説明

グルコキナーゼ活性化物質としての置換されたアリールシクロプロピルアセトアミド

本発明は、式(I):
【化1】


で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩を提供する。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
次式で示される化合物
【化1】

[式中、
Yは、−CH=CH−、−CH=N−、硫黄または酸素であり、
Mは水素、ハロ、低級アルキル、またはペルフルオロ低級アルキルであり、
RxおよびRyは水素、ハロまたはメチルであり、
1およびR2は独立に、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、−OR5、−COOR5、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、または低級アルキルスルフィニルであって、ここで、R5は水素、低級アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであるか、または
1、R2は、−(CH2)n−NR67
(ここで、
nは1、2、3または4であり、
6およびR7は独立に、水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環を形成する)
であるか、または
1、R2は、以下
水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または置換されていないまたはヒドロキシで置換された5または6個の炭素原子を含むシクロアルキル環、または硫黄、酸素または窒素からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環、または環の炭素原子によって連結した硫黄、窒素および酸素からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていない5または6員ヘテロ芳香族環
で置換されたアルキニルであるか、または
−(CH2)n−NR89
(ここで、
nは1または2であり、
8およびR9は独立に、水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環を形成する)
であるか、または
1、R2は、R10−[(CH2)y−W]z−
(ここで、
Wは酸素、硫黄、−SO−、−SO2−であり、
10は、環の炭素原子によって連結した酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環、6または10個の環の炭素原子を含むアリール、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5または6個の環原子を含むヘテロ芳香族環と縮合した炭素原子6個のアリール、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環、または5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル環、または−NR1112(ここにR11およびR12は独立に水素または低級アルキルである)であり、
yは独立に0、1、2、3または4であり、
zは独立に0、1である)
であるか、または
1、R2は、R13-(CH2)t−U−
(ここで、
Uは−NHCO−、−CONH−、−NHSO2−、−SO2NH−であり、
13はR10と同意義、およびペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたは−NR1415であって、ここに、R14およびR15は、独立に水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは0、1、2、3または4の整数である)
であり、
3は、2〜6個の炭素原子を有する低級アルキルまたはハロ低級アルキル、またはアリールアルキルまたは−(CH2)s−Vであって、ここに、Vは、酸素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルである3〜8員環であり、
sは独立に0、1または2であり、
4は−C(O)NHR16、またはR17
(ここで、
16は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、−(CH2)n−COOR18、−CO−(CH2)n−COOR19であり、
17は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の5または6員ヘテロ芳香族環であって、環の炭素原子が示されたアミド基に連結しており、該5または6員ヘテロ芳香族環は、硫黄、酸素または窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、連結している環の炭素原子に隣接する窒素であり、該モノ−またはジ−置換のヘテロ芳香族環は、該連結している炭素原子に隣接する位置ではない環の炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−(CH2)n−OR20、−(CH2)n−COOR21、−(CH2)n−CONHR22、−(CH2)n−NHR23からなる群から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており、
nは0、1、2、3または4であり、
18、R19、R20、R21、R22およびR23は独立に水素または低級アルキルである)
である]
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項2】
次式:
【化2】

[式中、
Mは水素、ハロ、低級アルキル、またはペルフルオロ低級アルキルであり、
RxおよびRyは水素、ハロまたはメチルであり、
1およびR2は独立に、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、−OR5、−COOR5、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、または低級アルキルスルフィニルであって、
ここで、
5は水素、低級アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであるか、または
1、R2は、−(CH2)n−NR67
(ここで、
nは1、2、3または4であり、
6およびR7は独立に、水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環を形成する)
であるか、または
1、R2は、以下
水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または置換されていないまたはヒドロキシで置換された5または6個の炭素原子を含むシクロアルキル環、または硫黄、酸素または窒素からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環、または環の炭素原子によって連結した硫黄、窒素および酸素からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていない5または6員ヘテロ芳香族環
で置換されたアルキニルであるか、または
−(CH2)n−NR89
(ここで、
nは1または2であり、
8およびR9は独立に、水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環を形成する)
であるか、または
1、R2は、R10−[(CH2)y−W]z−
(ここで、
Wは酸素、硫黄、−SO−、−SO2−であり、
10は、環の炭素原子によって連結した酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環、6または10個の環の炭素原子を含むアリール、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5または6個の環原子を含むヘテロ芳香族環と縮合した炭素原子6個のアリール、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環、または5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル環、または−NR1112(ここにR11およびR12は独立に水素または低級アルキルである)であり、
yは独立に0、1、2、3または4であり、
zは独立に0、1である)
であるか、または
1、R2は、R13-(CH2)t−U−
(ここで、
Uは−NHCO−、−CONH−、−NHSO2−、−SO2NH−であり、
13はR10と同意義、およびペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたは−NR1415であって、ここに、R14およびR15は、独立に水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは0、1、2、3または4の整数である)
であり、
3は、2〜6個の炭素原子を有する低級アルキルまたはハロ低級アルキル、またはアリールアルキルまたは−(CH2)s−Vであって、ここに、Vは、酸素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルである3〜8員環であり、
sは独立に0、1または2であり、
4は、−C(O)NHR16またはR17
(ここで、
16は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、−(CH2)n−COOR18、−CO−(CH2)n−COOR19であり、
17は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の5または6員ヘテロ芳香族環であって、環の炭素原子が示されたアミド基に連結しており、該5または6員ヘテロ芳香族環は、硫黄、酸素または窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、連結している環の炭素原子に隣接する窒素であり、該モノ−またはジ−置換のヘテロ芳香族環は、該連結している炭素原子に隣接する位置ではない環の炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−(CH2)n−OR20、−(CH2)n−COOR21、−(CH2)n−CONHR22、−(CH2)n−NHR23からなる群から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており、
nは0、1、2、3または4であり、
18、R19、R20、R21、R22およびR23は独立に水素または低級アルキルである)
である]
を有する請求項1記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項3】
次式:
【化3】

[式中、
Mは水素、ハロ、低級アルキル、またはペルフルオロ低級アルキルであり、
RxおよびRyは水素、ハロまたはメチルであり、
1およびR2は独立に、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、−OR5、−COOR5、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、または低級アルキルスルフィニルであって、
ここで、
5は水素、低級アルキルまたはペルフルオロ−低級アルキルであるか、または
1、R2は、−(CH2)n−NR67
(ここで、
nは1、2、3または4であり、
6およびR7は独立に、水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環を形成する)
であるか、または
1、R2は、以下
水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または置換されていないまたはヒドロキシで置換された5または6個の炭素原子を含むシクロアルキル環、または硫黄、酸素または窒素からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員飽和複素環、または環の炭素原子によって連結した硫黄、窒素および酸素からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていない5または6員ヘテロ芳香族環
で置換されたアルキニルであるか、または
−(CH2)n−NR89
(ここで、
nは1または2であり、
8およびR9は独立に、水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環を形成する)
であるか、または
1、R2は、R10−[(CH2)y−W]z−
(ここで、
Wは酸素、硫黄、−SO−、−SO2−であり、
10は、環の炭素原子によって連結した酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環、6または10個の環の炭素原子を含むアリール、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5または6個の環原子を含むヘテロ芳香族環と縮合した炭素原子6個のアリール、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環、または5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル環、または−NR1112(ここにR11およびR12は独立に水素または低級アルキルである)であり、
yは独立に0、1、2、3または4であり、
zは独立に0、1である)
であるか、または
1、R2は、R13-(CH2)t−U−
(ここで、
Uは−NHCO−、−CONH−、−NHSO2−、−SO2NH−であり、
13はR10と同意義、およびペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたは−NR1415であって、ここに、R14およびR15は、独立に水素または低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環、または酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは0、1、2、3または4の整数である)
であり、
3は、2〜6個の炭素原子を有する低級アルキルまたはハロ低級アルキル、またはアリールアルキルまたは−(CH2)s−Vであって、ここに、Vは、酸素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルである3〜8員環であり、
sは独立に0、1または2であり、
4は−C(O)NHR16またはR17
(ここで、
16は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、−(CH2)n−COOR18、−CO−(CH2)n−COOR19であり、
17は、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の5または6員ヘテロ芳香族環であって、環の炭素原子が示されたアミド基に連結しており、該5または6員ヘテロ芳香族環は、硫黄、酸素または窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、連結している環の炭素原子に隣接する窒素であり、該モノ−またはジ−置換のヘテロ芳香族環は、該連結している炭素原子に隣接する位置ではない環の炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−(CH2)n−OR20、−(CH2)n−COOR21、−(CH2)n−CONHR22、−(CH2)n−NHR23からなる群から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており、
nは0、1、2、3または4であり、
18、R19、R20、R21、R22およびR23は独立に水素または低級アルキルである)
である]
を有する請求項1記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項4】
17が、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の5または6員ヘテロ芳香族環であって、示されたアミド基に環の炭素原子が連結し、該5または6員ヘテロ芳香族環は、硫黄、酸素または窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、連結している環の炭素原子に隣接する窒素であり、該モノ−またはジ−置換のヘテロ芳香族環は、該連結している炭素原子に隣接する位置ではない環の炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−(CH2)n−OR20、−(CH2)n−COOR21、−(CH2)n−CONHR22、−(CH2)n−NHR23からなる群から選択される置換基でモノ−またはジ−置換されており、
nが0、1、2、3または4であり、
20、R21、R22およびR23が独立に水素または低級アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項5】
4が、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルからなる群から選択される、置換されていない、モノ−置換の、またはジ−置換の5または6員ヘテロ芳香族環である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
4が、置換されていない、またはハロゲン、低級アルキルまたは(CH2)n−C(O)OR21(ここに、nは0、1または2であり、R21は低級アルキルである)で独立に置換されたモノ−またはジ−置換のチアゾリルまたはピリジニルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
4が−C(O)NHR16
(ここで、
16は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、
−(CH2)n−COOR18、−CO−(CH2)n−COOR19であり、
nは、0、1、2、3または4であり、
18およびR19は独立に水素または低級アルキルである)
である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項8】
4が−C(O)NHR16であり、R16が低級アルキルまたは低級アルケニルである、請求項1〜3または7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
1が水素、ハロ、ニトロまたはシアノである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
1が水素またはハロである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、−OR5、−COOR5、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルスルホニルまたは
2は、R10−[(CH2)y−W]z−
(ここで、
Wは酸素、硫黄、−SO−、−SO2−であり、
10は、環の炭素原子によって連結した、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環、6または10個の環の炭素原子を含むアリール、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される1または2個のヘテロ原子を有する5または6個の環原子を含むヘテロ芳香族環と縮合した炭素原子6個のアリール、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5または6員飽和シクロヘテロアルキル環、または5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル環、または−NR1112(ここにR11およびR12は独立に水素または低級アルキルである)であり、
yは独立に0、1、2、3または4であり、
zは独立に0、1である)
であるか、または
2は、R13-(CH2)t−U−
(ここで、
Uは、−NHCO−、−CONH−、−NHSO2−、−SO2NH−であり、
13はR10と同意義、およびペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニルまたは−NR1415(ここに、R14およびR15は、独立に水素または低級アルキルであるか、それらが結合している窒素原子と一緒になって硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環を形成し、
tはは0〜4の整数である)
である、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
【請求項12】
2が、ハロ、低級アルキル、スルホニルまたはR10−[(CH2)y−W]z−である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
2が、スルホニルメチルまたはR10−[(CH2)y−W]z−(ここに、WはSO2である)である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
【請求項14】
アリール置換基とR3がsynの関係にある、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
【請求項15】
Vがシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
Vがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
3がイソプロピルまたはn−プロピルである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物
【請求項18】
3がイソブチルである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
【請求項19】
II型糖尿病の治療または予防のための請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項20】
請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩、および製薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
【請求項21】
II型糖尿病の治療または予防のための医薬の製造における請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項22】
II型糖尿病の予防的または治療的処置のための方法であって、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を、その方法を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む方法。
【請求項23】
活性成分として請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含有する、II型糖尿病の処置のための医薬組成物。

【公表番号】特表2006−515858(P2006−515858A)
【公表日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−566494(P2004−566494)
【出願日】平成15年12月16日(2003.12.16)
【国際出願番号】PCT/US2003/037088
【国際公開番号】WO2004/063179
【国際公開日】平成16年7月29日(2004.7.29)
【出願人】(590005922)イーライ・リリー・アンド・カンパニー (15)
【氏名又は名称原語表記】ELI LILLY AND COMPANY
【Fターム(参考)】