【課題】ホスホン酸およびホスフィン酸エステル活性化薬であり、それゆえ糖尿病および関連疾患の治療に有用である化合物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の構造を有するホスホン酸及びホスフィン酸エステル化合物。


［式中、Ｒ₁は、ヘテロアリール基であり、Ｒ₄は、−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＰＯ（ＯＲ₇）（ＯＲ₈）、−（ＣＨ₂）_nＺ−（ＣＨ₂）_m−ＰＯ（ＯＲ₇）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＯＰＯ（ＯＲ₇）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_nＺ−（ＣＨ₂）_m−ＯＰＯ（Ｒ₉）（Ｒ₁₀）、または、−（ＣＨ₂）_nＺ−（ＣＨ₂）_m−ＰＯ（Ｒ₉）（Ｒ₁₀）である。］上記の化合物を用いた糖尿病および関連疾患の治療方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】

［式中、
Ｒ₁は、Ｒ₄によって置換され、かつ１つまたは２つの置換基Ｒ₅およびＲ₆で適宜置換されたヘテロアリールであり、その中で、前記ヘテロアリールは、前記ヘテロアリール基を
【化２】

に結合させる原子に隣接した窒素原子を有しており；
Ｒ₄は、
−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＰＯ（ＯＲ₇）（ＯＲ₈）、
−（ＣＨ₂）_nＺ−（ＣＨ₂）_m−ＰＯ（ＯＲ₇）Ｒ₉、
−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ₇）Ｒ₉、
−（ＣＨ₂）_nＺ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＰＯ−（Ｒ₉）Ｒ₁₀、および
−（ＣＨ₂）_nＺ−（ＣＨ₂）_m−ＰＯ−（Ｒ₉）Ｒ₁₀
からなる群から選択され；
Ｒ₇およびＲ₈は、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ₈は、環
【化３】

に環化されてもよく；
Ｒ₉およびＲ₁₀は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；あるいは
Ｒ₉およびＲ₁₀は、環
【化４】

に環化されてもよく；あるいは
Ｒ₇およびＲ₉は、環
【化５】


に環化されてもよく；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、ＳおよびＳＯ₂からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であるが、但し、Ｚが、Ｏ、ＳまたはＳＯ₂である場合に、ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ₅およびＲ₆は、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロゲンおよびカルボキシからなる群から選択されるか、あるいは不存在であり；
Ｘは、
【化６】

からなる群から選択され；並びに
Ｙが不存在である場合に、Ｘは、
【化７】

であり；
Ｒ₂は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、およびアルケニルからなる群から選択され；
ｐは、０または１であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_q、およびＣＯからなる群から選択され、ここで、ｑは、０、１または２であり；
Ｑ₁は、水素およびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ₁₁は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ₁₂は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ₁₁およびＲ₁₂は、それらに結合する炭素原子と共に５〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ₁₃は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルからなる群から選択され；
Ｔは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙは、Ｒ₃−（ＣＨ₂）_s−であるかまたは不存在であり；
Ｒ₃は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｓは、０または１である］
を有する化合物、すべてのその立体異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
該部分
【化８】

が、
【化９】

である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚが、アルキレンまたはアルケニレンであり、その各々が、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアラルキル、アミノヘテロアラルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、またはカルボキシで適宜置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ₄が、（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＰＯ（ＯＲ₇）（ＯＲ₈）であり、その中で、Ｚは、アルキレンまたはアルケニレンである、請求項１の化合物。
【請求項５】
ｎが０であり、ｍが０であり、並びにＺが、結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₃−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−または
【化１０】

であり；並びに
Ｒ₅およびＲ₆が、各々Ｈであり；
Ｒ₇が、Ｈまたはアルキルであり；並びに
Ｒ₈が、Ｈまたはアルキルである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ₄が、
【化１１】

である、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｘが、
【化１２】

である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ₂が、酸素が組み込まれたシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｎが１である、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｘが、
【化１３】

である、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、アリールもしくはヘテロアリールであるかまたは不存在である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、ＣＨ₃ＳＯ₂−、
【化１４】

である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ₅およびＲ₆が、各々Ｈである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
【化１５】

が、
【化１６】

であり；
Ｒ₄が、（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＰＯ（ＯＲ₇）（ＯＲ₈）であり、ここで、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｚはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ₅およびＲ₆が、各々Ｈであり；
Ｒ₇およびＲ₈が、同一であるかまたは異なっており、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｘが、結合または
【化１７】

であり、ここで、Ｒ₂は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、並びにｐが０であり；
Ｙが
【化１８】

である、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化１９】

であり；または
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化２０】

であり；または
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化２１】

であり；または
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化２２】

であり；または
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化２３】

であり；または
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化２４−１】

【化２４−２】

であり；または
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化２５】

であり；または
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化２６】

であり；または
Ｙ−Ｘ−ＣＯ−が、
【化２７】

であることを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項１５】
該化合物が、
【化２８−１】

【化２８−２】

【化２８−３】

【化２８−４】

【化２８−５】

【化２８−６】

【化２８−７】

【化２８−８】

【化２８−９】

【化２８−１０】

【化２８−１１】

【化２８−１２】

である、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
請求項１の化合物およびその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１の化合物、並びに抗糖尿病薬、血糖降下薬、高インスリン血症治療薬、網膜症治療薬、神経障害治療薬、腎症治療薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、抗感染症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、脂質代謝異常治療薬、高脂血症治療薬、高トリグリセリド血症治療薬、高コレステロール血症治療薬、抗虚血薬、抗癌薬、細胞毒性治療薬、再狭窄治療薬、膵治療薬、高脂血症薬、食欲抑制薬、記憶増強剤、または認知薬である別の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１の式Ｉの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ活性化薬療法が必要な疾患の進行を治療、予防、または緩徐化させる方法。
【請求項１９】
該疾患が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、並びに緑内障である、請求項１８の方法。
【請求項２０】
請求項１の式Ｉの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ酵素の活性化方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の治療方法。

【公開番号】特開２０１３−１４６０８（Ｐ２０１３−１４６０８Ａ）
【公開日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２０４９３９（Ｐ２０１２−２０４９３９）
【出願日】平成２４年９月１８日（２０１２．９．１８）
【分割の表示】特願２００９−５１８６１０（Ｐ２００９−５１８６１０）の分割
【原出願日】平成１９年７月３日（２００７．７．３）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ　ＳＱＵＩＢＢ　ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】