グルコキナーゼ活性化薬としてのホスホン酸およびホスフィン酸エステル化合物

【課題】ホスホン酸およびホスフィン酸エステル活性化薬であり、それゆえ糖尿病および関連疾患の治療に有用である化合物を提供すること。
【解決手段】式(I)の構造を有するホスホン酸エステル化合物。


(式中、R1は、ヘテロアリール基であり、R4は、−(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8)、−(CH2nZ−(CH2m−PO(OR7)R9、−(CH2n−Z−(CH2m−OPO(OR7)R9、−(CH2nZ−(CH2m−OPO(R9)(R10)、または、−(CH2nZ−(CH2m−PO(R9)(R10)である。)

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、2006年7月6日に出願された米国仮特許出願第60/818,912号からの優先権の利益を主張し、その全開示は本明細書に引用される。
【0002】
本発明は、グルコキナーゼ酵素の活性化薬であり、ひいては糖尿病の治療に有用である新規のホスホン酸およびホスフィン酸エステル化合物、並びにこのような化合物を用いた糖尿病、特にII型糖尿病の治療方法に関する。
【背景技術】
【0003】
膵β細胞および肝実質細胞に主に見られるグルコキナーゼ酵素(GK)は、グルコースのグルコース−6−リン酸への変換を触媒し、それはグルコースの代謝における第一段階である。グルコキナーゼはまた、膵β細胞および肝実質細胞におけるグルコース代謝のための律速酵素でもあり、それは全身のグルコースホメオスタシスに重要な役割を果たす。
【0004】
Liag, Y. et al., (Biochem. J., 1995, 309:167-173)によって、グルコキナーゼ遺伝子における機能喪失の変異が、若年(成人発症型)II型糖尿病(MODY−2)を引き起こすという発見が報告され、それによって、グルコキナーゼがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することが示唆される。したがって、グルコキナーゼを活性化し、ひいてはグルコキナーゼセンサー系の感受性を高め、それによってインスリン分泌の増大をもたらす化合物が、高血糖およびII型糖尿病の治療に有用である。
【0005】
グルコキナーゼ活性化薬は:
1)単離されたラットおよびヒトの膵島からのインスリン放出におけるグルコースの効果、並びに
2)単離され、培養されたラット島細胞(rat islet)における膵島グルコキナーゼのグルコース誘導
の亢進に有効であることが示されている(例えば、Matschinsky, F.M. et al., Diabetes, 2006, 55:1、およびKarger, 2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson, eds., Ch. 6, pp. 360-378によって出版された「Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics」)。糖尿病動物モデルの研究において、グルコキナーゼ活性化薬がインスリン放出を刺激し、グリコーゲン合成を亢進し、肝臓のグルコース産生を減らすことが、膵臓のクランプ研究(clamp study)で示されている。重要なことに、急性単回投与試験で、グルコキナーゼ活性化薬が、2型糖尿病の異なる標準的な動物モデル、例えばob/obマウス、db/dbマウスおよびズッカーにおいて用量依存的に血糖値を下げることが示されており、経口グルコース負荷試験においても、正常なC57/BL6Jおよびob/obマウスで、グルコースエクスカーション(glucose excursion)を効果的に改善している(例えば、Karger, 2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson, eds., Ch. 6, pp. 360-378によって出版された「Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics」並びにFyfe, M.C. et al., Diabetologia, 2007, 50:1277)。
【0006】
グルコキナーゼ活性化薬はまた、II型糖尿病の慢性動物モデルにおいて抗糖尿病効果も示している。例えば、ob/obマウスにおける9日間の試験では、グルコキナーゼ活性化薬は、全グルコースプロフィール(glucose profile)を改善すると同時に、試験の最初および最後での経口グルコース負荷試験において、同等の血糖降下作用を示した(Fyfe, M.C. et al., Diabetologia, 2007, 50:1277)。別の例において、慢性の40週間の試験において、グルコキナーゼ活性化薬は、グルコース不耐性であった食餌誘発性肥満マウスにおける高血糖の進行を予防した。対照群に対する試験の終わりに、経口グルコース負荷試験では、グルコキナーゼ活性化薬で処置した食餌誘発性肥満マウスは、グルコースエクスカーションにおいて顕著な改善を示した(Karger, 2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson, eds., Ch. 6, pp. 360-378によって出版された「Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics」)。
【発明の概要】
【0007】
本発明の一つの態様に従って、構造I:
【化1】

[式中、
1は、R4によって置換され、かつ1つまたは2つの置換基R5および/またはR6で適宜置換されたヘテロアリールであり、その中で、該ヘテロアリールは、前記ヘテロアリール基を
【化2】

に結合させる原子に隣接した窒素原子を有しており;
4は、
−(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8)、
−(CH2nZ−(CH2m−PO(OR7)R9
−(CH2n−Z−(CH2m−O−PO(OR7)R9
−(CH2nZ−(CH2m−O−PO−(R9)R10、または
−(CH2nZ−(CH2m−PO−(R9)R10であり;
7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素およびアルキルから選択され;
9およびR10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも適宜置換されていてもよく;
また、R7およびR8は、環
【化3】


に環化されてもよく;
同様に、R7およびR9は、環
【化4】

に環化されてもよく;
同様に、R9およびR10は、環
【化5】

に環化されてもよく;
Zは、結合、アルキレンおよびアルケニレンから選択され、その各々は、適宜置換されていてもよく(例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキル、アミノヘテロアラルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリールまたはカルボキシ);
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2であり;並びに
mが、1または2であり、nが、0、1または2である場合に、Zは、O、S、SO2であってもよく;
5およびR6は、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロゲンおよびカルボキシから独立して選択されるか、あるいは不存在であり;
Xは、
【化6】

から選択され;並びに
Yが不存在である場合に、Xは、
【化7】

から選択され;
2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、およびアルケニルから選択され(そのすべては適宜置換されていてもよい);
pは、0または1であり;
Qは、O、S(O)q、およびCOから選択され、ここで、qは、0、1または2であり;
1は、水素およびフッ素から選択され;
11は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
12は、水素および低級アルキルから選択されるか、あるいはR11およびR12は、それらに結合する炭素原子と共に5〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し;
13は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択され;
Tは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、その各々は適宜置換されていてもよく;
Yは、R3−(CH2s−であるかまたは不存在であり;
ここで、R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は適宜置換されていてもよく;
sは、0または1である]
を有する化合物、すべてのその立体異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【0008】
好ましくは、式Iの化合物において、
Xは、
【化8】

であり、ここで、より好ましくは、nは1であり、R2はシクロアルキル、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、あるいは、R2はヘテロサイクリル基、例えば、酸素原子もしくは硫黄原子のようなヘテロ原子を組み込んだシクロアルキル、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、
【化9】

好ましくはテトラヒドロピランであり;
Yは、アリールもしくはヘテロアリールであるかまたは不存在であり、さらにより好ましくはアリール、より好ましくはフェニル、さらにより好ましくは
【化10】

であり;あるいは
Xは結合であり、Yは
【化11】

であり;
4は、(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8)であり、その中で、Zは、アルキレンまたはアルケニレンであり、nは0であり、mは0であり、およびZは結合、−CH2−、−CH3−CH=CH−、−CH2CH2−または
【化12】

であり;並びに
5およびR6は、各々Hであり;
7は、Hまたはアルキルであり;並びに
8は、Hまたはアルキルである。
【0009】
該部分
【化13】

である。
【0010】
4は、より好ましくは
【化14】

である。
【0011】
Y−X−CO−(式中、XはX−1である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化15】


が含まれる。
【0012】
Y−X−CO−(式中、X=X−2である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化16】

が含まれる。
【0013】
Y−X−CO−(式中、X=X−3である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化17】

が含まれる。
【0014】
Y−X−CO−(式中、X=X−4である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化18】

が含まれる。
【0015】
Y−X−CO−(式中、X=X−5である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化19】

が含まれる。
【0016】
Y−X−CO−(式中、X=X−6であり、Xは結合である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化20−1】

【化20−2】

が含まれる。
【0017】
Y−X−CO−(式中、X=X−7である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化21】

が含まれる。
【0018】
Y−X−CO−(式中、X=X−8である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化22】

が含まれる。
【0019】
Y−X−CO−(式中、X=X−9である)の好ましい態様には、これらに限らないが:
【化23】

が含まれる。
【0020】
本発明に従った好ましい化合物の例には、これらに限らないが、以下:
【化24−1】

【化24−2】

【化24−3】

【化24−4】

【化24−5】

【化24−6】

が含まれる。
【0021】
本発明の化合物は、グルコキナーゼ酵素の活性を活性化または亢進する。その結果、本発明の化合物は、グルコキナーゼの欠損に関連する多数の疾患または障害、例えば糖尿病および関連症状、糖尿病関連の微小血管合併症、糖尿病関連の大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成症状(component condition)、並びに他の疾患の治療に用いられうる。本発明に従って予防、阻害、または治療されうるグルコキナーゼ酵素の活性における欠損に関連する疾患または障害の例には、これらに限らないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血(non-cardiac ischemia)、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、並びに緑内障が含まれる。
【0022】
本発明は、式Iの化合物、このような化合物を用いた医薬組成物、およびこのような化合物の使用方法を提供する。特に、本発明は、単独で、または医薬的に許容される担体と併用して、式Iの化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【0023】
さらに、本発明に従って、グルコキナーゼ酵素の活性における欠損に関連する疾患または障害、例えば上記および下記で定義するものの進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法が提供され、その中で、式Iの化合物の治療上の有効量は、治療が必要な哺乳類、すなわちヒトの患者に投与される。
【0024】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と併用して、または一つ以上の他の治療剤と併用して用いられうる。
【0025】
さらに、本発明は、上記および下記で定義した疾患を、予防、阻害、または治療するための方法を提供し、その中で、式Iの化合物および別の式Iの化合物および/または少なくとも一つの他の型の治療剤の組合せの治療上の有効量は、治療が必要な哺乳類、すなわちヒトの患者に投与される。
【0026】
別の態様において、本発明の化合物は、実施例において例示される化合物から選択される。
【0027】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、医薬的に許容される担体および/または一つ以上の他の薬剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物に関する。
【0028】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、グルコキナーゼ酵素の活性を亢進する方法に関する。
【0029】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、グルコキナーゼ酵素の活性における欠損に関連する疾患または障害の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【0030】
本発明に従って予防、阻害、または治療されうるグルコキナーゼ酵素の活性における欠損に関連する疾患または障害の例には、これらに限らないが、上記で示した疾患または障害が含まれる。
【0031】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質代謝異常、高血圧症、および認知障害の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【0032】
さらに別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【0033】
さらにいっそう別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、高血糖の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【0034】
別の態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【0035】
一つの態様において、本発明は、単独で、または適宜、本発明の別の化合物および/または少なくとも一つの他の型の治療剤と併用して、本発明の化合物の治療上の有効量を、予防、阻害、または治療が必要な哺乳類患者、例えば、ヒトの患者に投与する段階を含むことを特徴とする、脂質代謝異常の進行または発症を、予防、阻害、または治療するための方法に関する。
【0036】
(発明の詳細な説明)
本明細書に記載された化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離されうる。光学活性体の製造方法、例えばラセミ体の分割による方法または光学活性な出発物質からの合成による方法は、当該技術分野でよく知られている。本明細書に記載された化合物にはまた、オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も存在し得、すべてのこのような安定な異性体は、本発明において意図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。特定の立体化学または異性体が特に示されなければ、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図される。
【0037】
本明細書で用いられる用語「置換された」とは、指定された原子または環上のいずれか一つ以上の水素が、示された化学基から選択したものと置き換えられることを意味するが、但し、指定された原子の標準原子価(normal valency)を超えず、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、該原子上の2つの水素が置換される。
【0038】
任意の可変記号(例えば、Ra)が化合物についての任意の構成または式に1回より多く使用されている場合は、各場合におけるその定義はあらゆる他の場合におけるその定義から独立している。したがって、例えば、化学基が0〜2個のRaで置換されることが示される場合、前記化学基は、2つまでのRa基で適宜置換されていてもよく、各Raは、Raの定義から独立して選択される。また、置換基および/または可変記号の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【0039】
置換基への結合が、環内の2つの原子をつなぐ結合を横切って示される場合、このような置換基は、環内のいずれの原子にも結合しうる。このような置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合する原子を示さずに、置換基が記載される場合、このような置換基は、このような置換基におけるいずれの原子でも結合しうる。置換基および/または可変記号の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【0040】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキル」、「アルキル」、または「alk」という用語は、ノルマル鎖(normal chain)中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素をどちらも包含し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらのさまざまな分枝鎖異性体などの基が挙げられ、ならびにこのような基には、1〜4個の置換基、例えばハロ(例えばF、Br、Cl、もしくはI)、またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオ、並びに(=O)、ORa、SRa、(=S)、−NRab、−N(アルキル)3+、−NRaSO2、−NRaSO2c、−SO2c、−SO2NRab、−SO2NRaC(=O)Rb、SO3H、−PO(OH)2、−C(=O)Ra、−CO2a、−C(=O)NRab、−C(=O)(C1-4アルキレン)NRab、−C(=O)NRa(SO2)Rb、−CO2(C1-4アルキレン)NRab、−NRaC(=O)Rb、−NRaCO2b、−NRa(C1-4アルキレン)CO2b、=N−OH、=N−O−アルキルが適宜含まれていてもよく、その中でRaおよびRbは、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、アルケニル、CO2H、CO2(アルキル)、C3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、4〜7員環ヘテロシクロ、または5〜6員環ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は、結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びにRcはRaおよびRbと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各RaおよびRb基、並びに各Rc基は、Ra、Rb、および/またはRcの、いずれの利用できる炭素原子または窒素原子に結合する最大3つまでの置換基をさらに適宜有し、前記置換基は同一であるかまたは異なっており、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、O(C1-6アルキル)、OCF3、C(=O)H、C(=O)(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、NHCO2(C1-6アルキル)、−S(C1-6アルキル)、−NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、N(CH33+、SO2(C1-6アルキル)、C(=O)(C1-4アルキレン)NH2、C(=O)(C1-4アルキレン)NH(アルキル)、C(=O)(C1-4アルキレン)N(C1-4アルキル)2、C3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、4から7員環ヘテロシクロ、または5から6員環ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環化合物は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、1つ、2つ、または3つの置換基を有しうるが、これもまた以下に定義される。
【0041】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含有する飽和もしくは一部不飽和(1もしくは2個の二重結合を含む)環状炭化水素基(単環式アルキル、二環式アルキル(もしくはビシクロアルキル)、および三環式アルキルを含む)であって、その環を形成する炭素を全部で3〜20個、好ましくは3〜10個含有し、アリールについて記載したように、1もしくは2個の芳香環に縮合していてもよいものを包含し、それには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化25】

が含まれ、その基のいずれも、1〜4個の置換基(例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、および/またはアルキル用置換基のいずれか)で適宜置換されていてもよい。
【0042】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、ノルマル鎖中に1〜6個の二重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8である直鎖または分枝鎖基、例えば、ビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを指し、それは、1〜4個の置換基(すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれか)で適宜置換されていてもよい。
【0043】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、ノルマル鎖中に一つの三重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖または分枝鎖基、例えば、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを指し、それは、1〜4個の置換基(すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれか)で適宜置換されていてもよい。
【0044】
上に定義したアルキル基が、他の基に取り付けるための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは「アルキレン基」と呼ばれ、「アルキル」について上に定義したように適宜置換されていてもよい。
【0045】
上に定義したアルケニル基および上に定義したアルキニル基が、それぞれ、取り付けるための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、適宜、「アルケニル」および「アルキニル」について上に定義したように置換されていてもよい。
【0046】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにCF3を指し、塩素またはフッ素は好ましい。
【0047】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アリール」という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基(例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチル、例えば1-ナフチルおよび2-ナフチル)を指し、適宜、炭素環または複素環(例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環)に縮合した1〜3個の追加の環を適宜含んでもよく、例えば
【化26】

をいう。アリール基は、1、2または3個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ(この場合、アミノは1個または2個の置換基(これはアルキル、アリール、またはこの定義で言及する他のアリール化合物のいずれかである)を含む)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、ORa、SRa、(=S)、−NRab、−N(アルキル)3+、−NRaSO2、−NRaSO2c、−SO2c、−SO2NRab、−SO2NRaC(=O)Rb、SO3H、−PO(OH)2、−C(=O)Ra、−CO2a、−C(=O)NRab、−C(=O)(C1-4アルキレン)NRab、−C(=O)NRa(SO2)Rb、−CO2(C1-4アルキレン)NRab、−NRaC(=O)Rb、−NRaCO2b、または−NRa(C1-4アルキレン)CO2bで、利用可能な炭素原子を介して適宜置換されていてもよく、その中でRa、Rb、およびRcは置換アルキル基について上記で定義したものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合もしくはスピロ環、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合ヘテロシクロもしくはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合(またはそれに縮合する第二の環を有する場合)、前記環は同様に、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CF3、O(C1-4アルキル)、OCF3、C(=O)H、C(=O)(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHCO2(C1-4アルキル)、−S(C1-4アルキル)、−NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、N(C1-4アルキル)3+、SO2(C1-4アルキル)、C(=O)(C1-4アルキレン)NH2、C(=O)(C1-4アルキレン)NH(アルキル)、および/またはC(=O)(C1-4アルキレン)N(C1-4アルキル)2、および/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかの一つから二つで適宜置換される。
【0048】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルコキシ」「アルコキシ」「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に連結された上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれをも包含する。
【0049】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アミノ」という用語は、1個の置換基または同じであっても異なってもよい2個の置換基(例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキル)で置換されうるアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および/または上述したR3基もしくはR3用置換基のいずれかで、さらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニル(これらは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい)を形成してもよい。
【0050】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に連結された上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれをも包含する。
【0051】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に連結された上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれをも包含する。
【0052】
単独でまたは別の基の一部としての用語「アシル」は、有機基に結合したカルボニル基、特に、C(=O)Re基、並びに二価の化学基−C(=O)−または−C(=O)Re−を示し、これらは有機基に結合する。Re基は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニル、あるいは必要に応じて、対応する二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレンなどから選択されうる。
【0053】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環状」または「ヘテロサイクリル」または「シクロヘテロアルキル」は、置換および無置換の、非芳香族性の3から7員単環式基、7から11員二環式基、並びに10から15員三環式基を示し、その中で少なくとも一つの環は少なくとも一つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する(シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとも呼ばれる)。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および/または、1から4個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は4またはそれ以下であり、また、但し環が少なくとも一つの炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、ORa、SRa、(=S)、−NRab、−N(アルキル)3+、−NRaSO2、−NRaSO2c、−SO2c、−SO2NRab、−SO2NRaC(=O)Rb、SO3H、−PO(OH)2、−C(=O)Ra、−CO2a、−C(=O)NRab、−C(=O)(C1-4アルキレン)NRab、−C(=O)NRa(SO2)Rb、−CO2(C1-4アルキレン)NRab、−NRaC(=O)Rb、−NRaCO2b、−NRa(C1-4アルキレン)CO2b、=N−OH、=N−O−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および/またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でRa、RbおよびRcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CF3、O(C1-4アルキル)、OCF3、C(=O)H、C(=O)(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、−NHCO2(C1-4アルキル)、−S(C1-4アルキル)、−NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、N(C1-4アルキル)3+、SO2(C1-4アルキル)、C(=O)(C1-4アルキレン)NH2、C(=O)(C1-4アルキレン)NH(アルキル)、および/またはC(=O)(C1-4アルキレン)N(C1-4アルキル)2の1から2つで適宜置換される。
【0054】
単環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル(isoxazolinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジル、2−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolodinyl)、2−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、4−ピペリドニル(4-piperidonyl)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。
【0055】
式(I)の化合物における好ましいヘテロシクロ基には、
【化27】

が含まれ、それは適宜置換されうる。
【0056】
単独でまたは別の基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基、並びに11から14員三環式基を示し、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子(O、S、またはN)を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および/または1から4個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は4つまたはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよく、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアリールを含んでいてもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環化合物には、置換基が含まれないか、アルキルについて記載した置換基のいずれであってもよい一つ、二つまたは三つの置換基が含まれてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ORa、SRa、(=S)、−NRab、−N(アルキル)3+、−NRaSO2、−NRaSO2c、−SO2c、−SO2NRab、−SO2NRaC(=O)Rb、SO3H、−PO(OH)2、−C(=O)Ra、−CO2a、−C(=O)NRab、−C(=O)(C1-4アルキレン)NRab、−C(=O)NRa(SO2)Rb、−CO2(C1-4アルキレン)NRab、−NRaC(=O)Rb、−NRaCO2b、−NRa(C1-4アルキレン)CO2b、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および/またはヘテロアリールからなる群より選択されうる一つ、二つまたは三つの置換基が含まれてもよいが、その中でRa、RbおよびRcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CF3、O(C1-4アルキル)、OCF3、C(=O)H、C(=O)(C1-4アルキル)、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、NHCO2(C1-4アルキル)、−S(C1-4アルキル)、−NH2、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、N(C1-4アルキル)3+、SO2(C1-4アルキル)、C(=O)(C1-4アルキレン)NH2、C(=O)(C1-4アルキレン)NH(アルキル)、および/またはC(=O)(C1-4アルキレン)N(C1-4アルキル)2の1から2つで適宜置換される。
【0057】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【0058】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【0059】
三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【0060】
式(I)の化合物において、好ましいヘテロアリール基には、
【化28】

などが含まれる。
【0061】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロサイクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキル」という用語は、C原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に連結された、上に定義したヘテロサイクリル基を指す。
【0062】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上に定義したアルキル鎖、アルキレンまたはアルケニレンにC原子またはヘテロ原子を介して連結された、上に定義したヘテロアリール基を指す。
【0063】
本明細書で用いられる用語「シアノ」とは、−CN基をいう。
【0064】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」とは、−NO2基をいう。
【0065】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−OH基をいう。
【0066】
断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル)またはヘテロアリール(例えば、イミダゾリル)について引用される場合、特に断りがなければ、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および/またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される0から3個、好ましくは0−2個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。
【0067】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【0068】
用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。
【0069】
用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。
【0070】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および/または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【0071】
用語「医薬的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに人間および動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益/危険比を示す、これらの化合物、物質、組成物、および/または製剤をいうために本明細書で用いられる。
【0072】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、その酸性塩または塩基性塩を生成することによって該親化合物が修飾される、開示された化合物の誘導体をいう。
【0073】
医薬的に許容される「塩」という用語は、無機塩基および有機塩基によって形成される塩基性塩を指してもよい。そのような塩には、アンモニウム塩;アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩(これらは好ましい);アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩;有機塩基との塩、例えばアミン様の塩(例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、およびヒドラバミン塩);および例えばアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩;および両性イオン、いわゆる「分子内塩」などがある。無毒性の医薬的に許容される塩は好ましいが、他の塩も、例えば生成物の単離または精製などに役立つ。
【0074】
医薬的に許容される「塩」という用語は、酸付加塩も包含する。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸(例:硫酸、リン酸またはHClもしくはHBrなどのハロゲン化水素酸)によって形成されるか、強い有機カルボン酸、例えば1〜4個の炭素原子を持ち、無置換であるか、またはハロゲンなどで置換されている、アルカンカルボン酸(例:酢酸)、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸(例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギン)、または安息香酸によって形成されるか、有機スルホン酸、例えば無置換であるか、またはハロゲンなどによって置換された、(C1-C4)アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などによって形成される。
【0075】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成されうる。一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはその2つの混合物中で、遊離の酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基もしくは酸と反応させることによって製造されてもよく;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に見られ、その開示は本明細書によって引用される。
【0076】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および/または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【0077】
インビボで変換されて生理活性剤(すなわち、式Iの化合物)を与えうるいずれの化合物も、本発明の範囲内および精神であるプロドラッグである。
【0078】
「プロドラッグ」という用語は、対象に投与された時に、代謝過程または化学的過程による化学変換を起こして、式の化合物および/またはその塩および/またはその溶媒和物を与える化合物を表す。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されて式の化合物そのものを与えることによりプロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。そのようなプロドラッグは、好ましくは、経口投与される。というのも、多くの場合、加水分解は主として消化酵素の影響を受けて起こるからである。エステルそのものが活性である場合、または加水分解が血液中で起こる場合には、非経口投与を使用することができる。
【0079】
本明細書に用いられる用語「プロドラッグ」には、当業者に公知である方法を用いて、式Iの化合物の一つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、炭酸メチルエステル(methylcarbonate)、安息香酸エステルなどを生成することによって形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
【0080】
プロドラッグの様々な形態は当該技術分野で周知であり、以下に記載されている:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthら, Ch. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, H. Bundgaardによって編集, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991);および
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。
前記引用文献は、本明細書に引用されている。
【0081】
式(I)の化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、ならびに例えばペニシリン技術およびセファロスポリン技術などで使用されている他の周知の生理的に加水分解可能なエステルなどがある。
【0082】
プロドラッグエステルの例として、以下の基が挙げられる:
(1-アルカノイルオキシ)アルキル、例えば
【化29】

[式中、Rz、RtおよびRyは、H、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである;ただし、RzOがHOであることはできない]。
【0083】
そのようなプロドラッグエステルの例には、
【化30】

などがある。
【0084】
適当なプロドラッグエステルの他の例には、
【化31】

[式中、Rzは、H、アルキル(例えばメチルまたはt-ブチル)、アリールアルキル(例えばベンジル)またはアリール(例えばフェニル)であることができ;Rvは、H、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ruは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、n1は、0、1、または2である]
などがある。
【0085】
「互変異性体」という用語は、互変異性型で存在しうる式Iの化合物およびその塩を指し、互変異性型では、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。
【0086】
また、式Iの化合物を、その製造に続いて、好ましくは単離し、精製して、99重量%と同等またはそれを超える量の式I化合物(「実質的に純粋な」化合物I)を含む組成物を得、次いでそれを本明細書に記載したように用いるか、または製剤化する。このような「実質的に純粋な」式Iの化合物もまた、本発明の一部として本明細書に意図される。
【0087】
本発明の化合物の立体異性体は全て、混合物の形態にあるもの、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態にあるものが予想される。本発明の化合物は、どの炭素原子(R置換基のいずれか一つを含む)にも不斉中心を持ち、および/または多形性を示しうる。したがって、式Iの化合物は、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。製造工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、それらを、例えばクロマトグラフィーーまたは分別結晶などの、通常の方法によって分離することができる。
【0088】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの実用的な純度への単離に耐え、かつ有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すものと意図される。本発明は、安定な化合物を表すものと意図される。
【0089】
「治療上の有効量」には、糖尿病および/または肥満症を治療もしくは予防するのに有効な、本発明の化合物のみの量、または特許請求される化合物の組み合わせの量、または他の活性成分に組み合わせた本発明の化合物の量が含まれると意図される。
【0090】
本明細書で用いられるように、「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける症状の治療を含み、以下を含む:
(a)哺乳類、特に、症状にかかりやすいが、まだそれを有しているとは診断されていない哺乳類において、その症状が発生するのを予防すること;
(b)症状の抑制、すなわち、その進行の抑止;および/または
(c)症状の軽減、すなわち、症状の後退を引き起こすこと。
【0091】
合成
式IおよびIaの化合物は、以下の反応式およびその記載、並びに当業者に用いられうる関連文献の方法に示されるように製造されうる。これらの反応についての試薬および方法の例は、下記および実施例に見られる。以下の反応式における保護および脱保護は、当該技術分野で一般に公知の方法によって実行されうる(例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., 保護基 in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]を参照)。
【0092】
X=
【化32】

であり、Yが不存在である場合は、X=
【化33】

である式Iのアミド化合物の合成を反応式1に記載する。標準的な文献の条件、例えば:
(1) 触媒のDMFとともにシュウ酸クロリドを使用して酸塩化物中間体を形成し、続いてアミン塩基の存在下でアミン2と反応させること;または
(2) 1および2の混合物をカップリング試薬、例えばDEPBTで処理すること
(Li et al., Org. Lett., 1999, 1:91)に従って、カルボン酸1をアミン2とカップリングさせる。ヘテロ芳香環R1が、反応式1および下記に続くすべての反応式に描かれる場合、任意の環の置換基R5およびR6が存在していてもよい。
反応式1
【化34】

【0093】
カルボン酸1の適当な例の合成方法は、文献(引用文献には、これらに限らないが、以下のPCT国際出願:X−1について、WO2000/058293、WO2001/083465、WO2001/085706、WO2001/085707、WO2002/046173、WO2003/095438、WO2004/052869、WO2004/072031、WO2004/063194、WO2004/072066、WO2005/103021、WO2006/016194、WO2006/016174、WO2006/016178;X−2について、WO2002/008209、WO2004/063194;X−4について、WO2001/044216、WO2004/072031、WO2004/072066、WO2004/063194、WO2002/014312、WO2005/103021、WO2006/016194;X−5について、WO2004/063179;X−6について、WO2003/000262、WO2003/000267、WO2003/080585、WO2003/015774、WO2004/045614、WO2004/046139、WO2004/076420、WO2005/121110; WO2006/040528、WO2006/040529、WO2006/125972、WO2007/007040、WO2007/007041、WO2007/007042、WO2007/0017649;X−7について、WO2001/083478;X−8について、WO2002/048106;X−9について、WO2004/031179が含まれる)で見ることができる。
【0094】
【化35】

である式Iの尿素化合物の合成は、反応式2に記載される。アミン3を、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸4−ニトロフェニル、ホスゲン、またはホスゲン誘導体、例えばジホスゲンまたはトリホスゲンのような試薬で処理し、続いてアミン2を加えて、目的の式Iの尿素生成物を得てもよい。あるいは、アミン2を、カルボニルジイミダゾール(または上記の他の類似の試薬)のような試薬で最初に処理し、続いてアミン3を加えて、式I−Aの尿素を得てもよい。
反応式2
【化36】

【0095】
アミン3の適当な例の合成方法は、文献(引用文献には、PCT国際出願WO2003/055482およびWO2004/002481;並びにCastellano et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:1501が含まれる)において入手可能である。
【0096】
反応式3によって、
4=−(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8
Z=結合
mおよびn=0
であるアミン2Aの合成への一般的方法が記載され、すなわち、ここで、生じたホスホン酸エステル基は、ヘテロ芳香環R1に直接結合する。適当に活性化された水素置換基を有する保護アミノ置換ヘテロアリール4を、LDAまたはn−ブチルリチウムのような強塩基で脱プロトン化する。生じた陰イオンをジアルキルクロロリン酸5と反応させることによって、ホスホン酸エステル基のR1への直接結合がもたらされる。保護基の除去によって、アミン2Aを得る。あるいは、ハロ置換ヘテロアリール6はまた、n−ブチルリチウムのような塩基との反応によっても、ハロゲン−金属交換を通して、同一の陰イオン性中間体に変換されうる。この方法はまた、該陰イオン中間体と反応するN,N−ジエチルクロロメチルホスホンアミドのような試薬の使用によって、ホスフィン酸の合成にも拡張されうる(Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170)。一例として、保護チアゾールアミン7を、LDAまたはn−BuLiのような塩基を用いて反応式3に示されるように脱プロトン化し、記載されるようにホスホニル化(phosphonylate)して、脱保護の後に5−ホスホン酸エステル置換チアゾールアミン2Bを得てもよい(South et al., J. Het. Chem., 1991, 28:1017)。
反応式3
【化37】

【0097】
上記の反応式3および下記の反応式4、5、6、7および8に記載される反応はまた、Y−X−CO−基がアミン2に対して既にアシル化されている化合物において行われてもよく、ここで、該化学は、Y−X−CO−に適合した構造および/または適当な保護基の使用により可能となる。
【0098】
反応式4によって、アミン2Aの合成のための別法が記載される。ブロモ、ヨードまたはトリフレートのような置換基を含む保護ヘテロアリールアミン8を、触媒量のパラジウム(0)触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)の存在下で亜リン酸ジアルキル9とカップリングさせて、脱保護の後にホスホン酸エステル置換ヘテロアリールアミン2Aを得る(Hirao et al., Synthesis, 1981, 56-57)。この反応における試薬10の使用によって、対応のホスフィン酸エステル2Cを得る(Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170)。一例として、Pd(Ph3P)4によって触媒されるブロモピリジン11と亜リン酸ジアルキル9の間の反応によって、ホスホニル化ピリジン化合物I−Bを得る。反応式1に記載した方法で、酸1を5−ブロモ−2−アミノピラジンとカップリングさせることによって、化合物11を得る。
反応式4
【化38】

【0099】
反応式5によって、
4=−(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8
Z=アルケンまたはエチレン
mおよびn=0
である式Iの化合物の合成が記載され、したがって、ホスホン酸エステル基を2つの炭素のリンカーでヘテロ芳香環に連結する。適当に保護したヘテロアリールアミン8を、触媒量のPd(II)触媒、例えばPd(OAc)2およびホスフィン配位子、例えばトリ−O−トリルホスフィンの存在下で、ビニルホスホン酸エステル12とカップリングさせて、保護ビニルホスホン酸エステル中間体生成物を得る(Xu et al., Synthesis, 1983, 556-558)。保護基の除去によってビニルホスホン酸エステルアミン2Dを生じ、反応式1および2に記載した方法によって、それをI−D、すなわちZ=アルケン(ビニル)である対応の式Iの化合物に変換する。触媒のPd(0)の存在下、2Dおよび1Dの水素化によって、対応のエチレン(2炭素)架橋ホスホン酸エステル化合物,2Eおよび1−Eを得る。先に言及したように、これらの変換は、アミノピラジンアミド11のビニルホスホン酸エステル置換ピラジン生成物I−Fへの記載した変換のように、十分に合成された(elaborated)中間体において行われうる。
反応式5
【化39】

【0100】
反応式6によって、アルブソフ(Arbusov)反応(Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, 1992 [Marcel Dekker])またはミカエリス−ベッカー(Michaelis-Becker)反応(Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, 1992 [Marcel Dekker])を用いて、R4におけるホスホン酸またはホスフィン酸エステル基が組み入れられる式Iの化合物の合成が記載される。アルブソフ反応において、ハロゲン化アルキル13を亜リン酸トリアルキル14とともに加熱して、保護基の除去後にアミン2Fを得る。反応式1および2に記載した方法によって、アミン2Fを式IGの化合物に変換する。亜リン酸トリアルキル14の代わりにR9P(OR72を用いて実行した場合に、対応のホスフィン酸エステル生成物が得られる(すなわち、ここでR4=−(CH2n−Z−(CH2m−PO−(R9)(OR7)(Kapustin et al., Org. Lett., 2003, 5:3053-3057)。ミカエリス−ベッカー反応において、化合物13を、塩基の存在下で亜リン酸ジアルキル15と反応させて、保護基の除去後にアミン2Fを得る。反応式1および2に記載した方法によって、アミン2Fを式I−Gの化合物に変換してもよい。一例として、Boc保護5−ブロモメチルピラジンを、亜リン酸トリアルキル14とともに加熱して、Boc基の除去後にホスホノメチル置換ピラジンアミン2Gを得、それを上記のように式Iの化合物に変換してもよい。
反応式6
【化40】

【0101】
反応式7によって、R1ヘテロ芳香環がチアゾールである式Iの化合物の合成が記載される。この反応式において、ホスホン酸またはホスフィン酸エステル基は、ヘテロ芳香環を形成する非環状前駆体に組み入れられる。標準的なハンチ チアゾール合成において、ハロケトン16をチオ尿素17と反応させて、4−置換された2−アミノチアゾール2Hを形成する。一例として、アセチルホスホン酸エステル18を臭素で処理して、α−ハロケトン19を形成する。化合物19のチオ尿素17との反応によって、5−ホスホノ−2−アミノチアゾール2Iを得る(Ohler et al., Chem. Ber., 1984, 117:3034-3047)。反応式1および2に記載した方法によって、アミノチアゾール2Hおよび2Iを式Iの化合物に変換してもよい。
反応式7
【化41】

【0102】
反応式8によって、
4=−(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8
Z=CH(OH)
m=0,1
n=0,1,2
である式Iの化合物、すなわち、R4が、ヘテロ芳香環R1とホスホン酸エステル基の間に位置したヒドロキシ置換メチレン[Z=CH(OH)]を含む化合物の合成が記載される。式(1)において、トリエチルアミンまたはDBNのような塩基の存在下で、亜リン酸ジアルキル9をアルデヒド22と反応させることによって、ヒドロキシホスホン酸エステル生成物I−Hを得(Caplan et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 2000, 3:421-437)、それは、Z=CH(OH)、n=0,1,2およびm=0である式Iの化合物を表している。式(2)において、アルキルホスホン酸エステル23をn−BuLiのような塩基で処理し、続いてアルデヒド22を加えることによって、ヒドロキシホスホン酸エステル生成物I−Iを得(Mikolajczyk et al., Synthesis, 1984, 691-694)、それは、Z=CH(OH)、n=0,1,2およびm=1である式Iの化合物を表している。例として、ピラジン24およびチアゾール25を、図のように、対応のヒドロキシホスホン酸エステル,I−JおよびI−Kに変換する。
反応式8
【化42】

【0103】
反応式9によって、
4=−(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8
Z=CH(OR9
m=0
n=0,1,2
である式Iの化合物、すなわち、R4が、ヘテロ芳香環R1とホスホン酸エステル基の間に位置したアルコキシ置換メチレン[Z=CH(OR9)]を含む化合物の合成が記載される。式(1)において、反応式8のヒドロキシルホスホン酸エステル生成物を、適当な活性ハロゲン化アルキル26でアルキル化して、α−アルコキシホスホン酸エステルI−Lを得てもよい(Wrobleski et al., Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13:845-850)。あるいは、式(2)に描かれるように、アルコール28のα−ジアゾホスホン酸エステル27とのロジウム触媒による挿入反応を行い、それによっても化合物I−Lが得られる(Cox, G. et al., Tetrahedron, 1994, 50:3195-3212; Moody, C. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2001, 12:1657-1661)。α−ジアゾホスホン酸エステル28の製造は、対応のケトン29aへの直接のジアゾ転移によって記載されている(Regitz, M., Tetrahedron Lett., 1968, 9:3171-3174)。あるいは、対応のケトホスホン酸エステル29bから誘導されるα−トルエンスルホニルヒドラジドの塩基触媒による分解によって、ジアゾホスホン酸エステル28を得てもよい(Marmor, R. et al., J. Org. Chem., 1971, 36:128-136)。α−ケトホスホン酸エステル29aを、CrO3のような試薬を用いた酸化によって、α−ヒドロキシホスホン酸エステル(I−H)から直接的に合成してもよい(Kaboudin, B. et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41:3169-2171)。あるいは、酸塩化物と亜リン酸トリアルキルの間のアルブソフ反応によって、対応のα−ケトホスホン酸エステルを得る(Marmor, R., et al., J. Org. Chem., 1971, 36:128-136)。29aのようなホスホン酸エステルの合成方法は、上記に記載した。
反応式9
【化43】

【0104】
反応式10によって、
4=−(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8
Z=CH(NHR9
m=0
n=0,1,2
である式Iの化合物、すなわち、R4が、ヘテロ芳香環R1とホスホン酸エステル基の間に位置したアミノ置換メチレン[Z=CH(NHR9)]を含む化合物の合成が記載される。反応式10において、アルデヒド22を亜リン酸ジアルキル9およびアミン30と反応させて、シリカゲルおよびマイクロ波照射の存在下で反応を行うことによって、α−アミノ置換ホスホン酸エステルI−Mを得てもよい(Zhan et al., Chem. Lett., 2005, 34:1042-1043)。他の方法には、アルデヒド22とアミン30の縮合から生じる対応のイミンの前形成(preformation)が含まれ、それに続いてルイス酸のような様々な触媒の存在下で亜リン酸ジアルキル9と反応させる(Laschat and Kunz, Synthesis, 1992, 90)。さらに、他の触媒を反応式10に記載したワンポット合成に用いてもよい(例えば、SmI2の使用が、Xu et al., Eur. J. Org. Chem., 2003, 4728に記載されている)。
反応式10
【化44】

【0105】
反応式11によって、
4=−(CH2n−Z−(CH2m−O−PO(OR7)R9および−(CH2nZ−(CH2m−O−PO−R910
である式Iの化合物の合成が記載される。
【0106】
ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、アルコール前駆体31を、塩化ホスホニル32または塩化ホスフィニル33と反応させることによって、ホスホン酸エステル化合物I−N(式1)またはホスフィン酸エステル化合物I−O(式2)を得る。ホスホン酸エステルI−Nの合成について示される反応に加えて、他の方法には、ホスホン酸の直接のエステル化または光延反応の使用が含まれる(Saady et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:2239-2242)。ジメチルホスフィン酸のホスフィン酸エステル(R9およびR10=MeであるI−O)の製造は、中間体ホスフィニルテトラゾリド(phosphinyl tetrazolide)を得るために、ピリジンの存在下で塩化ジメチルホスフィニルおよびテトラゾールを用いて記載されている(PCT国際出願WO2000/078763)。
反応式11
【化45】

【0107】
反応式12によって、
4=−(CH2n−Z−(CH2m−O−PO(OR7)R9および−(CH2nZ−(CH2m−O−PO−(R9)R10、並びに
Z=SまたはSO2、並びに
m=1または2、並びに
n=0,1もしくは2
である式Iの化合物の合成が記載される。
【0108】
適当に活性化したハロゲン置換ヘテロ芳香族中間体8をチオシアン酸カリウムと反応させることによって、チオシアン酸エステル中間体34を得る。この時点で、保護基を除去し、EDC−HOBtのような標準的な方法を用いて、生じたアミノヘテロ芳香族化合物を酸1とカップリングさせて、中間体35を得てもよい。チオシアン酸エステル35をNaBH4で処理することによって、対応のチオール中間体を生じ、それを置換ハロゲン化物36でアルキル化して、Z=S(I−P)である式Iの化合物を得る。生成物I−Pを過酸化水素またはオキソンのような酸化剤で処理することによって、Z=SO2(I−Q)である式Iの化合物を得る。一例として、2−アミノ−5−ブロモチアゾールのHBr塩(37)を、例えばチオシアン酸カリウムで処理することによって、チオシアン酸エステル38を得る。アミノ−チオシアン酸エステル生成物を、標準的な方法を用いて酸1でアシル化して、アミド39を得る。化合物39のチオシアン酸エステル基をNaBH4のような試薬で還元し、続いて生じた遊離チオールをヨードメチルホスホン酸エステル40でアルキル化することによって、Z=S、m=1およびn=0である式Iのホスホン酸エステル化合物(I−P)を得る。
反応式12
【化46】

【0109】
反応式13によって、
4=−(CH2n−Z−(CH2m−O−PO(OR7)R9および−(CH2nZ−(CH2m−O−PO−(R9)R10、並びに
Z=O、並びに
m=1または2、並びに
n=0,1または2
である式Iの化合物の合成が記載される。
【0110】
適当に活性化したハロゲン置換ヘテロ芳香族中間体41を、酸化銀の存在下でヒドロキシ置換ホスホン酸エステル中間体42と反応させることによって、Z=O、m=1もしくは2、およびn=0,1もしくは2である式Iのホスホン酸エステル化合物,I−Rを得る(Flor et al., J. Med. Chem., 1999, 42:2633-2640)。
反応式13
【化47】

【0111】
反応式14によって、アミン2Dの一般的な合成が記載され、ここで、ホスホン酸またはホスフィン酸エステル部分(本明細書ではホスホン酸エステルで説明する)を、炭素原子よりもむしろ窒素原子でヘテロ環R1に連結する。化合物43のような保護された(Pro)アミノヘテロ環を塩基で脱プロトン化し、続いてホスホン酸/ホスフィン酸エステル部分を含む適当なハロゲン化物でアルキル化し、続いて脱保護して、アミン2Dを得てもよい。N−Boc保護トリアゾール44を、塩基(例えばNaH)で脱プロトン化し、次いでヨードメチルホスホン酸エステル45でアルキル化する例で、これを説明する。N−Boc基を脱保護し、次いでアミノトリアゾールホスホン酸エステル46を得る。他方では、特定の場合において、ピラゾール47の場合で説明されるように、アミノヘテロ環を保護する必要はなく、それをKOtBuのような塩基で脱プロトン化し、ヨードメチルホスホン酸エステル45のような求電子剤で、環上の窒素を選択的にアルキル化して、生成物48を形成してもよい。
反応式14
【化48】

【0112】
N−アルキル化ホスホン酸/ホスフィン酸エステルへの別の代表的な方法を、反応式15に示す。アミン43を適当な塩基で脱プロトン化し、化合物49のようなヨウ化物(官能基Xa、例えばCl、Br、OTsを含む)と反応させて、N−アルキル化ヘテロ環51を得てもよい。あるいは、アミンを化合物50のようなヨウ化物(例えば、保護ヒドロキシル基OP2を含むものであり、それを続いて脱保護し、公知の方法、例えばPh3P/CBr4でハロゲン化物に変換してもよい)と反応させて、N−アルキル化ヘテロ環51を得てもよい。次いでこの中間体を、反応式6に記載したリン酸トリアルキルと反応させて(アルブソフ反応)、ホスホン酸エステルを得るか、または本明細書で示されるようにしてもよい。ハロゲン化物51をホスホナイト(phosphonite)52と反応させる場合、生成物は対応のホスフィン酸エステル2Eである(引用文献:Kapustin et al., Org. Lett., 2003, 5:3053-3057)。
反応式15
【化49】

【0113】
反応式16によって、環状ホスホン酸エステルを含む式I−Sの化合物の合成が記載される。中間体アミン2Fのホスホン酸ジエステルを保護して(例えばカルバミン酸tert−ブチルまたはカルバミン酸ベンジルとして)、ホスホン酸エステル53を得、それをブロモトリメチルシランのような薬剤で脱アルキル化する。生じたビストリメチルシリルホスホン酸エステルをシュウ酸クロリドと直接的に反応させて、二塩化ホスホリル54を得る。塩基の存在下で適当なジオール54aと反応させることによって、中間体54を目的の環状ホスホン酸エステル55に変換する(引用文献:Notter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17:113-117)。化合物55の脱保護によって対応のアミンを得、次いでそれを、反応式1および2において先に記載した方法で、式I−Sの化合物に容易に変換する。
反応式16
【化50】

【0114】
同様に、反応式17によって、環状ホスフィンオキシドを含む式I−Tの化合物の合成が記載される。二塩化ホスホリル54を、二臭化物56およびマグネシウムから形成したグリニャール試薬と反応させて、環状ホスフィンオキシド57を得てもよい(引用文献:R. Polniaszek et. al., J. Org. Chem., 1991, 56:3137-3146)。化合物57の脱保護によって対応のアミンを得、次いでそれを、反応式1および2において先に記載した方法で、式I−Tの化合物に変換する。
反応式17
【化51】

【0115】
反応式18によって、環状ホスフィン酸エステルを含む式I−Uの化合物の合成が記載される。ジクロロリン酸エチルを、二臭化物56およびマグネシウムから形成したグリニャール試薬と反応させて、環状ホスフィン酸エステル58を得る(引用文献:R. Polniaszek et. al., J. Org. Chem., 1991, 56:3137-3146)。エステル58を脱アルキル化する(例えばブロモトリメチルシランで)。生じたトリメチルシリルホスホン酸エステルを、塩素化剤(例えばシュウ酸クロリド)と直接的に反応させて、塩化ホスホリル59を得、次いでそれを、塩基の存在下でアルコール31と反応させて、式I−Uの化合物を得る。
反応式18
【化52】

【0116】
有用性および組合せ
A.有用性
本発明の化合物は、グルコキナーゼ酵素の活性のエンハンサーとして活性を有しており、それゆえ、グルコキナーゼ活性に関連する疾患の治療に用いられうる。
【0117】
したがって、本発明の化合物は、様々な症状および障害の治療のため、例えば、これらに限らないが、糖尿病および関連症状、糖尿病関連の微小血管合併症、糖尿病関連の大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその構成症状、並びに他の疾患の進行を、治療、予防、または緩徐化させるために、哺乳類、好ましくはヒトに投与されうる。その結果、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、並びに緑内障を、予防、阻害、または治療するのに用いられてもよいと考えられる。
【0118】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームX」は、Ford, et al., J. Am. Med. Assoc., 2002, 287:356-359 および Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 2001, 1:1-24に記載されている。
【0119】
B.組合せ
本発明は、単独で、または医薬担体もしくは希釈剤と併用して、少なくとも一つの式Iの化合物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬組成物をその範囲内に含む。適宜、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と併用して、または一つ以上の他の治療剤、例えば、抗糖尿病薬もしくは他の医薬活性物質と併用して用いられてもよい。
【0120】
本発明の化合物は、グルコキナーゼの活性の他のエンハンサー、または前述の障害の治療に有用な一つ以上の他の適当な治療剤、例えば:抗糖尿病薬、血糖降下薬、高インスリン血症治療薬、網膜症治療薬(anti-retinopathic agent)、神経障害治療薬、腎症治療薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、抗感染症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、脂質代謝異常治療薬、高脂血症治療薬、高トリグリセリド血症治療薬、高コレステロール血症治療薬、抗虚血薬、抗癌薬、細胞毒性治療薬、再狭窄治療薬(anti-restenotic agent)、膵治療薬(anti-pancreatic agent)、高脂血症薬、食欲抑制薬、記憶増強剤、または認知薬(cognitive agent)と併用して用いられてもよい。
【0121】
本発明の化合物と併用するのに適当な抗糖尿病薬の例には、インスリンおよびインスリン類縁体:LysProインスリン、インスリンを含む吸入製剤;グルカゴン様ペプチド;スルホニル尿素および類縁体:クロロプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド(glypizide)、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド;ビグアニド類:メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン;α2−アンタゴニストおよびイミダゾリン類:ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン;他のインスリン分泌促進剤:リノグリリド、インスリノトロピン(insulinotropin)、エキセンディン−4、BTS−67582、A−4166;チアゾリジンジオン類(PPARγアゴニスト):シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン;非チアゾリジンジオンPPARγアゴニスト;選択的PPARγ修飾因子(SPPARM;例えばメタボレックスからのメタグリダセン(metaglidasen));PPARαアゴニスト;PPARα/γデュアルアゴニスト;PPARδアゴニスト、PPARα/γ/δパンアゴニスト(pan agonist);SGLT2阻害剤;ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP4)阻害剤;アルドース還元酵素阻害剤;RXRアゴニスト:JTT−501、MX−6054、DRF2593、LG100268;脂肪酸酸化阻害剤:クロモキシル(clomoxir)、エトモキシル;α−グルコシダーゼ阻害剤:プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、MDL−25,637、カミグリボース(camiglibose)、MDL−73,945;β−アゴニスト:BRL 35135、BRL 37344、Ro 16−8714、ICI D7114、CL 316,243、TAK−667、AZ40140;ホスホジエステラーゼ阻害剤,cAMPおよびcGMP型:シルデナフィル、L686398:L−386,398;アミリンアンタゴニスト:プラムリンチド、AC−137;リポキシゲナーゼ阻害剤:マソプロカル(masoprocal);ソマトスタチン類縁体:BM−23014、セグリチド(seglitide)、オクトレオチド;グルカゴンアンタゴニスト:BAY 276−9955;インスリンシグナル伝達アゴニスト、インスリン模倣薬(insulin mimetics)、PTP1B阻害剤:L−783281、TER17411、TER17529;糖新生阻害剤:GP3034;ソマトスタチン類縁体およびアンタゴニスト;抗脂肪分解剤:ニコチン酸、アシピモックス、WAG 994;グルコース輸送刺激剤:BM−130795;グルコース合成酵素キナーゼ阻害剤:塩化リチウム、CT98014、CT98023;並びにガラニン受容体アゴニストが含まれる。
【0122】
他の適当なチアゾリジンジオン類には、三菱のMCC−555(米国特許第5,594,0l6号で開示)、グラクソ−ウェルカムのファルグリタザル(farglitazar)(GL−262570)、エングリタゾン(CP−68722、ファイザー)またはダルグリタゾン(CP−86325、ファイザー)、イサグリタゾン(MIT/J&J)、JTT−501(JPNT/P&U)、L−895645(メルク)、R−119702(三共/WL)、NN−2344もしくはバラグリタゾン(balaglitazone)(ドクター・レディー(Dr.Reddy)/NN)、またはYM−440(山之内)が含まれる。
【0123】
適当なPPARα/γデュアルアゴニストには、マルグリタザー(muraglitazar)(ブリストルマイヤーズスクイブ)、テサグリタザル(アストラゼネカ)、ナベグリタザル(naveglitazar)(リリー/リガンド);AVE−0847(サノフィ・アベンティス);TAK−654(武田)、並びにMurakami et al, 「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47:1841-1847 (1998)、WO01/21602および米国6,414,002に開示されたものが含まれ、その開示は本明細書に引用され、その中で示される用量が用いられ、好ましいものとして示された化合物は、本明細書で使用するのに好ましい。適当なPPARδアゴニストには、例えば、GW−501516(グラクソ)が含まれる。適当なPPARα/γ/δパンアゴニストには、例えば、GW−677954(グラクソ)が含まれる。
【0124】
適当なα2アンタゴニストには、WO00/59506に開示されたものも含まれ、この中で示された用量が用いられる。
【0125】
適当なSGLT2阻害剤には、T−1095、フロリジン、WAY−123783、およびWO01/27128に開示されたものが含まれる。
【0126】
適当なDPP4阻害剤には、サクサグリプチン(saxagliptin)(ブリストルマイヤーズスクイブ)、ビルダグリプチン(ノバルティス)およびシタグリプチン(メルク)並びにWO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(プロバイオドラッグ)、WO99/67278(プロバイオドラッグ)、WO99/61431(プロバイオドラッグ)に開示されたもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36):11597-11603, 1999によって開示されたNVP−DPP728A(1−[[[2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−(S)−ピロリジン)(ノバルティス)、Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)によって開示されたTSL−225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸)、Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp. 1163-1166 and 2745-2748 (1996)によって開示された2−シアノピロリダイド(pyrrolidide)類および4−シアノピロリダイド類が含まれ、上記の引用文献に示された用量が用いられる。
【0127】
適当なアルドース還元酵素阻害剤には、WO99/26659に開示されたものが含まれる。
【0128】
適当なメグリチニドには、ナテグリニド(ノバルティス)またはKAD1229(PF/キッセイ)が含まれる。
【0129】
グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)の例には、GLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(ハベナー(Habener)によって米国特許第5,614,492号に開示されたもの)、並びにAC2993(アミリン)、およびLY−315902(リリー)が含まれる。
【0130】
本発明の化合物と併用されうる他の抗糖尿病薬には、エルゴセット(ergoset)およびD−キロイノシトール(D-chiroinositol)が含まれる。
【0131】
適当な抗虚血薬には、これらに限らないが、米医薬品便覧に記載されたもの、およびNHE阻害剤、例えばWO99/43663に開示されたものが含まれる。
【0132】
適当な抗感染症薬の例は、抗菌剤、例えば、これらに限らないが、米医薬品便覧に記載されたものである。
【0133】
本発明の化合物と併用するのに適当な高脂血症薬の例には、MTP阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤(例えば、トルセトラピブ(ファイザー))、および/またはニコチン酸およびその誘導体の一つ以上が含まれる。
【0134】
上記のように用いられうるMTP阻害剤には、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号、および米国特許第5,962,440号に開示されたものが含まれる。
【0135】
式Iの化合物の1種以上と組合せて使用しうるHMG CoA還元酵素阻害剤としては、メバスタチンおよび米国特許第3,983,140号に開示の関連化合物、ロバスタチン(メビノリン)および米国特許第4,231,938号に開示の関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許第4,346,227号に開示の関連化合物、シンバスタチンおよび米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示の関連化合物が挙げられる。本明細書で使用しうる他のHMG CoA還元酵素阻害剤としては、これらに限らないが、米国特許第5,354,772号に開示のフルバスタチン;米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示のセリバスタチン;米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示のアトルバスタチン;米国特許第5,011,930号に開示のアタバスタチン(atavastatin)(日産/三共のニスバスタチン(nisvastatin)(NK−104));米国特許第5,260,440号に開示のビサスタチン(visastatin)(塩野義−アストラゼネカ(ZD−4522));および米国特許第5,753,675号に開示の関連スタチン化合物;米国特許第4,613,610号に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体;PCT出願WO86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体;米国特許第4,647,576号に開示の6−[2−(置換−ピロール−1−イル)アルキル)ピラン−2−オンおよびその誘導体;サール(Searle)のSC−45355(3−置換ペンタンジ酸誘導体)ジクロロアセテート;PCT出願WO86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体;フランス特許第2,596,393号に開示の3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体;ヨーロッパ特許出願第0221025号に開示の2,3−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体;米国特許第4,686,237号に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体;米国特許第4,499,289号に開示のオクタヒドロナフタレン化合物;ヨーロッパ特許出願第0142146A2に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケト類縁体;並びに米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【0136】
好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびZD−4522である。
【0137】
また、HMG CoA還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、例えばGB2205837に開示されたものは、本発明の化合物と併用するのに適当である。
【0138】
本明細書で使用するのに適当なスクアレン合成酵素阻害剤には、これらに限らないが、米国特許第5,712,396号で開示されたα−ホスホノ−スルフォネート類;Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871で開示された化合物、例えばイソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネート類;並びに、例えば米国特許第4,871,721号および第4,924,024号、およびBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)で開示された他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤が含まれる。
【0139】
さらに、本明細書で使用するのに適当な他のスクアレン合成酵素阻害剤には、P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249で開示されたテルペノイドピロホスフォネート類;J. Am. Chem. Soc., 1976, 98:1291-1293で、コーリーおよびボランテによって開示されたファルネシルジホスフェートアナログA、およびプレスクアレンピロホスフェート(PSQ−PP)アナログ;McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544で報告されたホスフィニルホスフォネート類;並びにCapson, T.L.の博士論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryで報告されたシクロプロパン類が含まれる。
【0140】
式Iの化合物の1種以上と組合せて使用しうるフィブリン酸誘導体は、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、米国特許第3,674,836号で開示されたプロブコールおよび関連化合物(プロブコールおよびゲムフィブロジルが好適)、コレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE−セファデックス(Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標))のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、並びにリポスタビル(ローヌ−プーラン)、エーザイのE−5050(N−置換されたエタノールアミン誘導体)、イマニキシル(HOE−402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスフォリルコリン(SPC、ロシュ)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素 AJ−814(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、サンド 58−035、アメリカンシアナミドのCL−277082およびCL−283546(ジ置換ウレア誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号で開示されたポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、四級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)および米国特許第4027009号で開示されたインデン化合物、および他の公知の血清コレステロール低下剤等を含む。
【0141】
式Iの化合物の1種以上と組合せて使用しうるACAT阻害剤には、Drugs of the Future 24:9-15 (1999), (Avasimibe);「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1):77-85;「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1):16-30;「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1):47-50;「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3):204-25;「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6):359-62 等の中で開示されたもの、またはTS−962(大正製薬)が含まれる。
【0142】
高脂血症治療薬は、LD2受容体の上方調節剤、例えばMD−700(大正製薬)およびLY295427(イーライリリー)であってもよい。
【0143】
本発明の化合物と併用するのに適当なコレステロール吸収阻害剤の例には、SCH48461(シェリング・プラウ)、並びにAtherosclerosis 115:45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41:973 (1998)に開示されたものが含まれる。
【0144】
本発明の化合物と併用するのに適当な回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤の例には、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示された化合物が含まれる。
【0145】
式Iの化合物の1種以上と組合せて使用しうるリポキシゲナーゼ阻害剤には、15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害剤、例えばWO97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties(有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少)」Brit. J. Pharmacology (1997) 120:1199-1206およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease(15-リポキシゲナーゼおよびその阻害:血管病の新しい治療標的)」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5:11-20に開示されている15-LO阻害剤が含まれる。
【0146】
本発明の化合物との組合せに用いる適当な抗高血圧剤の具体例としては、ベータアドレナリン作用性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー(L型およびT型;たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン(amlodipine)およびマイベフラジル(mybefradil))、利尿薬(たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン)、レニン阻害剤、ACE阻害剤(たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体アンタゴニスト(たとえばロサータン(losartan)、アーベサータン(irbesartan)、バルサータン(valsartan))、ET受容体アンタゴニスト(たとえばシタックスセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)およびU.S.特許No.5612359および6043265に開示の化合物)、二元ET/AIIアンタゴニスト(たとえばWO00/01389に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプジラーゼ阻害剤(二元NEP−ACE阻害剤)(たとえばオマパトリラット(omapatrilat)およびゲモパトリラット(gemopatrilat))、および硝酸薬(nitrate)が挙げられる。
【0147】
本発明の化合物と併用するのに適当な抗肥満薬の例には、カンナビノイド受容体1アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、β3アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドパミン)再摂取阻害剤、甲状腺受容体β薬、および/または食欲抑制薬が含まれる。
【0148】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるカンナビノイド受容体1アンタゴニストおよびインバースアゴニストには、リモナバン、SLV319、およびD. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14:1435-1452で論じられたものが含まれる。
【0149】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるβ3アドレナリン作動薬には、AJ9677(武田/大日本)、L750355(メルク)、もしくはCP331648(ファイザー)または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号、および第5,488,064号に開示の他の公知のβ3アゴニストが含まれ、AJ9677、L750,355、およびCP331648が好ましい。
【0150】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうるリパーゼ阻害剤の例には、オーリスタットまたはATL−962(アリザイム)が含まれ、オーリスタットが好ましい。
【0151】
式Iの化合物と併用して適宜用いられうるセロトニン(およびドパミン)再摂取阻害剤は、シブトラミン、トピラメート(ジョンソン&ジョンソン)、またはアキソキン(リジェネロン(Regeneron))であってもよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【0152】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうる甲状腺受容体β化合物の例には、甲状腺受容体リガンド、例えば、WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(カロ・バイオ(KaroBio))、およびWO00/039077(カロ・バイオ)に開示されたものが含まれ、カロ・バイオの出願の化合物が好ましい。
【0153】
本発明の化合物と併用して適宜用いられうる食欲抑制薬には、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが含まれ、デキサアンフェタミンが好ましい。
【0154】
本発明の化合物と併用して用いられうる他の化合物には、CCK受容体アゴニスト(例えば、SR−27895B);ガラニン受容体アンタゴニスト;MCR−4アンタゴニスト(例えば、HP−228);レプチンもしくは模倣薬;11−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型阻害剤;ウロコルチン模倣薬、CRFアンタゴニスト、およびCRF結合タンパク質(例えば、RU−486、ウロコルチン)が含まれる。
【0155】
さらに、本発明の化合物は、抗癌薬および細胞毒性薬、例えばこれらに限らないが、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼン;代謝拮抗剤、例えば葉酸アンタゴニスト、プリン類縁体、およびピリミジン類縁体;抗生物質、例えばアントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン;L−アスパラギナーゼのような酵素;ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;5α還元酵素阻害剤;17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素3型の阻害剤;ホルモン剤、例えばグルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン剤、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体ホルモン−放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチド;微小管撹乱剤(microtubule-disruptor agent)、例えばエクチナサイジンまたはその類縁体および誘導体;微小管安定化剤、例えばタキサン、例えば、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、およびその類縁体、並びにエポシロン、例えばエポシロンA−Fおよびその類縁体;植物由来産物、例えばビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン;およびトポイソメラーゼ阻害剤;プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;および種々の薬剤、例えばヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;並びに抗癌薬および細胞毒性薬として用いられる他の薬剤、例えば生物学的応答調節物質、成長因子;免疫修飾因子;およびモノクローナル抗体と併用してもよい。別の抗癌薬は、EP1177791に開示されている。本発明の化合物はまた、放射線療法と併用してもよい。
【0156】
本発明の化合物と併用するのに適当な記憶増強剤、抗認知症薬、または認知薬の例には、これらに限らないが、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホナート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニル、およびフィゾスチグミンが含まれる。
【0157】
上述の特許および特許出願は、本明細書に引用される。
【0158】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合に、上記の他の治療剤は、例えば、米医薬品便覧に示される量で、上記の特許に示される量で、または当業者によって決定された他の量で用いられうる。
【0159】
式Iの化合物は、本明細書記載の用途のいずれの場合でも、適当ないずれかの手段により、たとえば、非毒性の医薬的に許容しうるベヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与製剤にて、経口投与(たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の剤形で);舌下投与;バッカル投与;非経口投与(たとえば皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射もしくは注入技法により)(たとえば、無菌注射用の水性または非水性溶液または懸濁液で);鼻腔内投与(たとえば吸入噴霧による鼻腔膜への投与を含む);局所投与(たとえばクリームまた軟膏の形状で);または直腸投与(たとえば坐剤の形状で)することができる。
【0160】
糖尿病および関連疾患を治療するために本発明の方法を実行する際に、医薬ベヒクルもしくは希釈剤と併用した他の抗糖尿病薬および/または高脂血症治療薬および/または他の型の治療剤の有無にかかわらず、式Iの化合物を含む医薬組成物が用いられる。医薬組成物は、通常の固形もしくは液体ベヒクルまたは希釈剤、並びに目的の投与方法に適した型の医薬添加剤、例えば医薬的に許容される担体、賦形剤、結合剤などを用いて製剤化されうる。該化合物は、経口経路によって、例えば、錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒剤、または散剤の形態で、哺乳類の患者、例えばヒト、サル、イヌなどに投与されうる。成人についての用量は、1日あたり0.25〜2,000mg、好ましくは1〜500mgであり、それは単一用量でまたは1日あたり1〜4回の個々の用量の形態で投与されうる。
【0161】
典型的な経口投与用カプセル剤は、構造Iの化合物(250mg)、ラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。該混合物を60メッシュの篩に通し、No.1のゼラチンカプセルに充填する。
【0162】
典型的な注射用製剤は、構造Iの化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用製剤を作る。
【0163】
略語
以下の略語を、本明細書の実施例および他の部分で用いる:
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
t−Bu=第三ブチル
i−Bu=イソブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
iPr=イソプロピル
Bu=ブチル
AIBN=2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
TMS=トリメチルシリル
TMSCHN2=(トリメチルシリル)ジアゾメタン
TMSN3=トリメチルシリルアジド
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
FMOC=フルオレニルメトキシカルボニル
BocまたはBOC=tert−ブトキシカルボニル
Cbz=カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
THF=テトラヒドロフラン
Et2O=ジエチルエーテル
hex=ヘキサン
EtOAc=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
DCM=ジクロロメタン
i−PrOH=イソプロパノール
DMSO=ジメチルスルホキシド
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMA=N,N−ジメチルアセチルアミド
DCE=1,2−ジクロロエタン
HMPA=ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOAcまたはAcOH=酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
DIEAまたはDIPEAまたはi−Pr2NEtまたはヒューニッヒ塩基=ジイソプロピルエチルアミン
TEAまたはEt3N=トリエチルアミン
NMM=N−メチルモルホリン
NBS=N−ブロモコハク酸イミド
NCS=N−クロロコハク酸イミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DEPBT=3−ジエトキシホスホリルオキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4[3H]−オン
mCPBA=3−クロロペルオキシ安息香酸
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3=三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaN3=アジ化ナトリウム
DIBALH=水素化ジイソブチルアルミニウム
LiAlH4=水素化アルミニウムリチウム
n−BuLi=n−ブチルリチウム
Oxone(登録商標)=モノ過硫酸塩
Pd/C=パラジウム炭素
PXPd2=ジクロロ(クロロジ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(II)二量体または[PdCl2(t−Bu)2PCl]2
PtO2=酸化白金
KOH=水酸化カリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
LiOH=水酸化リチウム
LiOH.H2O=水酸化リチウム一水和物
HCl=塩酸
2SO4=硫酸
22=過酸化水素
Al23=酸化アルミニウム
2CO3=炭酸カリウム
Cs2CO3=炭酸セシウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
ZnBr2=臭化亜鉛
MgSO4=硫酸マグネシウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
KSCN=チオシアン酸カリウム
NH4Cl=塩化アンモニウム
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
EDC(もしくはEDC.HCl)またはEDCI(もしくはEDCI.HCl)またはEDAC=3−エチル−3’−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸塩(もしくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)
HOBTまたはHOBT.H2O=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
PyBOP試薬またはBOP試薬=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
NaN(TMS)2=ナトリウムヘキサメチルジシルアジド(disilazide)またはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ph3P=トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2=酢酸パラジウム
(Ph3P)4Pdo=テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジルアセトン)ジパラジウム
DPPF=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
HATU=2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート,2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウ ロニウム ヘキサフルオロホスフェート(V)
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Cbz−Cl=クロロギ酸ベンジル
CAN=硝酸セリウムアンモニウム
SAX=強陰イオン交換体
SCX=強陽イオン交換体
2=水素
Ar=アルゴン
2=窒素
Equiv=当量
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RTまたはR.T.=室温
AT=周囲温度
satまたはsat’d=飽和
aq.=水
TLC=薄層クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HPLC Rt=HPLC保持時間
LC/MS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec=質量分析
NMR=核磁気共鳴
NMRスペクトルデータ:s=一重線;d=二重線;m=多重線;br=幅広;t=三重線
mp=融点
【発明を実施するための形態】
【0164】
実施例
以下の実施例は、これらに限らないが、本発明のいくつかの好ましい態様をより良く説明するのに役立つ。
【0165】
概略
用語「HPLC」とは、以下の方法の一つによる島津高速液体クロマトグラフィーをいう:
方法A:YMCまたはフェノメネクス C18 5ミクロン 4.6×50mmカラム、0〜100% 溶媒B[90%MeOH:10%H2O:0.2%H3PO4]および100〜0% 溶媒A[10%MeOH:90%H2O:0.2%H3PO4]の4分グラジエント(流速4ml/分)を用い、1分保持、220nmでの紫外線(uv)検出器セットを使用。
方法B:フェノメネクス S5 ODS 4.6×30mmカラム、2分かけて0〜100% B/Aのグラジエント溶離(溶媒A=0.1%TFAを含む10% MeOH/H2O、溶媒B=0.1%TFAを含む90% MeOH/H2O)、流速5ml/分、220nmでUV検出。
方法C:YMC S7 ODS 3.0×50mmカラム、2分かけて0〜100% B/Aのグラジエント溶離(溶媒A=0.1%TFAを含む10% MeOH/H2O、溶媒B=0.1%TFAを含む90% MeOH/H2O)、流速5ml/分、220nmでUV検出。
【0166】
用語「分取HPLC」とは、溶媒A(10%MeOH/90%H2O/0.2%TFA)および溶媒B(90%MeOH/10%H2O/0.2% TFA)の混合物を用いた、自動化された島津HPLCシステムをいう。プレパラティブカラムに、YMCまたはフェノメネクス ODS C18 5ミクロン樹脂またはそれに相当するものを詰める。
【0167】
以下の実施例は、好ましい本発明の化合物の例証となる。
【0168】
実施例1
【化53】

A.
【化54】

<−10℃に温度を維持しながら、トリメチル塩化アセチル(3.83mL;31.1mmol)を、−10℃の4−メチルチオフェニル酢酸(5.40g;29.6mmol)およびK2CO3(12.3g;88.8mmol)のアセトン混合溶液(40mL)に滴下して加えた。−10℃で10分後、反応液を0℃に加温した。0℃で10分後、反応液を−10℃に冷却した。(1R,2R)−(−)−プソイドエフェドリン(7.34g;44.4mmol)を加えた。−10℃で10分後、反応混合物を室温に加温した。4時間後、反応液をEtOAc(60mL)とH2O(30mL)の間で分液した。水相をEtOAc(30mL)で抽出した。すべての有機相を合わせて、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物を温かいEtOAc/ヘキサンから再結晶して、結晶性固形物としてパートAの化合物(7.3g;75%)を得た。
【0169】
B.
【化55】

−65℃より低い内部温度に保ちながら、パートAの化合物(7.0g;21.27mmol)のTHF溶液(51mL)を、−70℃のLiN(TMS)2溶液(44.7mLの1.0M THF溶液;44.7mmol)に45分かけて加えた。添加後、反応混合物を−70℃で15分間攪拌し、次いで0℃に加温した。0℃で20分後、反応液を−70℃に再び冷却した。ヨウ化シクロペンチルメチル(6.70g;31.91mmol)のDMPU溶液(5.4mL;44.68mmol)を加えた。反応液を−70℃で30分間攪拌し、次いで室温に加温した。20時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によってクエンチした。溶液をEtOAc(175mL)で抽出した。有機相を単離し、飽和NH4Cl(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;75分かけて0〜90%溶媒Bの連続グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)で精製して、パートBの化合物(6.94g;79%)を得た。
【0170】
C.
【化56】

パートBの化合物(5.44g;13.22mmol)の1,4−ジオキサン溶液(24mL)をH2SO4水溶液(9N、15mL)で処理した。次いで反応混合物を105℃で加熱した。20時間後、加熱を止め、溶液を室温に冷却した。H2O(100mL)を加えて、生成物を沈殿させた。固形物を濾過で単離し、減圧乾燥して、パートCの化合物(3.40g;97%)を得た。
【0171】
D.
【化57】

オキソン(登録商標)(17.64g;28.70mmol)を、パートCの化合物(3.30g;12.48mmol)の2−プロパノール(90mL)およびH2O(45mL)混合溶液に加えた。室温で20時間後、2−プロパノールを減圧留去した。水溶液をEtOAc(175mL)で抽出した。有機相をH2O(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてパートDの化合物(3.60g;97%)を得た。(パートDの化合物を、特許WO02/46173に見られる方法に少し変更を加えたものによって製造した)。
【0172】
E.
【化58】

二炭酸ジ−tert−ブチル(2.40g;11.00mmol)を、2−アミノチアゾール(1.00g;9.99mmol)のTHF溶液(5mL)に加えた。TEA(1.67mL;11.98mmol)を加え、続いて触媒量の4−DMAP(2.0mg)を加えた。4時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)とHCl水溶液(0.1N、15mL)の間で分液した。有機相を食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;25分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント;100%溶媒Bで5分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、白色固形物としてパートEの化合物(0.77g;39%)を得た。
【0173】
F.
【化59】

−78℃のLDAの溶液(1.44mLの2.0M THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液;2.88mmol)を、−78℃のパートAの化合物(0.25g;1.25mmol)のTHF溶液(4mL)にカニューレで入れた。30分後、ClPO3Et2(270μL;1.87mmol)のTHF溶液(0.5mL)をゆっくり加えた。反応混合物を終夜室温にゆっくり加温した。16時間後、H2O(0.5mL)の添加によって反応液をクエンチした。溶液をEtOAc(5mL)と食塩水(5mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで10分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートFの化合物(0.12g;29%)を得た。
【0174】
G.
【化60】

TFA(0.40mL)を、0℃のパートBの化合物(0.12g;0.37mmol)のDCM溶液(0.80mL)に加えた。添加の完了後、反応混合物を室温に加温し、室温で4時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をEtOAc(3mL)に溶解した。該EtOAc溶液を飽和NaHCO3水溶液(3mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートGの化合物(83.0mg;96%)を得た。
【0175】
H.
【化61】

DEPBT(47.8mg;0.16mmol)を、パートDの化合物(23.7mg;0.08mmol)およびパートGの化合物(20.8mg;0.09mmol)のTHF溶液(0.40mL)に加えた。DIPEA(27.0μL;0.16mmol)を加えた。室温で24時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(3mL)に溶解した。EtOAc層を、HCl水溶液(1N、2mL)、H2O(2mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×2mL)および食塩水(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をDCM(3mL)に溶解した。溶液をアミノメチル化ポリスチレン樹脂(40mg;未反応の活性化エステルを除くため)とともに20分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて10〜100%溶媒B、16分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、無色固形物として標題の化合物(15mg;37%)を得た。
[M + H]+ = 515.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.33 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 4.00 (t, 1H), 4.12 (m, 4H), 7.69 (d, 2H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, 2H).
【0176】
実施例2
【化62】

A.
【化63】

シュウ酸クロリド(2.0M DCM溶液)(0.68mL;1.35mmol)を、実施例1 パートDの化合物(200mg;0.68mmol)のDCM混合溶液(1mL)に加えた。DMF(5μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で2時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×2mL)から取り除き、次いでDCM(2.5mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、2−アミノ−5−ブロモピリジン(175mg;1.01mmol)を加え、続いてピリジン(82μL;1.01mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(5mL)とHCl水溶液(0.1N、4mL)の間で分液した。有機相を食塩水(4mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;18分かけて0〜80%溶媒Bの連続グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(250mg;82%)を得た。
【0177】
B.
【化64】

THF(脱気)(0.50mL)を、パートAの化合物(28.9mg;0.064mmol)および(Ph3P)4Pd0(14.8mg;0.013mmol)に加えた。H(O)P(OEt)2(10.3μL;0.079mmol)を加え、続いてTEA(13.7μL;0.098mmol)を加えた。容器をキャップし、反応混合物を9時間75℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物を プレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて20〜100%溶媒B、100%溶媒Bで17分間保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、非晶質固形物として標題の化合物(18mg;55%)を得た。
[M + H]+ = 509.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.32 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.84 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.02 (t, 1H), 4.12 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.08 (ddd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H).
【0178】
実施例3
【化65】

実施例2に記載した方法を用いて、標題の化合物(14.3mg;44%;黄色非晶質固形物)を5−ブロモ−2−ピラジンアミンから合成した。
[M + H]+ = 510.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.33 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.84 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.03 (t, 1H), 4.21 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
【0179】
実施例4
【化66】

CH3CN(150μL)を、実施例2 パートAの化合物(30mg;0.066mmol)、Pd(OAc)2(0.30mg;0.0013mmol)およびトリ−O−トリルホスフィン(0.80mg;0.0026mmol)の混合物に加えた。ビニルリン酸ジエチル(10.7μL;0.083mmol)を加え、続いてTEA(27.7μL;0.199mmol)を加えた。反応混合物を4時間95℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をEtOAc(3mL)と食塩水(2mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;12分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%で8分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、非晶質固形物として標題の化合物(24mg;68%)を得た。
[M + H]+ = 535.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.36 (t, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.68 (t, 1H), 4.14 (m, 4H), 6.25 (t,1H), 7.42 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.31 (d, 1H).
【0180】
実施例5
【化67】

Pd/C(10%、5mg)を、実施例4の化合物(20mg;0.037mmol)のMeOH溶液(0.30mL)に加えた。バルーンを通してH2雰囲気を導入した。8時間後、反応混合物を濾過した。触媒をMeOH(1.5mL)ですすぎ、濾液を合わせて、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;6分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで15分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、無色固形物として標題の化合物(14.5mg;73%)を得た。
[M + H]+ = 537.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.65 (t, 1H), 4.10 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
【0181】
実施例6
【化68】

A.
【化69】

Ar下で0℃の(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−プロピオン酸(144mg、0.5mmol、WO2002/048106に記載されるように製造)およびシュウ酸クロリド(0.38mLの2M DCM溶液;0.75mmol)のDCM溶液(1mL)に、DMF(1滴)を加えた。30分後、反応液を室温に加温し、室温で4時間攪拌した。揮発物を減圧留去し;クルードの酸塩化物をDCM(3mL)に再び溶かした。5−ブロモ−2−アミノピラジン(130mg、0.75mmol)およびピリジン(0.061mL、0.75mmol)をAr下、氷浴中で冷却した酸塩化物溶液に加えた。反応混合物を終夜室温に加温し、次いでDCM(6mL)で希釈し、HCl水溶液(0.5N、1mL、2×)、水(1mL)、飽和NaHCO3水溶液(1mL)、食塩水(1mL)ですすぎ、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(40g SiO2、0〜50% EtOAc−ヘキサングラジエント)に供して、188mg(84%)のパートAのラセミ化合物を得た。
【0182】
B.
【化70】

THF(脱気)(0.40mL)を、パートAの化合物(25.0mg;0.056mmol)および(Ph3P)4Pd(0)(12.9mg;0.011mmol)を含む反応フラスコに加えた。亜リン酸ジエチル(8.72μL;0.068mmol)を加え、続いてTEA(10.9μL;0.078mmol)を加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を6時間85℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(2mL)と食塩水(1.5mL)の間で分液した。有機相を単離し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて45〜100%溶媒B、16分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、ラセミ混合物として標題の化合物(8mg;29%;無色固形物)を得た。
[M + H]+ = 501.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 1.35 (m, 6H), 1.65 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 4.54 (q, 2H), 5.23 (t, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
【0183】
実施例7
【化71】

A.
【化72】

(EtO)3P(0.60mL;3.47mmol)を、5−(ブロモメチル)ピラジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12:1203-1208)(125mg;0.434mmol)のTHF溶液(1.0mL)を含む反応フラスコに加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を16時間80℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;8分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで8分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(145mg;96%)を得た。
【0184】
B.
【化73】

TFA(0.30mL)を、冷たい(0℃)パートAの化合物(144mg;0.417mmol)のDCM溶液(1.2mL)に加えた。次いで反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(4mL)と飽和NaHCO3水溶液(3mL)の間で分液した。有機相を単離し、食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(51mg;50%)を得た。
【0185】
C.
【化74】

シュウ酸クロリド(0.84μLの2.0M DCM溶液;0.168mmol)を、実施例1 パートDの化合物(25mg;0.084mmol)のDCM混合溶液(0.15mL)に加えた。DMF(5μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で1.5時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×0.8mL)から除去した(stripped)。次いでクルードの酸塩化物をDCM(0.25mL)に溶解した。パートBの化合物(24.8mg;0.101mmol)を加え、続いてピリジン(10.2μL;0.126mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(4mL)と食塩水(2mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて10〜100%溶媒B、16分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、非晶質固形物として標題の化合物(18mg;41%)を得た。
[M + H]+ = 524.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.18 (m, 2H), 1.27 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.46 (d, 2H), 4.00 (t, 1H), 4.09 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
【0186】
実施例8
【化75】

実施例7の合成について記載した手順を用いて、標題の化合物(11mg;19%;無色固形物)を亜リン酸トリメチルから合成した。
[M + H]+ = 496.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.00 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).
【0187】
実施例9
【化76】

A.
【化77】

臭素(145μL;2.82mmol)のCCl4溶液(5mL)を、0℃のアセチルホスホン酸ジエチルエステル(0.508g;2.82mmol)のCCl4溶液(5mL)に滴下して加えた。次いで反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;10分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで10分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(250mg;34%)を得た。
【0188】
B.
【化78】

チオ尿素(43.9mg;0.577mmol)を、パートAの化合物(135mg 0.52mmol)のEtOH溶液(1.0mL)に加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(5mL)と飽和NaHCO3水溶液(3mL)の間で分液した。有機相を単離し、食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;2分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで10分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートBの化合物(22mg;18%)を得た。
【0189】
C.
【化79】

DEPBT(50mg;0.168mmol)を、実施例1 パートDの化合物(25mg;0.084mmol)およびパートBの化合物(21.9mg;0.093mmol)のTHF攪拌溶液(0.40mL)に加えた。DIPEA(28.4μL;0.168mmol)を加えた。室温で96時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(3mL)に溶解した。EtOAc溶液を食塩水(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて20〜100%溶媒B、15分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(13mg;30%)を得た。
[M + H]+ = 515.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.18 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 1.51 (, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.96 (t, 1H), 4.14 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.86 (d, J = 4.95 Hz, 1H),7.93 (d, 2H).
【0190】
実施例10
【化80】

A.
【化81】

DEPBT(162mg;0.540mmol)を、実施例1 パートDの化合物(80mg;0.270mmol)および2−アミノ−6−ブロモピリジン(51.4mg;0.297mmol)のTHF攪拌溶液(1.0mL)に加えた。DIPEA(91.0μL;0.540mmol)を加えた。室温で48時間後、さらに2−アミノ−6−ブロモピリジン(93.0mg;0.537mmol)を加えた。さらに48時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(6mL)とHCl水溶液(0.1N、3mL)の間で分液した。有機相を食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて35〜100%溶媒B、13分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、パートAの化合物(16mg;13%)を得た。
【0191】
B.
【化82】

THF(脱気)(0.50mL)を、パートAの化合物(14.0mg;0.031mmol)および(Ph3P)4Pd(0)(7.2mg;0.006mmol)を含む反応フラスコに加えた。亜リン酸ジエチル(4.8μL;0.037mmol)を加え、続いてEt3N(6.0μL;0.043mmol)を加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を12時間75℃で加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 20×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて20〜100%溶媒B、15分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、無色固形物として標題の化合物(3.6mg;23%)を得た。
[M + H]+ = 509.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.20 (m, 2H), 1.33 (m, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.65 (m, 2H),1.72 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.19 (m, 4H), 7.61 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.91 (m, 3H), 8.32 (d, 1H).
【0192】
実施例11
【化83】

A.
【化84】

0℃の4−メチルスルホニルアニリン塩酸塩(1.06g、5.10mmol)、シクロペンタンカルボキシアルデヒド(0.5g、5.10mmol)、Et3N(1mL、7.14mmol)のジクロロエタン混合溶液(20mL)に、NaBH(OAc)3(1.51g、7.14mmol)を加えた。反応液を室温に加温し、室温で2日間攪拌し、次いで過剰の飽和NaHCO3水溶液で処理した。水層をEtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水ですすぎ、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(120g シリカゲル、0〜100% EtOAc−ヘキサンの連続グラジエント)で精製して、パートAの化合物(904mg、収率70%)を得た。
【0193】
B.
【化85】

パート1:
クロロギ酸4−ニトロフェニル(49.3mg;0.245mmol)を、実施例7 パートBの化合物(60mg;0.245mmol)の冷たい(0℃)溶液に加えた。ピリジン(20.8μL;0.257mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、クルードのカルバメートを得た。
【0194】
パート2:
クルードのカルバメートをCH3CN(1.0mL)に溶解した。パートAの化合物(62mg;0.245mmol)を加えた。反応混合物を2時間40℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;4分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、溶媒Cに切り替え、100%溶媒Cで8分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサン、溶媒B=EtOAcおよび溶媒C=10% MeOHのEtOAc溶液)に供して、非晶質固形物として標題の化合物(30mg;23%−2段階)を得た。
[M + H]+ = 525.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.28 (t, 8H), 1.54 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 4.09 (m, 4H), 7.65 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
【0195】
実施例12
【化86】

A.
【化87】

DIPEA(8.05mL;46.24mmol)を、冷たい(0℃)2−アミノ−5−ピコリン(2.50g;23.12mmol)のDCM溶液(30mL)に加えた。二炭酸ジ−tert−ブチル(12.61g;57.80mmol)のDCM溶液(17mL)を加え、続いて4−DMAP(2.82g;23.12mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで半分の容積まで減圧濃縮した。溶液をEtOAc(125mL)で希釈した。有機溶液を飽和NH4Cl水溶液(3×45mL)、食塩水(45mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×45mL)および食塩水(45mL)で洗浄した。次いで溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;15〜20% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント)に供して、パートAの化合物(2.70g;38%)を得た。
【0196】
B.
【化88】

N−ブロモコハク酸イミド(1.56g;8.76mmol)を、パートAの化合物(2.70g;8.76mmol)のCCl4溶液(40mL)に加えた。ベンゾイルペルオキシド(0.21g;0.88mmol)を加えた。反応混合物を7時間、還流するまで加熱し(80℃)、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;5% EtOAcのDCM溶液)に供して、パートBの化合物(1.48g;44%)を得た。(Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14:2227-2231)。
【0197】
C.
【化89】

亜リン酸トリエチル(1.2mL;6.97mmol)を、パートBの化合物(0.45g;1.16mmol)のTHF溶液(2.5mL)に加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を16時間80℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;8分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで6分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートCの化合物(0.52g;100%)を得た。
【0198】
D.
【化90】

TFA(1.5mL)を、冷たい(0℃)パートCの化合物(0.52g;1.17mmol)のDCM溶液(3mL)に加えた。次いで反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCHCl3(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(8mL)の間で分液した。水相をCHCl3(8mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートDの化合物(0.25g;88%)を得た。
【0199】
E.
【化91】

シュウ酸クロリド(2.0M DCM溶液)(104μL;0.208mmol)を、0℃の実施例1 パートDの化合物(30.9mg;0.104mmol)のDCM溶液(0.3mL)に加えた。DMF(5μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で1時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×1mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(0.42mL)に溶解した。パートDの化合物(25.5mg;0.104mmol)を加え、続いてピリジン(12.6μL;0.156mmol)を加えた。16時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(5mL)と食塩水(4mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、15分かけて20〜100%溶媒B、20分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、非晶質固形物として標題の化合物(19mg;34%)を得た。
[M + H]+ = 523.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.20 (m, 2H), 1.27 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.98 (t, 1H), 4.07 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (m, 4H), 8.23 (s, 1H).
【0200】
実施例13
【化92】

A.
【化93】

二炭酸ジ−tert−ブチル(11.3g;51.83mmol)のTHF溶液(50mL)を、冷たい(0℃)2−アミノチアゾール−4−カルボン酸エチル(8.59g;49.36mmol)のTHF溶液(150mL)に加えた。TEA(7.57mL;54.30mmol)を加え、続いて触媒量の4−DMAP(30mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)とHCl水溶液(0.5N、250mL)の間で分液した。有機相を食塩水(150mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートAの化合物(12.38g;以下のパートBで与えられる収量)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【0201】
B.
【化94】

LiAlH4溶液(1.0M THF溶液)(48.0mL;48.0mmol)を、冷たい(0℃)パートAの化合物(12.38g;45.3mmol)のTHF溶液(130mL)に加えた。0℃で3時間後、H2O(5mL)を滴下して加えることによって、反応液を注意してクエンチした。10分後、NaOH水溶液(5N、2.5mL)を加えた。さらに10分後、溶液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)とH2O(200mL)の間で分液した。水相をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;16分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで5分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートBの化合物(8.67g;67%−2段階)を得た。
【0202】
C.
【化95】

方法1:
塩化メタンスルホニル(318μL;4.10mmol)のDCM溶液(3mL)を、0℃のパートBの化合物(900mg;3.91mmol)およびTEA(600μL;4.30mmol)のDCM溶液(10mL)にゆっくりと加えた。反応混合物を25分攪拌した後、アセトン(13mL)で希釈した。LiBr(2.03g;23.46mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(20mL)で希釈し、Et2O(2×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液(2×20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートCの化合物(1.03g;89%)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【0203】
方法2:
N−Bocチオ尿素(428mg;2.427mmol)を、1,3−ジブロモアセトン(524mg;2.427mmol)のアセトン溶液(9.7mL)に加えた。室温で24時間後、反応混合物を減圧濃縮して、茶色の泡としてパートCの化合物(0.78g;定量的)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【0204】
D.
【化96】

亜リン酸トリエチル(3.6mL;20.96mmol)を、パートCの化合物(878mg;2.99mmol)のTHF溶液(6mL)に加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を16時間80℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;8分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで10分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートDの化合物(0.86g;82%)を得た。
【0205】
E.
【化97】

TFA(3.0mL)を、0℃のパートDの化合物(0.86g;2.45mmol)のDCM溶液(7mL)に加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)の間で分液した。水相をEtOAc(10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートEの化合物(488mg;80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.17 (1 H, d, J=3.95 Hz), 5.85 (2 H, br. s.), 3.92 - 4.05 (4 H, m), 3.08 (2 H, d, J=21.09 Hz), 1.18 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【0206】
F.
【化98】

シュウ酸クロリド(2.0M DCM溶液)(0.63mL;1.26mmol)を、0℃の実施例1 パートDの化合物(250mg;0.844mmol)のDCM混合溶液(2.5mL)に加えた。DMF(10μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で1.5時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×3mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(3.0mL)に溶解した。パートEの化合物(253mg;1.013mmol)を加え、続いてピリジン(205μL;2.532mmol)を加えた。室温で2時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)とHCl水溶液(0.5N、10mL)の間で分液した。有機相をHCl水溶液(0.5N、10mL)および食塩水(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;3分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで14分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、非晶質固形物として標題の化合物(0.40g;89%)を得た。
[M + H]+ = 529.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.18 (m, 2H), 1.26 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 3.95 (t, 1H), 4.07 (m, 4H), 6.89 (d, J = 4.03Hz, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【0207】
実施例14
【化99】

NaOH水溶液(1N、136μL;0.136mmol)を、実施例13 パートFの化合物(50.5mg;0.096mmol)のEtOH溶液(100μL)に加えた。反応混合物を48時間80℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、16分かけて10〜100%溶媒B、20分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、非晶質固形物として標題の化合物(12.5mg;26%)を得た。
[M + H]+ = 501.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 4.05 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
【0208】
実施例15
【化100】

A.
【化101】

二炭酸ジ−tert−ブチル(1.66g;7.59mmol)のTHF溶液(10mL)を、0℃の2−アミノチアゾール−5−カルボン酸メチル(1.20g;7.59mmol)のTHF溶液(20mL)に加えた。TEA(1.11mL;7.97mmol)を加え、続いて触媒量の4−DMAP(10mg)を加えた。次いで反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(80mL)とHCl水溶液(0.2N、40mL)の間で分液した。有機相を食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートAの化合物(1.70g;以下のパートBで与えられる収量)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【0209】
B.
【化102】

LiAlH4溶液(7.60mLの1.0M THF溶液);7.60mmol)を、0℃のパートAの化合物(1.70g;6.58mmol)のTHF溶液(30mL)に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで0℃に冷却し、H2O(0.76mL)を滴下して加えることによって、注意してクエンチした。10分後、NaOH水溶液(5N、0.38mL)を加えた。さらに10分後、セライトパッドを通して溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;13分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで6分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートBの化合物(0.80g;46%−2段階)を得た。
【0210】
C.
【化103】

パート1:
塩化チオニル(253μL;3.47mmol)を、0℃のパートBの化合物(200mg;0.869mmol)のDCM混合溶液(0.40mL)に加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮して、クルードの塩化物を得た。
【0211】
パート2:
クルードの塩化物をTHF(3.0mL)に溶解した。(EtO)3P(1.20mL;6.95mmol)を加えた。反応混合物を16時間80℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;8分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、溶媒Cに切り替え、100%溶媒Cで7分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサン、溶媒B=EtOAcおよび溶媒C=3% MeOHのEtOAc溶液)に供して、パートCの化合物(270mg;89%−2段階)を得た。
【0212】
D.
【化104】

TFA(0.80mL)を、0℃のパートCの化合物(0.31g;0.885mmol)のDCM溶液(2.4mL)に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCHCl3(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)の間で分液した。水相をCHCl3(10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートDの化合物(198mg;89%)を得た。
【0213】
E.
【化105】

シュウ酸クロリド(2.0M DCM溶液)(101μL;0.202mmol)を、0℃の実施例1 パートDの化合物(40mg;0.135mmol)のDCM混合溶液(0.35mL)に加えた。DMF(6μL)を加えた。ガス発生が起こった。次いで反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×1mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(0.45mL)に溶解した。パートDの化合物(47.3mg;0.189mmol)を加え、続いてピリジン(33.0μL;0.405mmol)を加えた。室温で4時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(6mL)と食塩水(4mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて15〜100%溶媒B、15分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(46mg;65%)を得た。
[M + H]+ = 529.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.18 (m, 2H), 1.29 (t, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.09 (m, 4H), 7.26 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【0214】
実施例16
【化106】

A.
【化107】

シュウ酸クロリド(169μLの2M DCM溶液;0.338mmol)を、実施例1 パートDの化合物(50mg;0.169mmol)のDCM混合溶液(0.35mL)に加えた。溶液を0℃に冷却した。DMF(5μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で2時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×1mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(0.5mL)に溶解した。5−ブロモ−2−ピラジンアミン(44mg;0.253mmol)を加え、続いてピリジン(20.5μL;0.253mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(6mL)と食塩水(4mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;30分かけて0〜30%溶媒Bの連続グラジエント、次いで5分かけて30%〜65%溶媒B、次いで65%溶媒Bで5分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(64mg;84%)を得た。
【0215】
B.
【化108】

パートAの化合物(44mg;0.097mmol)のTHF溶液(脱気)(0.50mL)を、(Ph3P)4Pd(0)(22.4mg;0.019mmol)を含む反応フラスコに加えた。(MeO)3P(11.6μL;0.126mmol)を加え、続いてTEA(21.6μL;0.155mmol)を加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を6時間75℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて15〜100%溶媒B、13分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、パートBの化合物(17mg;38%)を得た。
【0216】
C.
【化109】

TMSCHN2(2.0M ヘキサン溶液)(73μL;0.145mmol)を、パートBの化合物(17mg;0.036mmol)のEt2O(75μL)およびTHF(250μL)混合溶液に加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 20×100mmカラム;流速=20ml/分、10分かけて20〜100%溶媒B、15分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、無色固形物として標題の化合物(9mg;51%)を得た。
[M + H]+ = 482.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.83 (d, 3H), 3.86 (d, 3H), 4.04 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
【0217】
実施例17
【化110】

A.
【化111】

TEA(311μL;2.23mmol)を、4−ブロモ−ピコリン酸(450mg;2.23mmol)のトルエン混合溶液(6.7mL)に加えた。アジ化ジフェニルホスホリル(480μL;2.23mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌し、その後、tert−ブタノール(427μL;4.46mmol)を加えた。反応混合物を2時間90℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をEtOAc(15mL)で希釈し、Na2CO3水溶液(10%、3×3mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;15分かけて0〜75%溶媒Bの連続グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.39g;65%)を得た。
【0218】
B.
【化112】

HCl(1mLの4.0M 1,4−ジオキサン溶液)を、パートAの化合物(106.5mg;0.390mmol)を含む反応容器に加えた。室温で20時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン(3mL)とともに攪拌した。パートBの化合物のHCl塩(81mg;100%)を濾過で単離した。
【0219】
C.
【化113】

シュウ酸クロリド(152μLの2M DCM溶液;0.304mmol)を、実施例1 パートDの化合物(60mg;0.202mmol)のDCM混合溶液(0.4mL)に加えた。溶液を0℃に冷却した。DMF(7μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で2時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×1mL)から抽出した。次いでクルードの酸塩化物をDCM(0.5mL)に溶解した。パートBの化合物(53mg;0.253mmol)を加え、続いてピリジン(49μL;0.606mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(8mL)と食塩水(4mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートCの化合物(72mg;79%)を得た。
【0220】
D.
【化114】

パートCの化合物(66mg;0.146mmol)のTHF溶液(脱気)(0.38mL)を、(Ph3P)4Pd(0)(34mg;0.029mmol)を含む反応フラスコに加えた。H(O)P(OEt)2(21μL;0.161mmol)を加え、続いてTEA(24.4μL;0.175mmol)を加えた。反応容器をキャップし、反応混合物を16時間75℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて35〜100%溶媒B、14分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(49mg;66%)を得た。
[M + H]+ = 509.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.34 (m, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.84 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.16 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.47 (m, 2H).
【0221】
実施例18
【化115】

A.
【化116】

二炭酸ジ−tert−ブチル(1.03g;4.73mmol)のトルエン溶液(15mL)を、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)酢酸エチル(0.80g;4.30mmol)を含む反応容器に加えた。反応混合物を24時間85℃で加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮して、パートAの化合物(1.14g;定量的収率)を得た。クルードの化合物をさらに精製することなく次に用いた。
【0222】
B.
【化117】

LiAlH4溶液(4.30mLの1M THF溶液;4.40mmol)を、0℃のクルードのパートAの化合物(1.14g;3.98mmol)のTHF溶液(13mL)に加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(0.6mL)を滴下して加えることによって、注意してクエンチした。溶液をEtOAc(20mL)と食塩水(10mL)の間で分液した。有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;8分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで8分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートBの化合物(0.42g;43%)を得た。
【0223】
C.
【化118】

CH3SO2Cl(140μL;1.81mmol)のDCM溶液(1.7mL)を、0℃びパートBの化合物(0.42g;1.72mmol)およびTEA(264μL;1.89mmol)のDCM溶液(4.0mL)に加えた。0℃で30分後、反応混合物をアセトン(5.7mL)で希釈した。LiBr(896mg;10.32mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、次いでEt2O(10mL)と飽和NH4Cl水溶液(10mL)の間で分液した。有機相を飽和NH4Cl水溶液(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートCの化合物(0.50g;94%)を得た。
【0224】
D.
【化119】

パート1:
パートCの化合物(0.50g;1.63mmol)を無溶媒(EtO)3P(1.0mL)に溶解した。反応混合物を2時間130℃で加熱し;この時点で分析HPLCは多重ピークを示した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;7分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、溶媒Cに切り替え、100%溶媒Cで7分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサン、溶媒B=EtOAcおよび溶媒C=3% MeOHのEtOAc溶液)に供した。該化合物はこの時点で純粋ではなかった(純度65%)。
【0225】
パート2:
0℃のパート1からの純粋でない中間体のDCM溶液(0.8mL)に、TFA(0.4mL)を加えた。反応液を室温に加温し、室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートDの化合物(73mg;17%−2段階)を得た。(純度65%)。
【0226】
E.
【化120】

シュウ酸クロリド(2.0M DCM溶液)(78μL;0.155mmol)を、実施例1 パートDの化合物(33mg;0.111mmol)のDCM混合溶液(0.25mL)に加えた。溶液を0℃に冷却した。DMF(7μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で1.5時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×0.8mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(0.25mL)に溶解した。パートDの化合物(38mg;0.144mmol)を加え、続いてピリジン(27μL;0.333mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(8mL)とHCl水溶液(0.5N、4mL)の間で分液した。有機相を食塩水(4mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて20〜100%溶媒B、14分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、非晶質固形物として標題の化合物(29mg;48%)を得た。
[M + H]+ = 543.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.27 (t, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.81 (m, 3H), 2.20 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.95 (t, 1H), 4.06 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【0227】
実施例19
【化121】

A.
【化122】

DMF(20mL)を、5−ブロモ−2−ピラジンアミン(1.00g;5.75mmol)、(Ph3P)4Pd(0)(199mg;0.173mmol)およびLiCl(853mg;20.13mmol)を含む反応フラスコに加えた。DIPEA(2.50mL;14.38mmol)を加え、続いてトリブチル(ビニル)スズ(2.52mL;8.62mmol)を加えた。反応混合物を4時間120℃で加熱し、次いで室温に冷却した。飽和KF水溶液(20mL)を加えた。16時間攪拌した後、混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をH2O(80mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;13分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%で4分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.41g;59%)を得た。
【0228】
B.
【化123】

シュウ酸クロリド(127μLの2M DCM溶液;0.253mmol)を、実施例1 パートDの化合物(50mg;0.169mmol)のDCM混合溶液(0.5mL)に加えた。溶液を0℃に冷却した。DMF(7μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で1.5時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×1mL)から抽出した。次いでクルードの酸塩化物をDCM(0.6mL)に溶解した。パートAの化合物(24.5mg;0.202mmol)を加え、続いてピリジン(41μL;0.507mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;12分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで3分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートBの化合物(70mg;100%)を得た。
【0229】
C.
【化124】

酢酸(15μL)を、パートBの化合物(70mg;0.175mmol)のDCM溶液(0.50mL)に加えた。溶液を−78℃(ドライアイス/アセトン)に冷却した。明るい青色に変わるまで(〜4分)、溶液を通してオゾンをバブリングした。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、反応液を室温に加温した。室温で5分攪拌した後、溶液をDCM(3mL)で希釈した。飽和NaHCO3水溶液(3mL)を加えた(乳濁液が形成)。混合物を減圧濃縮して、DCMを除去した。次いで水溶液をEtOAc(4mL)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートCの化合物(55mg;78%)を得た。
【0230】
D.
【化125】

亜リン酸ジエチル(8.0μL;0.062mmol)を、パートCの化合物(25mg;0.062mmol)のTHF溶液(0.30mL)に加えた。次いでTEA(8.68μL;0.062mmol)を加えた。室温で8時間後、溶液を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、15分かけて15〜100%溶媒B、20分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、ジアステレオマーの1:1混合物として標題の化合物(15mg;45%;非晶質固形物)を得た。
[M + H]+ = 540.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 5.13 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.43 (s, 1H).
【0231】
実施例20
【化126】

A.
【化127】

実施例19 パートCの化合物(26mg;0.065mmol)のDCM溶液(150μL)を、CH2(PO3Et22(16.2μL;0.065mmol)のNaOH水溶液(5N、150μL)に加えた。室温で1時間後、反応混合物をDCM(3mL)とH2O(2mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートAの化合物(35mg;100%)を得た。
【0232】
B.
【化128】

Pd/C(10%、3mg)を、パートAの化合物(35mg;0.065mmol)のMeOH溶液(0.30mL)に加えた。バルーンを通してH2雰囲気を導入した。6時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、11分かけて20〜100%溶媒B、15分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、非晶質固形物として標題の化合物(11mg;31%)を得た。
[M + H]+ = 538.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.30 (m, 8H), 1.48 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 4.09 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
【0233】
実施例21
【化129】

A.
【化130】

シュウ酸クロリド(203μLの2M DCM溶液;0.406mmol)を、0℃の実施例1 パートDの化合物(80mg;0.270mmol)のDCM混合溶液(0.70mL)に加えた。DMF(10μL)を加えた。ガス発生が起こった。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2×2mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(0.90mL)に溶解した。2−アミノ−5−ホルミルチアゾール(45.0mg;0.351mmol)を加え、続いてピリジン(66.0μL;0.810mmol)を加えた。室温で16時間後、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;6分かけて0〜100%溶媒Bの連続グラジエント、100%溶媒Bで8分間保持、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(27mg;25%)を得た。
【0234】
B.
【化131】

H(O)P(OEt)2(8.9μL;0.069mmol)を、パートAの化合物(27mg;0.066mmol)のTHF溶液(0.30mL)に加えた。TEA(9.6μL;0.069mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、その後、さらにH(O)P(OEt)2(8.89μL;0.069mmol)およびTEA(9.62μL;0.069mmol)をTHF(0.10mL)とともに加えた。20時間後、反応液を16時間45℃で加熱し、次いで室温に冷却した。室温で2週間後、形成されていた残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、20分かけて15〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、ジアステレオマーの1:1混合物として標題の化合物(27mg;75%;非晶質固形物)を得た。
[M + H]+ = 540.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.21 (m, 4H), 5.18 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.91 (d, 2H).
【0235】
実施例22
【化132】

A.
【化133】

2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭化水素酸塩(10.0g、38.4mmol)のMeOH溶液(50mL)に、KSCN(15.0g、160mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、H2O(40mL)を残渣に加えた。混合物をNaOH水溶液(1N)でpH12に調整した。沈殿が形成され、それを吸引濾過で集め、H2O(3×)およびEt2O(3×)で洗浄した。固形物を18時間減圧乾燥して、茶色固形物としてパートAの化合物(2.8g、47%)を得た。
【0236】
B.
【化134】

パートA チオシアネート(800mg、5.09mmol)および実施例1D(1.51g、5.09mmol)のTHF溶液(20mL)に、DEPBT(3.05g、10.18mmol)およびiPr2NEt(1.8mL、10.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、食塩水、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、HCl水溶液(1N)、H2O、NaHCO3水溶液(5%)、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;10% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサンの連続グラジエント)に供して、橙色固形物としてパートBの化合物(927mg、42%)を得た。
【0237】
C.
【化135】

0℃のチオシアネート(50mg、0.11mmol)の無水EtOH溶液(2mL)に、NaBH4(7mg、0.22mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、過剰のNaBH4をアセトン(0.5mL)で注意してクエンチした。混合物を室温に加温し、ICH2PO3Et2(41mg、0.15mmol)を入れたフラスコに加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μ C18 21.2×100mmカラム;220nmで検出;流速=20ml/分;8分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで7分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、灰色がかった白色の凍結乾燥物(lyopHilate)として標題の化合物(25.1mg、収率39%)を得た。
[M + H]+ = 561.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.83 (d, J=8.4, 2H), 7.58 (d, J=8.3, 2H), 7.51 (s, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.15 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.09-1.36 (m, 11H), 1.12 (m, 6H).
【0238】
実施例23
【化136】

実施例22の化合物(20mg、0.04mmol)のMeOH溶液(1mL)およびTHF(1mL)に、p−トルエンスルホニルイミダゾール(24mg、0.11mmol)、H22水溶液(30%、0.02mL、0.14mmol)、およびNaOH水溶液(1N、1.0mL)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μ C18 21.2×100mmカラム;220nmで検出;流速=20ml/分;8分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで7分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色凍結乾燥物として標題の化合物(12mg、収率57%)を得た。
[M + H]+ = 593.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4, 2H), 7.59 (d, J=8.4, 2H), 4.08-3.94 (m, 5H), 3.13 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.02-1.10 (m, 11H), 1.10-1.06 (m, 6H).
【0239】
実施例24
【化137】

A.
【化138】

3,5−ジメチル安息香酸(800mg、5.3mmol)のCH2Cl2溶液(20mL)に、シュウ酸クロリド(0.51mL、5.8mmol)およびDMF(0.1mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解し、実施例22 パートAのアミン(922mg、5.8mmol)およびピリジン(0.86mL、10.6mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いでEtOAc(60mL)で希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、EtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサン)に供して、茶色固形物としてパートAの化合物(770mg、収率51%)を得た。
【0240】
B.
【化139】

0℃のパートAの化合物(50mg、0.17mmol)の無水EtOH溶液(2mL)に、NaBH4(13mg、0.35mmol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。過剰のNaBH4をアセトン(0.5mL)でクエンチし、混合物を室温に加温した。ICH2PO3Et2(62mg、0.22mmol)を入れたフラスコに該混合物を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μm C18 21.2×100mmカラム;220nmで検出;流速=20ml/分;8分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで7分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(22.4mg、収率32%)を得た。
[M + H]+ = 415.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.21 (m, 6H).
【0241】
実施例25
【化140】

A.
【化141】

5−(ブロモメチル)ピラジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(399mg、1.23mmol)および(iPrO)3P(2mL)の混合物を終夜100℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでクロマトグラフィー(120g SiO2;0〜50% EtOAcのDCM溶液の連続グラジエント、続いて0〜10% MeOHのDCM溶液の連続グラジエント)に供して、淡黄色固形物としてパートAの化合物(399mg、収率86%)を得た(HPLCによる純度88%)。
[M + H]+ = 374.3; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.33 (d, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.25 -1.30 (m, 12H).
【0242】
B.
【化142】

0℃のパートAの化合物(200mg、0.535mmol)のDCM溶液(1mL)をAr下、HClのジオキサン水溶液(4N、1mL)で処理した。反応混合物を終夜室温に加温し、次いで減圧濃縮した。残渣を水(5mL)に溶解し、Et2Oで抽出して、不純物を除去した。水溶液をNaOH水溶液(1N)で塩基性化し、DCM(3×2mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水ですすぎ、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、黄色ろう状固形物としてジイソプロピル(5−アミノピラジン−2−イル)メチルホスホン酸エステル(103mg、収率71%)を得た。[M + H]+ = 274.3.
この物質をさらに精製することなく次の段階に直接用いた。
【0243】
シュウ酸クロリドを用いて、実施例1Dの酸を対応の酸塩化物に変換した(実施例2 パートAに記載されるように)。該酸塩化物を、DCM(0.3mLを2回)で、0℃の上記アミン(45mg、0.165mmol)およびピリジン(53.4μL、0.66mmol)のDCM混合溶液(0.7mL)にAr下で移した。反応液を終夜室温に加温し、次いでDCM(5mL)で抽出した。有機抽出物を、それぞれ2mLのHCl水溶液(0.1N)、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、粗生成物(142mg)を得た。粗物質をクロマトグラフィー(40g SiO2;10〜100% EtOAcのDCM溶液の連続グラジエント)に供して、無色油として標題の化合物(25.6mg、収率28%)を得た。
[M + H]+ = 552.4; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.34 (d, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.10 - 2.83 (m, 9H), 1.25 - 1.29 (m, 12H).
【0244】
実施例26
【化143】

A.
【化144】

Ar下、120℃で加熱し、すばやく攪拌した3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(38g、0.226mol)およびK2CO3(47.7g、0.345mol)のDMF混合溶液(150mL)に、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(20g、0.115mol)のDMF溶液(50mL)を3時間かけて加えた。終夜120℃で加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、DMF(300mL)で希釈し、次いで濾過助剤としてセライト(登録商標)で処理した。不均一な反応混合物を濾過し、濾過ケーキをさらにDMFで十分にすすいだ。濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をHCl水溶液(1N、200mL)とEtOAc(250mL)の間で分液した。水(100mL)をさらに加えた。水層をEtOAc(200mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、水および食塩水(各250mL)ですすぎ、乾燥した(MgSO4)。揮発物を減圧留去した。残渣を3回に分けてクロマトグラフィーに供した。各部分をSiO2(〜20g)に吸収させ、クロマトグラフィー(330g SiO2;0〜20% EtOAcのCH2Cl2溶液の連続グラジエントで溶離し、続いてアイソクラティック20% EtOAc:CH2Cl2で溶離)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(14.77g;収率を合わせて40%)を得た。
[M + H]+ = 323.0; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.89 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).
【0245】
B.
【化145】

5℃のパートAの化合物(5g、15.5mmol)、(R)−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(2mL、20.4mmol)およびポリマー担持Ph3P(3mmol/gの13.4g、40.2mmol)のTHF混合溶液(175mL)に、DIAD(4.5mL、23.2mmol)のTHF溶液(25mL)をAr下、25分かけて滴下して加えた(内部温度を≦5℃に維持)。反応混合物を終夜室温に加温し、次いで濾過した。固形物をTHFおよびCH2Cl2で十分に洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮し、CH2Cl2に再び溶かし、2つに均等に分けた。最初の部分をクロマトグラフィー(330g SiO2;40分かけて0〜10% EtOAcのCH2Cl2溶液の連続グラジエントで溶離)に供して、無色油として純粋なパートBの化合物(2.53g)を得た。このカラムからの純粋でない生成物の画分を残りの粗生成物と合わせて、0〜8% EtOAcのCH2Cl2溶液の連続グラジエントを用いることを除いては、上記のようにこの混合物をSiO2(330g)におけるクロマトグラフィーに供して、無色油としてパートBの化合物(3.02g)を得た。パートBの化合物の収率を合わせて、5.55g(90%)であった。
[M + H]+ = 395.0; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).
【0246】
C.
【化146】

0℃のパートBの化合物(4.24g、10.75mmol)のTHF(50mL)および水(15mL)の溶液に、LiOH.H2O(1.287g、53.7mmol)を加えた。反応混合物を終夜室温に加温した(LC/MSにより反応完了)。反応混合物を減圧濃縮し、H2O(50mL)を加え;溶液をHCl水溶液(5N)で酸性化した。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、無色のガラスとしてパートCの化合物(3.95g、収率96.5%)を得た。
[M + H]+ = 381.1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (dd, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
【0247】
D.
【化147】

0℃の実施例25Aの化合物(199mg、0.533mmol)のDCM溶液(1mL)に、Ar下でTFA(1mL)を加えた。反応混合物を室温に加温した。5.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、HCl水溶液(0.5N)とEt2O(各4mL)の間で分液した。水層を固体のK2CO3で塩基性化し、次いでDCM(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、黄色固形物として単離されたジイソプロピル(5−アミノピラジン−2−イル)メチルホスホン酸エステル(108mg、74%)を得た。
[M + H]+ = 274.3.
【0248】
シュウ酸クロリドを用いて、パートCの酸(32mg、0.0841mmol)を対応の酸塩化物に変換した(実施例2 パートAに記載されるように)。クルードの酸塩化物を、DCM(2回、各0.2mL)で、Ar下で0℃に冷却したジイソプロピル(5−アミノピラジン−2−イル)メチルホスホン酸エステル(25.3mg、0.0926mmol)およびピリジン(27.2μL、0.370mmol)のDCM混合溶液(0.4mL)に移した。反応液を終夜室温に加温した。次いで反応混合物をDCM(4mL)で抽出し、各2mLのHCl水溶液(0.5N)、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物(47mg)をクロマトグラフィー(12g SiO2;15〜100% EtOAcのDCM溶液の連続グラジエントで溶離)に供して、無色油として標題の化合物(17.6mg、30%)を得た。
[M + H]+ = 636.3; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (s,1H), 7.17 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.60 - 4.75 (m, 3H), 3.52 - 3.63 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.25 - 1.36 (m, 15H).
【0249】
実施例27(異性体A)および実施例28(異性体B)
【化148】

A.
【化149】

5−(ブロモメチル)ピラジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(300mg、1.04mmol)およびジエチルメチルホスホナイト(diethyl methylphosphonite)(0.2mL)のTHF混合溶液(0.2mL)を終夜100℃で加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAc(15mL)に溶解した。溶液を水(3×5mL)および食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物(279mg)をクロマトグラフィー(SiO2;80g;0〜100% EtOAcのDCM溶液の連続グラジエントで溶離)に供して、ろう状の白色固形物としてパートAの化合物(114mg)を得、それにはジエチルメチルホスホナイト試薬からの副生成物がまだ多少含まれていた。
[M + H]+ = 316.3.
【0250】
B.
【化150】

0℃のパートAの化合物(114mg、0.361mmol)のDCM溶液(1mL)を、4N HClのジオキサン溶液(1mL)で処理した。反応液を終夜室温に加温し、次いでEt2Oで希釈して、目的の生成物のHCl塩を十分に沈殿させ、容器を傾けて上清を移した。この工程を数回繰り返して、白色固形物としてパートBの化合物(82mg;90%)を得た。LC/MSによって、遊離アミンについて[M+H]+=216.3(補正)が示された。
【0251】
C.
【化151】

シュウ酸クロリドを用いて、実施例1 パートDの化合物(91.9mg、0.310mmol)を対応の酸塩化物に変換した(実施例2 パートAに記載されるように)。クルードの酸塩化物を最小量のDCMに溶解し、0℃のパートBの化合物(52mg、0.242mmol)およびピリジン(78.2μL、0.968mmol)のDCM混合溶液(1mL)にAr下で加えた。反応液を終夜室温に加温し、次いでDCM(7mL)で希釈し、HCl水溶液(0.5N、2mLを2回)、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗物質(150mg)をクロマトグラフィー(40g SiO2;0〜100% EtOAcのDCM溶液の連続グラジエントで溶離し、続いて0〜10% MeOHのDCM溶液の連続グラジエントで溶離)に供して、混合物として生成物のジアステレオマー(43mg)を得た。YMC ODS−A 5μ 30×100mmカラムにおけるプレパラティブ逆相HPLC(90:10:0.1〜10:90:0.1,水:MeOH:TFAの40〜100% 連続グラジエントで溶離)によって、溶離が速い異性体A(17.9mg)および溶離が遅い異性体B(18.3mg)を得た。上記のサンプルの各々をDCM(6mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2mL)ですすいで、TFAを除去した。DCM溶液を食塩水ですすぎ、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、目的の異性体AおよびBを得た。
【0252】
異性体A(実施例27)を16.8mgの無色ガラスとして得た。
[M + H]+ = 494.4; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.31 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 3.96 - 4.12 (m, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 1.13 - 1.89 (m, 9H), 1.56 (d, 3H), 1.27 (m, 3H).
【0253】
異性体B(実施例28)を15.6mgの無色ガラスとして得た:
[M + H]+ = 494.4; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.31 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 3.97 - 4.12 (m, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 1.13 - 1.88 (m, 9H), 1.54 (d, 3H), 1.28 (m, 3H).
【0254】
実施例29
【化152】

EDC(19.7mg、0.100mmol)を、0℃の実施例26Cの酸(34.6mg、0.091mmol)、HOAT(14.8mg、0.109mmol)、(6−アミノピリジン−3−イル)メチルホスホン酸ジエチル(24.4mg、0.100mmol)およびEt3N(12.6μL、0.091mmol)のDCM混合溶液(0.7mL)にAr下で加えた。反応混合物を終夜室温に加温した。追加のアミン(12mg)を加え、4日間攪拌し続けた。反応液をDCM(3mL)で抽出し、各1mLのHCl水溶液(0.5N)、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物(34mg)を、30×100mm フェノメネクス アクシア ルナ 5μ C18 カラムにおけるプレパラティブ逆相HPLC(30〜100% 90:10:0.1〜10:90:0.1,水:CH3CN:TFAの連続グラジエント)で精製して、目的の生成物(29mg)を得た。この物質をDCM(3mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(1mLを2回)、食塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。減圧濃縮によって、無色油として標題の化合物(20.8mg、収率38%)を得た。
[M + H]+ = 607.3; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 3.50 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.23 - 1.35 (m, 9H).
【0255】
実施例30
【化153】

A.
【化154】

イミダゾール(1.86g、27.4mmol)を、(R)−プロパン−1,2−ジオール(1mL、13.7mmol)およびTBSCl(4.1mL、16.44mmol)のDMF混合溶液(13mL)に室温で加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をDCM(25mL)で抽出し、水(20mL)で洗浄した。水層をDCM(25mL)で再抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。油状粗生成物(6g)をクロマトグラフィー(120g SiO2;0〜20% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント)に供して、無色油としてパートAの化合物(3.69g、収率86%)を得た。LC/MSにおいて[M+H]+は観測されなかった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (m, 4H), 7.41 (m, 6H), 3.91 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.07 (s, 9H).
【0256】
B.
【化155】

DIAD(0.216mL、1.12mmol)のTHF溶液(0.5mL)を、0℃のパートAの化合物(304mg、0.967mmol)、3−ヒドロキシ−5−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)安息香酸メチル(240mg、0.744mmol)およびポリマー担持Ph3P(1.6mmol/g ロード(load)、1.2g、1.92mmol)のTHF混合溶液(10mL)にAr下で3分かけて滴下して加えた。反応液を室温に加温した。室温で3時間後、反応液を濾過し、該樹脂をTHFおよびDCMで十分にすすいだ。濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;40g;0〜40% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント)に供して、部分的に精製した生成物(1H−NMRにより、還元DIADが多少含まれる)を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【0257】
LiOH.H2O(93mg、2.22mmol)を、0℃の上記からのメチルエステル(名目上0.744mmol)のTHF(4mL)および水(1mL)の混合溶液に加えた。反応液を終夜室温に加温した。分析HPLCによって、〜16%の出発物質が残存していることが示されたので、LiOH.H2O(31mg)をさらに加えた。さらに4.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで水とEtOAc(各15mL)の間で分液した。水層をEtOAc(15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、KHSO4水溶液(10%、10mL)、各10mLの水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(402mg、収率90%)を得、それには還元DIADがまだ多少含まれていた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 部分的な帰属: δ 7.90 (d, 2H), 7.63 (d, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 7H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
【0258】
C.
【化156】

EDC(26.1mg、0.136mmol)を、0℃のパートBの化合物(75mg、0.124mmol)、HOAT(20.2mg、0.149mmol)、(6−アミノピリジン−3−イル)メチルホスホン酸ジエチル(39.3mg、0.161mmol)およびEt3N(19μL、0.136mmol)のDCM混合溶液(1.5mL)にAr下で加えた。5日後、LC/MS分析によって、目的の生成物 対 パートBの酸のHOATエステルの比、約62:9が示された。さらに24時間後、反応混合物をDCM(7mL)で希釈し、各2mLのHCl水溶液(0.5N)、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物(85mg)をクロマトグラフィー(12g SiO2;0〜5% MeOHからDCMの連続グラジエントで溶離)に供して、無色油としてパートCの化合物(46mg;45%)を得た。
[M + H]+ = 831.4; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s,1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.32 - 7.43 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.78 (dd, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.25 - 1.30 (m, 6H), 1.02 (s, 9H).
【0259】
D.
【化157】

Ar下で0℃のパートCの化合物(46mg、0.0553mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、Bu4NF(0.11mLの1M THF溶液、0.11mmol)を加えた。反応液を室温に加温した。4時間後、反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(6mL)と水(2mL)の間で分液した。有機抽出物を各2mLの水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣(44mg)を30×100mm フェノメネクス アクシア ルナ 5μ C18 カラムにおけるプレパラティブ逆相HPLC(90:10:0.1〜10:90:0.1,水:CH3CN:TFAの20〜100%直線的グラジエント)で精製した。精製した物質をDCM(6mL)に溶解し、各2mLの飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、無色油として標題の化合物(25mg;76%)を得た。
[M + H]+ = 593.2; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s,1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.27 (m, 6H).
【0260】
実施例31
【化158】

A.
【化159】

室温の3−アミノ−1,2,4−トリアゾール(1.0g、11.9mmol)のヘキサン溶液(20mL)のスラリーに、TMEDA(0.07g、0.6mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(3.89g、17.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(150mL)に注ぎ、生成物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2:0% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサンの連続グラジエント)に供して、白色固形物として目的のパートAの化合物(1.33g、収率61%)を得た。
[M + H]+ = 185.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 1.66 (s, 9H)
【0261】
B.
【化160】

0℃のパートAの化合物(0.500g、2.71mmol)のDMF溶液(5mL)に、60% NaHの鉱油分散(0.119g、2.99mmol)を1回で加え、生じたスラリーを0℃で1時間攪拌した。ICH2PO3Et2(0.830g、2.99mmol)を加え、反応混合物を終夜室温で攪拌した。反応混合物を食塩水(35mL)に注ぎ;EtOAc(4×25mL)で抽出し;有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;15分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで2分保持、ここで、A=90:10 H2O:MeOHおよびB=90:10 MeOH:H2O)で精製して、白色固形物としてパートBの化合物(0.059g、収率6.5%)を得た。
[M + H]=335.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.76 Hz, 1H), 4.75 (d, J=11.87 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 1.42 (s, 9H) 1.21 (t, J=7.03 Hz, 6H).
【0262】
C.
【化161】

室温のパートBの化合物(0.059g、0.177mmol)のCH2Cl2溶液(1mL)に、TFA(2.04mL、3.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 21.2×100mmカラム;220nmで検出;流速=20ml/分;15分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで2分保持、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、透明油としてパートCの化合物(0.050g、収率81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.43 (d, J=13.62 Hz, 2H), 4.24-4.15 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 6H).
【0263】
D.
【化162】

室温の実施例26 パートCの化合物(0.023g、0.060mmol)のCH2Cl2溶液(1mL)に、シュウ酸クロリド(10.6μL、0.121mmol)およびDMF(0.9μL、0.012mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物を減圧留去して、黄色油としてクルードのパートDの化合物(0.060g)を得た。
【0264】
E.
【化163】

室温のクルードのパートDの化合物(0.060g、0.24mmol)のCH2Cl2溶液(1mL)に、パートCの化合物(0.031g、0.090mmol)およびピリジン(0.019mL、0.241mmol)のCH2Cl2溶液(1mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(1mL)とEtOAc(2mL)の間で分液し;有機相を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 21.2×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;15分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで2分保持、ここで、A=90:10 H2O:MeOHおよびB=90:10 MeOH:H2O)で精製して、白色固形物として標題の化合物(0.007g、収率19.0%)を得た。
[M + H]+ = 597.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.76 Hz 1H), 7.92 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.90 (t, J=1.76 Hz, 7.45 (t, J=1.75 Hz, 1H), 7.32 (t, J=1.76 Hz 1H), 7.15 (t, J=1.76 1H), 7.14 (t, J=1.76 Hz), 6.88 (t, J=2.19 Hz 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.70 (d, J=13.18 Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, 4H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.03, 9H).
【0265】
実施例32
【化164】

A.
【化165】

0℃の1H−ピラゾール−3−アミン(1.00g、12.03mmol)のDMF溶液(25mL)に、tert−ブトキシドカリウム(2.70g、24.07mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。ICH2PO3Et2(3.35g、12.03mmol)を加え、反応混合物を0℃で1.5時間攪拌し、次いで室温に加温し、室温で終夜攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を食塩水(30mL)とEtOAc(30mL)の間で分液した。生成物をEtOAc(5×30mL)で抽出し;有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;25分かけて100%A〜20%Bの連続グラジエント+20%Bで2分保持、ここで、A=90:10 H2O:MeCNおよびB=90:10 MeCN:H2O)で精製して、淡黄色油としてパートAの化合物(0.470g、収率16.8%)を得た。
[M + H]+ = 233.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (s, 1H), 5.66 (d,J=2.20 Hz, 1H), 4.36 (d, J=11.55 Hz, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.76 (s, 2H) 1.29 (t, J=7.15 Hz, 6H).
【0266】
B.
【化166】

室温の実施例26 パートCの化合物(0.16g、0.421mmol)のDMF溶液(8mL)に、EDAC(0.161g、0.841mmol)、HOAT(0.114g、0.841mmol)、iPr2NEt(0.185mL、1.05mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。パートAの化合物(0.123g、0.526mmol)のDMF溶液(2mL)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いでH2O(40mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2×15mL)で抽出し;有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;25分かけて100%A〜1000%Bの連続グラジエント+100%Bで10分保持、ここで、A=90:10 H2O:MeCNおよびB=90:10 MeCN:H2O)で精製して、白色固形物として標題の化合物(0.149g、収率59.4%)を得た。
[M + H]+ = 596.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 7.92 (t, J=1.65 Hz, J=3.3 Hz 1H), 7.90 (t, J=2.70 Hz, j=2.2 Hz, 1H) 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J=1.65 Hz, 1H), 7.20 (t, J=2.2 Hz,1H), 7.14 (t, J=2.75 Hz, J=2.2 Hz, 1H),7.12 (t, J=2.75 Hz, J=2.20 Hz, 6.90 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.82 (t, J=2.20 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.51 (d, J=12.09 Hz, 2H), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.58 (dd, J= 10.44 Hz, J= 6.05 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=10.44 Hz, J=3.85 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.14 Hz, 6H).
【0267】
実施例33
【化167】

A.
【化168】

i.
【化169】

Ar下で3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(10.0g、59.5mmol)のDMF溶液(60.0mL)に、K2CO3(12.4g、89.7mmol)を室温で加えた。臭化ベンジル(10.0mL、84.2mmol;使用前に塩基性のAl23を通して濾過した)を10分かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(50mL)で注意してクエンチし、続いてH2O(350mL)を加えた。水懸濁液をCH2Cl2(1×30mL、2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、H2O(100mL)および食塩水で洗浄し、乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、金色の油として粗生成物(27.0g)を得た。粗物質をクロマトグラフィー(段階的なグラジエント(10〜50% EtOAc/ヘキサン)の30% EtOAc/ヘキサン部分の間で生成物を溶離)に供して、クリーム色の粉末としてパートA(i)の化合物(4.6g、30%)を得た。
【0268】
ii.
【化170】

0℃のパートA(i)の化合物(1.0g、3.9mmol)のTHF溶液(16.8mL)に、(R)−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(0.5g、5.8mmol)およびPh3P(1.5g、5.8mmol)を連続して加え、続いてDIAD(1.1mL、5.8mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で2日間攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、濃厚な淡黄色油を得た。この粗物質をクロマトグラフィー(10〜30% EtOAc/ヘキサンの段階的なグラジエントの10% EtOAc/ヘキサン部分の間で生成物を溶離)に供して、無色油としてパートA(ii)の化合物(1.1g、収率85%)を得た。
【0269】
iii.
【化171】

パートA(ii)の化合物(1.2g、3.6mmol)のMeOH溶液(45.4mL)を入れたフラスコから気体を抜き、Arを流した。Pd/C(10%、0.38g、0.36mmol)を1回で加えた。混合物をH2雰囲気下、室温で12時間攪拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、それをEtOAcで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、黄色油としてパートA(iii)の化合物(0.81g、収率93%)を得た。
【0270】
iv.
【化172】

0℃のパートA(iii)の化合物(0.14g、0.59mmol)のTHF溶液(2.9mL)に、Ph3P(0.4g、1.3mmol)および(R)−1−フェニルプロパン−2−オール(0.2g、1.3mmol)をAr下で加えた。反応混合物を0℃で5分間攪拌し、次いでDIAD(0.3mL、1.3mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、次いでH2Oで希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、淡黄色油(1.0g)を得た。この粗物質をクロマトグラフィー(5〜20% EtOAc/ヘキサンの段階的なグラジエントの10% EtOAc/ヘキサン部分の間で生成物を溶離)に供して、ほぼ無色の油としてパートA(iv)の化合物(0.17g、収率81%)を得た。
【0271】
v.
【化173】

パートA(iv)の化合物(0.17g、0.5mmol)のTHF(1.8mL)およびH2O(0.6mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.02g、0.52mmol)を室温で加えた。反応混合物を45℃で1時間攪拌し;LiOH.H2Oをさらに加え、45℃で攪拌し続けた。6時間後に出発物質が消費され、反応液を室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水層をHCl水溶液(0.5N)でpH2に酸性化し、次いでEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、淡黄色油としてクルードのパートA(v)の化合物(0.16g、86%)を得た。
【0272】
B.
【化174】

室温のパートA(v)の化合物(0.030g、0.087mmol)のDMF溶液(1.5mL)に、EDAC(0.033g、0.174mmol)、HOAt(0.024g、0.174mmol)およびDIEA(0.038mL、0.218mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、実施例32 パートAの化合物(0.025g、0.109mmol)のDMF溶液(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで水(7mL)に注ぎ;混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 100A 5μ C18 カラム;220nmで検出;流速=40ml/分;25分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで2分保持、ここで、A=90:10 H2O:MeCNおよびB=90:10 MeCN:H2O)で精製して、透明油として標題の化合物(0.027g、収率56.3%)を得た。
[M + H]+ = 560.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 5H), 7.00 (t, J=1.65 Hz, 1H), 6.97 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 2H), 4.44 (d, J=11.54 Hz, 2H), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.56 (dd, J=9.9 Hz, J=5.5 Hz,1H), 3.49 (dd,J=9.89 Hz, J=3.84 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 1.26 (m, 12H).
【0273】
実施例34
【化175】

A.
【化176】

0℃の3,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸(129mg、0.50mmol)のCH2Cl2溶液(1mL)に、シュウ酸クロリド(0.375mL、0.75mmol、2M CH2Cl2溶液)およびDMF(1滴)を加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、次いで室温に加温し、4時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。酸塩化物の残渣のCH2Cl2溶液(3mL)に、5−ブロモピラジン−2−アミン(130mg、0.75mmol)およびピリジン(0.061mL、0.75mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、CH2Cl2(6mL)で希釈し、HCl水溶液(0.5N、1mL、2×)、水(1mL)、飽和NaHCO3水溶液(1mL)、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(40mg、収率19%)を得た。
【0274】
B.
【化177】

THF(脱気)(0.40mL)を、パートAの化合物(25.0mg;0.060mmol)および(Ph3P)4Pd0(13.9mg;0.012mmol)に加えた。H(O)P(OEt)2(9.33μL;0.072mmol)を加え、続いてTEA(11.7μL;0.084mmol)を加えた。反応混合物を5時間85℃で加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAc(3mL)と食塩水(3mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて45〜100%溶媒B、15分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、淡黄色固形物として標題の化合物(11.6mg;41%)を得た。
[M + H]+ = 472.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 6H), 4.27 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
【0275】
実施例35
【化178】

A.
【化179】

DIPEA(66μL;0.378mmol)を、実施例1 パートDの化合物(80mg;0.270mmol)、2−アミノ−5−ホルミルチアゾール(43.3mg;0.338mmol)およびHOAt(44.0mg;0.324mmol)のDMF攪拌溶液(1.0mL)に加えた。EDAC(62.0mg;0.324mmol)を加えた。室温で3時間後、反応混合物をEtOAc(8mL)とH2O(8mL)の間で分液した。有機相をHCl水溶液(1N、5mL)、飽和NaHCO3水溶液(5mL)および食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;11分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、100%EtOAcで4分間保持)に供して、泡としてパートAの化合物(81mg;74%)を得た。
【0276】
B.
【化180】

CH2(PO3Et)2(59.4μL;0.239mmol)を、粉末状LiCl(10.13mg;0.239mmol)のCH3CN混合溶液(1.0mL)に加えた。DBU(35.7μL;0.239mmol)を加え、続いてパートAの化合物(81.0mg;0.199mmol)のCH3CN溶液(1.0mL)を加えた。室温で24時間後、CH2(PO3Et)2(9.92μL;0.040mmol)、DBU(5.96μL;0.040mmol)およびLiCl(1.7mg;0.040mmol)をさらに加えた。72時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(8mL)とHCl水溶液(0.2N、8mL)の間で分液した。有機相を食塩水(6mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;6分かけて0%〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、2% MeOHのEtOAc溶液に切り替え、8分間保持)に供して、無色固形物として標題の化合物(67mg;62%)を得た。
[M + H]+ = 541.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)(19:1, E/Z): δ 1.15 (m, 2H), 1.37 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 4.12 (m, 5H), 5.88 (dd, J = 17.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.14 (dd, J = 17.1 Hz, 1H).
【0277】
実施例36
【化181】

Pd(OH)2(20%、16mg)を、実施例35の化合物(35mg;0.065mmol)のMeOH溶液(0.40mL)に加えた。バルーンを通してH2(g)雰囲気を導入した。48時間攪拌した後、反応混合物を濾過した。触媒をMeOH(1.5mL)、EtOAc(1.5mL)およびCHCl3(1.5mL)ですすぎ、濾液を合わせて、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 20×100mmカラム;流速=20ml/分、10分かけて15〜100%溶媒B、12分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、標題の化合物(18mg;51%)を得た。
[M + H]+ = 543.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (m, 2H), 1.29 (t, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 2.17 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.96 (t, 1H), 4.07 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【0278】
実施例37
【化182】

DIPEA(387μL;2.22mmol)を、冷たい(0℃)実施例26 パートCの化合物(704mg;1.85mmol)、実施例13 パートEの化合物(556mg;2.22mmol)およびHOAt(302mg;2.22mmol)のDMF溶液(7.4mL)に加えた。EDAC(426mg;2.22mmol)を加えた。室温で24時間後、反応混合物をEtOAc(100mL)とH2O(75mL)の間で分液した。有機相をHCl水溶液(0.5N、50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×250mmカラム;流速=30ml/分、25分かけて15〜100%溶媒B、30分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製した。CH3CNの代わりにMeOHを用いることを除いては同じ条件を用いて、生成物をプレパラティブHPLCで二回目の精製をして、白色泡として標題の化合物(778mg;69%)を得た。
[M + H]+ = 613.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, 6H), 1.35 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.34 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【0279】
実施例38
【化183】

実施例37に記載した方法を用いて、標題の化合物(39mg;78%;黄色固形物)を実施例15 パートDの化合物から合成した。
[M + H]+ = 613.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (m, 9H), 3.08 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【0280】
実施例39
【化184】

A.
【化185】

実施例13 パートBの化合物(0.94g;4.08mmol)のDCM溶液(8mL)を、0℃のデス・マーチン・ペルヨージナン(1.82g;4.28mmol)のDCM溶液(8mL)に滴下して加えた。室温で20時間後、反応液をDCM(4mL)およびNaOH水溶液(1.0N、6mL)で希釈した。10分間攪拌した後、セライト(登録商標)を通して混合物を濾過した。有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;12分かけて0〜50% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、50% EtOAcのヘキサン溶液で8分間保持)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(0.65g;70%)を得た。
【0281】
B.
【化186】

TFA(2.0mL)を、0℃のパートAの化合物(0.64g;2.80mmol)のDCM溶液(4.0mL)に加えた。室温で20時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(8mL)の間で分液した。水相を分離し、EtOAc(5×8mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、黄色固形物としてパートBの化合物(0.30g;83%)を得た。
【0282】
C.
【化187】

DIPEA(88.7μL;0.509mmol)を、実施例1 パートDの化合物(130mg;0.439mmol)、パートBの化合物(67.4mg;0.526mmol)およびHOAt(69.3mg;0.509mmol)のDMF攪拌溶液(1.5mL)に加えた。EDAC(97.6mg;0.509mmol)を加えた。室温で20時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(12mL)とH2O(12mL)の間で分液した。有機相をHCl水溶液(0.5N、8mL)、飽和NaHCO3水溶液(8mL)および食塩水(8mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;13分かけて0〜80% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、80% EtOAcのヘキサン溶液で3分間保持)に供して、黄色泡としてパートCの化合物(100mg;56%)を得た。
【0283】
D.
【化188】

H(O)P(OEt)2(10.0μL;0.078mmol)を、パートCの化合物(30.0mg;0.074mmol)に加え、続いてピリジン(6.6μL;0.081mmol)を加えた。反応混合物を5時間70℃で加熱し、次いで室温に冷却した。48時間後、H(O)P(OEt)2(10.0μL;0.078mmol)およびピリジン(10.0μL;0.123mmol)をさらに加え、70℃で加熱を続けた。7時間後、反応液を室温に冷却し、EtOAc(3mL)で希釈し、HCl水溶液(1.0N、1.5mL)および食塩水(1.5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;3分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、3% MeOHのEtOAc溶液に切り替え、8分間保持)に供した。次いで生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 20×100mmカラム;流速=20ml/分、10分かけて10〜100%溶媒B、12分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、淡黄色固形物(ジアステレオマー混合物)として標題の化合物(14mg;35%)を得た。
[M + H]+ = 545.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.16 (m, 4H), 5.18 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
【0284】
実施例40
【化189】

シュウ酸クロリドの溶液(2.0M DCM溶液)(45.0μL;0.091mmol)を、実施例26 パートCの化合物(23.0mg;0.060mmol)のDCM溶液(0.20mL)に加えた。DMF(5μL)を加えた。ガス発生が起こった。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をDCM(2×1mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(0.25mL)に溶解した。実施例7 パートBの化合物(16.2mg;0.066mmol)を加え、続いてピリジン(14.6μL;0.180mmol)を加えた。室温で20時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(4mL)とHCl水溶液(0.5N、3mL)の間で分液した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(3mL)および食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて15〜100%溶媒B、14分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(13mg;36%)を得た。
[M + H]+ = 608.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (m, 9H), 3.07 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 3.57 (q, 2H), 4.13 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
【0285】
実施例41
【化190】

A.
【化191】

nBuLi(575μLの1.6M ヘキサン溶液;0.920mmol)を、冷たい(−78℃)Me(O)P(OEt)2(134μL;0.920mmol)のTHF溶液(0.30mL)に滴下して加えた。20分後、実施例39 パートAの化合物(100mg;0.438mmol)のTHF溶液(0.70mL)を滴下して加えた。−78℃で1時間後、AcOH(63μL;1.10mmol)の添加によって反応液をクエンチした。反応液を室温に加温し、Ar流を用いて濃縮した。残渣をEtOAc(5mL)と食塩水(4mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;8分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、4% MeOHのEtOAc溶液に切り替え、6分間保持)に供して、シロップとしてパートAの化合物(104mg;62%)を得た。
【0286】
B.
【化192】

HCl(100μLの4.0N 1,4−ジオキサン溶液)を、パートAの化合物(104mg;0.273mmol)に加えた。20時間後、反応混合物を減圧濃縮して、油としてパートBの化合物(64mg;75%)を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【0287】
C.
【化193】

DIPEA(56.0μL;0.324mmol)を、実施例1 パートDの化合物(32.0mg;0.108mmol)、パートBの化合物(48.0mg;0.151mmol)およびHOAt(16.9mg;0.124mmol)のDMF攪拌溶液(0.42mL)に加えた。EDAC(23.8mg;0.124mmol)を加えた。室温で2時間後、反応混合物をEtOAc(4mL)とHCl水溶液(0.5N、3mL)の間で分液した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(3mL)および食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 20×100mmカラム;流速=20ml/分、12分かけて15〜100%溶媒B、14分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(27mg;45%)を得た。
[M + H]+ = 559.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.03 (t, 1H), 4.16 (m, 4H), 5.19 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
【0288】
実施例42
【化194】

A.
【化195】

2(g)下の冷たい(内部温度を≦5℃に維持)実施例26A(3.7g、11.5mmol)、(R)−(−)−1−ベンジルオキシ−2−プロパノール(2.5g、15mmol)、およびポリマー担持Ph3P(1mmol/gの30g、30mmol)のTHF溶液(150mL)に、DIAD溶液(3.4mL、17.3mmol)を15分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、18時間攪拌し、次いで濾過した。固形物をTHFおよびCH2Cl2で十分に洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮した。混合物をクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン1:1)に供して、無色油としてパートAの化合物(6.0g、110%)を得た。
[M + H]=471.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.27 - 7.37 (6 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 4.60 - 4.69 (1 H, m), 4.58 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.54 - 3.70 (2 H, m), 3.06 (3 H, s), 1.34 (3 H, d, J=6.15 Hz).
【0289】
B.
【化196】

パートA(6g、13mmol)、LiOH(1.6g、39mmol)、H2O(50mL)のTHF溶液(20mL)を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。水溶液をEt2O(15mL×4)で洗浄し、濃HClでpH4に酸性化し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、白色固形物としてパートBの化合物(5g、95%)を得た。
[M + H]=457.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.27 - 7.38 (6 H, m), 7.11 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.90 (1 H, t, J=2.20 Hz), 4.61 - 4.70 (1 H, m), 4.59 (2 H, s), 3.56 - 3.70 (2 H, m), 3.07 (3 H, s), 1.35 (3 H, d, J=6.59 Hz).
【0290】
C.
【化197】

DIPEA(22.0μL;0.127mmol)を、0℃のパートCの化合物(50mg;0.110mmol)、実施例13 パートEの化合物(33.0mg;0.131mmol)およびHOAt(17.0mg;0.127mmol)のDMF溶液(0.44mL)に加え、続いてEDAC(24.0mg;0.127mmol)を加えた。室温で24時間後、反応混合物をEtOAc(7mL)とHCl水溶液(0.5N、5mL)の間で分液した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(5mL)および食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;12分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、100%EtOAcで4分間保持)に供した。生成物をMeOH(1mL)に溶解し、0.5g SAX(強陰イオン交換体)カラムにロードすることによってさらに精製した。該カラムをMeOH(4mL)で溶離した。濾液を濃縮して、淡黄色残渣として標題の化合物(50mg;67%)を得た。
[M + H]+ = 689.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, 6H), 1.34 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.34 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【0291】
実施例43
【化198】

A.
【化199】

注:以下の方法を、WO2006/016178およびWO2006/016174から適応させた。
【0292】
i.
【化200】

0℃のNH4Cl(8.44g、63.3mmol)のDCM懸濁溶液(40mL)に、2−クロロ−2−オキソ酢酸エチル(5.53mL、49.7mmol)を10分かけて加えた。反応液を0℃で30分間攪拌した。次いでシクロプロピルフェニルスルフィド(6.5mL、45.2mmol)を45分間かけて加え、0℃で温度を保った。[注:スルフィドを加えた際、反応液はすぐに深い紫/赤色に変わった]。反応液を室温に加温し、室温で18時間攪拌した。氷水(100mL)を0℃で混合物にゆっくりと加えた。有機相をH2O(2×)、飽和NaHCO3水溶液(2×)で洗浄し、再びH2Oで洗浄した。有機層を乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、黄色油としてクルードのパートA(i)の化合物(6.1g、54%)を得た.
【0293】
ii.
【化201】

パートA(i)の化合物(6.1g、24.37mmol)のトルエン溶液(50mL)を攪拌しながら50℃に加熱した。≦60℃で温度を保ちながら、NaOH水溶液(3N、9.75mL、29.2mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、反応液を50℃で4時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濃HCl(0.821mL、26.8mmol)を注意して加えることによって中和した。反応液を室温で18時間攪拌した。有機相を減圧濃縮して、黄色固形物としてクルードのパートA(ii)の化合物(6.0g、111%)を得た。
【0294】
iii.
【化202】

−78℃でのNH2NH2.H2O(5.89mL、121mmol)に、パートA(ii)の化合物(5.4g、24.30mmol)を1回で加え、反応液を攪拌しながら80℃に加熱し、次いで室温に冷却した。KOH(0.818g、14.58mmol)を加え;反応液を室温で数分間攪拌し、次いで二回目のKOH(0.818g、14.58mmol)を加えた。反応液を室温で数分間攪拌し、次いで三回目のKOH(0.818g、14.58mmol)を加えた。再び反応液を室温で数分間攪拌し、四回目のKOH(0.818g、14.58mmol)を加えた。次いで反応液を、攪拌しながら18時間100℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、H2Oで希釈した。反応混合物をEt2OとH2Oの間で分液した。該層を分離し、水層を丸底フラスコに移した。有機層をH2Oで洗浄し、水層を合わせて、ヘプタン(〜50mL)で処理し、混合物を勢いよく攪拌した。該攪拌溶液に、濃HCl(11.66mL、384mmol)を0℃で30分かけて滴下して処理した。該懸濁液を室温に加温し、室温で数時間攪拌した。黄色沈殿が形成され、濾去し;この物質をHCl水溶液(1N)およびヘプタンで洗浄し、次いで48時間減圧乾燥した。パートA(iii)の化合物(3.7g、収率73%)を淡黄色固形物としてこのように単離した。
【0295】
iv.
【化203】

パートA(iii)の化合物をトルエン(2×)から抽出した。−10℃のパートA(iii)の化合物(3.7g、17.76mmol)およびK2CO3(7.37g、53.3mmol)の無水アセトン混合溶液(50mL)に、≦−10℃で温度を維持しながらトリメチル塩化アセチル(2.297mL、18.65mmol)を滴下して加えた。反応液を−10℃で30分間攪拌し、次いで1時間0℃に加温し、最後に30分間室温に加温した。混合物を−10℃に再び冷却し、(1R,2R)−(−)−プソイドエフェドリン(4.40g、26.6mmol)で処理した。反応液を−10℃で1時間攪拌し、次いで25℃に加温し、25℃で18時間攪拌した。反応液をH2O(25mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をHCl水溶液(1N)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、クルードのパートDの化合物を得た。クルードのパートDの化合物をCH2Cl2に溶解し、クロマトグラフィー(SiO2;120g;30% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAcのグラジエント)に供した。画分を合わせて、減圧濃縮して、白色固形物としてパートA(iv)の化合物(1.16g、収率18.4%)を得た。
【0296】
v.
【化204】

A.
【化205】

テトラヒドロピラン−4−MeOH(5.0g、43mmol)のCH2Cl2溶液(30mL)に、Et3N(7.2mL、51.6mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(4.0mL、51.6mmol)を加えた。混合物を0℃で数時間攪拌し、次いで室温にゆっくり加温した。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、白色針状固形物としてメシレート パートA(v)(a)の化合物(8.3g、定量的収率)を得た。
【0297】
B.
【化206】

メシレート パートA(v)(a)の化合物(8.3g、43.0mmol)およびNaI(12.8g、85.5mmol)の混合物を、アセトン(100mL)中、18時間65℃で還流し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をEt2Oと水の間で分液した。水層をEt2O(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、Na223水溶液(10%)および水で洗浄し、乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、黄色油としてパートA(v)(b)の化合物(7.1g、収率74%)を得た。
【0298】
vi.
【化207】

すべての出発物質をトルエンとともに数回蒸発させ、すべてのガラス製品を乾燥器の中で終夜乾燥した。−78℃のLiHMDS(5.91mL、5.91mmol)のTHF溶液(15mL)に、パートA(iv)の化合物(1.0g、2.81mmol)のTHF溶液(15mL)を15分かけて滴下して加えた。反応液を−78℃で15分間攪拌し、次いで45分間0℃に加温し、−78℃に再び冷却した。蒸留したDMPU(0.714mL、5.91mmol)を加え、反応液を−78℃で〜15分間攪拌し、その後、パートA(v)のヨウ化物(0.954g、4.22mmol)を加えた。反応液を−78℃で1時間攪拌し、次いで室温にゆっくり加温し、18時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液(〜10mL)でクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物をH2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、黄色油としてパートA(vi)の化合物(1.3g、100%)を得た。
【0299】
vii.
【化208】

パートA(vi)の化合物(1.3g、2.87mmol)および濃H2SO4(9N、10.4mL、94mmol)のジオキサン溶液(20mL)を18時間110℃で還流し、次いで室温に冷却した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(40mL×2)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、黄色の粘着性の油としてパートA(vii)の化合物(1.17g、収率133%)を得た。
【0300】
viii.
【化209】

パートA(vii)の化合物(0.9g、2.94mmol)のイソプロパノール(20mL)および水(10mL)の溶液に、オキソン(4.15g、6.76mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し[MgSO4]、減圧濃縮して、淡黄色泡としてパートA(viii)の化合物(0.9g、収率91%)を得た。
【0301】
B.
【化210】

シュウ酸クロリド(58.0μLの2.0M DCM溶液;0.116mmol)を、パートAの化合物(26.0mg;0.077mmol)のDCM溶液(0.25mL)に加えた。DMF(5μL)を加えた。ガス発生が起こった。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をDCM(2×1mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(0.32mL)に溶解した。実施例13 パートEの化合物(23.0mg;0.092mmol)を加え、続いてピリジン(18.7μL;0.231mmol)を加えた。室温で20時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(4mL)とHCl水溶液(0.5N、3mL)の間で分液した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(3mL)および食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、16分かけて15〜100%溶媒B、20分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、淡黄色固形物として標題の化合物(17mg;39%)を得た。
[M + H]+ = 571.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (m, 2H), 1.33 (m, 11H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.92 (m, 2H), 4.02 (t, 1H), 4.11 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
【0302】
実施例44
【化211】

実施例43の化合物の合成についての方法を用いて、標題の化合物(22mg;51%;淡黄色固形物)を、実施例7 パートBの化合物および実施例43 パートA(viii)の化合物から合成した。
[M + H]+ = 566.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.34 (m, 10H), 1.48 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04 (t, 1H), 4.14 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
【0303】
実施例45
【化212】

A.
【化213】

(iPrO)3P(2.02mL;8.20mmol)を、実施例13 パートCの化合物(600mg;2.05mmol)を含む容器に加えた。反応容器をキャップし、混合物を16時間85℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を直接クロマトグラフィー(SiO2;7分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、4% MeOHのEtOAc溶液に切り替え、12分間保持)に供して、粘性の固形物としてパートAの化合物(607mg;78%)を得た。
【0304】
B.
【化214】

TFA(2.0mL)を、0℃のパートAの化合物(559mg;1.48mmol)のDCM溶液(4mL)に加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)の間で分液した。水相をEtOAc(10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、黄色固形物としてパートBの化合物(0.41g;100%)を得た。
【0305】
C.
【化215】

DIPEA(81.3μL;0.467mmol)を、パートBの化合物(135.6mg;0.487mmol)、実施例26 パートCの化合物(154.5mg;0.406mmol)およびHOAt(63.6mg;0.467mmol)のDMF溶液(1.5mL)に加えた。EDAC(89.5mg;0.467mmol)を加えた。室温で48時間後、反応混合物をEtOAc(15mL)とH2O(12mL)の間で分液した。有機相をHCl水溶液(0.5N、10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×250mmカラム;流速=30ml/分、18分かけて20〜100%溶媒B、25分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、淡黄色固形物として標題の化合物(0.24g;92%)を得た。
[M + H]+ = 641.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m, 6H), 1.31 (m, 9H), 3.08 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【0306】
実施例46
【化216】

A.
【化217】

Pd/C(10%、100mg)および実施例42 パートBの化合物(1.03g;2.26mmol)のEtOAc混合溶液(6mL)をH2雰囲気下で8時間攪拌し、その後、反応混合物を濾過した。触媒をMeOH(10mL)ですすぎ、濾液を合わせて、減圧濃縮して、パートAの化合物(0.82g;99%)を得た。
【0307】
B.
【化218】

TBSCl(1.01g;6.71mmol)のDMF溶液(6mL)をパートAの化合物(0.82g;2.24mmol)に加え、続いてイミダゾール(0.91g;13.43mmol)を加えた。20時間後、反応混合物をEtOAc(50mL)と飽和NH4Cl水溶液(50mL)の間で分液した。有機相を飽和NH4Cl水溶液(25mL)および食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;14分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、100%EtOAcで4分間保持)に供して、白色泡としてパートBの化合物(725mg;68%)を得た。
【0308】
C.
【化219】

DIPEA(14.5μL;0.083mmol)を、室温のパートBの化合物(30.8mg;0.064mmol)、実施例13 パートEの化合物(21.6mg;0.086mmol)およびHOAt(10.9mg;0.080mmol)のDMF溶液(0.33mL)に加えた。次いでEDAC(15.3mg;0.080mmol)を加えた。室温で48時間後、反応混合物をEtOAc(3mL)とH2O(3mL)の間で分液した。有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、シロップとしてパートCの化合物(53mg;100%)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【0309】
D.
【化220】

TBAF(1.0M THF溶液)(152μL;0.152mmol)を、0℃のパートCの化合物(54mg;0.76mmol)のTHF溶液(0.22mL)に加えた。反応液を室温に加温し、室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(2.5mL)と食塩水(2.5mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて10〜100%溶媒B、13分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、無色シロップとして標題の化合物(23mg;51%)を得た。
[M + H]+ = 599.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (m, 9H), 3.07 (s, 3H), 3.33 (d, 2H),3.79 (q, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (d, 1H).
【0310】
実施例47
【化221】

A.
【化222】

粉末状KOH(141mg;2.51mmol)を、実施例46 パートBの化合物(0.41g;1.12mmol)のDMSO−D6溶液(2.5mL)に加えた。4−メトキシ臭化ベンジル(0.47g;2.35mmol)のDMSO−D6溶液(1mL)を加えた。2時間後、H2O(0.5mL)を加えた。30分後、溶液をEtOAc(20mL)とH2O(20mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;13分かけて0〜70% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、70%EtOAcで4分間保持)に供して、パートAの化合物(195mg;33%)を得た。
【0311】
B.
【化223】

シュウ酸クロリド(2.0M DCM溶液)(72μL;0.144mmol)を、0℃のパートAの化合物(43.9mg;0.096mmol)のDCM溶液(0.33mL)に加えた。DMF(5μL)を加えた。ガス発生が起こった。室温で1.5時間攪拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(2mL)から抽出した。クルードの酸塩化物をDCM(0.40mL)に溶解した。実施例7 パートBの化合物(29.4mg;0.120mmol)を加え、続いてピリジン(23.3μL;0.288mmol)を加えた。室温で14時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(3mL)とHCl水溶液(0.5N、2mL)の間で分液した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(2mL)および食塩水(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;13分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、3% MeOHのEtOAc溶液に切り替え、7分間保持)に供して、パートBの化合物(28mg;40%)を得た。
【0312】
C.
【化224】

DDQ(9.4mg;0.041mmol)を、パートBの化合物(28mg;0.039mmol)のDCM(400μL)およびH2O(25μL)の溶液に加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(3mL)と飽和NaHCO3水溶液(2mL)の間で分液した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(2mL)および食塩水(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて10〜100%溶媒B、14分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:ACN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 ACN:H2O:TFA)で精製して、20mgのシロップを得た。該物質をさらにクロマトグラフィー(SiO2;100% EtOAcで溶離して、アルデヒドを除去し、次いで5% MeOHのEtOAc溶液に切り替えて、生成物を溶離する)に供し、アルデヒド混入物を除去して、無色シロップとして標題の化合物(12mg;52%)を得た。
[M + H]+ = 594.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (m, 9H), 2.29 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.11 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
【0313】
実施例48
【化225】

NCS(13.1mg;0.098mmol)を、実施例13の化合物(52.0mg;0.098mmol)のMeOH溶液(0.5mL)に室温で加え、室温で48時間攪拌した。揮発物を減圧留去した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて20〜100%溶媒B、18分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(42mg;76%)を得た。
[M + H]+ = 563.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 3.84 (t, 1H), 4.11 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).
【0314】
実施例49
【化226】

NCSの代わりにNBSを用いることを除いては、実施例48の合成と同じ方法を用いて、標題の化合物(23mg;69%;白色固形物)を合成した。該臭素化反応は1時間以内に完了した。
[M + H]+ = 607.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 3.83 (t, 1H), 4.09 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).
【0315】
実施例50
【化227】

NCS(8.55mg;0.064mmol)を、実施例37の化合物(39.0mg;0.064mmol)のMeOH溶液(0.4mL)に加えた。室温で48時間後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて25〜100%溶媒B、13分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(27mg;66%)を得た。
[M + H]+ = 647.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 6H), 1.35 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 4.10 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
【0316】
実施例51
【化228】

NCSの代わりにNBSを用いることを除いては、実施例50の合成について記載したものと同じ方法を用いて、標題の化合物(32mg;78%;白色固形物)を合成した。臭素化反応は1時間以内に完了した。
[M + H]+ = 691.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 6H), 1.34 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 4.09 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
【0317】
実施例52
【化229】

A.
【化230】

実施例13パートEの化合物を製造するのに用いられるものと同じ方法を用いて、2−アミノ−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルから化合物A(120mg;5段階について16%;軟らかい白色固形物)を合成した。
【0318】
B.
【化231】

DIPEA(19.2μL;0.110mmol)を、パートAの化合物(33.6mg;0.115mmol)、実施例26 パートCの化合物(36.4mg;0.096mmol)およびHOAt(15.0mg;0.110mmol)のDMF溶液(0.35mL)に加え、続いてEDAC(21.1mg;0.110mmol)を加えた。室温で24時間後、反応混合物をEtOAc(15mL)とHCl水溶液(0.5N、10mL)の間で分液した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて15〜100%溶媒B、12分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:ACN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 ACN:H2O:TFA)で精製して、無色の残渣として標題の化合物(49mg;75%)を得た。
[M + H]+ = 655.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, 6H), 1.35 (m, 9H), 3.07 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 4.13 (m, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【0319】
実施例53
【化232】

A.
【化233】

ジエチルメチルホスホナイト(690mg;5.07mmol)を、実施例13 パートCの化合物(496mg;1.69mmol)のTHF溶液(0.5mL)に加えた。反応混合物を16時間75℃で加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を12g SiO2カラムに直接ロードし、粗生成物をクロマトグラフィー(4分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、5% MeOHのEtOAc溶液に切り替え、10分間保持)に供して、淡黄色固形物としてパートAの化合物(493mg;91%)を得た。
【0320】
B.
【化234】

TFA(2.0mL)を、0℃のパートAの化合物(768mg;2.40mmol)のDCM溶液(6mL)に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)の間で分液した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(203mg;38%)を得た。
【0321】
C.
【化235】

DIPEA(228μL;1.31mmol)を、パートBの化合物(369mg;1.67mmol)、実施例26 パートCの化合物(415mg;1.09mmol)およびHOAt(178mg;1.31mmol)のDMF溶液(4.0mL)に加えた。EDAC(251mg;1.31mmol)を加えた。室温で48時間後、反応混合物をEtOAc(15mL)とH2O(12mL)の間で分液した。有機相をHCl水溶液(0.5N、10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;6分かけて0〜100% EtOAcのヘキサン溶液の連続グラジエント、1% MeOHのEtOAc溶液に切り替え、4分間保持、次いで4% MeOHのEtOAc溶液に切り替え、10分間保持)に供して、白色固形物(ジアステレオマー混合物)として標題の化合物(354mg;56%)を得た。
[M + H]+ = 583.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (m, 6H), 1.50 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【0322】
実施例54
【化236】

A.
【化237】

実施例53 パートAの化合物の2つの異性体(2.6g;8.12mmol)を、キラルプレパラティブHPLC(キラルパック AD、5×50cmカラム、20μ、15%の50/50 MeOH:EtOH;85%ヘプタンでのアイソクラティック、50ml/分を2時間)で分離した。該物質を3回精製した。異性体1は38分の保持時間を有しており、異性体2は52分の保持時間を有していた。異性体1を含む画分を減圧濃縮して、ガラス状の固形物(1.07g、82%)を得た。異性体2を含む画分を減圧濃縮して、ガラス状の固形物(1.09g、84%)を得た。
【0323】
B.
【化238】

HCl(6.0mLの4.0N 1,4−ジオキサン溶液)をパートAの化合物の異性体2(1.05g;3.28mmol)に加えた。室温で5時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をH2O(20mL)に溶解し、凍結させ、凍結乾燥した。凍結乾燥物をMeOH(25mL)に溶解し、減圧濃縮して、白色泡としてパートBの化合物(0.85g;100%)を得た.
【0324】
C.
【化239】

DIPEA(1.45mL;8.28mmol)を、パートBの化合物(0.85g;3.31mmol)、実施例26 パートCの化合物(1.05g;2.76mmol)およびHOAt(526mg;3.86mmol)のDMF溶液(10.0mL)に加えた。EDAC(741mg;3.86mmol)を加えた。室温で72時間後、反応混合物をEtOAc(140mL)とH2O(120mL)の間で分液した。有機相をHCl水溶液(0.5N、100mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)および食塩水(80mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物を4つに分割し、プレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×250mmカラム;流速=30ml/分、20分かけて20〜100%溶媒B、25分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製した。MeOHの代わりにCH3CNを用いることを除いては同じ条件を用いて、生成物をプレパラティブHPLCで二回目の精製をして、白色固形物として標題の化合物(920mg;57%)を得た。
[M + H]+ = 583.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.91 (d, 2H).
【0325】
実施例55
【化240】

実施例54で示した方法を用いて、標題の化合物(133mg、クルードの収率44%、白色固形物)を実施例54 パートAの異性体1から製造した。
[M + H]+ = 583.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.91 (d, 2H).
【0326】
実施例56
【化241】

NaOH水溶液(2.0N、81μL;0.162mmol)を、実施例55 化合物(31.5mg;0.054mmol)のEtOH(70μL)およびTHF(70μL)の混合溶液に加えた。16時間後、混合物をEtOAc(2mL)とHCl水溶液(0.5N、1mL)の間で分液した。有機相を食塩水(1mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物として標題の化合物(27.4mg;91%)を得た。
[M + H]+ = 555.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (d, 2H).
【0327】
実施例57
【化242】

NaOH水溶液(2.5N、131μL;0.328mmol)を、実施例37の化合物(67mg;0.109mmol)のMeOH(130μL)およびTHF(130μL)の溶液に加えた。溶液を20時間50℃で加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAc(4mL)とHCl水溶液(1.0N、2mL)の間で分液した。有機相を食塩水(2mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて15〜100%溶媒B、12分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:ACN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 ACN:H2O:TFA)で精製して、白色固形物を得た。該物質をプレパラティブHPLC(ACNの代わりにMeOHを用いることを除いては上記と同じ条件)で二回目の精製をして、白色固形物として標題の化合物(30mg;47%)を得た。
[M + H]+ = 585.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.30 (m, 6H), 3.12 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.97 (d, 2H).
【0328】
実施例58および59
【化243】

A.
【化244】

0℃の5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(260mg、2.68mmol)のDMF攪拌溶液(4mL)に、KOtBu(601mg、5.35mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、次いでICH2PO3Et2(1116mg、4.02mmol)を滴下して加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に加温し、室温で18時間攪拌した。揮発物を50℃で減圧留去した。残渣をEtOAcと食塩水の間で分液した。水層をEtOAc(4×)で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、茶色油を得た。クルードの残渣をプレパラティブHPLC(ルナ 5μ 21.2×100mmカラム;流速=20ml/分、12分かけて0〜100%溶媒B、15分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートAの化合物(1:1混合物、80mg、12%)を得た。
【0329】
B.
【化245】

室温の実施例26Cの酸(0.110g、0.288mmol)のDMF溶液(4.5mL)に、EDC(0.110g、0.576mmol)、HOAT(0.078g、0.576mmol)およびDIEA(0.088mL、0.5004mmol)を加えた。均一な黄色溶液を25℃で30分間攪拌した。パートAの化合物(0.100g、288mmol)のDIEA(0.088mL、0.5004mmol)およびDMF(1.5mL)の溶液を加え、均一な黄色反応混合物を25℃で2時間攪拌し、次いで水(15mL)に注いだ。混合物をEtOAc(10mL)で抽出し;有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μ C18 30×250mmカラム;220nmで検出;流速=20ml/分;30分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで7分保持、ここで、A=90:10 H2O:MeOHおよびB=90:10 MeOH:H2O)で精製して、黄色泡(2つの位置異性体の混合物)を得た。
【0330】
該位置異性体をキラルプレパラティブHPLC(5cm×50cm ADカラム、220nmで検出、アイソクラティック 50:50 EtOH:MeOH移動相、流速50ml/分)で分離して、黄褐色固形物として標題の化合物58(27mg、収率15.2%)を得、灰色がかった白色固形物として標題の化合物59(64mg、収率36.3%)を得た。
【0331】
実施例58:
[M + H]+ = 610.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.52 (t, J=1.75, 1.76 Hz, 1H), 7.37 (t, J=1.75,1.32 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2H), 6.83 (t, J=2.20 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.50 (d, J=10.55 Hz, 2H), 3.97-4.17 (m, 4H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.15 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.03 Hz, 6H).
【0332】
実施例59:
[M + H]+ = 610.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.6 (s, 1H),. 7.92 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.31 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.83 (t, J=2.19, 1.76 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.57-4.69 (m, 1H), 4.37 (d, J=11.42 Hz, 2H), 4.01-4.15 (m, 4H), 3.48-3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.03 Hz, 6H).
【0333】
実施例60
【化246】

A.
【化247】

3−ニトロ−1H−ピラゾール(1.00g、8.84mmol)の水懸濁液(31mL)に、ホルムアルデヒド(37重量% 水溶液、1.317mL、17.69mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した(2時間後、反応混合物は均一な淡黄色溶液となった)。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(4×40mL)およびEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてパートAの化合物(1.26g、収率99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J=2.20 Hz, 1H),. 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1H), 5.62 (d, J=7.70 Hz, 2H), 4.40 (t, J=7.70, 7.69 Hz, 1H).
【0334】
B.
【化248】

75℃のパートAの化合物(1.809g、12.64mmol)のMeCN溶液(54mL)に、PBr3(1.788mL、18.96mmol)を10分かけて滴下して加えた。反応混合物を75℃で15分間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをCH3CN(2×2mL)で洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(30mL)の間で分液した。有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2:0% EtOAc/ヘキサン〜70% EtOAc/ヘキサンの連続グラジエント)に供して、淡黄色油としてパートBの化合物(1.693g、収率65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.75 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H).
【0335】
C.
【化249】

パートBの化合物(1.7366g、8.43mmol)のTHF溶液(4mL)に、CH3P(OEt)2(1.377g、10.12mmol)を加えた。反応混合物を75℃で15時間攪拌した。追加のCH3P(OEt)2(0.53g、3.89mmol)を加え、反応混合物を75℃で24時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2:0% MeOH/CH2Cl2〜15% MeOH/CH2Cl2の連続グラジエント)に供して、橙色油としてパートCの化合物(1.56g、収率80%)を得た。
[M + H]+ = 234.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=3.30 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.34 Hz, 2H), 4.03-4.20 (m, 4H), 1.57 (d, J=14.85 Hz, 3H), 1.30-1.37 (m, 6H).
【0336】
D.
【化250】

パートCの化合物(1.60g、6.86mmol)のMeOH溶液(190mL)に、Pd/C(10%、0.730g、0.686mmol)を加えた。反応混合物をH2(g)雰囲気下で3時間攪拌した。セライト(登録商標)を通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。個々の立体異性体をキラルセルOJカラム(5cm×50cm、アイソクラティック条件:40% IPAのヘプタン溶液、220nmで検出、流速50ml/分)で分離して、灰色がかった白色固形物として異性体D1(0.59g、収率42.3%)を得、黄褐色固形物として異性体D2(0.56g、収率40%)を得た。
【0337】
異性体D1:
[M + H]+ = 204.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=2.19 Hz, 1H), 5.66 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.32 (d, J=8.79 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.59-3.81 (s, 2H), 1.48 (d, J=14.50 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 比旋光度=48.5°.
【0338】
異性体D2:
[M + H]+ = 204.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.27 (m, 1H), 5.62-5.70 (m, 1H), 4.32 (d, J=8.79 Hz, 2H), 4.01-4.19 (m, 2H), 3.55-3.81 (s, 2H), 1.48 (d, J=14.50 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 比旋光度=-49.6°.
【0339】
E.
【化251】

室温の実施例26 パートCの化合物(0.120g、0.315mmol)のDMF溶液(6mL)に、EDAC(0.121g、0.631mmol)、HOAT(0.086g、0.631mmol)およびDIEA(0.165mL、0.946mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、パートD1の化合物(0.064g、0.315mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(40mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;20分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで2分保持、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(0.121g、収率68.1%)を得た。
[M + H]+ = 566.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.78 Hz 2H), 7.46 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.38 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.23 (t, J=1.76 Hz,1H), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 2H), 6.96 (d, J=2.19 Hz, 1H), 6.84 (t, J=2.20 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.56 (dd, J=16.25, 8.35 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=15.82, 8.35, 9.67 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.51 (d, J=14.5 Hz, 3H), 1.39-1.29 (m, 6H).
【0340】
実施例61
【化252】

室温の実施例26Cの酸(0.120g、0.315mmol)のDMF溶液(6mL)に、EDAC(0.121g、0.631mmol)、HOAT(0.086g、0.631mmol)およびDIEA(0.165mL、0.946mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、実施例60 パートD2の化合物(0.064g、0.315mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで水(40mL)に注いだ。混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出し;有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;20分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで2分保持、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(0.117g、収率65.4%)を得た。
[M + H]+ = 566.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.22 Hz 2H), 7.46 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.37 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.22 (t, J=1.76 Hz,1H), 7.13 (d, J=8.78 Hz, 2H), 6.96 (d, J=2.63 Hz, 1H), 6.85 (t, J=2.20 Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.56 (dd, J=16.25, 8.35 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=15.82, 8.35, 9.67 Hz, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.51 (d, J=14.5 Hz, 3H), 1.38-1.29 (m, 6H).
【0341】
実施例62
【化253】

室温の実施例33 パートAの酸((0.030g、0.087mmol)のDMF溶液(2.0mL)に、EDAC(0.033g、0.174mmol)、HOAt(0.024g、0.174mmol)およびDIEA(0.046mL、0.261mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、実施例60 パートD1の化合物(0.018g、0.087mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで水(20mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出し;有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μ C18 21.2×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;15分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで2分保持、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、粘着性の灰色がかった白色固形物として標題の化合物(0.034g、g、収率74.8%)を得た。
[M + H]+ = 530.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 7.45 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H), 7.06 (t, J=1.65 Hz, 1H), 7.03 (t, J=1.65 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), 6.64 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.55- 4.40 (m, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.57 (dd, J=10.45 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=9.89 Hz, J=3.85 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.75 Hz, J=6.05 Hz, 1H), 1.53 (d, J=14.84 Hz, 3H), 1.35-1.27 (m, 9H).
【0342】
実施例63
【化254】

室温の実施例33 パートAの酸((0.030g、0.087mmol)のDMF溶液(2.0mL)に、EDAC(0.033g、0.174mmol)、HOAt(0.024g、0.174mmol)およびDIEA(0.046mL、0.261mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、実施例60 パートD2の化合物(0.018g、0.087mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで水(20mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μ C18 21.2×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;15分かけて100%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで2分保持、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、粘着性の白色固形物として標題の化合物(0.03626g、収率79%)を得た。
[M + H]+ = 530.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 7.06 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), 6.64 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H), 4.54- 4.40 (m, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.57 (dd, J=9.90 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=10.44 Hz, J=3.38 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.59 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.75 Hz, J=6.05 Hz, 1H), 1.52 (d, J=14.29 Hz, 3H), 1.36-1.26 (m, 9H).
【0343】
実施例64
【化255】

A.
【化256】

3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(350mg、2.082mmol)、5−(クロロメチル)−オキサゾリジン−2−オン(1.0g、7.38mmol)、およびK2CO3(5.75g、41.6mmol)のDMF混合溶液(10mL)を80℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮して、茶色油を得た。クルードのビス−アルキル化安息香酸メチルをTHF(1mL)に溶解し、NaOH水溶液(1N、1mL、1.00mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をTFAで酸性化し、次いでプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、赤色固形物としてパートAの化合物(83mg、収率9%)を得た。
[M + H]+ = 353.1; 1H NMR (400 MHz, MEOH-d4) δ 3.56 (dd, J=8.79, 6.60 Hz, 2 H) 3.75 (t, J=9.07 Hz, 2 H) 4.10 - 4.30 (m, 4 H) 4.96 - 5.07 (m, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 0 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 2 H).
【0344】
B.
【化257】

パートAの化合物(13mg、0.037mmol)、実施例13 パートEの化合物(23mg、0.037mmol)、HOAt(10mg、0.072mmol)、EDCI(20mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を21℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(1mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、1mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(12.5mg、収率58.0%)を得た。
[M + H]+ = 585.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.15 Hz, 6 H) 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H) 3.63 (dd, J=8.25, 6.60 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 4.11 - 4.20 (m, 4 H) 4.21 - 4.37 (m, 4 H) 4.96 - 5.04 (m, 2 H) 5.76 (br. s., 2 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.04 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.44 (s, 2 H).
【0345】
実施例65
【化258】

A.
【化259】

NaH(70mgの60% 鉱油懸濁、1.750mmol)のTHF懸濁液(3mL)をN2(g)下、0℃で15分間攪拌した。反応液を−30℃に冷却し、オキサゾリジン−2−オン(125mg、1.436mmol)を加えた。混合物を−30℃で30分間攪拌し、次いで室温に加温し、30分間攪拌した。混合物を−30℃に再び冷却し、3−(ブロモメチル)−5−メトキシ安息香酸メチル(200mg、0.772mmol)のTHF溶液(2mL)を加えた。混合物を室温で5日間攪拌し、次いで−30℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(1mL)を加えた。水層をEtOAc(2×5mL)で逆抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc/ヘキサン(1:1)]に供して、透明油としてパートAの化合物(184mg、収率90%)を得た。
[M + H]+ = 266.01; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.46 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.33 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H).
【0346】
B.
【化260】

パートAの化合物(50mg、0.188mmol)およびNaOH(1mL、1.00mmol)のTHF混合溶液(2mL)を室温で2時間攪拌し、次いでHCl水溶液(1N、0.5mL)で酸性化した。混合物を濾過し、減圧濃縮し;残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートBの化合物(42mg、0.167mmol、89%)を得た。
[M + H]+ = 251.98; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.53 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.34 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 7.09 (t, J=1.65 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.75, 1.10 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H).
【0347】
C.
【化261】

パートBの化合物(12mg、0.048mmol)、実施例13 パートEの化合物(11.95mg、0.048mmol)、HOAt(10mg、0.072mmol)、DIPEA(0.2mL、1.148mmol)およびEDCI(20mg、0.500mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を室温で18時間攪拌し、次いでEtOAc(1mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、1mL)で洗浄した。揮発物を減圧留去した。クルードの残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、透明油として標題の化合物(20mg、収率87%)を得た。
[M + H]+ = 483.99; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.36 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.52 (s, J=8.24, 8.24 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.12 - 4.22 (m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz, 4 H) 4.33 (t, J=8.25 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 7.05 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
【0348】
実施例66
【化262】

A.
【化263】

0℃の実施例64 パートBの化合物(177mg、0.667mmol)のDCM溶液(1mL)に、BBr3(1mL、1.000mmol)を加えた。反応液を0℃で24時間攪拌し、その後、揮発物を減圧留去した。残渣をMeOH(3mL)に溶解し、pHを飽和NaHCO3水溶液でpH〜4に調整した。固形物を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートAの化合物(67mg、収率40%)を得た。
[M + H]+ = 252.19; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.52 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.34 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H).
【0349】
B.
【化264】

パートAの化合物(67mg、0.267mmol)、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(50mg、0.287mmol)およびK2CO3(300mg、2.171mmol)のDMF溶液(3mL)を封管中、100℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTFAで酸性化し、次いでプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートBの化合物(73mg、収率69.9%)を得た。
[M + H]+ = 392.01; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.12 (s, 3 H), 3.57 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.36 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 7.20 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【0350】
C.
【化265】

パートBの化合物(15mg、0.038mmol)、実施例13 パートEの化合物(9.59mg、0.038mmol)、HOAt(10mg、0.072mmol)、EDCI(20mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAc(1mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、1mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(17mg、収率70%)を得た。
[M + H]+ = 624.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (1.32 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.33 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.64 (t, J=7.70 Hz, 2 H), 4.15 (dd, J=8.25, 7.15 Hz, 4 H), 4.35 (t, J=8.24 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 7.05 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.76 (t, J=1.65 Hz, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 3 H).
【0351】
実施例67
【化266】

A.
【化267】

3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(10g、59.5mmol)およびK2CO3(13g、94mmol)のDMF混合溶液(50mL)を120℃で2時間攪拌した。1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(5g、28.7mmol)のDMF溶液(10mL)を加え、反応液を120℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、生じた濾過ケーキをDMF(50mL)ですすいだ。濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)とHCl水溶液(1N、100mL)の間で分液した。水層をEtOAc(50mL×3)で抽出し、有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。クルードの残渣をクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン1:3)に供して、黄色固形物としてパートAの化合物(4g、収率43%)を得た。
[M + H]+ = 323.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.80 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【0352】
B.
【化268】

5−(クロロメチル)−2H−テトラゾール(0.5g、4.22mmol)のEt2O攪拌溶液(5mL)に、1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(700mg、4.76mmol)および40% KOH水溶液(4g、28.5mmol、10mL 水)から0℃で製造したCH22のEt2O溶液(5mL)を滴下して加えた。該添加の間、反応溶液を0℃で維持し、反応液を室温で1時間攪拌し、次いで空気流(stream of air)を用いて濃縮した。残存する溶媒を減圧留去して、黄色油としてパートBの異性体化合物(400mg、収率71.5%)を得た。
【0353】
C.
【化269】

パートAの化合物(100mg、0.310mmol)、パートBの化合物(41.1mg、0.310mmol)およびK2CO3(300mg、2.17mmol)の混合物を封管中、100℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、H2O(5mL×2)で洗浄し;有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、黄色油を得た。このクルードのメチルエステルを、NaOH水溶液(1N、0.5mL、0.500mmol)およびTHF(1mL)中で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、TFAで酸性化した。その2つの異性体をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で分離して、白色固形物としてパートC1の化合物(40mg、収率31%)を得、白色固形物としてパートC2の化合物(72mg、収率57%)を得た。
【0354】
パートC1の化合物:
[M + H]+ = 405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 5.63 (s, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 4 H), 7.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 13.35 (s, 1 H).
【0355】
パートC2の化合物:
[M + H]+ = 405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3 H), 4.38 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 7.18 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 13.30 (s, 1 H).
【0356】
D.
【化270】

パートC1の化合物(12mg、0.030mmol)、実施例13 パートEの化合物(7.43mg、0.030mmol)、HOAt(10mg、0.072mmol)、EDCI(20mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(1mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、1mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(12mg、収率64%)を得た。
[M + H]+ = 636.99; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=6.87 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.29 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 4.08 - 4.17 (m, J=7.56, 7.56, 7.42, 7.15 Hz, 4 H), 4.18 (s, 3 H), 5.56 (s, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【0357】
実施例68
【化271】

実施例67 パートC2の化合物(12mg、0.030mmol)、実施例13 パートEの化合物(7.43mg、0.030mmol)、HOAt(10mg、0.072mmol)、DIPEA(0.2mL、1.148mmol)およびEDCI(0.500mL、0.500mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(1mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、1mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(10mg、収率53%)を得た。
[M + H]+ = 637.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.32 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz, 4 H), 4.39 (s, 3 H), 5.48 (s, 2 H), 6.97 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【0358】
実施例69
【化272】

A.
【化273】

1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(2.151mL、14.92mmol)、3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(5g、29.7mmol)およびK2CO3(12.33g、89mmol)のMeCN混合溶液(100mL)を80℃で3日間攪拌した。反応液を水(50mL)で希釈し、HCl(12N、30mL)でpH〜2に酸性化し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc/ヘキサン1:3)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(3.0g、収率35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.00 (s, 2 H), 5.14 (s, 1 H), 6.66 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.35 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.35 Hz, 2 H).
【0359】
B.
【化274】

0℃のPh3P(1.820g、6.94mmol)、パートAの化合物(1g、3.47mmol)および(R)−1−メトキシプロパン−2−オール(0.365mL、4.16mmol)の乾燥THF溶液(5mL)に、DIAD(1.012mL、5.20mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン、1:5)に供して、クルードのパートBの化合物(1.7g、136%)を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【0360】
C.
【化275】

クルードのパートBの化合物(1.75g、4.86mmol)およびTFA(3mL、38.9mmol)の乾燥DCM溶液(5mL)を室温で2時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン1:5)に供して、透明油としてパートCの化合物(407mg、35%)を得た。
[M + H]+ = 241.27; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J=6.05 Hz, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.95 (br. s., 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=5.22, 1.37 Hz, 2 H).
【0361】
D.
【化276】

パートCの化合物(300mg、1.249mmol)、実施例67 パートBの化合物(166mg、1.249mmol)およびK2CO3(300mg、2.171mmol)のDMF混合溶液(3mL)を封管中、100℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTFAで酸性化し、その2つの異性体をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で分離して、白色固形物としてパートD1の化合物(160mg、収率40%)を得、白色固形物としてパートD2の化合物(33mg、収率8.2%)を得た。
【0362】
パートD1の化合物:
[M + H]+ = 323.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J=6.05 Hz, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 6.82 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
【0363】
パートD2の化合物:
[M + H]+ = 323.18; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J=6.05 Hz, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.48 - 3.62 (m, 2 H), 4.39 (s, 3 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 6.86 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H).
【0364】
E.
【化277】

パートD1の化合物(15mg、0.047mmol)、実施例13 パートEの化合物(11.65mg、0.047mmol)、HOAt(10mg、0.072mmol)、EDCI(20mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(1mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、1mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(13mg、収率50%)を得た。
[M + H]+ = 555.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.35 (m, 9 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.49 - 3.61 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 7 H), 4.74 (td, J=6.19, 3.79 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 6.84 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.02, 1.52 Hz, 1 H).
【0365】
実施例70
【化278】

実施例69 パートD1の代わりに実施例69 パートD2の手順を用いたことを除いては、実施例69 パートEに記載した方法を用いて、標題の化合物(10mg;収率58%;無色油)を合成した。
[M + H]+ = 555.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 - 1.37 (m, 9 H), 3.26 - 3.37 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 4.06 - 4.19 (m, 4 H), 4.38 (s, 3 H), 4.71 (td, J=6.19, 4.04 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 6.86 (t, J=2.27 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=1.52 Hz, 1 H).
【0366】
実施例71
【化279】

A.
【化280】

FeCl3(100mg、0.62mmol)のHOAc溶液(68.8mL、1202mmol)に、2−(クロロメチル)オキシラン(111.2g、1202mmol)を攪拌しながら10分間かけて加えた。混合物を24時間攪拌しながら70℃で加熱し、次いで室温に冷却し、濾過して、黄色油としてパートAの化合物(183g、収率100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 2.11 (s, 3 H), 3.57 - 3.66 (m, 2 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.21 (t, J=4.83 Hz, 2 H).
【0367】
B.
【化281】

クルードのパートAの化合物(183g、1202mmol)に、pTsOH(1g、5.26mmol)を加え、続いてエチルビニルエーテル(118mL、1232mmol)を2時間かけて滴下して加えた。該フラスコを冷却して、35〜37℃の反応温度を維持した。添加が完了した後、混合物を18時間40〜45℃で加熱し、次いで室温に冷却して、赤色液体としてクルードのパートBの化合物(270g、100%)を得た。
【0368】
C.
【化282】

110℃のNaOH(110g、2750mmol)の水溶液(110mL)に、パートBの化合物(270g、1202mmol)を1.5時間かけて加えた。反応混合物をさらに4時間還流し、次いで室温に冷却し、水(110mL)で洗浄した。水層をDCM(110mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧濃縮して、茶色油を得た。蒸留(沸点=45〜50℃ @ 0.5mmHg)によって、透明油としてパートCの化合物(15g、8.5%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 1.25 (d, J=5.50 Hz, 3 H), 3.44 (dd, J=9.34, 7.15 Hz, 1 H), 3.56 (q, J=7.15 Hz, 1 H), 4.55 - 4.84 (m, 4 H).
【0369】
D.
【化283】

パートCの化合物(15g、103mmol)のMeOH溶液(5.26mL、125mmol)を15〜18℃に冷却し、p−TsOH(100mg、0.581mmol)を攪拌しながら加えた。反応混合物を45分間攪拌し、その後、NaHCO3(50mg、0.595mmol)を加えた。35〜40℃での蒸留(0.1mmHg)によって、透明油としてクルードのパートDの化合物(7.0g、95%)を得た。
【0370】
E.
【化284】

十分に攪拌した50℃のパートDの化合物(7g、94mmol)およびp−TsCl(12.8g、67.1mmol)の水溶液(15mL)に、NaOH(2.69g、67.1mmol)の水溶液(15mL)を滴下して加えた。反応液を1時間50℃で加熱し、次いで室温に冷却し、トルエン(10mL)を加えた。水層をトルエン(5mL×2)で抽出した。有機抽出物を合わせて、濃NH4OH(3×)および水(2×)で洗浄し、次いで減圧濃縮した。ヘキサン(50mL)を残渣に加え、固形物が形成され、それを濾過で集め、次いで1時間減圧乾燥して、白色固形物としてパートEの化合物(10g、収率65%)を得た。
[M + H]+ = 229.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (s, 3 H), 4.64 - 4.75 (m, 4 H), 5.27 - 5.34 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
【0371】
F.
【化285】

実施例67 パートAの化合物(450mg、1.396mmol)、パートEの化合物(500mg、2.190mmol)およびK2CO3(2.7g、19.54mmol)のDMF混合溶液(5mL)を封管中、110℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応液を濾過し、固形物をDMFで洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をTFAで中和し、プレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートFの化合物(220mg、収率42%)を得た。
[M + H]+ = 365.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 4.78 (dd, J=7.15, 4.95 Hz, 2 H), 5.02 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 5.23 - 5.31 (m, 1 H), 6.75 (t, J=1.92 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【0372】
G.
【化286】

パートFの化合物(14mg、0.038mmol)、実施例13 パートEの化合物(9.62mg、0.038mmol)、HOAt(10mg、0.072mmol)、EDCI(20mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を40℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(1mL)とHCl水溶液(1N、1mL)の間で分液した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(13mg、55.6% 収率)を得た。
[M + H]+ = 597.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.03 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.34 (d, J=21.09 Hz, 2 H), 4.04 - 4.16 (m, 4 H), 4.75 (dd, J=7.47, 4.83 Hz, 2 H), 5.05 (t, J=6.81 Hz, 2 H), 5.36 - 5.45 (m, J=5.49, 5.38, 5.33, 5.33 Hz, 1 H), 6.82 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.42 (s, J=1.76, 1.76 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=9.23 Hz, 2 H).
【0373】
実施例72
【化287】

A.
【化288】

0℃で予冷したTFAA(25mL、177mmol)を、D−リンゴ酸(5g、37.3mmol)に攪拌しながら加えた。該懸濁液を室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。乾燥ベンジルアルコール(25mL、240mmol)を加え、溶液を終夜室温で攪拌した。揮発物(ベンジルアルコールおよびTFAA)を減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc/ヘキサン(1:1+0.5%TFA)]に供して、無色油としてパートAの化合物(7.9g、収率94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 - 2.96 (m, 2 H), 4.55 (dd, J=6.19, 4.42 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 5 H); [a]=+12.19 @ 1.4% w/v DMF溶液 (589 nm).
【0374】
B.
【化289】

パートAの化合物(7.9g、35.2mmol)およびEt3N(5.6mL、40.2mmol)のトルエン溶液(120mL)に、Ph2PON3(8.64mL、40.0mmol)を〜30分かけてゆっくり加えた。反応混合物を2時間還流し、70℃で2時間攪拌し、次いで室温に冷却し、室温で3日間攪拌した。揮発物を減圧留去し;残渣を水に溶解し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc/ヘキサン(1:1)]に供して、色の薄い固形物としてパートBの化合物(2.28g、収率27.5%)を得た。
[M + H]+ = 222.16; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 - 3.73 (m, 1 H), 3.86 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J=9.60, 5.56 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 6.40 (br. s., 1 H), 7.36 (s, 5 H); [a]=-4.56 @ 1.2% w/v DMF溶液 (589 nm).
【0375】
C.
【化290】

0℃のパートBの化合物(2.28g、10.31mmol)のEtOH懸濁液(50mL)に、NaBH4(0.390g、10.31mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いで室温に加温し、飽和NH4Cl水溶液(2mL)を加えた。反応液を30分間攪拌し、次いで固形物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/MeOH、5:1)に供して、白色固形物としてパートCの化合物(0.966g、収率80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 3.41 - 3.57 (m, 3 H), 4.52 (dt, J=15.39, 4.67 Hz, 1 H), 5.06 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 7.39 (br. s., 1 H); [a] = -33.11 @ 1.1% w/v EtOH溶液 (589 nm).
【0376】
D.
【化291】

−5℃のパートCの化合物(966mg、8.25mmol)およびピリジン(10mL、124mmol)のDCM溶液(15mL)に、MsCl(0.8mL、10.27mmol)を1時間かけてゆっくり加えた。3時間後、揮発物を最小温度で減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/MeOH 95:5 v/v)に供して、無色固形物としてパートDの化合物(1.5g、収率93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 - 3.27 (m, 4 H), 3.58 (t, J=9.34 Hz, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.36 - 4.43 (m, 1 H), 4.80 - 4.88 (m, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H); [a]= -33.93 @ 0.55% w/v EtOH溶液 (589 nm).
【0377】
E.
【化292】

実施例26 パートAの化合物(400mg、1.241mmol)、パートDの化合物(242mg、1.241mmol)およびK2CO3(2.7g、19.54mmol)のDMF混合溶液(5mL)を封管中、110℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をTFAで中和し、次いでプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートEの化合物(260mg、収率51.4%)を得た。
[M + H]+ = 408.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.12 (s, 3 H), 3.55 (dd, J=9.01, 6.37 Hz, 1 H), 3.75 (t, J=9.23 Hz, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 1 H), 4.26 - 4.33 (m, 1 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 6.98 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.95 (d, J=9.23 Hz, 2 H); [a]= -23.97 @ 1.4% w/v MeOH溶液 (589 nm).
【0378】
F.
【化293】

パートEの化合物(20mg、0.049mmol)、実施例13 パートEの化合物(12.29mg、0.049mmol)、HOAt(10mg、0.072mmol)、EDCI(20mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(17mg、収率51.4%)を得た。
[M + H]+ = 640.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (td, J=7.07, 5.05 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.32 (d, J=21.22 Hz, 2 H), 3.64 (dd, J=8.84, 6.32 Hz, 1 H), 3.82 (t, J=8.97 Hz, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 4 H), 4.38 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 4.96 - 5.06 (m, 1 H), 6.12 (br. s., 1 H), 6.93 (t, J=2.27 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J=2.15, 1.39 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.84 Hz, 2H); e.e.=98.2% (キラルパック AS, 250 X 4.6 mm ID; 10 μm, RT, 60% (50/50 MeOH-EtOH): 40% ヘプタン, 1 mL/分).
【0379】
実施例73
【化294】

実施例72に記載したものと同じ方法を用いて、標題の化合物(22mg;収率58%;白色固形物)をL−リンゴ酸から合成した。
[M + H]+ = 640.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.07 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.38 (d, J=21.47 Hz, 2 H), 3.64 (dd, J=8.84, 6.57 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=8.97 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=8.21, 7.20 Hz, 3 H), 4.29 - 4.37 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.99 - 5.08 (m, 1 H), 5.91 (br. s., 1 H), 6.96 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.15 (dq, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.71 (t, J=1.52 Hz, 1 H), 7.93 (dq, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H); e.e.=99.9% (キラルパック AS, 250 X 4.6 mm ID; 10 μm、RT, 60% (50/50 MeOH-EtOH): 40% ヘプタン, 1 mL/分)
【0380】
実施例74
【化295】

2−(2,4−ジメトキシフェニル)酢酸(20mg、0.12mmol)、実施例13 パートEの化合物(25mg、0.1mmol)、HOAt(20mg、0.015mmol)、EDCI(25mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、黄色油として標題の化合物(2.6mg、収率6%)を得た。
[M + H]+ = 429.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (t, J=7.03 Hz, 6 H), 3.25 - 3.34 (d, J=21.53 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.09 - 4.18 (m, 4 H), 6.46 - 6.50 (m, 2 H), 6.91 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, 1 H);
【0381】
実施例75から77
実施例74と同じ方法で、以下の実施例を製造した:
【表1】

【0382】
実施例78
【化296】

A.
【化297】

実施例26Cの酸(146mg、0.384mmol)および(COCl)2(2mLの2M DCM溶液、4mmol)のDCM溶液(2mL)を室温で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。クルードの酸塩化物をEt2O(5mL)に溶解し、1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(735mg、5mmol)およびKOH水溶液(40%、0.8g、15mmol、2mL 水)から0℃で製造した0℃のCH22のEt2O溶液(5mL)に滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、空気流下で濃縮し;残存する溶媒を減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン5:1)に供して、黄色油としてパートAの化合物(130mg、収率84%)を得た。
[M + H]+ = 405.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 6.79 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.87 (d, 2 H).
【0383】
B.
【化298】

−25℃のパートAの化合物(130mg、0.321mmol)およびBnOH(0.5mL、5mmol)の乾燥THF溶液(2mL)に、PhCO2Ag(206.1mg、0.9mmol)のEt3N溶液(1.67mL、12mmol)を15分かけて加えた。反応混合物を暗い所で、室温で5時間攪拌した。セライト(登録商標)を通して反応液を濾過し;濾液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc/ヘキサン(2:1)]に供して、透明油としてパートBの化合物(130mg、83.6%)を得た。
[M + H]+ = 485.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 6.56 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.59 (t, J=1.76 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=9.23 Hz, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H), 7.86 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【0384】
C.
【化299】

パートBの化合物(130mg、0.268mmol)およびPd−C(10%、20mg)のEtOAc溶液(10mL)をH2下(g;60psi)で18時間攪拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮して、透明油としてパートCの化合物(86mg、81.4%)を得た。
[M + H]+ = 395.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 6.55 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.87 (d, 2 H).
【0385】
D.
【化300】

パートCの化合物(43mg、0.109mmol)および(COCl)2(3.0mLの2M DCM溶液、6mmol)のDCM溶液(3mL)を室温で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。クルードの酸塩化物をDCM(2mL)に溶解し、0℃の実施例13 パートEの化合物(37mg、0.148mmol)およびピリジン(0.2mL、2.5mmol)のDCM溶液(3mL)に15分かけて加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、黄色油として標題の化合物(20mg、収率29%)を得た。
[M + H]+ = 627.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.34 (m, 6 H), 3.06 (s, 3 H), 3.23 - 3.34 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 4.03 - 4.15 (m, 4 H), 4.46 - 4.58 (m, 1 H), 6.58 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.85 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.88 (d, 2 H).
【0386】
実施例79
【化301】

2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−カルボン酸(20mg、0.11mmol)、実施例13 パートEの化合物(20mg、0.083mmol)、HOAt(20mg、0.147mmol)、EDCI(40mg、0.21mmol)およびDIPEA(40mg、0.31mmol)のDMF溶液(1mL)を25℃で18時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(8.2mg、収率24%)を得た。
[M + H]+ = 413.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.03 Hz, 6 H), 3.27 - 3.36 (d, J=21.09 Hz, 2 H), 4.06 - 4.16 (m, 4 H), 4.28 - 4.37 (m, 4 H), 6.94 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H).
【0387】
実施例80
【化302】

A.
【化303】

3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(200mg、1.189mmol)、実施例71 パートEの化合物(600mg、2.63mmol)およびK2CO3(2g、14.47mmol)のDMF混合溶液(10mL)を封管中、115℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾過で除去し、DMFで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をTFAで中和し、プレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートAの化合物(60mg、19.0%)を得た。
[M + H]+ = 267.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.68 (dd, J=7.15, 4.95 Hz, 4 H), 5.02 (t, J=6.60 Hz, 4 H), 5.26 - 5.35 (m, 2 H), 6.46 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.20 Hz, 2 H).
【0388】
B.
【化304】

パートAの化合物(21mg、0.079mmol)、実施例13 パートEの化合物(19.74mg、0.079mmol)、HOAt(20mg、0.145mmol)、EDCI(20mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(25mg、収率63.6%)を得た。
[M + H]+ = 499.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.09 (2 H, d), 7.03 (1 H, d, J=3.30 Hz), 6.54 (1 H, t, J=2.20 Hz), 5.31 - 5.39 (2 H, m), 5.04 (4 H, t, J=6.60 Hz), 4.74 (4 H, dd, J=7.70, 4.95 Hz), 4.10 - 4.19 (4 H, m), 3.36 (1 H, s), 3.31 (1 H, s), 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【0389】
実施例81
【化305】

A.
【化306】

3−ヒドロキシ−5−イソプロポキシ安息香酸メチル(100mg、0.476mmol)、実施例71 パートEの化合物(180mg、0.789mmol)およびK2CO3(1g、7.24mmol)のDMF混合溶液(5mL)を封管中、115℃で18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾去し、DMFで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をTFAで中和し、プレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートAの化合物(100mg、収率83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 4.59 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J=7.42, 5.22 Hz, 2 H), 5.01 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 5.19 - 5.27 (m, 1 H), 6.52 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H).
【0390】
B.
【化307】

パートAの化合物(21mg、0.083mmol)、実施例13 パートEの化合物(20.83mg、0.083mmol)、HOAt(20mg、0.145mmol)、EDCI(20mg、0.500mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をTFAで中和し、プレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、透明なろうとして標題の化合物(28mg、0.058mmol、収率69.4%)を得た。
[M + H]+ = 485.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (1 H, t, J=1.52 Hz), 6.96 - 7.01 (2 H, m), 6.56 (1 H, t, J=2.27 Hz), 5.28 - 5.35 (1 H, m, J=5.53, 5.53, 5.49, 5.43 Hz), 5.03 (2 H, t, J=6.95 Hz), 4.64 - 4.78 (3 H, m), 4.13 (4 H, dd, J=8.21, 7.20 Hz), 3.36 (1 H, s), 3.30 (1 H, s), 1.35 (6 H, d, J=6.06 Hz), 1.30 (6 H, t, J=7.07 Hz).
【0391】
実施例82
【化308】

A.
【化309】

室温でAr下、4−(クロロメチル)チアゾール−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(249mg、1.00mmol)およびCH3P(OEt)2(124.2mg、1.00mmol)のMeCN溶液(4.0mL)に、18−クラウン−6(52.9mg、0.2mmol)、K2CO3(138.2mg、1.00mmol)および(n−Bu)4NI(74.0mg、0.20mmol)を加えた。反応混合物を2時間55℃で加熱し、次いで室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残存する油をクロマトグラフィー(SiO2;0% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサンの連続グラジエント)に供して、無色油としてパートAの化合物(171mg、物質収支51%、HPLCによる純度90%)を得た。
【0392】
B.
【化310】

室温の実施例82 パートAの化合物(171mg、〜0.51mmol)のCH2Cl2溶液(1.5mL)[注:CaCl2を充填した乾燥管に該フラスコを取り付けて、大気中の水分から保護した]に、TFA(0.5mL)を加えた。反応液を室温で14時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、次いでCH2Cl2から抽出した。該油状残渣をさらに精製または評価することなくパートCに用いた。
【0393】
C.
【化311】

室温の実施例26パートCの酸(193.4mg、0.51mmol)のCH2Cl2溶液(2.0mL)[注:CaCl2を充填した乾燥管に該フラスコを取り付けて、大気中の水分から保護した]を、シュウ酸クロリド(0.305mLの2M CH2Cl2溶液、0.61mmol)およびDMF(0.020mL)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、CH2Cl2(2mL)に再び溶かした。Ar下でこの室温の溶液に、パートBの化合物のCH2Cl2溶液(2mL)を加え、続いてEt3N(0.213mL、1.53mmol)を加えた。室温で15時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μ C18 30×250mmカラム;220nmで検出;流速=30ml/分;20分かけて20%B〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで保持時間5分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよびB=10:90:0.1 H2O:CH3CN:TFA)で精製して、無色の濃厚な油として標題の化合物(33mg、11%)を得た。
[M + H]+ = 599.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.23 (br s, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (t, J=2.2 Hz, 1H), 5.22 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=6.6, 10.5, 30.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H ), 3.09 (s, 1H), 1.51 (dd, J=13.7, 17.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (dt, J=2.2, 7.2 Hz, 3H).
【0394】
実施例83
【化312】

A.
【化313】

−78℃でAr下、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸エチル(2.24g、8.23mmol)のCH2Cl2攪拌溶液(25mL)に、DiBALH溶液(25.5mL、1.0M CH2Cl2溶液、25.5mmol)を≦−65℃の温度を保つような速度で加えた。反応液を−65℃で20分間攪拌し、次いで−30℃に加温した。30分後、反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム溶液(1M、30mL)でクエンチし、室温に加温し、室温で2時間攪拌した。セライト(登録商標)を通して混合物を濾過し、それをCH2Cl2で洗浄した。濾液を合わせて乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。生じた油をクロマトグラフィー(SiO2;0% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサンの連続グラジエント)に供して、非晶質の白色固形物としてパートAの化合物(1.66g、収率88%)を得た。
【0395】
B.
【化314】

Ar下で0℃のパートAの化合物(310mg、1.35mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)に、ジメチルホスフィン酸クロリド(182mg、1.62mmol)を加え、次いでEt3N(0.244mL、1.75mmol)を2分かけて加えた。反応液を室温に加温し、室温で14時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。混合物をHCl水溶液(1%)および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、無色油としてパートBの化合物(413mg、100% クルード)を得た。この物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【0396】
C.
【化315】

C1:
室温でパートBの化合物(410mg、1.34mmol)のCH2Cl2攪拌溶液(3mL)[注:CaCl2を充填した乾燥管に該フラスコを取り付けて、大気中の水分から保護した]に、TFA(1mL)を加えた。反応液を室温で14時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮し、MeOH(5mL)に再び溶かした。溶液を2つのストラトスフェア(登録商標) PL−HCO3 MP SPE カートリッジ(容量0.9meq)に通し、溶離液を減圧下で蒸発させて、パートC1の化合物を得た。生じた無色油(225mg)をCH2Cl2(2mL)に再び溶かした。この溶液の半分(重量で)をさらに評価することなくパートC2に用いた。
【0397】
C2:
室温でAr下、実施例26 パートCの化合物(152mg、0.40mmol)およびHOAt(54.5mg、0.40mmol)のCH2Cl2の攪拌したスラリー(2.4mL)に、EDC(76.3mg、0.40mmol)を加えた。透明な溶液がすぐに形成された。30分後、C1からのパートC1の化合物のCH2Cl2溶液を加え、続いてiPr2NEt(0.028mL、0.20mmol)およびDMAP(5mg、0.04mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて橙色油を得た。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア ルナ 5μ 30×75mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて0%B〜100%Bの連続グラジエント+60%Bで保持時間10分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよびB=10:90:0.1 H2O:CH3CN:TFA)で精製して、ろう状の白色固形物として標題の化合物(28.9mg、収率13%)を得た。
[M + H]+ = 569.0; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.75 (br s, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.55 (ddd, J=6.0, 9.9, 30.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H ), 3.08 (s, 1H ), 1.53 (dd, J=2.8, 14.3 Hz, 6H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【0398】
実施例84
【化316】

A.
【化317】

0℃の実施例26 パートAの化合物(100mg、0.310mmol)、Ph3P(150mg、0.572mmol)、オキセタン−2−イルメタノール(40mg、0.454mmol)のTHF溶液(5mL)に、DIAD(0.2mL、1.029mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、揮発物を減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:1)に供して、クルードのメチルエステルを得た。この物質のMeOH溶液(1mL)に、NaOH水溶液(1N、1mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、次いでTFAで酸性化し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートAの化合物(40mg、収率34.1%)を得た。
[M + H]+ = 377.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66 - 2.88 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 4.20 (d, J=3.85 Hz, 2 H), 4.66 - 4.81 (m, 2 H), 5.16 - 5.25 (m, 1 H), 6.92 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【0399】
B.
【化318】

パートAの化合物(15mg、0.040mmol)、実施例13 パートEの化合物(20mg、0.080mmol)、HOAt(20mg、0.145mmol)、EDCI(40mg、1.000mmol)およびDIPEA(0.2mL、1.148mmol)のDMF混合溶液(0.5mL)を25℃で18時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クルードの残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて30%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで1分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(9.8mg、0.016mmol、収率39.7%)を得た。
[M + H]+ = 611.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.15 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.94 - 6.98 (2 H, m), 5.12 - 5.20 (1 H, m), 4.62 - 4.78 (2 H, m), 4.22 - 4.32 (2 H, m), 4.06 - 4.17 (4 H, m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz), 3.32 (2 H, d, J=20.89 Hz), 3.08 (3 H, s), 2.64 - 2.86 (2 H, m), 1.30 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【0400】
実施例85
【化319】

A.
【化320】

KOtBu(17.1mL、17.1mmol)のt−BuOH溶液(10mL)に、マロン酸ジメチル(2.0mL、17.1mmol)を滴下して加えた。生じた混合物に、加温した1−クロロ−4−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼン(2.0g、8.6mmol)のt−BuOH溶液(10mL)を加えた。反応混合物を15時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水および食塩水(各30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートAの化合物(2.8g、100%)を得た。
【0401】
B.
【化321】

パートAの化合物(2.8g、8.6mmol)のDMSO溶液(10mL)に、NaCl(1.0g、17.1mmol)および水(2mL、111mmol)を加えた。混合物を5時間120℃で加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を水および食塩水(各35mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;100%〜0% ヘキサン/EtOAcの30分グラジエント)に供して、パートBの化合物(863mg、2段階で収率37%)を得た。
【0402】
C.
【化322】

パートBの化合物(830mg、3.0mmol)およびAc2O(2.0mL、21.6mmol)のトルエン溶液(10mL)に、Pd/C(10%、200mg、1.7mmol)をゆっくり加えた。反応液をH2(g)雰囲気(1atm)下、室温で4時間攪拌した。触媒を濾去し、トルエン(2×)で洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、クルードのパートCの化合物(398mg、46%)を得た。
【0403】
D.
【化323】

90〜95℃のパートCの化合物(398mg、1.4mmol)のAcOH溶液(6mL)に、亜硝酸t−ブチル(0.18mL、1.5mmol)を滴下して加えた。反応液を95℃で30分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈した。有機層を水(15mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、固形物が沈殿するまで減圧濃縮した。この固形物沈殿を濾過で集め、トルエンで洗浄して、パートDの化合物(280mg、収率79%)を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【0404】
E.
【化324】

パートDの化合物(30mg、0.12mmol)のCH3CN溶液(1.5mL)に、1−(クロロメチル)−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(72.4mg、0.35mmol)、K2CO3(48.9mg、0.35mmol)および(n−Bu)4NI(3.5mg、9.4μmol)を加えた。反応液を80℃で3時間攪拌し、次いで室温に冷却した。固形物を濾去し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、パートEの化合物の混合物を得た。
【0405】
F.
【化325】

パートEの化合物(理論的収量0.12mmol)のTHF溶液(1mL)に、NaOH水溶液(1N、0.4mL、0.40mmol)を加えた。反応液を室温で15時間攪拌し、次いでEtOAc(4mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、0.45mL)で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。クルードの混合物をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=25ml/分;10分かけて60%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、パートF1の化合物(2段階で15.2mg、収率32%)およびパートF2の化合物(2段階で9.0mg、収率19%)を得た。
【0406】
G.
【化326】

パートF1の化合物(7mg、0.02mmol)のCH2Cl2溶液(0.8mL)に、シュウ酸クロリド(0.03mLの2M DCM溶液、0.05mmol)およびDMF(1.3μL、0.02mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をTHF(0.4mL)に溶解し、実施例13 パートEの化合物(17.2mg、0.07mmol)およびNaHCO3(7.2mg、0.09mmol)のTHF/H2O溶液(1:1、0.8mL)に加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、次いでEtOAc(4mL)および水(1mL)で希釈した。有機層を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(0.63mg、収率5.7%)を得た。
[M + H]+ = 641.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.21 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.94 - 7.04 (1 H, m), 5.81 (2 H, s), 4.05 - 4.21 (4 H, m), 3.35 (2 H, d, J=21.09 Hz), 3.16 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 1.33 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【0407】
実施例86〜92
実施例85 パートDの化合物からの実施例85の化合物の製造について記載した一般的な合成経路を用いて、以下の実施例を実施例85 パートDの化合物から合成した。
【表2−1】

【表2−2】

【0408】
実施例93
【化327】

実施例13 パートEの化合物(50mg、0.20mmol)のDCM溶液(1mL)に、1−ベンジル−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボニルクロリド(71.9mg、0.26mmol)およびピリジン(0.02mL、0.26mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて50%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、油として標題の化合物(64mg、収率65%)を得た。
[M + H]+ = 491.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (1 H, s), 7.17 - 7.30 (5 H, m), 6.96 (1 H, d, J=3.52 Hz), 5.81 (2 H, s), 4.05 - 4.19 (4 H, m), 3.31 (2 H, d, J=21.09 Hz), 1.36 (9 H, s), 1.29 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【0409】
実施例94
【化328】

A.
【化329】

トリメチルアセトピルビン酸エチル(205mg、1.02mmol)の乾燥EtOH溶液(1mL)に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸(90mg、1.07mmol)および3Aモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で15時間攪拌し、次いで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をEt2Oと飽和NaHCO3水溶液の間で分液した。Et2O層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、赤橙色油としてパートAの化合物(176mg、75%)を得た。
【0410】
B.
【化330】

パートAの化合物(176mg、0.77mmol)のAcOH:EtOH溶液(1.5mL)に、(4−(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラジン(286mg、1.54mmol)を加えた。反応液を90℃で10時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcとHCl水溶液(0.2N)の間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;0% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサンの15分グラジエント)に供して、パートB1の化合物(214mg、80%)およびパートB2の化合物(20mg、7%)を得た。
【0411】
C.
【化331】

パートB1の化合物(23mg、0.07mmol)のTHF溶液(1mL)に、NaOH水溶液(1N)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、次いでEtOAc(4mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、0.5mL)で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、クルードのパートCの化合物(23mg、回収率109%)を得た。
【0412】
D.
【化332】

パートCの化合物(21.3mg、0.07mmol)のDMF溶液(1mL)に、実施例13 パートEの化合物(33.0mg、0.13mmol)、EDCI(25.3mg、0.13mmol)、HOBT(20.2mg、0.13mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.034mL、0.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌し、プレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて50%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で直接精製して、黄色油として標題の化合物(14mg、収率38%)を得た。
[M + H]+ = 555.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (2 H, d), 7.71 (2 H, d, J=8.25 Hz), 6.99 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.10 - 4.18 (4 H, m), 3.98 (1 H, s), 3.35 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.13 (3 H, s), 1.30 (6 H, t, J=7.15 Hz), 1.27 (9 H, s).
【0413】
実施例95
【化333】

実施例94で用いられる方法を用いて、実施例94 パートB2の化合物から標題の化合物(10mg、収率32%、茶色固形物)を合成した。
[M + H]+ = 555.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.15 - 4.22 (4 H, m), 3.37 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.11 (3 H, s), 1.40 (9 H, s), 1.34 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【0414】
実施例96
【化334】

A.
【化335】

0℃のベンジルアセトン(0.54mL、3.6mmol)およびシュウ酸ジエチル(0.53mL、3.9mmol)の乾燥EtOH溶液(6mL)に、NaOEt(0.31mL、3.9mmol)を加えた。反応液を室温にゆっくり加温し、室温で15時間攪拌し、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、黄色油としてパートAの化合物(0.65g、収率73%)を得た。
【0415】
B.
【化336】

パートAの化合物(0.65g、2.6mmol)の乾燥EtOH溶液(5mL)に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸(0.31g、3.7mmol)および3Aモレキュラーシーブ(2g)を加えた。反応液を室温で15時間攪拌し、次いで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をEt2Oと飽和NaHCO3水溶液の間で分液した。Et2O層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;0% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサンの16分グラジエント)に供して、パートBの化合物(117mg、16%)を得た。
【0416】
C.
【化337】

パートBの化合物(117mg、0.42mmol)のAcOH:EtOH溶液(1.5mL)に、(4−(メチルスルホニル)フェニル)ヒドラジン(157mg、0.84mmol)を加えた。反応液を100℃で10時間攪拌し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcとHCl水溶液(0.2N)の間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;0% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAc/ヘキサンの22分連続グラジエント)に供して、パートC1の化合物(20mg、12%)およびパートC2の化合物(95mg、57%)を得た。
【0417】
D.
【化338】

パートC2の化合物(28mg、0.07mmol)のTHF溶液(1mL)に、NaOH水溶液(0.3mLの1M 溶液、0.30mmol)を加えた。反応液を室温で15時間攪拌し、次いでEtOAc(4mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、0.5mL)で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートDの化合物(29mg、111% クルード)を得た。
【0418】
E.
【化339】

パートDの化合物(25.9mg、0.07mmol)のDMF溶液(1mL)に、実施例13 パートEの化合物(35.0mg、0.14mmol)、EDCI(26.8mg、0.14mmol)、HOBT(21.4mg、0.14mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.037mL、0.21mmol)を加えた。反応液を室温で2日間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて50%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で直接精製して、灰色固形物として標題の化合物(7mg、収率17%)を得た。
[M + H]+ = 603.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.18 - 7.36 (5 H, m), 7.14 (1 H, br. s.), 6.90 (1 H, s), 4.01 - 4.17 (4 H, m), 3.32 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.00 - 3.15 (7 H, m), 1.22 - 1.35 (6 H, m).
【0419】
実施例97
【化340】

A.
【化341】

スルファミド(6.09mL;102.0mmol)の無水ピリジン還流溶液(109.0mL)に、2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(10.7mL;102.0mmol)をシリンジポンプで30分かけて滴下して加えた。反応混合物を16時間還流し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。濾液がほとんど無色になるまで、残渣をヘキサンでトリチュレートした。生じた固形物を減圧乾燥して、ベージュ色の固形物としてパートAの化合物(14.89g、97%)を得た。
【0420】
B.
【化342】

Ph3P(26.0g;99.0mmol)およびパートAの化合物(14.89g;99.0mmol)の無水THF攪拌溶液(300mL)に、DIAD(19.3mL;99.0mmol)をAr下、5分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。生じた灰色がかった白色固形物を濾去し、無水THFおよび無水Et2Oで洗浄し、次いで減圧乾燥して、灰色がかった白色固形物としてパートBの化合物(36.68g、90%)を得た。
【0421】
C.
【化343】

パートBの化合物(1.4g、3.5mmol)のDCM懸濁溶液(6mL)に、実施例26Aの化合物(141mg、0.44mmol)および(R)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.08mL、1.0mmol)のトルエン溶液(2mL)を加えた。反応液を室温で15時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;0% EtOAc/ヘキサン 〜 100%EtOAc/0%ヘキサンの19分グラジエント)に供して、パートCの化合物(254mg、収率148%)を得た。
【0422】
D.
【化344】

パートCの化合物(254mg、0.65mmol)のTHF混合溶液(2mL)に、NaOH水溶液(1N、1mL、1.0mmol)を加えた。反応液を室温で15時間攪拌し、次いでEtOAc(6mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、0.5mL)で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、無色油としてパートDの化合物(2段階で90mg、収率54%)を得た。
【0423】
E.
【化345】

パートDの化合物(43.0mg、0.11mmol)のDMF溶液(1mL)に、実施例13 パートEの化合物(56.9mg、0.23mmol)、EDCI(43.6mg、0.23mmol)、HOBT(34.8mg、0.23mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.059mL、0.34mmol)を加えた。反応液を室温で24時間攪拌し、プレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で直接精製して、白色固形物として標題の化合物(36mg、収率52%)を得た。
[M + H]+ = 611.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 7.16 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.07 (1 H, d, J=3.85 Hz), 6.91 (1 H, s), 5.22 - 5.33 (1 H, m), 4.12 - 4.24 (4 H, m), 3.85 - 4.08 (4 H, m), 3.37 (2 H, d, J=20.89 Hz), 3.08 (3 H, s), 2.08 - 2.41 (2 H, m), 1.34 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【0424】
実施例98
【化346】

実施例97の化合物の合成について記載したものと同じ方法を用いて、標題の化合物(10mg、収率16%、白色固形物)を(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランから製造した。
[M + H]+ = 611.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.16 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.00 (1 H, d, J=3.30 Hz), 6.89 (1 H, s), 5.15 - 5.26 (1 H, m), 4.06 - 4.19 (4 H, m), 3.86 - 4.06 (4 H, m), 3.32 (2 H, d, J=20.89 Hz), 3.08 (3 H, s), 2.06 - 2.39 (2 H, m), 1.30 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【0425】
実施例99
【化347】

実施例97の化合物の合成について記載したものと同じ方法を用いて、標題の化合物(24mg、収率42%、白色固形物)を3−メチル−3−オキセタン−メタノールから製造した。
[M + H]+ = 625.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.51 (1 H, s), 7.13 - 7.20 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J=3.30 Hz), 6.97 (1 H, s), 4.70 (2 H, d, J=6.05 Hz), 4.51 (2 H, d, J=6.05 Hz), 4.13 - 4.26 (6 H, m), 3.98 (1 H, s), 3.38 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.47 (3 H, s), 1.34 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【0426】
実施例100
【化348】

1−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(61mg、0.213mmol)[WO1998/57937参照]のDMF溶液(1mL)に、実施例13 パートEの化合物(107mg、0.426mmol)、EDC(82mg、0.426mmol)、HOBT(65.3mg、0.426mmol)およびDIPEA(0.111mL、0.639mmol)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて50%B〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で直接精製して、灰色固形物として標題の化合物(13mg、収率12%)を得た。
[M + H]+ = 519.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1 H, s), 7.33 - 7.46 (2 H, m), 6.91 - 7.02 (2 H, m), 6.80 (1 H, d, J=3.52 Hz), 3.99 - 4.15 (4 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.51 (2 H, d, J=21.53 Hz), 1.26 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【0427】
実施例101
【化349】

A.
【化350】

3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(2.7g、16.06mmol)のCH3CN溶液(35mL)に、K2CO3(2.70g、19.54mmol)を加え、続いて2−ブロモプロパン(1.975g、16.06mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を3日間80℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2;15% EtOAc/ヘキサン〜60% EtOAc/ヘキサンの連続グラジエント)で精製して、黄色固形物としてパートAの化合物(1.22g、収率36%)を得た。
[M + H]+ = 211.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.15 Hz, 6 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.59 (t, J=2.42 Hz, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H).
【0428】
B.
【化351】

パートAの化合物(300mg、1.427mmol)および4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.15g、5.7mmol)のトルエン溶液(2mL)に、実施例97Bの化合物(2.34g、5.7mmol)のDCM懸濁溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;10% EtOAc/ヘキサン〜60% EtOAc/ヘキサンの連続グラジエント)に供して、淡黄色固形物としてパートBの化合物(490mg、87%)を得た。
[M + H]+ = 294.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.66 - 1.78 (m, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 3.26 - 3.38 (m, 3 H), 3.62 - 3.72 (m, 3 H), 3.86 - 3.90 (m, 3 H), 4.44 - 4.51 (m, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 1 H), 6.61 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.10 - 7.19 (m, 2 H).
【0429】
C.
【化352】

0℃のパートBの化合物(490mg、1.245mmol)のTHF/水(1/1、4mL)の溶液に、LiOH.H2O(209mg、4.98mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、HCl水溶液(1N)でpH〜4から5に酸性化した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、HCl水溶液(1N)、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてパートCの化合物(440mg、収率93%)を得た。
[M + H]+ = 561.1.
【0430】
D.
【化353】

パートCの化合物(200mg、0.527mmol)および実施例13 パートEの化合物(132mg、0.527mmol)(DIEAで緩衝化)のDCM/DMF溶液(1/1)に、HOAT(201mg、1.476mmol)、EDCI(202mg、1.054mmol)およびDIEA(641μL、3.69mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いでDCMで希釈した。有機層を水(2×)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;0% DCM/MeOH〜5% DCM/MeOHの連続グラジエント)に供して、白色固形物として標題の化合物(140mg、収率43%)を得た。
[M + H]+ = 612; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.63 (s, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.92 (dd, J=12.65, 3.85 Hz, 2 H), 3.21 - 3.39 (m, 4 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 4.00 - 4.14 (m, 4 H), 4.44 - 4.53 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 6.63 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H).
【0431】
実施例102
【化354】

実施例101 化合物(15mg、0.025mmol)のDCM溶液(0.5mL)に、TFA(0.15mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて35%B〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(11mg、収率85%)を得た。
[M + H]+ = 512; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=5.50 Hz, 6 H), 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 3.22 (d, J=9.90 Hz, 2 H), 3.30 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.35 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 4.02 - 4.17 (m, 4 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 6.69 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 9.37 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
【0432】
実施例103
【化355】

実施例102の化合物(30mg、0.059mmol)のTHF(1mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)の溶液に、クロロギ酸メチル(6.77μL、0.088mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(2×)で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて35%B〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(16mg、収率48%)を得た。
[M + H]+ = 570.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 1.76 (s, 2 H), 1.91 (s, 2 H), 3.31 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.31 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 3.66 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.10 - 4.17 (m, 4 H), 4.64 - 4.75 (m, 2 H), 6.69 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=4.67, 1.92 Hz, 2 H).
【0433】
実施例104
【化356】

実施例102の化合物(30mg、0.059mmol)のDCM溶液(1mL)に、ピリジン(0.1mL)および塩化アセチル(6.90mg、0.088mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(2×)で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μ C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて35%B〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(22mg、収率68%)を得た。
[M + H]+ = 554.4; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.36 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 1.79 - 2.04 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 3.36 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.63 - 3.86 (m, 3 H), 4.12 - 4.24 (m, 4 H), 4.68 - 4.86 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 7.06 (d, J=3.30 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H).
【0434】
実施例105
【化357】

実施例102の化合物(50mg、0.098mmol)およびEt3N(10mg、0.098mmol)のDCM溶液(0.5mL)を、塩化メタンスルホニル(11.20mg、0.098mmol)のDCM溶液(0.5mL)に加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(2×)で抽出し、有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5μm C18 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて35%B〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、無色油として標題の化合物(19.5mg、収率34%)を得た。
[M + H]+ = 590.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.38 (m,12H), 1.93-2.10 (m, 4 H), 2.97(s, 3H), 3.29-3.40 (m, 6 H), 4.12 - 4.22(m, 4 H), 4.68 - 4.75 (m, 2 H), 6.70 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.03(d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.337 (d, 1.10 Hz, 2 H).
【0435】
実施例106
【化358】

実施例26 パートCの化合物(25.0mg;0.066mmol)、実施例18 パートDの化合物(20.9mg;0.079mmol)およびHOAt(10.3mg;0.076mmol)のDMF溶液(0.25mL)に、DIPEA(13.2μL;0.076mmol)およびEDAC(14.6mg;0.076mmol)を連続して加えた。反応液を室温で20時間攪拌し、次いでEtOAc(4mL)とH2O(3mL)の間で分液した。有機層をHCl水溶液(0.5N、3mL)、飽和NaHCO3水溶液(3mL)および食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μm 20×100mmカラム;流速=20ml/分、10分かけて15〜100%溶媒B、14分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、淡黄色固形物として標題の化合物(22.0mg;54%)を得た。
[M + H]+ = 627.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (m, 9H), 2.19 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.92 (d, 2H).
【0436】
実施例107
【化359】

実施例58を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(20mg、収率65%、白色固形物)をラセミ体(3−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル(メチル)ホスフィン酸エチルから製造した。
[M + H]+ = 566.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【0437】
実施例108
【化360】

A.
【化361】

10℃のクロロメチル(メチル)ホスフィン酸クロリド(2g、13.61mmol)のEt2O攪拌溶液(10mL)に、MeMgBr(4.54mLの3M Et2O溶液、13.61mmol)を滴下して加えた。反応液は濁ったゴム状に変わり、次いで1時間、室温にゆっくり加温した。揮発物を減圧留去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で注意してクエンチし、CHCl3(4×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。生じた透明な油に、ヘキサン(50mL)を加え;白色沈殿が形成された。沈殿を濾過して、パートAの化合物(360mg、21%)として白色固形物(結晶性、微細な針状晶)を集めた。
【0438】
B.
【化362】

3−ニトロ−1H−ピラゾール(45mg、0.398mmol)のDMF攪拌溶液(2mL)に、K2CO3(70mg、0.506mmol)およびパートAの化合物(70mg、0.553mmol)を加えた。反応液を75℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却し、EtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分液した。水層をCHCl3(10×)で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてパートBの化合物(50mg、収率62%)を得た。
【0439】
C.
【化363】

パートBの化合物(50mg、0.246mmol)のMeOH攪拌溶液(3mL)に、Pd/C(26.2mg、0.025mmol)を加えた。反応液をH2(バルーン)雰囲気下で1時間攪拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、減圧濃縮して、淡黄色油としてパートCの化合物(35mg、82%)を得た。
【0440】
D.
【化364】

実施例26パートCの酸(77mg、0.202mmol)のDMF攪拌溶液(2mL)に、HOBT(55.0mg、0.404mmol)、EDC(77mg、0.404mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.106mL、0.606mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、その後、パートCの化合物(35mg、0.202mmol)を加えた。反応液を室温で20時間攪拌し、次いでHCl水溶液(1N)とCH2Cl2の間で分液した。有機相を飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(ルナ 5μm 21.2×100mmカラム;流速=20ml/分、12分かけて0〜100%溶媒B、15分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(59mg、収率55%)を得た。
[M + H]+ = 536.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.48-3.61 (m, 2H), 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【0441】
実施例109
【化365】

A.
【化366】

実施例101 パートAの化合物(300mg、1.427mmol)および(R)−3−ヒドロキシピロリジン−カルボン酸tert−ブチル(534mg、2.85mmol)のトルエン溶液(2mL)に、実施例97 パートBの化合物(1.17g、2.85mmol)のDCM懸濁溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;10% EtOAc/ヘキサン〜60% EtOAc/ヘキサンの連続グラジエント)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(500mg、92%)を得た。
[M + H]+ = 402; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J=6.15 Hz, 6 H), 1.39 (d, J=7.47 Hz, 9 H), 1.95 - 2.22 (m, 2 H), 3.25 - 3.46 (m, 4 H), 3.47 - 3.58 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.61 - 4.73 (m, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.76 (t, J=2.42 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H).
【0442】
B.
【化367】

0℃のパートAの化合物(500mg、1.318mmol)のTHF/水(1/1、4mL)の溶液に、LiOH.H2O(270mg、6.59mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、HCl水溶液(1N)でpH〜4から5に酸性化した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、HCl水溶液(1N)、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてパートBの化合物(480mg、収率100%)を得た。
MS [M - H]- = 364.4.
【0443】
C.
【化368】

パートBの化合物(200mg、0.547mmol)および実施例13 パートEの化合物(137mg、0.547mmol)のDCM/DMF溶液(1/1;DIEAで緩衝化)に、HOAt(208mg、1.53mmol)、EDCI(210mg、1.094mmol)およびDIPEA(665μL、3.83mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いでDCMで希釈した。有機相を水(2×)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;0% DCM/MeOH〜5% DCM/MeOHの連続グラジエント)に供して、白色固形物として標題の化合物(160mg、収率49%)を得た。
[M + H]+ = 598.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H,) 1.45 (s, 9 H), 1.64 (s, 2 H), 2.02 - 2.24 (m, 2 H), 3.28 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.41 - 3.70 (m, 4 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H).
【0444】
実施例110
【化369】

実施例102を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(10.4mg、収率71%、白色固形物)を実施例109の化合物から製造した。
[M + H]+ = 498.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.29 (m, 6 H), 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.22 - 2.44 (m, 2 H), 3.26 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.93 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H).
【0445】
実施例111
【化370】

実施例103を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(22.5mg、収率68%、無色油)を実施例110の化合物から製造した。
[M + H]+ = 556.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.29 - 1.35 (m, 12 H), 2.13 (s, 1 H), 2.20 (s, 1 H), 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.48 - 3.65 (m, J=28.04 Hz, 4 H), 3.70 (d, J=11.55 Hz, 4 H), 4.13 - 4.20 (m, 4 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.66 (t, J=1.92 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H).
【0446】
実施例112
【化371】

実施例104を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(24mg、収率74%、淡黄色油)を実施例110の化合物から製造した。
[M + H]+ = 540.4; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.35 (m, 6 H), 1.35 - 1.39 (m, 6 H), 2.09 - 2.20 (m, J=23.09 Hz, 3 H), 2.21 - 2.43 (m, 2 H), 3.37 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.55 - 3.92 (m, 4 H), 4.13 - 4.24 (m, 4 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 5.19 - 5.30 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 7.07 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H).
【0447】
実施例113
【化372】

実施例105を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(28mg、収率43%、白色固形物)を実施例110の化合物から製造した。
[M + H]+ = 576.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.35 (dd, J=6.05, 1.10 Hz, 6 H), 2.17 - 2.37 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 3.34 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 3 H), 4.11 - 4.23 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 6.64 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.41 (d, J=3.30 Hz, 1 H).
【0448】
実施例114
【化373】

実施例109を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(176mg、収率32%、白色固形物)を(S)−3−ヒドロキシピロリジン−カルボン酸tert−ブチルから製造した。
[M + H]+ = 598.4; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.34 (d, J=5.50 Hz, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.63 (s, 2 H), 2.00 - 2.27 (m, 2 H), 3.28 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.39 - 3.70 (m, 4 H), 3.99 - 4.18 (m, 4 H), 4.50 - 4.66 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.96 - 7.10 (m, 2 H).
【0449】
実施例115
【化374】

実施例110を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(13.4mg、収率67%、白色固形物)を実施例114の化合物から製造した。
[M + H]+ = 498.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.28 (m, 6 H), 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.24 - 2.40 (m, 2 H), 3.24 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.41 - 3.69 (m, 4 H), 3.97 - 4.13 (m, 4 H), 4.56 - 4.69 (m, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 6.64 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H).
【0450】
実施例116
【化375】

実施例111を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(32.5mg、収率83%、無色油)を実施例115の化合物から製造した。
[M + H]+ = 554; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.29 - 1.32 (m, 6 H), 1.33 (d, J=5.50 Hz, 6 H), 2.05 - 2.28 (m, 2 H), 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.45 - 3.74 (m, 7 H), 4.11 - 4.22 (m, 4 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 6.66 (t, J=1.92 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H).
【0451】
実施例117
【化376】

実施例112を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(28.5mg、収率75%、淡黄色油)を実施例115の化合物から製造した。
[M + H]+ = 540.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.29 - 1.32 (m, 6 H), 1.32 - 1.36 (m, 6 H), 2.12 (d, J=23.09 Hz, 3 H), 2.19 - 2.39 (m, 2 H), 3.34 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.55 - 3.88 (m, 4 H), 4.11 - 4.21 (m, 4 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H), 5.17 - 5.28 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 1 H), 7.04 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.35 Hz, 1 H).
【0452】
実施例118
【化377】

実施例113を製造するのに用いられるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(12mg、収率30%、淡黄色油)を実施例115の化合物から製造した。
[M + H]+ = 576.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 - 1.34 (m, 6 H), 1.36 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.08 - 2.39 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.37 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 3.56 - 3.72 (m, 3 H), 4.13 - 4.25 (m, 4 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.07 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H).
【0453】
実施例119
【化378】

A.
【化379】

Ar下で室温の実施例101 パートAのエステル(94.7mg、0.450mmol)のMeCN溶液(2.2mL)に、1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(16mg、0.061mmol)、K2CO3(178mg、1.288mmol)およびブロモメチルフェニルスルホン(120mg、0.510mmol)を加えた。混合物を6時間70℃で加熱し、次いで4時間90℃で加熱した。DMF(1mL)を加え、反応液を24時間115℃で加熱した。24時間後、さらにブロモメチルフェニルスルホン(90mg、0.382mmol)を加え、反応液を115℃で3日間攪拌し、次いで室温に冷却し、室温で2日間攪拌した。該暗褐色混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分液した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、12g、0〜10%、次いで35% EtOAc:ヘキサンで溶離し、最後に100%EtOAcで流す)に供して、油として純粋でないパートAの化合物(70mg)を得た。残渣をさらにプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア ルナ 5μ、75×30mm、220nmで検出;流速=40ml/分;15分かけて40%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで保持時間3分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよびB=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、油状固形物としてパートAの化合物(9.2mg、5.5%)を得た。
【0454】
B.
【化380】

Ar下で室温のパートAの化合物(9mg、0.025mmol)のTHF(0.2mL)およびMeOH(0.1mL)の溶液に、LiOH水溶液(4N、0.062mL、0.247mmol)を加えた。反応液を室温で8時間攪拌し、次いで−20℃で18時間保存した。室温に加温し、EtOAcで希釈した後、揮発物を減圧留去して、無色固形物を得た。残渣を水中で懸濁し、HCl水溶液(1N、0.3mL)でpH1にし、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、無色固形物としてパートBの化合物(10.6mg、回収率>100%)を得た。
【0455】
C.
【化381】

パートBの酸(8.76mg、0.025mmol)に、室温の実施例13 パートEのアミン(21mg、0.084mmol)のCH2Cl2溶液(0.800mL)をAr下で加えた。生じた混合物に、iPr2NEt(0.030mL、0.175mmol)を加え、続いてHATU(14.2mg、0.037mmol)を加えた。溶液を室温で18時間攪拌し、その後、別の実施例13 パートEのアミン(15mg、0.06mmol)を加え、室温で18時間攪拌し続けた。15分間攪拌した後、反応液をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分液した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μm 21.2×100mmカラム、220nmで検出;流速=20ml/分;10分かけて60%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで保持時間2分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製した。この物質をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ、5ミクロン 21.2×100mm、220nmで検出;流速=20ml/分;10分かけて35%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで保持時間2分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)でさらに精製した。最後に該物質を、ポリマー ラボ ストラトスフェア(登録商標)SPE PL−HCO3 MP SPE 樹脂のMeOH処理したカートリッジ(500mg)に通すことによって精製し、MeOHで十分に洗浄する。濾液を減圧濃縮し、生じた固形物をCH2Cl2/MeOHに溶解し、濾過し、減圧濃縮して、黄褐色固形物として標題の化合物(5mg、34%)を得た。
[M + H]+ = 583.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=6.87 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.33 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 4.07 (td, J=7.15, 4.40 Hz, 4 H), 4.55 - 4.58 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.83 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.59 (t, J=7.70 Hz, 2 H), 7.69 (t, J=7.15 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.15 Hz, 2 H).
【0456】
実施例120
【化382】

A.
【化383】

Ar下で0℃の実施例101 パートAの化合物(183.9mg、0.875mmol)のDMPU溶液(4.5mL)に、NaH(35.0mgの60% 鉱油分散、0.875mmol)を加えた。生じた溶液に、2−ブロモアセトフェノン(174mg、0.875mmol)を加えた。反応液を0℃で数分間攪拌し、次いで室温に加温し、室温で1.5時間攪拌した。さらに2−ブロモアセトフェノン(39mg、0.19mmol)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、EtOAcを加えた。有機層を水(2×)および食塩水(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、12g、0〜5% EtOAc:CH2Cl2で溶離し、次いで90%EtOAcで流す)に供して、黄色油としてパートAの化合物(274mg、95%)を得た。
【0457】
B.
【化384】

Ar下で室温のパートAの化合物(101.4mg、0.309mmol)のTF溶液(2.4mL)に、水(0.6mL)を加え、続いてLiOH.H2O(54.7mg、1.304mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、LiOH水溶液(0.2mLの4M 溶液、0.8mmol)を加えた。5.5時間攪拌した後、MeOH(0.5mL)を加え;室温で2.5時間攪拌し続け、反応液を−20℃で18時間保存した。室温に加温した後、反応液をさらに4.5時間攪拌した。揮発物を減圧留去して、橙色水性混合物を得、それをHCl水溶液(1N、1.9mL)で酸性化し、次いでEtOAcと水の間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、黄色油としてクルードのパートBの化合物(88mg、49%)を得た。
【0458】
C.
【化385】

Ar下で室温のパートBの酸(≦88mg、≦0.280mmol)のCH2Cl2溶液(1.4mL)に、HATU(166mg、0.437mmol)、DIPEA(0.34mL、1.952mmol)および実施例13 パートEの化合物(162mg、0.445mmol)のCH2Cl2溶液(0.6mL)を連続して加えた。反応液を室温で65時間攪拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分液した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC ODS S5 30×250mmカラム、220nmで検出;流速=25ml/分;20分かけて50%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで保持時間5分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよびB=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、ゴム状黄色固形物として標題の化合物(33mg、22%)を得た。
[M + H]+ = 545.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.28 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.34 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.36 (d, J=16.49 Hz, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 4 H), 4.64 - 4.86 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 6.78 - 6.80 (m, 1 H), 6.95 - 6.97 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (t, J=7.97 Hz 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 8.07 (d, J=7.15 Hz, 2 H).
【0459】
実施例121
【化386】

Ar下で0℃の実施例120のケトン(28mg、0.051mmol)のMeOH溶液(1mL)に、NaBH4(10mg、0.264mmol)を加えた。15分後、反応液を室温に加温し、室温で4時間攪拌した。混合物を−20℃で18時間保存し、次いでリン酸緩衝水溶液(pH3)で処理し、室温に加温し、室温で40分間攪拌した。揮発物を減圧留去し、生じた水性混合物を水、リン酸緩衝液およびEtOAcの間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア ルナ 5μm 75×30mm、220nmで検出;流速=40ml/分;15分かけて40%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで保持時間3分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよびB=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、目的の標題の化合物を含む2つの画分を得た。両方の画分を、ポリマー ラボ ストラトスフェア(登録商標)SPE PL−HCO3 MP SPE 樹脂のMeOH処理したカートリッジ(500mg)に通し、MeOHで十分に洗浄する。濾液を減圧濃縮し、生じた固形物をCH2Cl2/MeOHに溶解し、減圧濃縮して、黄褐色固形物として標題の化合物(17mg、60%)を得た。
[M + H]+ = 549.2; [M - H]- = 547.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.28 (t, J=6.87 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.35 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 4.05 - 4.17 (m, 6 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.02 - 5.07 (m, 1 H), 6.71 - 6.73 (m, 1 H), 6.95 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 -7.15 (m, 2 H), 7.27 -7.30 (m, 1 H), 7.37 (t, J=7.42 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=7.15 Hz, 2 H).
【0460】
実施例122
【化387】

A.
【化388】

Ar下で室温の実施例120 パートAの化合物(53.7mg、0.164mmol)のCH2Cl2溶液(0.5mL)に、ビス−(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(0.3mL、1.627mmol)を加えた。該橙色溶液をAr下、室温で18時間攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、氷および飽和NaHCO3水溶液の攪拌混合物に注意して加えた。混合物を1時間攪拌し、次いでCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液の間で分液した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、黄色油としてクルードのパートAのエステル(54.4mg、回収率95%)を得た。
【0461】
B.
【化389】

Ar下で室温のパートAのエステル(54.4mg、0.155mmol)のTHF(0.8mL)およびMeOH(0.4mL)の溶液に、LiOH水溶液(4N、0.35mL、1.4mmol)を加えた。反応液を室温で6時間攪拌し、揮発物を減圧留去した。該橙色水性混合物をHCl水溶液(1N、1.5mL)で酸性化した。生じた混合物を水とEtOAcの間で分液した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、黄色油状固形物としてパートBの化合物(46.7mg、回収率89%)を得た。
【0462】
C.
【化390】

Ar下で室温のパートBの化合物(21.2mg、0.063mmol)のCH2Cl2溶液(0.6mL)に、HATU(34mg、0.089mmol)、iPr2NEt(35μL、0.201mmol)および実施例32 パートAのアミン(20.6mg、0.088mmol)のCH2Cl2溶液(0.3mL)を連続して加えた。反応液を室温で41時間攪拌し、次いでCH2Cl2、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcで希釈し、次いで15分間攪拌し、EtOAcとNaHCO3水溶液の間で分液した。水層をEtOAc(2×)で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC ODS 30×250mmカラム、220nmで検出;流速=25ml/分;25分かけて50%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで7分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよびB=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、無色油としてわずかに純粋でない標題の化合物(34.3mg)を得た。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス アクシア 5ミクロン C18 30×100mmカラム、220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて60%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで保持時間5分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)でさらに精製して、無色油として標題の化合物(25mg、59%、TFA塩)を得た。
[M + H]+ = 552.2; [M - H]- = 550.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 4.04 - 4.14 (m, 4 H), 4.37 - 4.48 (m, 4 H), 4.59 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 4 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 9.10 (s, 1 H), 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -75.98, -103.82, -103.86.
【0463】
実施例123
【化391】

A.
【化392】

Ar下で0℃の実施例122 パートBの酸(46.7mg、0.139mmol)のCH2Cl2溶液(1.5mL)に、シュウ酸クロリド(250μLの2M CH2Cl2溶液;0.5mmol)およびDMF(15μL)を連続して滴下して加えた。15分後、反応液を室温に加温し、黄色の反応液を室温で3時間攪拌した。揮発物を減圧留去して、橙色油状固形物としてパートAの化合物(68.8mg、回収率>100%)を得た。
【0464】
B.
【化393】

Ar下で0℃の実施例13 パートEのアミン(36.7mg、0.147mmol)のTHF溶液(0.4mL)に、iPr2NEt(120μL、0.689mmol)、パートAの化合物(24.7mg、0.0695mmol)のCH2Cl2溶液(0.4mL)、および最後にDMAP(1.7mg、0.014mmol)を連続して加えた。反応液を室温に加温し、室温で20時間攪拌し、次いで水で希釈し、パートAの酸塩化物(24.7mg、0.0695mmol)および実施例13 パートEのアミン(36.7mg、0.147mmol)を用いた類似の実験からのクルードの反応混合物と合わせた。反応混合物を合わせて、NaHCO3希釈水溶液とCH2Cl2の間で分液した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。最初に残渣を、プレパラティブHPLC(YMC ODS 30×250mmカラム、220nmで検出;流速=25ml/分;30分かけて50%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで7分の保持時間、ここで、A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよびB=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製した。残渣をMeOHに溶解し、ポリマー ラボ ストラトスフェア(登録商標)SPE PL−HCO3 MP SPEのMeOH処理したカートリッジ(500mg)樹脂に通し、MeOHで十分に洗浄する。濾液を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2/MeOHに溶解し、濾過し、減圧濃縮して、黄褐色ゴム状固形物として標題の化合物(5.6mg、7%)を得た。
[M + H]+ = 569.3; [M - H]- = 567.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.30 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.28 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 4 H), 4.36 (t, J=12.37 Hz, 2 H), 4.53 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.77 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 8.01 (d, J=7.15 Hz, 1 H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -103.73, -103.76, -103.80.
【0465】
実施例124
【化394】

A.
【化395】

Ar下で3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(10.00g;59.5mmol)のDMF溶液(60.0mL)に、K2CO3(12.4g;89.7mmol)を加え、続いて臭化ベンジル(10.0mL;84.2mmol)を10分かけてゆっくり加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(50mL)および水(350mL)でクエンチした。水懸濁液をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10〜20〜30〜50%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、灰色がかった白色粉末としてパートAの化合物(4.599g;30%)を得た。
【0466】
B.
【化396】

0℃のパートAの化合物(3.130g;12.12mmol)のTHF溶液(52.7mL)に、(R)−1−メトキシプロパン−2−オール(1.64g;18.18mmol)およびPh3P(4.77g;18.18mmol)を加え、続いてDIAD(3.53mL;18.18mmol)をシリンジポンプでゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;5〜10〜30〜50%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、透明無色油としてパートBの化合物(2.892g;53%)を得た。
【0467】
C.
【化397】

パートBの化合物(2.892g;8.75mmol)のMeOH溶液(109mL)を入れたフラスコから気体を抜き、Arを流した。Pd/C(10%、0.931g;0.875mmol)を加え、続いてフラスコから気体を抜き、H2(g;1気圧)で再び満たした。反応液をH2下で2日間攪拌した。反応混合物を濾過し、触媒をEtOAcで洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、透明無色油としてパートCの化合物(2.075g;83%)を得た。
【0468】
D.
【化398】

0℃のパートCの化合物(0.125g;0.519mmol)のTHF溶液(2.60mL)に、2−(4−(エチルチオ)フェニル)エタノール(0.208g;1.142mmol)およびPh3P(0.299g;1.142mmol)を加え、続いてDIAD(0.222mL;1.142mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;5〜10〜20〜30〜50%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、透明黄色油としてパートDの化合物(0.121g;49%)を得た。
【0469】
E.
【化399】

パートDの化合物(0.1208g;0.299mmol)のTHF(2.47mL)および水(0.25mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.014g;0.597mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOH.H2Oをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、透明無色油としてパートEの化合物(0.1082g;76%)を得た。
【0470】
F.
【化400】

パートEの化合物(0.160g;0.411mmol)のDMF溶液(2.05mL)に、HOAt(0.064g;0.47mmol)、実施例13 パートEの化合物(0.123g;0.493mmol)およびDIPEA(0.08mL;0.47mmol)を加え、最後にEDCI(0.091g;0.47mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(80.4mg;31%)を得た。
[M + H]+ = 623.2.
【0471】
実施例125
【化401】

A.
【化402】

0℃の実施例124 パートCの化合物(0.125g;0.519mmol)のTHF溶液(2.60mL)に、2−(4−(メチルチオ)フェニル)エタノール(0.208g;1.142mmol)およびPh3P(0.299g;1.142mmol)を加え、続いてDIAD(0.222mL;1.142mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;5〜10〜20〜30〜50%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、透明黄色油としてパートAの化合物(0.121g;49%)を得た。
【0472】
B.
【化403】

パートAの化合物(0.1208g;0.299mmol)のTHF(2.47mL)および水(0.25mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.014g;0.597mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、透明無色油としてパートBの化合物(0.1082g;76%)を得た。
【0473】
C.
【化404】

実施例13 パートEの化合物(0.13g;0.51mmol)のDMF溶液(2.13mL)に、HOAt(0.067g;0.49mmol)、パートBの化合物(0.16g;0.43mmol)およびDIPEA(0.63mL;0.49mmol)を加え、最後にEDCI(0.094g;0.49mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(47.0mg;17%)を得た。
[M + H]+ = 609.1.
【0474】
実施例126
【化405】

実施例124 パートFの化合物(0.04g;0.07mmol)のiPrOH(1.46mL)および水(0.73mL)の溶液に、オキソン(0.09g;0.15mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで濾過し、EtOAcで抽出した。濾液を水と食塩水の間で分液した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(48.0mg;55%)を得た。
[M + H]+ = 655.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 - 1.29 (m, 12 H), 2.98 - 3.08 (m, J=7.33, 7.33, 7.33 Hz, 2 H), 3.08 - 3.18 (m, J=6.32, 6.32 Hz, 2 H), 3.22 (s, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.41 - 3.54 (m, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 4 H), 4.24 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.61 - 4.70 (m, J=10.17, 6.32 Hz, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=17.59 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
【0475】
実施例127
【化406】

実施例125 パートCの化合物(0.04g;0.07mmol)のiPrOH(1.46mL)および水(0.73mL)の溶液に、オキソン(0.09g;0.15mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(14.2mg;33%)を得た。
[M + H]+ = 641.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.30 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 9 H), 2.97 (s, 3 H), 3.12 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 3.29 - 3.36 (m, 4 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H), 4.03 - 4.16 (m, 4 H), 4.25 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 6.62 - 6.71 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=16.49 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
【0476】
実施例128
【化407】

A.
【化408】

実施例124 パートCの化合物(0.100g;0.416mmol)に、2−(2−フルオロフェニル)エタノール(0.24g;1.67mmol トルエン溶液;2.08mL)を加え、続いて実施例97 パートBの化合物(0.68g;1.67mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(7.6mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10〜20〜30%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.146g;90%)を得た。
【0477】
B.
【化409】

パートAの化合物(0.100g;0.27mmol)のTHF(2.23mL)および水(0.22mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.013g;0.54mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOH.H2Oをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.107g;100%)を得た。
【0478】
C.
【化410】

実施例13 パートEの化合物(0.073g;0.29mmol)のDMF溶液(1.21mL)に、HOAt(0.038g;0.278mmol)、パートBの化合物(0.084g;0.242mmol)およびDIPEA(0.049mL;0.278mmol)を加え、最後にEDCI(0.053g;0.278mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(69.7mg;49%)を得た。
[M + H]+ = 581.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.26 (m, 9 H), 3.06 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 3.21 (s, 1 H), 3.26 (s, 1 H), 3.31 - 3.35 (m, 3 H), 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 3.98 - 4.10 (m, 4 H), 4.18 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 4.61 - 4.71 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 6.84 - 7.06 (m, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, J=12.64 Hz, 3 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H).
【0479】
実施例129
【化411】

A.
【化412】

実施例124 パートCの化合物(0.100g;0.416mmol)に、2−(3−フルオロフェニル)エタノール(0.24g;1.67mmol)のトルエン溶液(2.08mL)を加え、続いて実施例97 パートBの化合物(0.68g;1.67mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(7.6mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10〜20〜30%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.146g;90%)を得た。
【0480】
B.
【化413】

パートAの化合物(0.100g;0.27mmol)のTHF(2.23mL)および水(0.22mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.013g;0.54mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOH.H2Oをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.107g;100%)を得た。
【0481】
C.
【化414】

実施例13 パートEの化合物(0.092g;0.37mmol)のDMF溶液(1.54mL)に、HOAT(0.038g;0.35mmol)、パートBの化合物(0.107g;0.308mmol)、DIPEA(0.062mL;0.35mmol)を加え、最後にEDCI(0.068g;0.35mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(78.5mg;44%)を得た。
[M + H]+ = 581.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.28 (m, 9 H), 3.01 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.24 (s, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 4 H), 3.42 - 3.54 (m, 2 H), 4.00 - 4.14 (m, 4 H), 4.19 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, J=8.52, 8.52 Hz, 1 H), 6.88 - 7.02 (m, 3 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
【0482】
実施例130
【化415】

A.
【化416】

実施例124 パートCの化合物(0.100g;0.416mmol)に、4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(0.09g;0.62mmol)のトルエン溶液(2.08mL)を加え、続いて実施例97 パートBの化合物(0.26g;0.62mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(7.14mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;5〜10〜20%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.100g;63%)を得た。
【0483】
B.
【化417】

パートAの化合物(0.15g;0.40mmol)のTHF(3.27mL)および水(0.33mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.019g;0.79mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.140g;85%)を得た。
【0484】
C.
【化418】

実施例13 パートEの化合物(0.114g;0.454mmol)のDMF溶液(1.89mL)に、HOAt(0.059g;0.44mmol)、パートBの化合物(0.134g;0.378mmol)、DIPEA(0.076mL;0.35mmol)を加え、最後にEDCI(0.083g;0.435mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、粘着性の透明な白色固形物として標題の化合物(86.5mg;39%)を得た。
[M + H]+ = 588.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 - 1.27 (m, 9 H), 3.07 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.40 - 3.53 (m, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 4 H), 4.19 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.55 - 4.66 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.25 Hz, 2 H).
【0485】
実施例131
【化419】

A.
【化420】

実施例124 パートCの化合物(0.100g;0.416mmol)に、2−(4−フルオロフェニル)エタノール(0.58g;4.16mmol)のトルエン溶液(2.18mL)および実施例97 パートBの化合物(1.71g;4.16mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(7.60mL)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;5〜10〜15〜20%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.137g;86%)を得た。
【0486】
B.
【化421】

パートAの化合物(0.14g;0.38mmol)のTHF(3.27mL)および水(0.33mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.010g;0.38mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH2未満に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.122g;78%)を得た。
【0487】
C.
【化422】

実施例13 パートEの化合物(0.106g;0.422mmol)のDMF溶液(1.76mL)に、HOAt(0.055g;0.404mmol)、パートBの化合物(0.122g;0.351mmol)、DIPEA(0.071mL;0.404mmol)を加え、最後にEDCI(0.077g;0.404mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明な淡黄色油として標題の化合物(80.0mg;39%)を得た。
[M + H]+ = 581.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.33 (m, 9 H), 3.06 (t, 2 H), 3.25 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.45 - 3.60 (m, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 4 H), 4.19 (t, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 6.99 (t, 2 H), 7.13 - 7.27 (m, 4 H), 11.77 (s, 1 H).
【0488】
実施例132
【化423】

A.
【化424】

冷たい(0℃)実施例124 パートCの化合物(0.100g;0.416mmol)のTHF溶液(2.08mL)に、(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.074mL;0.916mmol)およびPh3P(0.24g;0.916mmol)を加え、続いてDIAD(0.178mL;0.916mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr雰囲気下、25℃で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10〜15〜20%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.105g;75%)を得た。
【0489】
B.
【化425】

パートAの化合物(0.105g;0.337mmol)のTHF(2.79mL)および水(0.279mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.028g;0.674mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.0964g;97%)を得た。
【0490】
C.
【化426】

実施例13 パートEの化合物(0.098g;0.390mmol)のDMF溶液(1.63mL)に、HOAt(0.051g;0.374mmol)、パートBの化合物(0.096g;0.325mmol)、DIPEA(0.065mL;0.374mmol)を加え、最後にEDCI(0.072g;0.374mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(84.3mg;49%)を得た。
[M + H]+ = 529.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 - 1.34 (m, 9 H), 2.06 - 2.30 (m, 2 H), 3.25 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.43 - 3.61 (m, 2 H), 3.84 - 4.00 (m, 4 H), 4.00 - 4.13 (m, 4 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 4.91 - 5.00 (m, 1 H), 6.62 - 6.70 (m, 1 H), 6.80 - 6.88 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
【0491】
実施例133
【化427】

A.
【化428】

0℃の実施例124 パートCの化合物(0.100g;0.416mmol)のTHF溶液(2.08mL)に、(R)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.033mL;0.416mmol)およびPh3P(0.24g;0.916mmol)を加え、続いてDIAD(0.178mL;0.916mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10〜15〜20%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.088g;62%)を得た。
【0492】
B.
【化429】

パートAの化合物(0.088g;0.282mmol)のTHF(2.33mL)および水(0.233mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.024g;0.565mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.0654g;74%)を得た。
【0493】
C.
【化430】

実施例13 パートEの化合物(0.066g;0.265mmol)のDMF溶液(1.10mL)に、HOAt(0.035g;0.254mmol)、パートBの化合物(0.065g;0.221mmol)、DIPEA(0.044mL;0.254mmol)を加え、最後にEDCI(0.049g;0.254mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(50.5mg;43%)を得た。
[M + H]+ = 529.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.33 (m, 9 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.52 - 3.59 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 4.03 - 4.12 (m, 3 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 4.96 - 5.02 (m, J=2.20 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H).
【0494】
実施例134
【化431】

A.
【化432】

0℃の実施例124 パートCの化合物(0.125g;0.519mmol)のTHF溶液(2.60mL)に、2−(メチルチオ)エタノール(0.105mL;1.14mmol)およびPh3P(0.30g;1.142mmol)を加え、続いてDIAD(0.222mL;1.142mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;20〜30〜50〜60%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(61.8mg;38%)を得た。
【0495】
B.
【化433】

パートAの化合物(0.062g;0.197mmol)のTHF(1.63mL)および水(0.163mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.016g;0.393mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.052g;88%)を得た。
【0496】
C.
【化434】

実施例13 パートEの化合物(0.059g;0.236mmol)のDMF溶液(0.98mL)に、HOAt(0.031g;0.226mmol)、パートBの化合物(0.059g;0.196mmol)、DIPEA(0.034mL;0.196mmol)を加え、最後にEDCI(0.043g;0.226mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(62.3mg;60%)を得た。
[M + H]+ = 533.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 - 1.31 (m, 9 H), 2.15 (s, 3 H), 3.27 (s, 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 4 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.99 - 4.15 (m, 4 H), 4.19 (t, 2 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H).
【0497】
実施例135
【化435】

0℃の実施例134 パートCの化合物(0.040g;0.075mmol)のCH2Cl2溶液(0.75mL)に、mCPBA(0.026g;0.15mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を濾過し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(10.6mg;25%)を得た。
[M + H]+ = 565.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 - 1.34 (m, 9 H), 3.05 (s, 3 H), 3.29 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.39 (s, 4 H), 3.43 (t, 3 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 4.07 - 4.18 (m, 4 H), 4.52 (t, J=10.44 Hz, 3 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H).
【0498】
実施例136
【化436】

A.
【化437】

冷たい(0℃)2−ヒドロキシ−メチル安息香酸(0.20g;1.31mmol)のTHF溶液(5.70mL)に、(R)−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(0.178g;1.97mmol)およびPh3P(0.517g;1.97mmol)を加え、続いてDIAD(0.398g;1.97mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;10〜20〜30%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.219g;74%)を得た。
【0499】
B.
【化438】

パートAの化合物(0.219g;0.975mmol)のTHF(3.75mL)および水(1.19mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.049g;1.07mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を50℃で2時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.221g;100%)を得た。
【0500】
C.
【化439】

実施例13 パートEの化合物(0.043g;0.171mmol)のDMF溶液(0.55mL)に、HOAt(0.022g;0.164mmol)、パートBの化合物(0.030g;0.143mmol)、DIPEA(0.029mL;0.164mmol)を加え、最後にEDCI(0.031g;0.164mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μm、30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、粘着性の淡黄色油として標題の化合物(17.3mg;27%)を得た。
[M + H]+ = 443.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 - 1.30 (m, 9 H), 3.30 (s, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.35 (s, 4 H), 3.47 - 3.58 (m, 2 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=7.70 Hz, 1 H).
【0501】
実施例137
【化440】

A.
【化441】

Ar下で実施例33 パートAの酸(0.058g;0.17mmol)のEt2O溶液(1.30mL)に、TMSI(0.203g;1.01mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで−40℃に冷却し、注意して水でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をEtOAcおよびHCl水溶液(1N)で希釈した。有機層をNa223水溶液(10%、w/v)で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、黄色油としてパートAの化合物(0.056g;99%)を得た。
【0502】
B.
【化442】

TBSCl(0.076g;0.504mmol)のDMF溶液(0.37mL)を、パートAの化合物(0.056g;0.17mmol)に加えた。イミダゾール(0.069g;1.01mmol)を加え、反応混合物を25℃で2時間攪拌し、次いでEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分液した。有機相を飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;20〜25〜30%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートBの化合物(0.057g;76%)を得た。
【0503】
C.
【化443】

実施例13 パートEの化合物(0.038g;0.152mmol)のDMF溶液(0.49mL)に、HOAt(0.020g;0.146mmol)、パートBの化合物(0.057g;0.127mmol)、DIPEA(0.026mL;0.146mmol)を加え、最後にEDCI(0.028g;0.146mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、透明な金色の油としてパートCの化合物(0.063g;74%)を得た。
【0504】
D.
【化444】

0℃のパートCの化合物(0.063;0.094mmol)のTHF溶液(0.47mL)に、TBAF(0.090mLの1M 溶液;0.094mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、等量のTBAF(0.090mLの1M 溶液;0.094mmol)をさらに加えた。反応液を0℃でさらに1時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAcと食塩水の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(23.6mg;45%)を得た。
[M + H]+ = 563.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 - 1.31 (m, J=11.82, 6.32 Hz, 12 H), 1.98 (s, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, J=13.74 Hz, 1 H), 2.93 - 3.02 (m, J=13.74 Hz, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 4.01 - 4.14 (m, 4 H), 4.60 - 4.72 (m, 2 H), 6.62 - 6.66 (m, J=2.20, 2.20 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.09 - 7.24 (m, 5 H), 7.28 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H).
【0505】
実施例138
【化445】

A.
【化446】

実施例124 パートCの化合物(0.100g;0.416mmol)、フェニルボロン酸(0.102g;0.832mmol)、酢酸銅(II)(0.151g;0.832mmol)、Et3N(0.211g;2.08mmol)および新たに活性化したモレキュラーシーブ(4Å、1.2g)のCH2Cl2溶液(8.32mL)を25℃で16時間攪拌した。追加の溶媒(8mL)、各2当量のボロン酸、酢酸銅(II)およびEt3Nを2日後に加えた。全5日後、変換率70%が観察された。反応混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をEtOAcとHCl水溶液(1N)の間で分液した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10〜20〜30%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(70.2mg;回収された出発物質に基づいて収率83%)を得た。
【0506】
B.
【化447】

パートAの化合物(0.070g;0.222mmol)のTHF(0.85mL)および水(0.27mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.010g;0.244mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOH.H2Oをさらに加えた。反応混合物を45℃でさらに3時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.060g;90%)を得た。
【0507】
C.
【化448】

実施例13 パートEの化合物(0.030g;0.119mmol)のDMF溶液(0.38mL)に、HOAt(0.016g;0.114mmol)、パートBの化合物(0.03g;0.099mmol)、DIPEA(0.020mL;0.114mmol)を加え、最後にEDCI(0.022g;0.114mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。等量の実施例13 パートEの化合物をさらに加え、反応混合物をさらに変換することなく、25℃でさらに16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、粘着性の黄色ガラスとして標題の化合物(0.010mg;20%)を得た。
[M + H]+ = 535.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.31 (m, 9 H), 3.26 (s, 1 H), 3.29 - 3.36 (m, 4 H), 3.46 - 3.53 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 4 H), 4.73 - 4.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 3 H), 7.09 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 3 H), 7.48 (s, 1 H).
【0508】
実施例139
【化449】

A.
【化450】

0℃の実施例124 パートCの化合物(0.110g;0.458mmol)のTHF溶液(2.29mL)に、3−(メチルチオ)プロパン−1−オール(0.107mL;1.01mmol)およびPh3P(0.265g;1.01mmol)を加え、続いてDIAD(0.195mL;1.01mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10〜20%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.110g;73%)を得た。
【0509】
B.
【化451】

0℃のパートAの化合物(0.110g;0.334mmol)のCH2Cl2溶液(3.34mL)に、mCPBA(0.115g;0.67mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.161g;88%)を得た。
【0510】
C.
【化452】

パートCの化合物(0.162g;0.450mmol)のTHF(1.73mL)および水(0.549mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.021g;0.495mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートCの化合物(0.147g;94%)を得た。
【0511】
D.
【化453】

実施例13 パートEの化合物(0.026g;0.104mmol)のDMF溶液(0.33mL)に、HOAt(0.014g;0.100mmol)、パートCの化合物(0.030g;0.087mmol)、DIPEA(0.017mL;0.100mmol)を加え、最後にEDCI(0.019g;0.100mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、白色固形凍結乾燥物として標題の化合物(8mg、収率16%)を得た。
[M + H]+ = 579.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 - 1.28 (m, 9 H), 2.20 - 2.33 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.13 - 3.26 (m, 4 H), 3.33 (s, 3 H), 3.40 - 3.54 (m, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 4 H), 4.05 - 4.12 (m, J=5.77, 5.77 Hz, 2 H), 4.53 - 4.63 (m, 1 H), 6.61 - 6.65 (m, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H).
【0512】
実施例140
【化454】

A.
【化455】

0℃の実施例124 パートCの化合物(0.110g;0.458mmol)のTHF溶液(2.29mL)に、(S)−(+)−1−フェニル−2−プロパノール(0.138mL;1.01mmol)およびPh3P(0.265g;1.01mmol)を加え、続いてDIAD(0.195mL;1.01mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;5〜10%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.133g;81%)を得た。
【0513】
B.
【化456】

パートAの化合物(0.133g;0.371mmol)のTHF(1.43mL)および水(0.45mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.017g;0.408mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.123g;96%)を得た。
【0514】
C.
【化457】

実施例13 パートEの化合物(0.026g;0.105mmol)のDMF溶液(0.34mL)に、HOAt(0.014g;0.100mmol)、パートBの化合物(0.030g;0.087mmol)、DIPEA(0.017mL;0.100mmol)を加え、最後にEDCI(0.019g;0.100mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(16.4mg;33%)を得た。
[M + H]+ = 577.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 - 1.32 (m, 12 H), 2.65 - 2.86 (m, J=13.74 Hz, 1 H), 2.88 - 3.06 (m, 1 H), 3.10 - 3.25 (m, J=20.89 Hz, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.36 - 3.55 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, J=7.15 Hz, 4 H), 4.34 - 4.63 (m, 2 H), 6.41 - 6.66 (m, 1 H), 6.67 - 6.81 (m, 1 H), 6.95 - 7.07 (m, 2 H), 7.08 - 7.29 (m, 5 H), 10.44 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
【0515】
実施例141
【化458】

A.
【化459】

3−ヒドロキシ−メチル安息香酸(0.500g;3.29mmol)のDMF溶液(8.23mL)に、K2CO3(0.908g;6.57mmol)およびフルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(0.573g;3.29mmol)を加えた。反応混合物をAr下、120℃で2日間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分液した。有機層をHCl水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;20〜30〜40%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.583g;58%)を得た。
【0516】
B.
【化460】

パートAの化合物(0.200g;0.653mmol)のTHF(2.51mL)および水(0.80mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.030g;0.718mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を50℃で2時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.176g;92%)を得た。
【0517】
C.
【化461】

実施例13 パートEの化合物(0.309g;0.124mmol)のDMF溶液(0.40mL)に、HOAt(0.016g;0.118mmol)、パートBの化合物(0.030g;0.103mmol)、DIPEA(0.021mL;0.118mmol)を加え、最後にEDCI(0.023g;0.118mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、粘着性の白色固形物として標題の化合物(14.7mg;27%)を得た。
[M + H]+ = 525.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 2.99 (s, 3 H), 3.21 (s, 1 H), 3.26 (s, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 4 H), 6.85 - 6.92 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.00 - 7.10 (m, J=8.79 Hz, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, J=7.70 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7.70 Hz, 1 H).
【0518】
実施例142
【化462】

A.
【化463】

0℃の実施例124 パートCの化合物(0.110g;0.458mmol)のTHF溶液(2.29mL)に、ベンジルアルコール(0.109mL;1.01mmol)およびPh3P(0.265g;1.01mmol)を加え、続いてDIAD(0.195mL;1.01mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;10〜15〜20%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.160g;100%)を得た。
【0519】
B.
【化464】

パートAの化合物(0.160g;0.483mmol)のTHF(1.86mL)および水(0.59mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.022g;0.532mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で2時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.137g;90%)を得た。
【0520】
C.
【化465】

実施例13 パートEの化合物(0.029g;0.114mmol)のDMF溶液(0.37mL)に、HOAt(0.015g;0.109mmol)、パートBの化合物(0.030g;0.095mmol)、DIPEA(0.019mL;0.109mmol)を加え、最後にEDCI(0.021g;0.109mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(18.6mg;36%)を得た。
[M + H]+ = 549.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 - 1.29 (m, 9 H), 3.19 (s, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.89 - 4.04 (m, 4 H), 4.48 - 4.58 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 6.75 - 6.80 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H).
【0521】
実施例143
【化466】

A.
【化467】

0℃の実施例124 パートCの化合物(0.110g;0.458mmol)のTHF溶液(2.29mL)に、2−フェニルエタノール(0.121mL;1.01mmol)およびPh3P(0.265g;1.01mmol)を加え、続いてDIAD(0.195mL;1.01mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;10〜15〜20%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.127g;81%)を得た。
【0522】
B.
【化468】

パートAの化合物(0.127g;0.370mmol)のTHF(1.42mL)および水(0.45mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.017g;0.407mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で2時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.112g;91%)を得た。
【0523】
C.
【化469】

実施例13 パートEの化合物(0.027g;0.109mmol)のDMF溶液(0.35mL)に、HOAt(0.014g;0.104mmol)、パートBの化合物(0.030g;0.091mmol)、DIPEA(0.018mL;0.104mmol)を加え、最後にEDCI(0.020g;0.104mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(24.5mg;48%)を得た。
[M + H]+ = 563.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 - 1.28 (m, 6 H), 3.02 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.41 - 3.54 (m, 2 H), 3.96 - 4.08 (m, 4 H), 4.16 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 7 H).
【0524】
実施例144
【化470】

実施例13 パートEの化合物(0.100g;0.400mmol)のDMF溶液(2.0mL)に、HOAt(0.052g;0.383mmol), 3−イソプロポキシ安息香酸(0.060g;0.333mmol)、DIPEA(0.07mL;0.383mmol)を加え、最後にEDCI(0.073g;0.383mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、HCl水溶液(0.5N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(9.4mg;7%)を得た。
[M + H]+ = 413.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.34 (m, J=7.15, 7.15 Hz, 12 H), 3.26 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 4.00 - 4.14 (m, 4 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, J=8.25 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H).
【0525】
実施例145
【化471】

実施例13 パートEの化合物(0.027g;0.105mmol)のDMF溶液(0.34mL)に、HOAt(0.013g;0.093mmol)、実施例33 パートAの酸(0.030g;0.087mmol)、DIPEA(0.016mL;0.093mmol)を加え、最後にEDCI(0.018g;0.932mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(35.2mg;70%)を得た。
[M + H]+ = 577.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.37 (m, 12 H), 2.82 - 2.93 (m, J=14.02, 5.22 Hz, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.48 (m, 5 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H), 4.06 - 4.26 (m, 4 H), 4.68 - 4.84 (m, 2 H), 6.68 - 6.77 (m, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 - 7.41 (m, 7 H), 10.77 (s, 1 H).
【0526】
実施例146
【化472】

A.
【化473】

0℃の実施例26 パートAの化合物(0.166g;0.515mmol)のTHF溶液(2.60mL)に、iPrOH(0.087mL;1.13mmol)およびPh3P(0.30g;1.13mmol)を加え、続いてDIAD(0.219mL;1.13mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;20〜40%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.258g;>100%、還元DIADが混入)を得た。
【0527】
B.
【化474】

パートAの化合物(0.189g;0.515mmol)のTHF(3.22mL)および水(0.62mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.024g;0.567mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.214g;>100%、還元DIADが混入)を得た。
【0528】
C.
【化475】

実施例13 パートEの化合物(0.043g;0.17mmol)のDMF溶液(0.55mL)に、HOAt(0.022g;0.164mmol)、パートBの化合物(0.050g;0.143mmol)、DIPEA(0.029mL;0.164mmol)を加え、最後にEDCI(0.031g;0.164mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(37.5mg;60%)を得た。
[M + H]+ = 583.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.17 - 1.38 (m, 12 H), 3.04 (s, 3 H), 3.27 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.99 - 4.14 (m, 4 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=8.79 Hz, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, J=8.79 Hz, 2 H).
【0529】
実施例147
【化476】

A.
【化477】

0℃の実施例124 パートCの化合物(0.100g;0.416mmol)のTHF溶液(2.08mL)に、iPrOH(0.019mL;0.916mmol)およびPh3P(0.240g;0.916mmol)を加え、続いてDIAD(0.177mL;0.916mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;5〜10%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(82.2mg;70%)を得た。
【0530】
B.
【化478】

パートAの化合物(0.082g;0.291mmol)のTHF(1.82mL)および水(0.45mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.014g;0.32mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で3時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で逆抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(83.0mg;100%)を得た。
【0531】
C.
【化479】

実施例13 パートEの化合物(0.034g;0.134mmol)のDMF溶液(0.43mL)に、HOAt(0.018g;0.129mmol)、パートBの化合物(0.030g;0.112mmol)、DIPEA(0.023mL;0.129mmol)を加え、最後にEDCI(0.025g;0.129mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(28.0mg;50%)を得た。
[M + H]+ = 501.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 - 1.30 (m, 15 H), 3.22 (s, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.42 - 3.56 (m, 2 H), 4.00 - 4.12 (m, 4 H), 4.56 - 4.70 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, J=8.24 Hz, 2 H).
【0532】
実施例148
【化480】

A.
【化481】

冷たい(0℃)3,5−ジヒドロキシ−メチル安息香酸(1.00g;5.95mmol)のTHF溶液(29.8mL)に、iPrOH(0.787mL;13.10mmol)およびPh3P(3.43g;13.10mmol)を加え、続いてDIAD(2.58mL;13.1mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をAr下、25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;10〜20〜30%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(1.27g;85%)を得た。
【0533】
B.
【化482】

パートAの化合物(0.300g;1.19mmol)のTHF(7.44mL)および水(1.45mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.055g;1.31mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で3時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.290g;100%)を得た。
【0534】
C.
【化483】

実施例13 パートEの化合物(0.167g;0.668mmol)のDMF溶液(2.14mL)に、HOAt(0.087g;0.641mmol)、パートBの化合物(0.133g;0.557mmol)、DIPEA(0.116mL;0.641mmol)を加え、最後にEDCI(0.123g;0.668mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(95.1mg;36%)を得た。
[M + H]+ = 471.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 - 1.37 (m, 18 H), 3.27 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 4.01 - 4.19 (m, 4 H), 4.58 - 4.72 (m, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H).
【0535】
実施例149
【化484】

A.
【化485】

3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(1.75g;10.41mmol)のアセトン溶液(14mL)に、K2CO3(2.88g;20.82mmol)およびnBu4NI(384mg;1.04mmol)を加え、続いて硫酸ジメチル(985μL; 10.41mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流(〜65℃)で加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;40分かけて0〜45%溶媒Bの連続グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(0.74g;39%)を得た。
【0536】
B.
【化486】

パートAの化合物(75mg;0.412mmol)、4−フルオロフェニルメチルスルホン(72mg;0.412mmol)およびK2CO3(114mg;0.824mmol)の混合物に、DMF(1.6mL)を加えた。反応混合物を5時間120℃で加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAc(10mL)とH2O(10mL)の間で分液した。有機相を食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;12分かけて0〜80%溶媒Bの連続グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、無色シロップとしてパートBの化合物(119mg;86%)を得た。
【0537】
C.
【化487】

パートBの化合物(118mg;0.351mmol)のTHF溶液(0.47mL)、MeOH(0.47mL)およびH2O(0.47mL)に、LiOH.H2O(44mg;1.053mmol)を加えた。1時間攪拌した後、混合物をEtOAc(6mL)とHCl水溶液(0.5N、6mL)の間で分液した。水相をEtOAc(6mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(6mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてパートCの化合物(94mg;83%)を得た。
【0538】
D.
【化488】

実施例13 パートEの化合物(0.038g;0.150mmol)のDMF溶液(0.48mL)に、HOAt(0.020g;0.144mmol)、パートCの化合物(0.040g;0.125mmol)、DIPEA(0.025mL;0.144mmol)を加え、最後にEDCI(0.028g;0.144mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(27.6mg;40%)を得た。
[M + H]+ = 555.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.24 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 - 4.09 (m, 4 H), 6.73 - 6.87 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.86 (d, J=8.79 Hz, 2 H).
【0539】
実施例150
【化489】

A.
【化490】

0℃の実施例149 パートAの化合物(100mg;0.549mmol)、R−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(70μL;0.714mmol)およびポリマー担持PPh3(0.47g;1.43mmol)のTHF混合溶液(2mL)に、DIAD(162μL;0.823mmol)のTHF溶液(0.20mL)を滴下して加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで濾過した。該樹脂をTHF(2×4mL)ですすぎ、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;20分かけて0〜45%溶媒Bの連続グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、無色油としてパートAの化合物(78mg;56%)を得た。
【0540】
B.
【化491】

パートAの化合物(74mg;0.291mmol)のTHF溶液(0.39mL)、MeOH(0.39mL)およびH2O(0.39mL)に、LiOH.H2O(37mg;0.873mmol)を加えた。反応液を1時間攪拌し、次いでEtOAc(5mL)とHCl水溶液(0.5N、5mL)の間で分液した。水相をEtOAc(5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、無色シロップとしてパートBの化合物(68mg;97%)を得た。
【0541】
C.
【化492】

実施例13 パートEの化合物(0.041g;0.164mmol)のDMF溶液(0.52mL)に、HOAt(0.087g;0.641mmol)、パートBの化合物(0.033g;0.137mmol)、DIPEA(0.028mL;0.158mmol)を加え、最後にEDCI(0.030g;0.158mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて25〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(38.1mg;59%)を得た。
[M + H]+ = 473.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 - 1.30 (m, 9 H), 3.23 (s, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.01 - 4.12 (m, 4 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H).
【0542】
実施例151
【化493】

A.
【化494】

2,5−ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸メチル(0.029g;1.20mmol)のTHF(2.49mL)および水(0.25mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.100g;0.301mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で3時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートAの化合物(0.0954g;99%)を得た。
【0543】
B.
【化495】

実施例13 パートEの化合物(0.029g;0.114mmol)のDMF溶液(0.476mL)に、HOAt(0.015g;0.11mmol)、パートAの化合物(0.030g;0.095mmol)、DIPEA(0.019mL;0.110mmol)を加え、最後にEDCI(0.021g;0.110mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて0〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、白色凍結乾燥物として標題の化合物(13.8 mg;26%)を得た。
[M + H]+ = 551.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.23 (s, 1 H), 3.28 (s, 1 H), 3.94 - 4.10 (m, 4 H), 4.27 - 4.39 (m, J=7.88, 7.88, 7.88 Hz, 2 H), 4.46 - 4.58 (m, J=8.06, 8.06, 8.06 Hz, 2 H), 6.81 - 6.86 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, J=9.34 Hz, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, J=9.34, 3.30 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, J=3.30 Hz, 1 H).
【0544】
実施例152
【化496】

A.
【化497】

実施例26 パートAの化合物(0.130g;0.403mmol)に、2−メトキシエタノール(0.046g;0.605mmol)のトルエン溶液(2.02mL)および実施例97 パートBの化合物(0.248g;0.605mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(1.1mL)を連続して加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;50〜60%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.157g;93%)を得た。
【0545】
B.
【化498】

パートAの化合物(0.157g;0.413mmol)のTHF(3.42mL)および水(0.342mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.020g;0.827mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で3時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.166g;100%)を得た。
【0546】
C.
【化499】

実施例13 パートEの化合物(0.033g;0.130mmol)のDMF溶液(0.542mL)に、HOAt(0.017g;0.125mmol)、パートBの化合物(0.040g;0.108mmol)、DIPEA(0.022mL;0.125mmol)を加え、最後にEDCI(0.024g;0.125mmol)を加えた。反応混合物を25℃で5時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μm 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて0〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、白色凍結乾燥物として標題の化合物(34.4 mg;51%)を得た。
[M + H]+ = 599.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J=6.87 Hz, 6 H), 3.00 (s, 3 H), 3.24 (s, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 4 H), 4.18 - 4.28 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.94 - 7.00 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, J=8.79 Hz, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, J=8.79 Hz, 2 H).
【0547】
実施例153
【化500】

A.
【化501】

3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(0.100g;0.595mmol)に、(R)−1−メトキシ−プロパン−2−オール(0.134g;1.487mmol)のトルエン溶液(2.97mL)を加え、続いて実施例97 パートBの化合物(0.610g;1.487mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(2.72mL)を加えた。反応混合物を25℃で2日間攪拌し、次いで45℃で2日間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaOH水溶液(1N)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;10〜20%溶媒Bの段階的グラジエント、ここで、溶媒A=ヘキサンおよび溶媒B=EtOAc)に供して、パートAの化合物(0.080g;40%)を得た。
【0548】
B.
【化502】

パートAの化合物(0.080g;0.257mmol)のTHF(2.13mL)および水(0.213mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.012g;0.514mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で3時間攪拌し、次いで等量のLiOHをさらに加えた。反応混合物を45℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.082g;100%)を得た。
【0549】
C.
【化503】

実施例13 パートEの化合物(0.036g;0.142mmol)のDMF溶液(0.592mL)に、HOAt(0.019g;0.136mmol)、パートBの化合物(0.035g;0.118mmol)、DIPEA(0.024mL;0.136mmol)を加え、最後にEDCI(0.026g;0.136mmol)を加えた。反応混合物を25℃で15時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて0〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、透明無色油として標題の化合物(28.2mg;45%)を得た。
[M + H]+ = 531.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.29 (m, J=6.87, 6.87 Hz, 12 H), 3.28 (s, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 7 H), 3.44 - 3.56 (m, 4 H), 4.06 - 4.16 (m, 4 H), 4.64 - 4.73 (m, 2 H), 6.70 - 6.76 (m, 1 H), 6.94 - 7.00 (m, J=3.85 Hz, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, J=2.20 Hz, 2 H).
【0550】
実施例154
【化504】

A.
【化505】

実施例134の化合物(0.298g;0.560mmol)のiPrOH(12.43mL)および水(6.22mL)の溶液に、オキソン(0.791g;1.287mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間攪拌し、次いで濾過し、EtOAcで抽出した。濾液を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートAの化合物(0.206g;38%)を得た。
【0551】
B.
【化506】

パートAの化合物(0.070g;0.125mmol)のTHF(1.03mL)および水(0.103mL)の溶液に、LiOH.H2O(0.006g;0.249mmol)を加えた。反応混合物を密封したバイアル中、45℃で1時間攪拌し、次いで2当量のLiOH.H2Oをさらに加えた。反応混合物を45℃で20分間攪拌し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧留去し、残存する水溶液をHCl水溶液(0.5N)でpH<2に酸性化した。水層をEtOAc(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、パートBの化合物(0.082g;87%)を得た。
【0552】
C.
【化507】

0℃のパートBの化合物(0.020g;0.044mmol)のNMP溶液(0.146mL)に、1M LiHMDSのTHF溶液(0.087mL;0.087mmol)を加えた。15分後、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(0.017g;0.087mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で15時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液とEtOAcの間で分液した。有機層を水(2×)および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて0〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で精製して、黄色油として標題の化合物(6.0mg;24%)を得た。
[M + H]+ = 577.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 - 1.12 (m, J=6.05 Hz, 3 H), 1.24 (t, 6 H), 3.06 (s, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 4 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.93 - 4.10 (m, 4 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 5.92 - 5.99 (m, J=4.40 Hz, 2 H), 6.41 - 6.48 (m, 1 H), 6.50 - 6.57 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, J=7.70 Hz, 2 H), 7.56 - 7.66 (m, J=7.15 Hz, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, J=8.25 Hz, 2 H).
【0553】
実施例155
【化508】

0℃の実施例137の化合物(0.021g;0.036mmol)の無水CH2Cl2溶液(0.369mL)に、DAST(0.005mL;0.036mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、続いて飽和NaHCO3水溶液を注意して加え、5分間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とCH2Cl2の間で分液した。水層をCH2Cl2(3×)で再抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−5μ 30×100mmカラム;流速=40ml/分、12分かけて20〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:CH3CN:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 CH3CN:H2O:TFA)で2回精製して、透明無色油として標題の化合物(6.0 mg;29%)を得た。
[M + H]+ = 565.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.32 (m, 12 H), 2.75 - 2.87 (m, J=13.74, 5.50 Hz, 2 H), 2.92 - 3.03 (m, J=13.74, 6.60 Hz, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 4.06 - 4.17 (m, 4 H), 4.33 - 4.45 (m, 1 H), 4.45 - 4.57 (m, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 4.74 - 4.87 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, J=2.20, 2.20 Hz, 1 H), 6.94 - 7.00 (m, J=3.30 Hz, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 5 H), 7.30 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H).
【0554】
実施例156
【化509】

A.
【化510】

実施例97 パートBの化合物(1.4g、3.5mmol)のDCM懸濁溶液(6mL)に、実施例26 パートAの化合物(141mg、0.44mmol)および(R)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.081mL、1.00mmol)のトルエン溶液(2mL)を加えた。反応液を室温で15時間攪拌し、次いでEtOAc(10mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;40g、100%ヘキサン/0%EtOAc〜0%ヘキサン/100%EtOAcの19分連続グラジエント)に供して、無色油としてパートAの化合物(254mg、収率148%、Ph3POと混合)を得た。
【0555】
B.
【化511】

パートAの化合物(254mg、0.65mmol)のTHF溶液(2mL)に、NaOH水溶液(1N、1mL、1.00mmol)を加えた。反応液を室温で15時間攪拌し、次いでEtOAc(6mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、0.5mL)で酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて30〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、無色油としてパートBの化合物(90mg、収率37%)を得た。
【0556】
C.
【化512】

パートBの化合物(25mg、0.066mmol)のDMF溶液(1mL)に、実施例60 パートD2のアミン(26.8mg、0.13mmol)、EDCI(25.3mg、0.13mmol)、HOBT(20.2mg、0.13mmol)およびDIPEA(0.035mL、0.20mmol)を加えた。反応液を室温で24時間攪拌した。反応液をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;流速=40ml/分、10分かけて30〜100%溶媒B、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で直接精製して、白色固形物として標題の化合物(24.6mg、収率66%)を得た。
[M + H]+= 564.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.63 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.52 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 7.01 (1 H, d, J=2.20 Hz), 6.71 - 6.86 (1 H, m), 5.01 - 5.14 (1 H, m), 4.37 - 4.60 (2 H, m), 4.07 - 4.22 (2 H, m), 3.96 - 4.05 (3 H, m), 3.84 - 3.96 (1 H, m), 3.07 (3 H, s), 2.05 - 2.38 (2 H, m), 1.55 (3 H, d, J=14.85 Hz), 1.34 (3 H, t, J=7.15 Hz).
【0557】
実施例157
【化513】

実施例156で用いられる方法を用いて、標題の化合物(27.4mg、収率73.6%;白色固形物)を実施例60 パートD1のアミンから合成した。
[M + H]+ = 564.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.58 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.14 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.01 (1 H, s), 6.80 (1 H, s), 5.01 - 5.13 (1 H, m), 4.41 - 4.60 (2 H, m), 4.06 - 4.21 (2 H, m), 3.96 - 4.05 (3 H, m), 3.86 - 3.96 (1 H, m), 3.07 (3 H, s), 2.09 - 2.35 (2 H, m), 1.55 (3 H, d, J=14.30 Hz), 1.27 - 1.39 (3 H, m).
【0558】
実施例158
【化514】

A.
【化515】

Ar下で室温の実施例26 パートAの化合物(117.8mg、0.365mmol)のNMP溶液(1.8mL)に、Cs2CO3(357mg、1.096mmol)を加え、続いてメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.075mL、0.640mmol)を滴下して加えた。混合物を60℃で18時間攪拌し、その後、さらにメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.043mL、0.365mmol)を加えた。反応液を29時間80℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を水で希釈し、1時間攪拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分液した。有機層を水(2×)で洗浄し、水層を合わせて、EtOAcで逆抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO2、0〜10% EtOAc:CH2Cl2で溶離し、次いで90%EtOAcで流す)に供して、無色油としてパートAの化合物(44mg、29%)を得た。
【0559】
B.
【化516】

Ar下で室温のパートA エステル(44mg、0.109mmol)のTHF(0.8mL)およびMeOH(0.4mL)の溶液に、LiOH.H2O水溶液(4N、0.2mL、0.800mmol)を加えた。沈殿がすぐに形成され、反応液を室温で6.5時間攪拌し、次いでMeOHで希釈し、揮発物を減圧留去した。残渣を水に溶解し、HCl水溶液(1N)で酸性化した。水層をEtOAcで抽出し;有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、無色固形物としてパートBの酸(38.6mg、91%)を得た。
【0560】
C.
【化517】

Ar下で室温のパートBの酸(20mg、0.051mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(0.3mL)に、HATU(36mg、0.095mmol)、実施例13 パートEの化合物(18.6mg、0.074mmol)のCH2Cl2溶液(0.3mL)を加え、続いてDIPEA(0.036mL、0.205mmol)を加えた。反応液を室温で42時間攪拌し、次いでEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を加えた。反応液を1時間攪拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分液した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 5μm 21.2×100mmカラム、220nmで検出;流速=20ml/分;10分かけて50%A〜100%Bの連続グラジエント+100%Bで保持時間2分、ここで、A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、一つの透明な画分を得た。目的の画分を、ポリマー ラボ ストラトスフェア(登録商標)SPE PL−HCO3 MP SPE 樹脂のMeOH処理したカートリッジ(500mg)に通し、MeOHで十分に洗浄する。濾液を減圧濃縮した、次いでMeOHとともに数回共沸させた。残渣をCH2Cl2/MeOHに溶解し;固形物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、黄褐色固形物として標題の化合物(14.8mg、46%)を得た。
[M + H]+ = 623.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 3.46 (d, J=21.5 Hz, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 4 H), 4.48 (q, J=7.70 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=3.30 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -73.66.
【0561】
実施例159
【化518】

実施例74の合成に記載されるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(20mg、収率51%、黄色油)を製造した。
[M + H]+ = 485.18; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94 (1 H, d, J=3.95 Hz), 6.52 (2 H, d, J=2.20 Hz), 6.35 (1 H, t, J=2.20 Hz), 4.49 - 4.57 (2 H, m), 4.10 - 4.19 (4 H, m), 3.78 (2 H, s), 3.25 - 3.34 (2 H, m), 1.27 - 1.36 (18 H, m).
【0562】
実施例160
【化519】

実施例74の合成に記載されるものと同じ一般的手順を用いて、標題の化合物(15mg、収率45%、黄色油)を製造した。
[M + H]+ = 485.18; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.88 (1 H, d, J=3.95 Hz), 6.41 - 6.46 (2 H, m), 4.47 - 4.57 (1 H, m), 4.07 - 4.17 (4 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.24 - 3.34 (2 H, m), 1.23 - 1.37 (18 H, m).
【0563】
実施例161
【化520】

A.
【化521】

3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(2.5g、14.9mmol)、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(5.18g、29.8mmol)および無水K2CO3(8.23g、59.6mmol)の乾燥DMF溶液(100mL)を10時間120℃で加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。固形物をCH2Cl2(100mL)で洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;80g;40分かけて100%ヘキサン〜100%EtOAcの連続グラジエント)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(6.1g、収率86%)を得た。
[M + H]+ = 477.
【0564】
B.
【化522】

パートAの化合物(2.3g、4.83mmol)、LiOH.H2O(4.1g、97.5mmol)のTHF(10mL)/H2O(5mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応液をHCl水溶液(1N)でpH1に酸性化し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてパートBの化合物(2.2g、収率99%)を得た。
[M - H] = 461.
【0565】
C.
【化523】

パートBの化合物(50mg、0.11mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(3mL)に、実施例13 パートEの化合物(27mg、0.11mmol)、Et3N(30μL、0.22mmol)およびBOP(72mg、0.16mmol)を加えた。反応液を16時間攪拌し、次いでH2O(1mL)で希釈し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μm 30×250mmカラム;流速=25ml/分、30分かけて20〜100%溶媒B、40分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(50mg、収率65%)を得た。
[M + H]+ = 695; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.09 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.28 (d, J=22.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.28 (t, J=6.9 Hz, 6H).
【0566】
実施例162
【化524】

A.
【化525】

3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.13g、9.21mmol)、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(1.93g、11.1mmol)および無水K2CO3(2.55g、18.42mmol)の乾燥DMF溶液(15mL)を20時間120℃で加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。固形物をCH2Cl2(100mL)で洗浄し、濾液を合わせて、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;80g;40分かけて100%ヘキサン〜100%EtOAcの連続グラジエント)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(1.64g、収率48%)を得た。
[M - H] = 370.
【0567】
B.
【化526】

室温のパートAの化合物(124mg、0.322mmol)、2−フルオロピリジン−4−イルボロン酸(54.4mg、0.386mmol)、K2CO3(89mg、0.644mmol)および(PPh34Pd(18.6mg、16μmol)のDME(4mL)および水(1mL)の溶液を、N2流の下で5分間攪拌した。次いで混合物を密封し、エムリスオプティマイザー(Emrys Optimizer)(登録商標)中、30分間150℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、HCl水溶液(1N)でpH2に酸性化した。混合物をEtOAc(3mL)と水(3mL)の間で分液し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μm 30×250mmカラム;流速=25ml/分、30分かけて20〜100%溶媒B、次いで10分間保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物としてパートBの化合物(80mg、64%)を得た。
[M - H] = 386.
【0568】
C.
【化527】

パートBの化合物(20mg、0.052mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(2mL)に、実施例13 パートEの化合物(13mg、0.052mmol)、Et3N(11μL、0.077mmol)およびBOP(27.4mg、0.062mmol)を加えた。反応液を16時間攪拌し、次いでH2O(1mL)で希釈し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μm 30×250mmカラム;流速=25ml/分、30分かけて20〜100%溶媒B、40分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(27mg、収率84%)を得た。
[M + H]+ = 620; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.32 - 8.29 (m, 2H), 8.0 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 4H), 3.37 (d, J=21.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 6H).
【0569】
実施例163
【化528】

A.
【化529】

3−ヒドロキシ−5−イソプロポキシ安息香酸メチル(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:2103)(609mg、2.90mmol)、5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(500mg、2.90mmol)およびK2CO3(1.20mg、8.69mmol)のCH3CN溶液(20mL)を、Ar下で2時間80℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;40g;40分かけて100%ヘキサン〜100%EtOAcの連続グラジエント)に供して、無色油としてパートAの化合物(1.005g、収率100%)を得た。
[M + H]+ = 347.
【0570】
B.
【化530】

パートBの化合物(1.005g、2.9mmol)、アゼチジン塩酸塩(326mg、3.48mmol)、Et3N(0.485mL、3.48mmol)およびMgCl2(332mg、3.48mmol)の混合物を室温で5時間攪拌した。さらにアゼチジン塩酸塩(326mg、3.48mmol)、Et3N(0.485mL、3.48mmol)およびMgCl2(332mg、3.48mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、次いで0℃で終夜保存し、次いでCH2Cl2(50mL)で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;40g;40分かけて100%ヘキサン〜100%EtOAcの連続グラジエント)に供して、無色油としてパートBの化合物(267mg、収率25%)を得た。
[M + H]+ = 372.
【0571】
C.
【化531】

パートBの化合物(267mg、0.72mmol)およびLiOH.H2O(90mg、2.16mmol)のTHF(4mL)/H2O(4mL)溶液を室温で5時間攪拌した。反応液をHCl水溶液(1N)でpH2に酸性化し、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてパートCの化合物(200mg、収率78%)を得た。
[M + H]+ = 358.
【0572】
D.
【化532】

パートCの化合物(14mg、0.039mmol)のCH2Cl2懸濁溶液(1.5mL)に、実施例32 パートAの化合物(9.1mg、0.039mmol)、Et3N(11μL、0.078mmol)およびBOP(34.7mg、0.078mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、次いでH2O(1mL)で希釈し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(3mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(YMC 逆相ODS−A−5μ 30×250mmカラム;流速=25ml/分、30分かけて20〜100%溶媒B、40分まで保持、ここで、溶媒A=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFAおよび溶媒B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、白色固形物として標題の化合物(9.5mg、収率43%)を得た。
[M + H]+ = 573; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.70 - 7.62 (m, 3H), 4.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 4H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 6H).
【0573】
実施例164
【化533】

A.
【化534】

−70℃のLDA(2.9mL、5.79mmol、2N THF溶液)およびDMPU(1.75mL、5.79mmol)のTHF溶液(5.1mL)に、2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸メチル(1.27g、5.55mmol)(WO00/58293参照)をゆっくり加え、−65℃より低い温度に保った。反応液を−70℃で1時間攪拌し、4−(ヨードメチル)シクロペンタ−1−エン(1.38g、6.58mmol)を加え、−60℃より低い温度に保った。反応混合物を−70℃で30分間攪拌し、次いで室温に加温し、18時間攪拌した。反応液を氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。揮発物を減圧留去し、混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2)に供して、白色固形物としてパートAの化合物(880mg、収率51%)を得た。
【0574】
B.
【化535】

0℃のパートAの化合物(880mg、2.85mmol)のMeOH(8mL)およびTHF(4mL)の溶液に、NaOH水溶液(1N、6mL)を加えた。反応液を室温にゆっくり加温し、室温で18時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、反応液を水で希釈し、HCl水溶液(2N、5mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、白色固形物としてパートBの化合物(830mg、収率96%)を得た。
【0575】
C.
【化536】

Ar下で0℃のパートBの化合物(29.4mg、0.1mmol)のCH2Cl2溶液(0.5mL)に、シュウ酸クロリド(0.065mL、0.13mmol、2M CH2Cl2溶液)およびDMF(3μL)を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に加温し、2時間攪拌した。揮発物を減圧留去した。Ar下で0℃の酸塩化物の残渣のCH2Cl2溶液(0.5mL)に、ピリジン(32.3μL、0.4mmol)のCH2Cl2溶液(0.25mL)を加え、続いて実施例7 パートBの化合物(27mg、0.11mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜10% MeOH:CH2Cl2)で直接精製した。目的の生成物およびパートBの酸が共溶離したので、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をHCl水溶液(0.5N)、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、油として標題の化合物(29mg、収率56%)を得た。
[M+H]+ = 522.2.
【0576】
実施例165
【化537】

A.
【化538】

実施例26 パートAの化合物(80mg、0.248mmol)のDMF溶液(1mL)に、2−クロロピリジン(0.047mL、0.496mmol)およびK2CO3(103mg、0.745mmol)を加えた。反応混合物を120℃で40時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液をMeOHで希釈し、次いでプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて80%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAおよびB=90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA)で精製して、白色固形物としてパートAの化合物(26mg、27%)を得た。
【0577】
B.
【化539】

パートAの化合物(26mg、0.067mmol)のDMF溶液(1mL)に、実施例13 パートEの化合物(33.8mg、0.135mmol)、EDCI(25.9mg、0.135mmol)、HOBT(20.66mg、0.135mmol)およびDIPEA(0.035mL、0.202mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAおよびB=90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA)で直接精製して、黄色油として標題の化合物(11mg、収率26%)を得た。
[M + H]+ = 618.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.24 (1 H, d, J=4.95 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.78 - 7.84 (2 H, m), 7.71 (1 H, s), 7.20 - 7.25 (3 H, m), 7.13 (1 H, dd, J=6.87, 4.67 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.04 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.10 - 4.21 (4 H, m), 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.07 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【0578】
実施例166
【化540】

実施例165の合成に用いられるものと同じ一般的手順に従って、標題の化合物(5mg、収率24%、黄色油)を2−クロロピリミジンから製造した。
[M + H]+ = 619.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (2 H, d, J=4.95 Hz), 7.88 - 7.99 (3 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.27 - 7.28 (1 H, m), 7.24 (2 H, d, J=9.35 Hz), 7.15 (1 H, t, J=4.95 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.30 Hz), 4.11 - 4.21 (4 H, m), 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【0579】
実施例167
【化541】

実施例165の合成に用いられるものと同じ一般的手順に従って、標題の化合物(11.5mg、収率30%、黄色固形物)を2−クロロピラジンから製造した。
[M + H]+ = 619.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.54 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=2.75 Hz), 8.16 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.25 - 7.27 (1 H, m), 7.24 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.10 - 4.21 (4 H, m), 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz).
【0580】
実施例168
【化542】

A.
【化543】

5−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル(198mg、0.942mmol)のDMF溶液(2mL)に、1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(197mg、1.130mmol)およびK2CO3(391mg、2.83mmol)を加えた。反応混合物を120℃で41時間攪拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液をMeOHで希釈し、次いでプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて80%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAおよびB=90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA)で精製して、白色固形物としてパートAの化合物(176mg、収率53%)を得た。
[M+H]+ = 351.2.
【0581】
B.
【化544】

パートAの化合物(85mg、0.243mmol)のCH2Cl2溶液(1.0mL)に、シュウ酸クロリド(0.243mL、0.485mmol)およびDMF(5.64μL、0.073mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。クルードの酸塩化物をTHF(1.0mL)に溶解し、ピロリジン(0.041mL、0.485mmol)およびピリジン(0.059mL、0.728mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いでEtOAc(10mL)で希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAおよびB=90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA)で精製して、無色油としてパートBの化合物(93mg、収率95%)を得た。
[M+H]+ = 404.3.
【0582】
C.
【化545】

パートBの化合物(8.5mg、0.021mmol)のTHF溶液(1mL)に、1N NaOH水(0.063mL、0.063mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、EtOAc(6mL)で希釈し、1N HCl水(0.050mL)で酸性化し、分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物としてクルードのパートCの化合物(10mg)を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
[M+H]+ = 390.2.
【0583】
D.
【化546】

パートCの化合物(10mg、0.026mmol)のDMF溶液(1mL)に、実施例13 パートEの化合物(12.9mg、0.051mmol)、EDCI(9.9mg、0.051mmol)、HOBT(7.9mg、0.051mmol)およびDIPEA(0.013mL、0.077mmol)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌し、次いでプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ アクシア 30×100mmカラム;220nmで検出;流速=40ml/分;10分かけて70%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAおよびB=90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA)で直接精製して、白色固形物として標題の化合物(2段階で3mg、収率23%)を得た。
[M+H]+ = 622.3 ; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1 H, s), 7.89 - 8.00 (3 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.19 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.30 Hz), 4.05 - 4.23 (4 H, m), 3.50 - 3.74 (4 H, m), 3.35 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.09 (3 H, s), 1.85 - 2.04 (4 H, m), 1.32 (6 H, t, J=7.15 Hz).
【0584】
実施例169
【化547】

A.
【化548】

【0585】
Ar下で室温の実施例13 パートAの化合物(377mg、1.08mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)に、TMSBr(0.307mL、2.37mmol)を加えた。室温で15時間攪拌した後、正確には乾燥条件下で反応混合物を減圧濃縮して、無色油としてパートAの化合物を得、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【0586】
B.
【化549】

パートAの化合物の乾燥CH2Cl2溶液(5mL; CaCl2を充填した乾燥管で大気から保護)に、シュウ酸クロリド(0.207mL、2.37mmol)およびDMF(8μL、0.1mmol)を加えた。かなりの発泡が観察され、最終的にベージュ色の沈殿の形成がもたらされた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をTHF(12mL)に溶解し、Ar下で−65℃に冷却した。このスラリーに、1,3−プロパンジオール(0.086mL、1.18mmol)のMeCN溶液(6mL)を2分かけて加え、−65℃で5分間攪拌した。次いでピリジン(0.183mL、2.26mmol)を1分かけて加え、反応混合物を室温に加温し、室温で16時間攪拌した。混合物をEtOAcと5% NaHSO4水溶液(各25mL)の間で分液した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 21.2×100mmカラム;254nmで検出;流速=20ml/分;10分かけて0%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=10%MeCN/90%H2O/0.1%TFAおよびB=90%MeCN/10%H2O/0.1%TFA)で精製して、白色非晶質固形物としてパートBの化合物(71mg、収率20%)を得た。
[M+H]+ = 335.
【0587】
C.
【化550】

室温のパートBの化合物(71mg、0.21mmol)の乾燥CH2Cl2攪拌溶液(2mL;CaCl2を充填した乾燥管で大気から保護)に、TFA(0.5mL)を加えた。反応液を室温で4時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、MeOHとともにストラトスフェア(登録商標)SPE PL−HCO3 MP イオン交換カートリッジ(容量0.9meq)を通して溶離した。溶離液の減圧濃縮によって、白色非晶質固形物としてパートCの化合物(43mg、収率86%)を得た。
[M+H]+ = 235.
【0588】
D.
【化551】

【0589】
Ar下で室温の実施例26Cの化合物(69mg、0.18mmol)のCH2Cl2の攪拌したスラリー(2mL)に、HOAt(25mg、0.18mmol)およびEDC(35mg、0.18mmol)を連続して加えた。透明な溶液が5分以内に形成された。30分後、この溶液をAr下、室温でパートCの化合物のTHFのスラリー(2mL)に加え、続いてiPr2NEt(0.016mL、0.43mmol)およびDMAP(2.6mg、0.02mmol)を加えた。室温で18時間攪拌した後、分析HPLCによって生成物が形成されていないことが示された。反応混合物を減圧濃縮し、乾燥MeCN(3mL)に溶解し、次いでAr下で還流するまで加熱するとすぐに溶液が形成された。還流で2時間後、分析HPLCによってほとんどすべてのアミンが消費されていることが示された。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液(各20mL)の間で分液した。有機相を食塩水およびNaHSO3水溶液(10%)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。プレパラティブHPLC(フェノメネクス ルナ 21.2×100mmカラム;220nmで検出;流速=20ml/分;10分かけて0%A〜100%Bの連続グラジエント、ここで、A=10%MeCN/90%H2O/0.1%TFAおよびB=90%MeCN/10%H2O/0.1%TFA)で油状残渣を精製することによって、白色非晶質固形物として標題の化合物(35mg、収率28%)を得た。
[M+H]+ = 597.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (2 H, d, J=7.1 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.17 (2 H, d, J=8.80 Hz), 6.85 (2 H, m), 4.73 (1 H, m), 4.35 (2 H, m), 4.12 (2 H, m), 3.66-3.51 (3 H, m), 3.41 (3 H, s), 3.07 (3 H, s), 1.92-1.72 (2 H, m), 1.34 (3 H, d, J=6.0 Hz).
【0590】
グルコキナーゼ活性化についてのアッセイ
本発明の式Iの化合物は、グルコキナーゼを活性化する。グルコキナーゼの活性化における本発明の式Iの化合物の試験に用いられうるアッセイは、米国特許第6,320,050号、第6,384,200号および第6,610,846号およびWO2004/052869、並びにCastellano, A.L., Dong, H., Fyfe, M.C.T., Gardner, L.S., Kamikozawa, Y. et al. (2005) 「Glucokinase activating ureas」, Bioorg. Med. Chem. Letters, 15:1501-1504、およびGrimsby, J., Sarabu, R., Corbett, W.L., Haynes, N-E., Bizzarro, F.T., Coffey, J.W., Guertin, K.R., Hilliard, D.W., Kester, R.F., Mahaney, P.E., Marcus, L., Qi, L., Spence, C.L., Tengi, J., Magnuson, M.A., Chu, C.A., Dvorozniak, M.T., Matschinsky, F.M., Grippo, J.F. (2003) 「Allosteric Activators of Glucokinase: Potential Role in Diabetes Therapy」, Science, 301:370-373に開示されるように、当該技術分野で公知である。
【0591】
一般に、本発明の化合物、例えば以下の実施例に開示される特定の化合物は、100μM、好ましくは10μM、より好ましくは1μMと同等、またはそれよりも強い濃度でグルコキナーゼの活性を亢進することが確認されており、それによって、本発明の化合物がグルコキナーゼの活性の特に効果的なエンハンサーであることが示される。効力(Potency)は、EC50(十分な活性化の50%を達成する濃度)および/または上記の背景技術(background)の最大活性化率(maximum percentage activation)として計算および表現されてもよく、上記のアッセイ系を用いて測定された活性をいう。
【0592】
アッセイおよび生物学データ
本発明の式Iの化合物、例えば本明細書の実施例に記載された化合物は、以下のアッセイで試験されており、グルコキナーゼの活性化薬であることが示されている。
【0593】
グルコキナーゼタンデム酵素アッセイ
別々の時間にGK、ATP、およびグルコースをインキュベートし、続いてEDTA(エチレンジアミン四酢酸)でクエンチすることによって、ヒトグルコキナーゼ(GK)の酵素活性を測定した。次いでG6P脱水素酵素を用いて検出アッセイを実行し、チオNAD(チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)のチオNADH(チオジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)への変換を405nmの波長で測定することによって、生成物のグルコース−6−リン酸(G6P)の相対量を測定した。この「脱共役(uncoupled)」酵素反応は、GK「タンデム」アッセイと示される。化合物によるGKの活性化は、このアッセイを用いて評価されうる。続いて、5および12mMのグルコースで、0〜100μMの範囲の活性化薬の化合物濃度を用いて、下記のGKタンデムアッセイプロトコールを行った。透明な底を有する384ウェル黒色マイクロタイタープレート中で、5または12mMのグルコースを用いて、ヒト完全長グルコキナーゼ(GK、15nm)をインキュベートした。GK反応を開始するために、マグネシウム−ATP(最終濃度3mM)を、緩衝液(1mM ジチオトレイトールおよび5% DMSOを含有する、25mM ヘペス緩衝液pH7.1の最終的な緩衝液条件)中でGKに加えた。全反応容積は20μLであった。反応液を10分間進行させ、次いで5μL EDTAでクエンチした;最終45mM)。次いで検出反応の成分、すなわちチオNADおよびG6PDH(グルコース−6−リン酸脱水素酵素)(それぞれ、最終濃度650μMおよび3.33ユニット(Unit))を、25μLの容積中に一緒に加えた(50μLの全容積を得た)。スペクトラマックスプラス(Spectramax Plus)384 吸光プレートリーダー(モレキュラーデバイス)において405nmで吸光測定を行った。吸光度を読み、バックグランドのグルコース−6−リン酸濃度を引き、その後、コントロール活性の割合として活性化を計算した。バックグラウンドのグルコース−6−リン酸を引いて、ベヒクル(DMSO)の存在下でGKを用いてコントロール活性を決定した。ATPによる反応開始の前に、EDTAでGKを先にクエンチすることによって、バックグラウンドのグルコース−6−リン酸を決定した。
【0594】
ヒトGKの発現および精製
完全長ヒト肝臓GK(タグを付けていない)を、Mookhtiarら(1)によって記載されたように、25℃でのBL21 STAR(DE3)pLysS細胞(インビトロジェン)中で発現した。Lange(2)によって記載されたように(少し変更を加えて)、該タンパク質を本質的に精製した。簡潔に言えば、3回の凍結および解凍により細胞ペレットを溶解し、清澄にするため15000gで遠心分離し、40〜65%(NH42SO4で沈殿させた。生じたペレットを緩衝液中で再懸濁し、透析し、Q−セファロース(シグマ)カラムに直接加え、続いて直線的な100〜600mM KClグラジエントで溶離した。GK含有画分をプールし、25mM ヘペス pH7.2/1mM MgCl2/1mM EDTA/0.1M KCl/1mM DTTに対して終夜透析し、次いで10% グリセロールを加えた同一の緩衝液で再び透析した。
引用文献
1.Mookhtiar, K.A., Kalinowski, S.S., Brown, K.S., Tsay, Y.H., Smith-Monroy, C., and Robinson, G.W. (1996) 「Heterologous expression and characterization of rat liver glucokinase regulatory protein」, Diabetes, 45:1670-1677.
2.Lange, A.J., Xu, L.Z., Van Poelwijk, F., Lin, K., Granner, D.K., and Pilkis, S.J. (1991) 「Expression and site-directed mutagenesis of hepatic glucokinase」, Biochem. J., 277:159-163.
【0595】
選択した実施例についての生物学データを以下の表に示す。
【表3】

【0596】
他の実施例については、活性化曲線からEC50値を計算することはできなかったので、最大活性化データ(基礎活性化の%として表される)をいくつかの選択した実施例について以下の表に示す。
【表4】

【0597】
インビボ研究:経口グルコース負荷試験(OGTT)
実験の前の26週間に、高脂肪食(脂肪からの60%kcal)を食べさせたオスDIO(食事性肥満)C57BL/6Jマウスにおいて、経口グルコース負荷試験を実行した。実験に使用する前に、マウスを終夜絶食させた。2g/kg(体重)の用量でグルコース溶液を経口投与する60分前に、試験化合物またはベヒクル(以下:
1)40%PEG400+10%クレモフォア(Cremophore)+50%水、または
2)10%ジメチルアセトアミド+10%エタノール+10%クレモフォア+70%水
のいずれか)を経口的に与えた(経口グルコース負荷試験;OGTT)。グルコースの投与前および後の異なった時点(2時間の時間経過)で採取した尾部採血サンプル(tail-bled sample)から、血糖値を測定した。血糖の時間曲線を作成し、0〜120分のベースラインからの曲線下面積の変化(ΔAUC)を計算した(グルコース投与時を時間ゼロとする)。
【0598】
上記のDIOマウスでのOGTT試験において、以下の表中の実施例でグルコースAUC濃度が減少した。
【表5】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造:
【化1】

[式中、
1は、R4によって置換され、かつ1つまたは2つの置換基R5およびR6で適宜置換されたヘテロアリールであり、その中で、前記ヘテロアリールは、前記ヘテロアリール基を
【化2】

に結合させる原子に隣接した窒素原子を有しており;
4は、
−(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8)、
−(CH2nZ−(CH2m−PO(OR7)R9
−(CH2n−Z−(CH2m−O−PO(OR7)R9
−(CH2nZ−(CH2m−O−PO−(R9)R10、および
−(CH2nZ−(CH2m−PO−(R9)R10
からなる群から選択され;
7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、あるいはR7およびR8は、環
【化3】

に環化されてもよく;
9およびR10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;あるいは
9およびR10は、環
【化4】

に環化されてもよく;あるいは
7およびR9は、環
【化5】


に環化されてもよく;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレン、O、SおよびSO2からなる群から選択され;
mは、0、1または2であるが、但し、Zが、O、SまたはSO2である場合に、mは、1または2であり;
nは、0、1または2であり;
5およびR6は、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロゲンおよびカルボキシからなる群から選択されるか、あるいは不存在であり;
Xは、
【化6】

からなる群から選択され;並びに
Yが不存在である場合に、Xは、
【化7】

であり;
2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、およびアルケニルからなる群から選択され;
pは、0または1であり;
Qは、O、S(O)q、およびCOからなる群から選択され、ここで、qは、0、1または2であり;
1は、水素およびフッ素からなる群から選択され;
11は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
12は、水素および低級アルキルからなる群から選択されるか、あるいはR11およびR12は、それらに結合する炭素原子と共に5〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し;
13は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルからなる群から選択され;
Tは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
Yは、R3−(CH2s−であるかまたは不存在であり;
3は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
sは、0または1である]
を有する化合物、すべてのその立体異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
該部分
【化8】

が、
【化9】

である、請求項1の化合物。
【請求項3】
Zが、アルキレンまたはアルケニレンであり、その各々が、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアラルキル、アミノヘテロアラルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、またはカルボキシで適宜置換されていてもよい、請求項1の化合物。
【請求項4】
4が、(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8)であり、その中で、Zは、アルキレンまたはアルケニレンである、請求項1の化合物。
【請求項5】
nが0であり、mが0であり、並びにZが、結合、−CH2−、−CH3−CH=CH−、−CH2CH2−または
【化10】

であり;並びに
5およびR6が、各々Hであり;
7が、Hまたはアルキルであり;並びに
8が、Hまたはアルキルである、請求項4の化合物。
【請求項6】
4が、
【化11】

である、請求項5の化合物。
【請求項7】
Xが、
【化12】

である、請求項1の化合物。
【請求項8】
2が、酸素が組み込まれたシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、nが1である、請求項7の化合物。
【請求項9】
Xが、
【化13】

である、請求項7の化合物。
【請求項10】
Yが、アリールもしくはヘテロアリールであるかまたは不存在である、請求項1の化合物。
【請求項11】
Yが、CH3SO2−、
【化14】

である、請求項10の化合物。
【請求項12】
5およびR6が、各々Hである、請求項1の化合物。
【請求項13】
【化15】

が、
【化16】

であり;
4が、(CH2n−Z−(CH2m−PO(OR7)(OR8)であり、ここで、nは0であり、mは0であり、Zはアルキレンまたはアルケニレンであり;
5およびR6が、各々Hであり;
7およびR8が、同一であるかまたは異なっており、独立して、Hおよびアルキルから選択され;
Xが、結合または
【化17】

であり、ここで、R2は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、並びにpが0であり;
Yが
【化18】

である、請求項1の化合物。
【請求項14】
Y−X−CO−が、
【化19】

であり;または
Y−X−CO−が、
【化20】

であり;または
Y−X−CO−が、
【化21】

であり;または
Y−X−CO−が、
【化22】

であり;または
Y−X−CO−が、
【化23】

であり;または
Y−X−CO−が、
【化24−1】

【化24−2】

であり;または
Y−X−CO−が、
【化25】

であり;または
Y−X−CO−が、
【化26】

であり;または
Y−X−CO−が、
【化27】

であることを特徴とする、請求項1の化合物。
【請求項15】
該化合物が、
【化28−1】

【化28−2】

【化28−3】

【化28−4】

【化28−5】

【化28−6】

【化28−7】

【化28−8】

【化28−9】

【化28−10】

【化28−11】

【化28−12】

である、請求項13の化合物。
【請求項16】
請求項1の化合物およびその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項17】
請求項1の化合物、並びに抗糖尿病薬、血糖降下薬、高インスリン血症治療薬、網膜症治療薬、神経障害治療薬、腎症治療薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、抗感染症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、脂質代謝異常治療薬、高脂血症治療薬、高トリグリセリド血症治療薬、高コレステロール血症治療薬、抗虚血薬、抗癌薬、細胞毒性治療薬、再狭窄治療薬、膵治療薬、高脂血症薬、食欲抑制薬、記憶増強剤、または認知薬である別の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項18】
請求項1の式Iの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ活性化薬療法が必要な疾患の進行を治療、予防、または緩徐化させる方法。
【請求項19】
該疾患が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、並びに緑内障である、請求項18の方法。
【請求項20】
請求項1の式Iの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、グルコキナーゼ酵素の活性化方法。
【請求項21】
請求項1の化合物を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、II型糖尿病の治療方法。

【公開番号】特開2013−14609(P2013−14609A)
【公開日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−204945(P2012−204945)
【出願日】平成24年9月18日(2012.9.18)
【分割の表示】特願2009−518610(P2009−518610)の分割
【原出願日】平成19年7月3日(2007.7.3)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】