た。MS:356(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (3 H, t, J=7.2 Hz) 4.37 (2 H, q, J=7.0 Hz) 7.01 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.37 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.43 (1 H, dd, J=8.1, 4.5 Hz) 7.61 - 7.67 (1 H, m) 7.70 - 7.79 (1 H, m) 8.06 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz) 8.55 (1 H, s) 8.65 (1 H, dd, J=4.7, 1.5 Hz) 11.52 (1 H, s)。
【1299】
実施例31 1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1300】
【化317】

【1301】
N-[1-ベンジル-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(100mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(64.2、収率60%)を無色結晶として得た。MS:418(MH)。
【1302】
実施例32 (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
【1303】
【化318】

【1304】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(1.67g)のエタノール−テトラヒドロフラン懸濁液(10mL−20mL)に水素化ホウ素ナトリウム(266mg)を氷冷下で加え、3時間室温で攪拌した。水を加え、有機溶媒を減圧留去した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、テトラヒドロフラン−酢酸エチルに溶解させ、飽和重曹水、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体を酢酸エチルで洗浄して題記化合物(927mg、収率55%)を無色固体として得た。さらに、母液を濃縮し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して題記化合物(304mg、収率18%)を無色結晶として得た。MS:358(MH)。
【1305】
実施例33 N-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1306】
【化319】

【1307】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(79.8mg)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)に1-アセチルピペラジン(35mg)とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(143mg)を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン−酢酸エチル)し、題記化合物(68.7mg、収率66%)を無色固体として得た。MS:468(MH)。
【1308】
実施例34 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン
【1309】
【化320】

【1310】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)にモルホリン(51mg)とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(270mg)を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン−酢酸エチル)し、題記化合物(95.7mg、収率58%)を無色結晶として得た。融点217℃、MS:427(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39-2.42 (m, 4H) 3.57-3.63 (m, 6H) 7.17 (s, 1H) 7.42 (dd, 1H, J=8.1, 4.8 Hz) 7.49 (d, 1H, J=8.7 Hz) 7.70 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz) 8.06 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz) 8.54(s, 1H) 8.64 (dd, 1H, J=4.5, 1.5 Hz) 11.32 (s, 1H) 12.46 (s, 1H)。
【1311】
実施例35 N-{5-[(ベンジルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1312】
【化321】

【1313】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)とベンジルアミン(63mg)より、実施例33と同様にして、題記化合物(87mg、収率43%)を無色結晶として得た。融点159℃
【1314】
実施例36 N-[5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1315】
【化322】

【1316】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)と1,4'-ビピペリジン(98mg)より、実施例33と同様にして、題記化合物(111mg、28%)を無色結晶として得た。融点167℃。
【1317】
実施例37 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン
【1318】
【化323】

【1319】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(107mg)とジメチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液、0.3mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(67.2mg、収率58%)を無色結晶として得た。融点283−285℃。
【1320】
実施例38 N-(5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1321】
【化324】

【1322】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(152mg)とベンジル(メチル)アミン(0.067mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(122mg、収率62%)を無色結晶として得た。融点223−224℃
【1323】
実施例39 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1324】
【化325】

【1325】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(157mg)、メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミン塩酸塩(0.084mL)、およびトリエチルアミン(0.087mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(102mg、収率50%)を無色結晶として得た。融点>250℃。
【1326】
実施例40 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン 3塩酸塩
【1327】
【化326】

【1328】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン(30.4mg)の酢酸エチル溶液(1mL)に4規定塩化水素−酢酸エチル(2mL)を加え、攪拌した後、減圧濃縮した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して題記化合物(33.2mg、収率85%)を淡黄色結晶として得た。融点202−204℃。
【1329】
実施例41 N-(5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン 3塩酸塩
【1330】
【化327】

【1331】
N-(5-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(59.7mg)より、実施例40と同様にして、題記化合物(72.6mg、収率98%)を淡黄色結晶として得た。MS:461(MH−3HCl)。
【1332】
実施例42 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン 4塩酸塩
【1333】
【化328】

【1334】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(46.5mg)より、実施例40と同様にして、題記化合物(57.5mg、収率95%)を淡黄色結晶として得た。MS:462(MH−4HCl)。
【1335】
実施例43 8-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(3H)-オン
【1336】
【化329】

【1337】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(100mg)、ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(3H)1塩酸塩(67mg)、およびトリエチルアミン(0.070mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(27mg、収率19%)を無色結晶として得た。融点166℃。
【1338】
実施例44 7-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
【1339】
【化330】

【1340】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(100mg)、ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン1塩酸塩(62mg)、およびトリエチルアミン(0.070mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(37mg、収率28%)を無色結晶として得た。融点164℃。
【1341】
実施例45 2-{4-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド
【1342】
【化331】

【1343】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(100mg)とN,N-ジメチル-2-ピペラジン-1-イルアセトアミド(87mg)より、実施例33と同様にして、題記化合物(103mg、収率48%)を無色結晶として得た。融点166℃。
【1344】
実施例46 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン
【1345】
【化332】

【1346】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)とチオモルホリン(0.051mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(119mg、収率64%)を無色結晶として得た。融点206−208℃。
【1347】
実施例47 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン
【1348】
【化333】

【1349】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)とチオモルホリン 1,1-ジオキシド(68mg)より、実施例33と同様にして、題記化合物(113mg、収率57%)を無色結晶として得た。融点>250℃。
【1350】
実施例48 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン
【1351】
【化334】

【1352】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)と1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.065mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(126mg、収率62%)を淡黄色結晶として得た。融点220−222℃。
【1353】
実施例49 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1354】
【化335】

【1355】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(151mg)、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(62mg)、およびトリエチルアミン(0.11mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(53.5mg、収率31%)を無色結晶として得た。融点230−232℃。
【1356】
実施例50 N-(5-{[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1357】
【化336】

【1358】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(154mg)とビス(2-メトキシエチル)アミン(0.077mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(103mg、収率51%)を無色結晶として得た。融点250−251℃。
【1359】
実施例51 1-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-オン
【1360】
【化337】

【1361】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-3-アミン(74mg)の6規定塩酸溶液(2mL)を80〜90℃で6時間攪拌した。飽和重曹水を加えて塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル)し、題記化合物(30.3mg、収率45%)を無色固体として得た。融点187−188℃。
【1362】
実施例52 1-[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-4-オール
【1363】
【化338】

【1364】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(154mg)とピペリジン-4-オール(53mg)より、実施例33と同様にして、題記化合物(54.6mg、収率29%)を無色結晶として得た。融点140−142℃。
【1365】
実施例53 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-3-アミン
【1366】
【化339】

【1367】
[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル(51.1mg)の酢酸エチル溶液(1mL)に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、室温で30分攪拌した。減圧濃縮し、粉末をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。粉末に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン−酢酸エチル)し、題記化合物(12.2mg、収率30%)を無色結晶として得た。融点200−201℃。
【1368】
実施例54 (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセトニトリル
【1369】
【化340】

【1370】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-{[5-(シアノメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(12.5mg)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで希釈した。飽和重曹水を加えて塩基性とし、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部を減圧濃縮後、粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)し、題記化合物(1.3mg、収率13%)を無色結晶として得た。MS:367(MH
【1371】
実施例55 エチル (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセタート
【1372】
【化341】

【1373】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン(1.07g)と3-ブロモ-4-オキソブタン酸エチル(0.886g)のエタノール溶液(30mL)を終夜加熱還流した。飽和重曹水を加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して題記化合物(1.076g、収率74%)を無色固体として得た。融点259−261℃。
【1374】
実施例56 (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸
【1375】
【化342】

【1376】
エチル (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセタート(762mg)の濃塩酸懸濁液(20mL)を2時間加熱還流した。減圧濃縮し、水で希釈し、飽和重曹水を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルで洗浄した後、1規定塩酸で中性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル)し、題記化合物(654mg、収率91%)を無色固体として得た。MS:386(MH)。
【1377】
実施例57 2-(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
【1378】
【化343】

【1379】
エチル (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセタート(150mg)のテトラヒドロフラン溶液(7mL)に水素化ホウ素リチウム(100mg)を加え、室温で終夜攪拌した。1規定塩酸を加えた後、飽和重曹水を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン−酢酸エチル)し、題記化合物(76.4mg、収率57%)を無色固体として得た。融点206−208℃。
【1380】
実施例58 2-(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)アセトアミド
【1381】
【化344】

【1382】
(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(151mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5mL)に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(90mg)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(72mg)を加え、室温で30分攪拌した。アンモニア水(28%、2mL)を加え、室温で30分攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(テトラヒドロフラン)し、題記化合物(40.4mg、収率27%)を無色固体として得た。融点>230℃。
【1383】
実施例59 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1384】
【化345】

【1385】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(1.3g)のN-メチル-2-ピロリジノン溶液(20ml)に2-クロロピリジン1塩酸塩(3.4g)を加え160℃で16時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、題記化合物(146mg、収率8.6%)を白色結晶として得た。融点164℃。
【1386】
実施例60 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1387】
【化346】

【1388】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン(250mg)のエタノール(10mL)溶液に3規定塩酸(10mL)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1〜1:0)で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(79mg、収率44%)を無色結晶として得た。融点228−230℃。
【1389】
実施例61 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1390】
【化347】

【1391】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-アミン(0.170g)のエタノール(7mL)溶液に3規定塩酸(7mL)を加え、6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜7:3)で精製し、得られた粗結晶をジエチルエーテルから再結晶して、題記化合物(0.060g、収率49%)を黄色結晶として得た。MS:337(MH)。
【1392】
実施例62 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1H-ピラゾール-3-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1393】
【化348】

【1394】
3-[(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-3-イル)アミノ]-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(0.285g)のエタノール(6mL)溶液に3規定塩酸(6mL)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製し、得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、題記化合物(0.037g、収率23%)を無色結晶として得た。融点218−220℃。
【1395】
実施例63 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1396】
【化349】

【1397】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.235g)のエタノール(10mL)溶液に3規定塩酸(10mL)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製し、得られた粗結晶を再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)し、題記化合物(0.142g、収率79%)を無色結晶として得た。融点190−191℃、MS:325(MH)、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.82 (3 H, s), 6.51 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.82 (1 H, s), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.42 (1 H, dd, J=8.8, 0.7 Hz), 7.78- 7.84 (2 H, m), 8.05 - 8.06 (1 H, m), 8.61 (1 H, dd, J=4.7, 1.5 Hz), 9.21 (1 H, s)。
【1398】
実施例64 7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1399】
【化350】

【1400】
N-[7-(ベンジルオキシ)-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(144mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(71.1mg、収率46%)を無色結晶として得た。融点185−186℃。
【1401】
実施例65 5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1402】
【化351】

【1403】
N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(154mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(115mg、収率70%)を無色結晶として得た。融点158−159℃。
【1404】
実施例66 5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1405】
【化352】

【1406】
N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(120mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(58.7mg、収率46%)を無色結晶として得た。融点228−229℃。
【1407】
実施例67 5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1408】
【化353】

【1409】
N-[5-イソブチル-7-(ピリジン-4-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(175mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(114mg、収率61%)を無色結晶として得た。融点225−226℃。
【1410】
実施例68 5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1411】
【化354】

【1412】
N-{5-イソブチル-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素(53.7mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(52.6mg、収率82%)を無色結晶として得た。MS:359(MH)。
【1413】
実施例69 5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1414】
【化355】

【1415】
N-(5-イソブチル-7-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-イル)チオ尿素(183mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(111mg、収率57%)を無色結晶として得た。融点222−223℃。
【1416】
実施例70 7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1417】
【化356】

【1418】
N-{7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素(128mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(57.8mg、収率46%)を無色結晶として得た。融点157−158℃。
【1419】
実施例71 5-イソブチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1420】
【化357】

【1421】
N-[5-イソブチル-7-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(115mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(52.5mg、収率45%)を無色結晶として得た。融点168−170℃。
【1422】
実施例72 5-イソブチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【1423】
【化358】

【1424】
N-{5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素(236mg)のエタノール−1規定塩酸(9mL−3mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.28mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)し、題記化合物(68.3mg、収率28%)を無色結晶として得た。融点150−151℃、MS:399(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.95 (6 H, m) 1.75 - 1.97 (1 H, m) 2.44 - 2.55 (2 H, m) 3.13 (2 H, t, J=6.5 Hz) 4.30 (2 H, t, J=6.6 Hz) 6.69 (1 H, s) 6.96 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.21 (1 H, dd, J=4.9, 1.3 Hz) 7.33 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.37 - 7.45 (2 H, m) 7.45 - 7.51 (1 H, m) 11.11 (1 H, s) 12.39 (1 H, s)。
【1425】
実施例73 2-{[5-イソブチル-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド
【1426】
【化359】

【1427】
2-({3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-5-イソブチル-1H-インダゾール-7-イル}オキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(183mg)のエタノール−1規定塩酸(6mL−2mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.24mL)を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル)し、題記化合物(64.4mg、収率33%)を無色結晶として得た。融点96−98℃、MS:374(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (6 H, d, J=6.6 Hz) 1.73 - 2.03 (1 H, m) 2.40 - 2.56 (2 H, m) 2.85 (3 H, s) 3.05 (3 H, s) 4.96 (2 H, s) 6.59 (1 H, s) 6.95 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.33 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.41 (1 H, s) 11.09 (1 H, s) 12.40 (1 H, s)。
【1428】
実施例74 5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1429】
【化360】

【1430】
N-[5-イソブチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(46.0mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(13.4mg、収率27%)を無色結晶として得た。融点108−109℃。
【1431】
実施例75 5-イソブチル-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1432】
【化361】

【1433】
2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(103mg)とモルホリン(0.027mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(87.6mg、収率72%)を無色結晶として得た。融点203−206℃。
【1434】
実施例76 N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1435】
【化362】

【1436】
2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(106mg)とジメチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液、0.195mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(81.9mg、収率72%)を無色結晶として得た。融点177−179℃。
【1437】
実施例77 (2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
【1438】
【化363】

【1439】
2-{[5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(63.6mg)より、実施例32と同様にして、題記化合物(46.6mg、収率73%)を無色結晶として得た。融点158-159℃。
【1440】
実施例78 N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【1441】
【化364】

【1442】
2-({5-イソブチル-7-[2-(3-チエニル)エトキシ]-1H-インダゾール-3-イル}アミノ)-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(50mg)とジメチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液、0.10mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(37.0mg、収率69%)を無色結晶として得た。融点172-174℃。
【1443】
実施例79 N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン 3塩酸塩
【1444】
【化365】

【1445】
N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-5-イソブチル-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(37.3mg)より、実施例40と同様にして、題記化合物(45.6mg、収率98%)を淡黄色結晶として得た。MS:437(MH−3HCl)。
【1446】
実施例80 5-イソブチル-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン 3塩酸塩
【1447】
【化366】

【1448】
5-イソブチル-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(37.5mg)より、実施例40と同様にして、題記化合物(46.0mg、収率100%)を淡黄色結晶として得た。MS:479(MH−3HCl)。
【1449】
実施例81 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1450】
【化367】

【1451】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(184mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(121mg、収率62%)を無色結晶として得た。融点239−242℃。
【1452】
実施例82 7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1453】
【化368】

【1454】
N-[7-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(234mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(94.2mg、収率38%)を無色結晶として得た。融点194−196℃。
【1455】
実施例83 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1456】
【化369】

【1457】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(299mg)より、実施例15と同様にして、題記化合物(269mg、収率68%)を無色結晶として得た。融点205−207℃。
【1458】
実施例84 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1459】
【化370】

【1460】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(85.7mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(37.9mg、収率42%)を無色結晶として得た。融点203−204℃。
【1461】
実施例85 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1462】
【化371】

【1463】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(52.0mg)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)に0℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン(37mg)を加え、30分間攪拌した後、濃アンモニア水(1mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.65mL)、1規定塩酸(1mL)およびエタノール(3mL)の混合物を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)し、題記化合物(36.8mg、収率58%)を無色結晶として得た。融点185−187℃、MS:449(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.19 - 3.38 (2 H, m) 4.56 (2 H, t, J=6.6 Hz) 7.00 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.21 (1 H, d, J=1.1 Hz) 7.22 - 7.29 (1 H, m) 7.35 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.42 (1 H, dd, J=8.1, 4.5 Hz) 7.49 (1 H, d, J=7.7 Hz) 7.69 - 7.80 (1 H, m) 8.05 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) 8.13 (1 H, s) 8.46 - 8.54 (1 H, m) 8.64 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz) 11.40 (1 H, s) 12.69 (1 H, s)。
【1464】
実施例86 2-(3-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}プロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【1465】
【化372】

【1466】
N-{5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロポキシ]-1H-インダゾール-3-イル}チオ尿素(319mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(229mg、収率72%)を無色結晶として得た。融点>250℃。
【1467】
実施例87 (2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
【1468】
【化373】

【1469】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(108mg)より、実施例32と同様にして、題記化合物(46.5mg、収率43%)を無色結晶として得た。融点178-179℃。
【1470】
実施例88 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1471】
【化374】

【1472】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)とジメチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液、0.31mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(131mg、収率82%)を無色結晶として得た。融点170-171℃。
【1473】
実施例89 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(5-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1474】
【化375】

【1475】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(46mg)、およびトリエチルアミン(0.088mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(129mg、収率82%)を無色結晶として得た。融点97−98℃。
【1476】
実施例90 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1477】
【化376】

【1478】
2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(150mg)とモルホリン(0.033mL)より、実施例33と同様にして、題記化合物(143mg、収率83%)を無色結晶として得た。融点165-167℃。
【1479】
実施例91 7-(3-アミノプロポキシ)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン 3塩酸塩
【1480】
【化377】

【1481】
2-(3-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}プロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(212mg)のエタノール溶液(5mL)にヒドラジン1水和物(0.058mL)を加え、60℃で終夜攪拌した。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残留物に4規定塩化水素−酢酸エチル(1mL)を加え、減圧下濃縮した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(63.1mg、収率31%)を得た。融点171−173℃。
【1482】
実施例92 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1483】
【化378】

【1484】
7-(3-アミノプロポキシ)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン 3塩酸塩(25mg)のメタノール溶液(2mL)にホルマリン(37%)(0.024mL)、トリエチルアミン(0.028mL)、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(63mg)を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル)し、題記化合物(6.5mg、収率31%)を無色固体として得た。融点215−217℃。
【1485】
実施例93 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-{5-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1486】
【化379】

【1487】
[(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル(46.7mg)より、実施例53と同様にして、題記化合物(14.7mg、収率38%)を無色結晶として得た。融点180-182℃。
【1488】
実施例94 2-(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
【1489】
【化380】

【1490】
(2-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸エチル(101mg)より、実施例57と同様にして、題記化合物(11.2mg、収率12%)を無色結晶として得た。MS:493(MH)。
【1491】
実施例95 メチル 6-({[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチナート
【1492】
【化381】

【1493】
6-({[3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル(1.13g)より、実施例2と同様にして、題記化合物(610mg、収率56%)を無色結晶として得た。融点210−212℃。
【1494】
実施例96 6-({[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチン酸
【1495】
【化382】

【1496】
メチル 6-({[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル]オキシ}メチル)ニコチナート(68mg)より、実施例56と同様にして、題記化合物(16.8mg、収率25%)を無色結晶として得た。MS:479(MH)。
【1497】
実施例97 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1498】
【化383】

【1499】
N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(14.7mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(2.5mg、収率16%)を無色結晶として得た。MS:463(MH)。
【1500】
実施例98 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1501】
【化384】

【1502】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(89.6mg)の濃塩酸懸濁液(5mL)を60℃で3時間攪拌した。減圧濃縮し、水で希釈し、飽和重曹水を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜0:1)に付し、得られた結晶を再結晶(酢酸エチル−ジエチルエーテル)し、題記化合物(46.9mg、収率57%)を無色固体として得た。融点117−119℃。
【1503】
実施例99 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1504】
【化385】

【1505】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(137mg)、2-クロロピラジン(0.036mL)、炭酸セシウム(218mg)、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0)(16mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(29mg)および1,4-ジオキサン(3mL)の混合物を100℃、窒素雰囲気で、終夜攪拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=5:1〜0:1)、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール=1:0〜50:1)で精製し、題記化合物(100mg、収率61%)を淡黄色結晶として得た。融点120−122℃。
【1506】
実施例100 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1507】
【化386】

【1508】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(55.9mg)のエタノール溶液(1mL)に濃塩酸(2mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて塩基性とし、水層を酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜50:1)に付し、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルより結晶化させて、題記化合物(25.2mg、収率55%)を無色結晶として得た。融点89−91℃、MS:446(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 - 3.34 (2 H, m) 3.72 (3 H, s) 4.53 (2 H, t, J=6.6 Hz) 6.50 (1 H, d, J=1.9 Hz) 7.13 (1 H, s) 7.24 (1 H, dd, J=6.8, 5.3 Hz) 7.39 (1 H, dd, J=8.3, 4.5 Hz) 7.45 - 7.54 (2 H, m) 7.68 - 7.80 (1 H, m) 7.97 - 8.09 (2 H, m) 8.51 (1 H, d, J=3.8 Hz) 8.62 (1 H, dd, J=4.5, 1.5 Hz) 9.27 (1 H, s) 12.10 (1 H, s)。
【1509】
実施例101 N-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-N'-エチル尿素
【1510】
【化387】

【1511】
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(160mg)のトルエン−テトラヒドロフラン溶液(2mL−2mL)にエチルイソシアネート(0.055mL)とトリエチルアミン(0.13mL)を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製した。これをジクロロメタン(1mL)に溶解させ、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1mL)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)で精製し、題記化合物(65.2mg、収率45%)を無色結晶として得た。融点178−180℃、MS:316(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (3 H, t, J=7.2 Hz) 3.18 - 3.29 (2 H, m) 7.35 - 7.51 (2 H, m) 7.67 (1 H, dd, J=8.9, 1.7 Hz) 7.76 (1 H, t, J=5.5 Hz) 8.04 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz) 8.44 (1 H, s) 8.59 - 8.67 (1 H, m) 9.48 (1 H, s) 12.46 (1 H, s)。
【1512】
実施例102 1-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-フェニル尿素
【1513】
【化388】

【1514】
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(345mg)とフェニルイソシアネート(240mg)より、実施例101と同様にして、題記化合物(110mg、収率31%)を白色結晶として得た。融点233℃。
【1515】
実施例103 1-[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-イソプロピル尿素
【1516】
【化389】

【1517】
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(345mg)と2-イソシアナトプロパン(170mg)より、実施例101と同様にして、題記化合物(36mg、収率10%)を白色結晶として得た。融点185℃。
【1518】
実施例104 N-{[5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル]カルバモイル}グリシン
【1519】
【化390】

【1520】
3-アミノ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(300mg)とエチル N-(オキソメチレン)グリシナート(150mg)より、実施例101と同様にして得られた油状物を、分取HPLCにて精製した。精製中にエステル基の加水分解が進行した、題記化合物(160mg、収率55%)を白色結晶として得た。融点193℃。
【1521】
実施例105 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール-3-アミン
【1522】
【化391】

【1523】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-1H-インダゾール-3-アミン(290mg)のエタノール懸濁液(4mL)に6規定塩酸を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に通した後、分取HPLCにて精製し、題記化合物(52.2mg、収率20%)を無色固体として得た。融点249−250℃、MS:495(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.19 (3 H, s) 3.74 (3 H, s) 6.52 (1 H, d, J=2.3 Hz) 7.23 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.37 (1 H, s) 7.40 (1 H, dd, J=8.3, 4.5 Hz) 7.52 (1 H, d, J=1.9 Hz) 7.93 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.04 (1 H, d, J=8.0 Hz) 8.44 (1 H, s) 8.61 (1 H, d, J=3.4 Hz) 9.53 (1 H, s) 12.30 (1 H, s)。
【1524】
実施例106 5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1525】
【化392】

【1526】
5-(ベンジルオキシ)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(447mg)より、実施例15と同様にして、題記化合物(338mg、収率80%)を無色結晶として得た。融点160−161℃。
【1527】
実施例107 5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1528】
【化393】

【1529】
N-[5-イソプロポキシ-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(98mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(58.6mg、収率56%)を無色結晶として得た。融点105−106℃。
【1530】
実施例108 5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン 2塩酸塩
【1531】
【化394】

【1532】
N-[5-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(173mg)のエタノール−1規定塩酸(6mL−2mL)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.20mL)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で塩基性とし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製した。得られた残留物に酢酸エチル(1mL)を加えて溶解させ、1規定塩酸(1mL)を加えて攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(169mg、収率79%)を無色結晶として得た。融点150−153℃、MS:426(MH−2HCl)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (3 H, d, J=6.2 Hz) 3.31 (3 H, s) 3.43 - 3.55 (2 H, m) 3.55 - 3.68 (2 H, m) 4.43 - 4.64 (3 H, m) 6.59 (1 H, d, J=1.7 Hz) 7.12 (1 H, d, J=4.0 Hz) 7.26 (1 H, d, J=1.5 Hz) 7.45 (1 H, d, J=4.1 Hz) 7.84 - 8.04 (1 H, m) 8.17 (1 H, d, J=7.9 Hz) 8.43 - 8.65 (1 H, m) 8.86 (1 H, d, J=4.9 Hz) 12.78 (2 H, br. s.)。
【1533】
実施例109 5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1534】
【化395】

【1535】
5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インダゾール-3-アミン(120mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に0℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン(140mg)を加え、30分間攪拌した後、濃アンモニア水(1mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.15mL)、1規定塩酸(2mL)およびエタノール(3mL)の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、題記化合物(130mg、収率80%)を無色結晶として得た。融点>250℃、MS:329(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (3 H, s) 6.99 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.03 (1 H, s) 7.25 (1 H, dd, J=8.8, 1.8 Hz) 7.32 - 7.45 (3 H, m) 8.13 (1 H, s) 11.36 (1 H, s) 12.47 (1 H, s)。
【1536】
実施例110 5-(イソプロピルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1537】
【化396】

【1538】
N-[5-(イソプロピルチオ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(1.29g)より、実施例2と同様にして、題記化合物(0.66g、収率48%)を無色結晶として得た。融点222−223℃。
【1539】
実施例111 5-(イソブチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1540】
【化397】

【1541】
N-[5-(イソブチルチオ)-1H-インダゾール-3-イル]チオ尿素(440mg)より、実施例2と同様にして、題記化合物(300mg、収率71%)を無色結晶として得た。融点>212℃。
【1542】
実施例112 5-(シクロペンチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1543】
【化398】

【1544】
5-(シクロペンチルチオ)-1H-インダゾール-3-アミン(278mg)より、実施例15と同様にして、題記化合物(230mg、収率61%)を無色結晶として得た。融点232−233℃。
【1545】
実施例113 5-(イソプロピルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1546】
【化399】

【1547】
5-(イソプロピルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン (0.27g)のテトラヒドロフラン(6mL)、エタノール(2mL)および水(2mL)の懸濁液に0℃でオキソン(0.86g)を加えた後、室温で3時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、減圧濃縮した。得られた結晶を再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)し、題記化合物(0.28g、94%)を無色結晶として得た。融点146−148℃。
【1548】
実施例114 5-(イソプロピルスルフィニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1549】
【化400】

【1550】
5-(イソプロピルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン(0.26g)のテトラヒドロフラン(6mL)および水(2mL)の溶液に0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(0.20g)を加えた後、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:テトラヒドロフラン)に通し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を再結晶(酢酸エチル)し、題記化合物(0.13g、47%)を無色結晶として得た。融点>240℃。
【1551】
実施例115 5-(イソブチルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1552】
【化401】

【1553】
5-(イソブチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン(280mg)より、実施例113と同様にして、題記化合物(210mg、収率67%)を無色結晶として得た。融点205−206℃。
【1554】
実施例116 5-(シクロペンチルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1555】
【化402】

【1556】
5-(シクロペンチルチオ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン(210mg)より、実施例113と同様にして、題記化合物(160mg、収率70%)を無色結晶として得た。融点224−225℃。
【1557】
実施例117 5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1558】
【化403】

【1559】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(0.33g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に0℃で1,1'-カルボノチオイルジピリジン-2(1H)-オン(0.26g)を加え、30分間攪拌した後、濃アンモニア水(0.40mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、黄色粗結晶を得た。得られた粗結晶、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.39g)、濃塩酸(0.5mL)およびエタノール(10mL)の混合物を終夜、加熱還流させた。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)に付し、題記化合物(0.25g、収率61%)を無色結晶として得た。融点190−191℃、MS:444(MH)、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (6 H, t, J=6.9 Hz) 3.31 (2 H, t, J=6.6 Hz) 3.43 (1 H, septet, J=6.9 Hz) 4.61 (2 H, t, J=6.6 Hz) 7.03 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.18 (1 H, s) 7.22 - 7.28 (1 H, m) 7.37 (1 H, d, J=3.6 Hz) 7.49 (1 H, d, J=7.8 Hz) 7.74 (1 H, dt, J=1.5, 7.8 Hz) 8.40 (1 H, s) 8.50 - 8.54 (1 H, m) 11.54 (1 H, s) 13.10 (1 H, s)。
【1560】
実施例118 5-(イソプロピルスルホニル)-7-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1561】
【化404】

【1562】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-インダゾール-3-アミン(368mg)より、実施例117と同様にして、題記化合物(193mg、収率43%)を淡黄色結晶として得た。融点212−213℃。
【1563】
実施例119 5-(イソプロピルスルホニル)-N-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1564】
【化405】

【1565】
2-{[5-(イソプロピルスルホニル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]アミノ}-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(0.15g)、モルホリン(56mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(0.28g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、題記化合物(94mg、収率53%)を淡黄色結晶として得た。融点>190℃。
【1566】
実施例120 5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1567】
【化406】

【1568】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[4-(メチルチオ)ベンジル]オキシ}-1H-インダゾール-3-アミン(0.46g)より、実施例117と同様にして、題記化合物(0.37g、収率65%)を淡黄色結晶として得た。融点151−152℃。
【1569】
実施例121 5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]メトキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1570】
【化407】

【1571】
5-(イソプロピルスルホニル)-7-{[5-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン(0.28g)、テトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(6mL)および水(0.5mL)の混合物にオキソン(0.43g)を加え、室温で2時間攪拌した。残留するオキソンを亜硫酸ナトリウムで分解した後、濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥した。得られた結晶をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、題記化合物(0.14g、収率47%)を無色結晶として得た。融点160−161℃。
【1572】
実施例122 7-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1573】
【化408】

【1574】
7-(ベンジルオキシ)-5-(イソプロピルスルホニル)-1H-インダゾール-3-アミン(0.73g)より、実施例117と同様にして、題記化合物(0.75g、収率86%)を無色結晶として得た。融点257−258℃。
【1575】
実施例123 7-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-5-(イソプロピルスルホニル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-1H-インダゾール-3-アミン
【1576】
【化409】

【1577】
5-(イソプロピルスルホニル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-7-オール(0.16g)、1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼン(68mg)、炭酸カリウム(65mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)の混合物を室温で、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=4:1)で精製し、題記化合物(51mg、収率23%)を淡黄色結晶として得た。融点268−269℃。
【1578】
実施例124 5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1579】
【化410】

【1580】
5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(0.25g)、2-クロロピラジン(90mg)、炭酸セシウム(0.30g)、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0)(17mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(32mg)および 1,4-ジオキサン(6mL)の混合物を100℃、窒素雰囲気で、終夜攪拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物(0.20g、収率66%)を黄色非結晶性粉末として得た。MS:483(MH)。
【1581】
実施例125 5-(イソプロピルスルホニル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1582】
【化411】

【1583】
5-(イソプロピルスルホニル)-1-(メトキシメチル)-N-ピラジン-2-イル-7-(2-ピリジン-2-イルエトキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(0.20g)および濃塩酸(4mL)の混合物を50℃で、1時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から、題記化合物(116mg、収率65%)を淡黄色結晶として得た。融点195−196℃。
【1584】
【化412】

【1585】
(式中、Arは置換されていてもよい5〜6員の含窒素ヘテロ芳香族基である。)
【1586】
実施例126 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1587】
【化413】

【1588】
5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(91.9mg、0.171mmol)をエタノール(2ml)および濃塩酸(2ml)に溶解した。混合物を60℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−エーテルから再結晶して、14.9mgの題記化合物(18%)および第2の収量として15.2mg(18%)を、薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 7.29 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 7.96 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.05 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=2.53, 1.52 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 10.26 (s, 1 H) 12.97 (s, 1 H). [M+H] 計算値C23H17ClN6O3S, 493; 実測値493。
【1589】
実施例127 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1590】
【化414】

【1591】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(196mg、0.41mmol、1当量)、2-アミノ-ピリミジン(47mg、0.49mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(19mg、0.02mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(36mg、0.06mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(267mg、0.82mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(4ml)中に懸濁させた。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の33〜100%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、79mgの生成物を得、これをエタノール(2ml)および濃塩酸(2ml)に溶解した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶して、17.0mgの題記化合物(2工程で8.4%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 6.83 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 7.97 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.01 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 8.58 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 13.13 (s, 1 H). [M+H] 計算値C23H17ClN6O3S, 493; 実測値493。
【1592】
実施例128 N-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イル)イソオキサゾール-3-アミン
【1593】
【化415】

【1594】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(301mg、0.576mmol)および3-アミノ-イソオキサゾール(59mg、0.691mmol)を用い、実施例127に概説した手順に従って題記化合物を調製し、30.6mgの題記化合物(48%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 6.91 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.05 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=4.55, 1.26 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 10.17 (s, 1 H) 12.73 (s, 1 H). [M+H] 計算値C22H16ClN5O4S, 482; 実測値482。
【1595】
実施例129 2-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【1596】
【化416】

【1597】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(205mg、0.354mmol、1当量)、1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(103mg、0.425mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(17mg、0.018mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(31mg、0.05mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(230mg、0.708mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(4ml)中に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の33〜100%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、59mgの生成物を得、これをエタノール(2ml)および濃塩酸(2ml)に溶解した。混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶して、13.9mgの題記化合物(2工程で7.5%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.73 (q, J=5.73 Hz, 2 H) 4.03 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.87 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 12.31 (s, 1 H). [M+H] 計算値C24H21ClN6O4S, 525; 実測値525。
【1598】
実施例130 2-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
【1599】
【化417】

【1600】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-(メトキシメチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(582mg、1.11mmol、1当量)、メチル 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセタート(260mg、1.67mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(51mg、0.055mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(97mg、0.167mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(724mg、2.22mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(10ml)に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の33〜100%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、50mgの生成物を得、これを室温でメタノール(2ml)および濃HClに溶解した。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、8.9mgの生成物を得た。生成物のMeOH(2ml)溶液に、1N NaOH(0.03ml、0.03mmol)を室温で添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、1N HClで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、題記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2.0mgの題記化合物(3工程で0.3%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.58 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 12.35 (br. s., 1 H) 12.98 (br. s., 1 H). [M+H] 計算値C24H19ClN6O5S, 539; 実測値539。
【1601】
実施例131 3-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール
【1602】
【化418】

【1603】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(300mg、0.52mmol、1当量)、1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(123mg、0.62mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.026mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(46mg、0.078mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(339mg、1.04mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(5ml)中に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の33〜100%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色オイルを得、これをエタノール(2ml)および濃塩酸(2ml)に溶解した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、題記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、87.1mgの題記化合物(2工程で30%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.33 (s, 2 H) 3.78 - 3.93 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=13.14, 3.79 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H). [M+H] 計算値C25H23ClN6O5S, 555; 実測値555。
【1604】
【化419】

【1605】
実施例132 5-イソプロポキシ-1-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1606】
【化420】

【1607】
1-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-5-オール(96.3mg、0.217mmol)のDMF(3ml)中攪拌溶液に、炭酸カリウム(36mg、0.26mmol、1.2当量)およびヨウ化2-プロピル(0.024ml、0.239mmol、1.1当量)を室温で添加した。混合物を50℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の20〜66%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、71.7mgの題記化合物(67%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 3.08 - 3.11 (m, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.53 (quin, J=6.06 Hz, 1 H) 5.36 (s, 2 H) 6.56 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 9.40 (s, 1 H). [M+H] 計算値C23H27N5O5S, 486; 実測値486。
【1608】
実施例133 5-イソプロポキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1609】
【化421】

【1610】
5-イソプロポキシ-1-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン(48.5mg、0.10mmol)のギ酸(2ml)溶液を、0℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、題記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2.0mgの題記化合物(4.5%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.50 (quin, J=6.00 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.12 - 7.24 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 2 H) 7.84 - 7.99 (m, 2 H) 9.16 (s, 1 H) 11.84 (s, 1 H). [M+H] 計算値C21H23N5O4S, 442; 実測値442。
【1611】
【化422】

【1612】
実施例134 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン
【1613】
【化423】

【1614】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(127mg、0.258mmol、1当量)、3-アミノ-1-メチルピラゾール(31mg、0.31mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.013mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(23mg、0.039mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(169mg、0.516mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(4ml)中に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の33〜100%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、28.7mgの題記化合物(22%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.55 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.53 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.61 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 9.62 (s, 1 H). [M+H] 計算値C24H21ClN6O3S, 509; 実測値509。
【1615】
実施例135 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
【1616】
【化424】

【1617】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール(143mg、0.29mmol、1当量)、アミノピラジン(34mg、0.35mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(13mg、0.0145mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(26mg、0.0435mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(190mg、0.58mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(2ml)中に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の33〜100%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、25.7mgの題記化合物(17%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.94 - 8.01 (m, 2 H) 8.05 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=2.53, 1.52 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 10.30 (s, 1 H). [M+H] 計算値C24H19ClN6O3S, 507; 実測値507。
【1618】
【化425】

【1619】
(式中、Arは置換されていてもよい5〜6員の含窒素ヘテロ芳香族基である。)
【1620】
実施例136 5-(イソプロピルスルホニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
【1621】
【化426】

【1622】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(500mg、0.87mmol、1当量)、3-アミノ-1-メチルピラゾール(101mg、1.04mmol、1.3当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(39mg、0.043mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(76mg、0.13mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(569mg、1.74mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(10ml)に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。懸濁液をろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、次いでメタノール(10ml)に再溶解し、これにトリフルオロ酢酸(3ml)を添加した。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLCで精製して、102mgの題記化合物(24%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.11 (s, 3 H) 3.19 (quin, J=6.88 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21 (m, J=8.84 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=1.89 Hz, 2 H) 7.97 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=1.26 Hz, 1 H). [M+H] 計算値C21H23N5O5S2, 490; 実測値490。
【1623】
実施例137 5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
【1624】
【化427】

【1625】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(イソプロピルスルホニル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラートおよびアミノピラジンを用い、実施例136に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.11 - 3.17 (m, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 7.36 (m, 2 H) 7.42 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 8.07 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.26 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H). [M+H] 計算値C21H21N5O5S2, 488; 実測値488。
【1626】
実施例138 5-(3-クロロピリジン-2-イル)-N-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
【1627】
【化428】

【1628】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラートおよび1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例136に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.95 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 3.66 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 5.06 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.83 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 3 H) 8.09 (s, 1 H) 8.69 (d, J=3.54 Hz, 1 H). [M+H] 計算値C25H23ClN6O5S2, 587; 実測値587。
【1629】
実施例139 N-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
【1630】
【化429】

【1631】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラートおよびtert-ブチル 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチルカルバマートを用い、実施例136に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。[M+H] 計算値C24H22ClN7O3S, 524; 実測値524。
【1632】
実施例140 1-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシプロパン-2-オール
【1633】
【化430】

【1634】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(221mg、0.382mmol、1当量)、1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-アミン(131mg、0.46mmol、1.2当量)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(18mg、0.019mmol、0.05当量)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(34mg、0.057mmol、0.15当量)および炭酸セシウム(249mg、0.764mmol、2当量)を、脱気した無水1,4-ジオキサン(5ml)中に懸濁した。混合物をN下、100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、不溶物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の10〜50%酢酸エチルを溶出液として用いるNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色オイルを得、これをエタノール(2ml)および濃塩酸(2ml)に溶解した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、題記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、34.1mgの題記化合物(2工程で16%)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.26 (s, 4 H) 3.73 - 4.17 (m, 4 H) 5.12 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.32 - 7.45 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H). [M+H] 計算値C26H25ClN6O5S, 569; 実測値569。
【1635】
実施例141 3-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール
【1636】
【化431】

【1637】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾールおよび1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例131に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.26 - 3.43 (m, 2 H) 3.74 - 3.96 (m, 5 H) 4.10 (dd, J=13.14, 3.79 Hz, 1 H) 4.71 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.53 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H). [M+H] 計算値C26H25ClN6O5S, 569; 実測値569。
【1638】
実施例142 1-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタン-2,3-ジオール
【1639】
【化432】

【1640】
tert-ブチル 3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラートおよび1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例131に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.56 (ddd, J=9.54, 6.00, 1.89 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=13.77, 9.47 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 4.43 (s, 1 H) 4.93 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.58 (s, 1 H) 12.31 (s, 1 H). [M+H] 計算値C27H27ClN6O5S, 583; 実測値583。
【1641】
実施例143 2-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
【1642】
【化433】

【1643】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾールおよび1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例129に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.21 (s, 3 H) 3.74 (q, J=5.73 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.03 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.88 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H). [M+H] 計算値C25H23ClN6O4S, 539; 実測値539。
【1644】
実施例144 1-(3-(5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタン-2,3-ジオール
【1645】
【化434】

【1646】
3-ブロモ-5-(3-クロロピリジン-2-イル)-1-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)-1H-インダゾールおよび1-((2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミンを用い、実施例129に概説した手順に従って、題記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 4.44 (s, 1 H) 4.93 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.54 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H). [M+H] 計算値C28H29ClN6O5S, 597; 実測値597。
【1647】
試験例1:GK活性化値の測定(蛍光アッセイ)
GK酵素反応を、50μmol/L 2'-(または-3')-O-(N-メチルアントラニロイル)アデノシン 5'-三リン酸(Mant-ATP) (Jena Bioscience GmbH)、5mmol/L D-グルコース、5% DMSOおよび6μg/mLの参考例2Aで得られたGST-hLGK1を含有する50mmol/L HEPES(pH7.4)、200mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、2mmol/L DTT(全体積50μL)中で行った。反応を384ウェルブラックプレート(Nalge Nunc International K.K.)中で行った。反応の前に、酵素および試験化合物を37℃で10分間インキュベートし、25mM D-グルコース溶液(10μL)を添加して、反応を開始した。試験化合物の最終濃度は、10μmol/Lである。37℃で60分間のインキュベーション後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mM MgCl2、200mM EDTA、0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。
【1648】
反応停止後の各ウェルから、基質である2'-(または-3')-O-(N-メチルアントラニロイル)アデノシン 5'-三リン酸(Mant-ATP)および反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高+基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。
【1649】
対照群として、試験化合物を用いずに、上記と同様の方法で反応率を算出した。
【1650】
試験化合物を添加したウェル(試験化合物添加群)の反応率から対照群の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値(Emax)とした。結果を表1に示す。
【1651】
【表1】

【1652】
試験例2:GK活性化値の測定(発光アッセイ)
化合物のGK活性化特性は、ブラック384ウェルプレートフォーマットを用いて、以下の反応条件下で測定され得る: 25mM Hepes(pH 7.2)、25mM NaCl、10mM MgCl2、0.01% Brij35、1mM DTT、5μM ATP、5mMグルコース、2% DMSO。消費されたATPの量は、等容量のルシフェラーゼ試薬(ルシフェラーゼ+ホタルルシフェリン---Promega社のKinaseGlo Luminescent Kinase Assayキット)を添加することにより、定量的に決定され得る。発光強度は、LJL BiosystemsのAnalyst HTを用いることにより測定され得る。
【1653】
アッセイ反応は、以下のように開始され得る:4μlの基質混合物(12.5μM ATPおよび12.5mM グルコース)をプレートの各ウェルに添加し、次いで、10% DMSO を含有する2μlの活性化剤(各活性化剤の11個のデータ点について2倍の段階希釈)を添加した。参考例3Aで得られた1.25nM GK溶液を4μL添加することにより、反応を開始し得る。次いで、反応混合物を室温で60分間インキュベートし、反応停止し、10μLのルシフェラーゼ試薬を添加することにより展開し得る。得られた反応混合物の発光強度は、室温で10分間インキュベートした後に測定され得る。発光強度は、LJL BiosystemsのAnalyst HTを用いることにより測定され得る。
【1654】
%ACTmax値は、化合物濃度および発光強度を標準の阻害/活性化の式に非線形カーブフィッティングすることにより計算され得る。%ACTmaxは、化合物の飽和濃度でのGK酵素活性の算出された最大増加率を表す。選択された本発明の化合物についての%ACTmax値を、表2に示す。
【1655】
【表2】

【1656】
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30mg
2)微粉末セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
計 60mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【1657】
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1000錠 計 140g
【1658】
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【1659】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
【1660】
本出願は、米国で出願された米国仮出願第60/929,240号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)で表される化合物またはその塩:
【化1】


[式中、

置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、
置換されていてもよいカルバモイル、または
置換されていてもよいスルファモイルであり;

置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルコキシ、
置換されていてもよい3〜7員の環状基、
−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基である。)であり;

水素、
ハロゲン、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルコキシ、
−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である。)、
−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基である。)、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基であり;

水素、または
置換されていてもよいアルキルである;
但し、Rが水素、ハロゲンまたはメトキシである場合、Rは、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルコキシではなく;
さらに、5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンおよび5−[5−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(3−フリル)ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシベンジル)−N−ピリジン−4−イル−1H−インダゾール−3−アミンを除く]。
【請求項2】
が、置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または置換されていてもよいスルファモイルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、置換されていてもよい3〜7員の環状基、−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は置換基である。)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
が、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)C1−6アルキル、
(iv)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(v)
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(vi)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(vii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
が、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルであり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基であり;
が、
(i)水素、
(ii)ハロゲン、
(iii)C1−6アルキル、
(iv)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC1−6アルケニル、
(v)
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(vi)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(vii)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環であり;
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
が、
置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアルケニル、
2−6アルコキシ、または置換されたC1−6アルコキシ、
−O−Cy(Cyは置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である。)、
−SR’’、−SOR’’、または−SOR’’(R’’は置換基である。)、または
置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい3〜7員の環状基である、
請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
が、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−SR’’’’、−SOR’’’’、または−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルである、
請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基である、
請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(iii)C2−6アルコキシ、または
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されたC1−6アルコキシ、
(iv)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(v)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基である、
請求項9に記載の化合物。
【請求項13】
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
請求項9に記載の化合物。
【請求項14】
が、
(i)
ヒドロキシ、
シアノ、
置換されていてもよいアミノ、
置換されていてもよいアルコキシ、
−SR’’’’、−SOR’’’’、または−SOR’’’’(R’’’’は置換基である。)、
置換されていてもよい5〜6員の環状アミノ、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルであり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
(iii)−SR’、−SOR’、または−SOR’(R’はC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC1−6アルキルで置換されていてもよい4〜7員の含窒素複素環基である。)、または
(iv)置換されていてもよい3〜7員の環状基であり;
が、
(i)C1−6アルキル、
(ii)5〜6員の複素環基で置換されていてもよいC2−6アルケニル、
(iii)C2−6アルコキシ、または
(a)置換されていてもよいアミノ、
(b)
ハロゲン、および
1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいフェニル、
(c)
1−6アルキル、
1−6アルキルチオ、
1−6アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−6アルコキシカルボニル、および
オキソ
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基、
(d)C1−6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(e)C1−6アルキルスルホニル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されたC1−6アルコキシ、
(iv)
ハロゲン、
1−6アルキルスルホニル、および
置換されていてもよいカルバモイル
から選択される1個以上の同一または異なった置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェノキシまたは5〜6員のヘテロアリールオキシ、または
(v)C1−6アルキルで置換されていてもよく、かつベンゼンと縮合していてもよい5〜6員の複素環基であり;
が、
(i)水素、または
(ii)C6−10アリールおよびC1−6アルコキシから選択される1個以上の同一または異なった置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルである、
請求項9に記載の化合物。
【請求項15】
1−(3−(5−(3−クロロピリジン−2−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−メトキシプロパン−2−オールおよびその塩。
【請求項16】
5−(イソプロピルスルホニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
【請求項17】
5−イソプロポキシ−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
【請求項18】
5−(3−クロロピリジン−2−イル)−1−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミンおよびその塩。
【請求項19】
3−(3−(5−(3−クロロピリジン−2−イル)−7−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオールおよびその塩。
【請求項20】
請求項1に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項22】
グルコキナーゼ活性化剤である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項23】
糖尿病または肥満の予防または治療剤である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項24】
請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化する方法。
【請求項25】
請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、糖尿病または肥満を予防または治療する方法。
【請求項26】
グルコキナーゼを活性化するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項27】
糖尿病または肥満を予防または治療するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表2011−502958(P2011−502958A)
【公表日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−513226(P2010−513226)
【出願日】平成20年6月18日(2008.6.18)
【国際出願番号】PCT/US2008/007535
【国際公開番号】WO2008/156757
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【出願人】(504344266)タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド (29)
【Fターム(参考)】