説明

グルココルチコイドモジュレーターとして有用なインダゾリルスルホンアミド誘導体

式(I):
【化1】


の化合物、またはその薬学的に許容される塩;それらを含む組成物、それらの製造方法および医学的治療におけるその使用(例えば温血動物におけるグルココルチコイド受容体の調節)。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規インダゾリルスルホンアミド誘導体、そのような誘導体を含む医薬組成物、そのような新規誘導体の製造方法および(例えば炎症性疾患状態の処置における)医薬としてのそのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
スルホンアミド誘導体は、WO2004/019935およびWO2004/050631において抗炎症剤として開示されている。薬学的に活性なスルホンアミド類もまたArch. Pharm. (1980) 313 166-173, J.Med. Chem. (2003) 46 64-73, J. Med. Chem (1997) 40 996-1004、EP0031954、EP1190710(WO200124786)、US5861401、US4948809、US3992441およびWO99/33786に開示されている。
【0003】
ある種の非ステロイド性化合物がグルココルチコイド受容体(GR)と相互作用し、この相互作用の結果、炎症の抑制を生じることが知られている(例えば、US6323199参照)。このような化合物は、抗炎症性および代謝作用の明確な解離を示すことができ、それにより以前に報告されていたステロイド性および非ステロイド性グルココルチコイド類よりも優れている。本発明は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター(例えばアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト)としての、さらなる非ステロイド性化合物を提供する。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、式(I):
【化1】

〔式中、
AはC1−10アルキル、C5−10アリール、C5−10アリールC1−6アルキル、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロアリールC1−6アルキル、C5−10アリールC1−6アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルキルOC(O)C1−6アルキル、C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキル、C5−10アリールオキシC1−10アルキルまたはNR0−6アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
およびR1aは、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキルおよびC1−4アルキルOC1−4アルキルから選択され;
は、水素またはC1−4アルキルであり;
は、C3−7シクロアルキル(所望によりハロゲンまたはC1−6アルキルで置換されていてよい)、C5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキル、C5−10ヘテロアリールC0−3アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルケニルまたはC1−6アルキニルであり、それは、所望により1個以上のBで置換されていてよく;
Bは、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C0−4アルキルチオC0−4アルキル、C3−6シクロアルキルC0−4チオアルキル、C0−3アルキルS(O)0−4アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルOC1−6アルキル、C0−6アルキルOC1−4アルキルOC0−4アルキル、C0−6アルキルC(O)C0−6アルキル、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキル、NR0−4アルキル、NRC(O)C0−4アルキル、NROC(O)C0−4アルキル、NRC(O)OC0−4アルキル、RC(O)RNC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)C0−4アルキルNHまたはNRS(O)0−4アルキルであり;
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
Wは、水素、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、その全て、所望によりハロゲン、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C0−4アルキルチオC0−4アルキル、C3−6シクロアルキルC0−4チオアルキル、C0−4アルキルS(O)0−4アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルOC1−6アルキル、C1−6アルキルOC1−6アルキルOC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C0−6アルキル、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキル、NR0−4アルキル、NRC(O)C0−4アルキル、NRC(O)OC0−4アルキル、NROC(O)C0−4アルキル、RC(O)RNC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)C0−4アルキルNHおよびNRS(O)0−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Xは、CH、O、S、S(O)、S(O)またはNHであり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4チオアルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、RC(O)、ROC(O)、RC(O)O、S(O)1−4アルキル、RNS(O)、ベンジルオキシ、イミダゾリル、C1−4アルキルNHC(O)、NRC(O)、C1−4アルキルC(O)NHまたはNRであり;
およびRは、独立して、水素、C1−4アルキルおよびC3−7シクロアルキルから選択されるか、またはRおよびRは、一体となって基−(O)C5−10アリールC(O)−を形成し;そして
nは1または2である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0005】
一つの態様は:
AがC1−10アルキル、C5−10アリール、C5−10アリールC1−6アルキル、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロアリールC1−6アルキル、C5−10アリールC1−6アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルキルOC(O)C1−6アルキル、C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキル、C5−10アリールオキシC1−10アルキルまたはNR0−6アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
およびR1aが、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択され;
が、水素であり;
が、C5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキルまたはC5−10ヘテロアリールC0−3アルキルであり、それは、所望により1個以上のBで置換されていてよく;
Bが、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロゲンまたはNR0−4アルキルであり;
が、水素であり;
Wが、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Xが、O、SまたはS(O)であり;
Yが、水素またはハロゲンであり;そして
およびRが、独立して水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはRおよびRが、一体となって−(O)C5−10アリールC(O)−を形成する、
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0006】
一つの態様は:
Aが、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルキルOC(O)C1−6アルキル、C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキルまたはNR0−6アルキルであり;
およびR1aが、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択され;
が、水素であり;
が、C5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキルまたはC5−10ヘテロアリールC0−3アルキルであり、それは、所望により1個以上のBで置換されていてよく;
Bが、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロゲンまたはNR0−4アルキルであり;
が、水素であり;
Wが、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Xが、O、SまたはS(O)であり;
Yが、水素またはハロゲンであり;そして
およびRが、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはRおよびRが、一体となって−(O)C5−10アリールC(O)−を形成する、
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0007】
他の態様は:
Aが、C5−10アリール、C5−10アリールC1−6アルキル、C5−10アリールC1−6アルコキシまたはC5−10アリールオキシC1−10アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
およびR1aが、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択され;
が、水素であり;
が、C5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキルまたはC5−10ヘテロアリールC0−3アルキルであり、それは、所望により1個以上のBで置換されていてよく;
Bが、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロゲンまたはNR0−4アルキルであり;
が、水素であり;
Wが、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Xが、O、SまたはS(O)であり;
Yが、水素またはハロゲンであり;そして
およびRが、独立して水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはRおよびRが、一体となって−(O)C5−10アリールC(O)−を形成する、
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0008】
さらなる態様は:
Aが、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC5−10ヘテロアリールまたはC5−10ヘテロアリールC1−6アルキルであり;
およびR1aが、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択され;
が、水素であり;
が、C5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキルまたはC5−10ヘテロアリールC0−3アルキルであり、それは、所望により1個以上のBで置換されていてよく;
Bが、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロゲンまたはNR0−4アルキルであり;
が、水素であり;
Wが、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Xが、O、SまたはS(O)であり;
Yが、水素またはハロゲンであり;そして
およびRが、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択されるか、またはRおよびRが、一体となって−(O)C5−10アリールC(O)−を形成する、
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0009】
一つの態様は:
Aが、C1−10アルキル、C5−10アリール、C5−10アリールC1−6アルキル、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロアリールC1−6アルキル、C5−10アリールC1−6アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルキルOC(O)C1−6アルキル、C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキル、C5−10アリールオキシC1−10アルキルまたはNR0−6アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
およびR1aが、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキルおよびC1−4アルキルOC1−4アルキルから選択され;
が、水素またはC1−4アルキルであり;
が、C3−7シクロアルキル(所望によりハロゲンまたはC1−6アルキルで置換されていてよい)、C5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキル、C5−10ヘテロアリールC0−3アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルケニルまたはC1−6アルキニルであり、それは、所望により1個以上のBで置換されていてよく;
Bが、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C0−4アルキルチオC0−4アルキル、C3−6シクロアルキルC0−4チオアルキル、C0−3アルキルS(O)0−4アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルOC1−6アルキル、C0−6アルキルOC1−4アルキルOC0−4アルキル、C0−6アルキルC(O)C0−6アルキル、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキル、NR0−4アルキル、NRC(O)C0−4アルキル、NROC(O)C0−4アルキル、NRC(O)OC0−4アルキル、RC(O)RNC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)C0−4アルキルNHまたはNRS(O)0−4アルキルであり;
が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
Wが、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、その全て所望によりハロゲン、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C0−4アルキルチオC0−4アルキル、C3−6シクロアルキルC0−4チオアルキル、C0−4アルキルS(O)0−4アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルOC1−6アルキル、C1−6アルキルOC1−6アルキルOC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C0−6アルキル、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキル、NR0−4アルキル、NRC(O)C0−4アルキル、NRC(O)OC0−4アルキル、NROC(O)C0−4アルキル、RC(O)RNC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)C0−4アルキルNHおよびNRS(O)0−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Xが、CH、O、S、S(O)、S(O)またはNHであり;
Yが、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4チオアルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、RC(O)、ROC(O)、RC(O)O、S(O)1−4アルキル、RNS(O)、ベンジルオキシ、イミダゾリル、C1−4アルキルNHC(O)、NRC(O)、C1−4アルキルC(O)NHまたはNRであり;
およびRが、独立して、水素、C1−4アルキルおよびC3−7シクロアルキルから選択されるか、またはRおよびRが、一体となって−(O)C5−10アリールC(O)−を形成し;そして
nが、1または2である、
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0010】
一つの態様は:
AがC1−10アルキル、C5−10アリール、C5−10アリールC1−6アルキル、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロアリールC1−6アルキル、C5−10アリールC1−6アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルキルOC(O)C1−6アルキル、C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキル、C5−10アリールオキシC1−10アルキルまたはNR0−6アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0011】
さらなる態様において、AがC3−6シクロアルキルである。他の態様において、Aがシクロプロピルまたはシクロペンチルである。
さらなる態様において、AがC3−6シクロアルキルC1−2アルキルである。さらに他の態様において、Aがシクロペンチル−メチルである。
【0012】
さらなる態様において、AがC1−10アルキルである。一つの態様において、Aがメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルまたはi−ヘキシルである。
【0013】
さらなる態様において、Aがメチルである。他の態様において、Aがn−プロピルである。さらに他の態様において、Aがn−ペンチルまたはs−ペンチルである。なおさらに他の態様において、Aがs−ブチルまたはn−ブチルである。他の態様において、Aがn−ヘキシルである。
【0014】
一つの態様において、AがC1−6ハロアルキルであり、他の態様において、Aが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルまたはトリフルオロプロピルである。他の態様において、Aが、トリフルオロメチルである。さらに他の態様において、Aが、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはトリフルオロプロピルである。
【0015】
さらなる態様において、Aが、C5−10ヘテロアリールC1−6アルキルである。一つの態様において、Aが、ジオキソイソインドリル−エチルである。
【0016】
他の態様(mebodiment)において、Aが、所望によりBで置換されていてよいC5−6ヘテロアリールである。さらなる態様において、Aが、所望によりBで置換されていてよいイミダゾリルまたはイソキサゾリルである。さらなる態様において、Aが、1個または2個のメチルで置換されているイミダゾリルまたはイソキサゾリルである。
【0017】
一つの態様において、Aが、所望によりC1−4アルコキシで置換されていてよいC5−6アリールC1−6アルコキシである。なおさらに他の態様において、Aが、メトキシで置換されているフェニル−エトキシである。
【0018】
他の態様において、Aが、C1−4アルキルOC(O)C1−4アルキルである。一つの態様において、Aが、C1−2アルキルOC(O)C1−2アルキルである。他の態様において、Aが、プロパノエートである。
【0019】
一つの態様において、Aが、C5−10ヘテロアリールである。さらなる態様において、Aが、ピリジニルである。
【0020】
一つの態様は、RおよびR1aが、独立して水素およびC1−4アルキルから選択される、式(I)の化合物に関する。他の態様において、Rが、水素である。他の態様において、Rが、メチルである。
【0021】
なおさらに他の態様において、R1aが、水素である。
さらに他の態様において、Rが、水素である。
【0022】
一つの態様は、Rが、所望により1個以上のBで置換されていてよいC5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキルまたはC5−10ヘテロアリールC0−3アルキルである、式(I)の化合物に関する。さらなる態様において、Rが、C5−6アリールである。他の態様において、Rが、フェニルである。さらなる態様において、Rが、Bで置換されているフェニルである。なおさらに他の態様において、Rが、ハロゲンまたはRS(O)で置換されているフェニルであり、ここで、RがC1−4アルキルである。一つの態様において、Bが、フルオロである。他の態様において、Bが、メチル−S(O)である。
【0023】
なおさらに他の態様において、Rが、C5−6ヘテロアリールである。一つの態様において、Rが、Bで置換されているピリジニルである。なおさらに他の態様において、Rが、C1−4アルコキシで置換されているピリジニルである。一つの態様において、Rが、メトキシで置換されているピリジニルである。
【0024】
他の態様において、Rが、Bと一体となって、実施例43における通りの、ジヒドロベンゾジオキシニル基を形成する。
【0025】
一つの態様は、Rが、C1−4アルキルであり、R1aが、水素であり、Rが、水素であり、そして、Rが、C5−10アリールであり、ここで、アリールが、所望により1個以上のBで置換されていてよい、式(I)の化合物に関する。他の態様において、Bが、ハロゲンまたはRS(O)である。
【0026】
一つの態様は、Wが、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、式(I)の化合物に関する。さらなる態様において、Wが、所望により、ハロゲンから選択される1個の置換基で置換されていてよいC3−6シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニルまたはピリジニルである。さらに他の態様において、Wが、フェニルである。他の態様において、Wが、ハロゲンで置換されているフェニルである。さらなる態様において、Wが、フルオロで置換されている、フェニルである。
【0027】
一つの態様において、Wが、シクロペンチルである。他の態様において、Wが、イソプロピルである。
さらに他の態様において、Wが、ピリジニルである。
【0028】
一つの態様は、XがOである、式(I)の化合物に関する。
他の態様において、XがSである。さらなる態様において、XがS(O)である。
【0029】
一つの態様は、Rが、C1−4アルキルであり、R1aが、水素であり、Rが、水素であり、Xが、Oであり、そして、Rが、C5−10アリールであり、ここで、アリールが、所望により1個以上のBで置換されていてよい、式(I)の化合物に関する。他の態様において、Bが、ハロゲンまたはRS(O)である。
【0030】
一つの態様は、Yが水素である、式(I)の化合物に関する。
他の態様において、Yが、ハロゲンである。さらなる態様において、Yが、クロロである。
【0031】
一つの態様は、RおよびRが、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択される、式(I)の化合物に関する。他の態様において、RおよびRが、一体となって−(O)C5−10アリールC(O)−を形成する。
【0032】
他の態様は、式(IA)
【化2】

〔式中、A、RおよびWは上記で定義の通りである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0033】
一つの態様は、基:
【化3】

が、インダゾリル環系の5位に結合している、式(I)の化合物に関する。
【0034】
疑いを避けるために、本明細書において、基が‘前記で定義’、‘前記定義’または‘上記で定義’されていると述べられているとき、該基は、最初に出てくる、最も広い定義、ならびに、その基についての、他の各々のおよび全ての定義を包含することは理解すべきである。
【0035】
疑いを避けるために、本明細書において、‘C0−6’は、0個、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、炭素基を意味する。
【0036】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含み、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルまたはi−ヘキシルであってよく、これに限定されない。用語C1−4アルキルは、1〜4個の炭素原子を有し、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルまたはtert−ブチルであってよく、これに限定されない。用語“C”は、炭素原子が存在しない状況を意味する。
【0037】
用語“アルコキシ”は、他に記載がない限り、一般式−O−R(ここで、Rは、炭化水素ラジカルから選択される)のラジカルを意味する。用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシを含んでよく、これに限定されない。
【0038】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“シクロアルキル”は、所望により置換されていてよい、部分的にまたは完全に飽和の単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“C1−6シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよく、これに限定されない。
【0039】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“ハロ”および“ハロゲン”は、フッ素、ヨウ素、塩素または臭素であり得る。
【0040】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“ハロアルキル”は、上記で定義のハロゲンで置換された、上記で定義のアルキル基を意味する。用語“Cハロアルキル”は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを含んでよく、これに限定されない。用語“C1−3ハロアルキルO”は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを含んでよく、これに限定されない。
【0041】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“C5−10アリール”は、例えば、フェニルまたはナフチルのような、芳香族基を意味する。
【0042】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“C5−10ヘテロアリール”は、単または二環式芳香族性または部分的に芳香性の、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含む、環を意味する。ヘテロアリールの例は、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズフリルまたはベンゾチエニルである。ヘテロアリールはまたジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニルまたはイソキノリニルであってもよい。
【0043】
フェニルがOCHO、OCHCHOまたはOCHCHで置換されているとき、これらの基は、フェニル環の隣接炭素に結合する。
【0044】
5−10アリールC1−4アルキルは、例えばベンジルである。C5−10アリールC1−4アルコキシは、例えば、フェニルで置換されているメトキシである。C1−4アルコキシC5−10アリールは、例えば、メトキシで置換されているフェニルである。
【0045】
本明細書を通して、本発明の化合物の環上の置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選択することは認識されよう。
【0046】
本発明の化合物は、コンピュータソフトウエアの助けを借りて命名している(ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))。
【0047】
他の態様において、本発明の化合物は、次のものから選択される:
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−4−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(6−フルオロピリジン−3−イル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
5−[(1R,2S)−2−(ジメチルスルファモイルアミノ)−1−フェニル−プロポキシ]−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−2−スルホンアミド、
2−(1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)プロパン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ペンタン−2−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ブタン−2−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ブタン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−2−メチル−プロパン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ペンタン−1−スルホンアミド、
3,3,3−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−1−スルホンアミド、
メチル3−[[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]スルファモイル]プロパノエート、
1−シクロペンチル−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロペンタンスルホンアミド、
【0048】
2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド、
1−シクロヘキシル−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ヘキサン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−[1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−メチル−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1S,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−フェニル−1−(1−プロパン−2−イルインダゾール−5−イル)オキシ−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルフィニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−(1−シクロペンチルインダゾール−5−イル)オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−フェニル−1−(1−プロパン−2−イルインダゾール−5−イル)オキシ−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルホニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2R)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]スルファニル−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]スルファニル−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
【0049】
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]スルホニル−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(2R)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(2S)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−キノリン−3−イル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−(2,5−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−7,9,11−トリエン−8−イル)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[(1−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]ブタン−2−イル}アミド、
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]アミド、および
3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホン酸N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]アミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【0050】
他の局面において、本発明は、個別の化合物:
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0051】
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、または溶媒和されていない形で存在でき、ならびに共結晶(cocrystalline)形態で存在でき、本発明は全てのこのような形態を含む。
【0052】
上記式(I)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩(sulfphate)、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩(mesytilenesulfonate)、硝酸塩、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸塩、p−キシレンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩に変換し得る。
【0053】
それらはまた塩基性付加塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、遷移金属塩、例えば亜鉛塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、ピペラジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン、コリンまたは2−アミノエタノールまたはアミノ酸、例えばリシンまたはアルギニンの塩も含み得る。
【0054】
式(I)の化合物は不斉中心を含み得て、事実上、キラルであり得る。本化合物がキラルであるとき、それは、エナンチオマーのような一つの立体異性体の形であってよく、またはラセミ混合物を含む、任意の比率の立体異性体の混合物の形であってよい。それ故に、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、慣用の技術、例えば、分別結晶、またはHPLCを使用して、本化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。あるいは、光学異性体を不斉合成により、または光学活性出発物質からの合成により得ることができる。
【0055】
方法
式(I)の化合物は、文献に開示の方法を使用して、または適合させて、下記の実施例に開示の方法を使用して、または適合させて製造できる。製造方法のための出発物質は、市販されているか、または、文献方法を使用して、または適合させて、製造できる。
【0056】
一つの態様において、本発明は、式(II):
【化4】

の化合物と、式(III):
【化5】

〔式中、Lは、脱離基(例えばハロゲン(例えばクロロ)またはメシレートまたはトシレート)である。〕
の化合物を、適当な溶媒(例えばピリジン、THFまたはDMF)中、適当な塩基(例えばトリ(C1−6アルキル)アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン)の存在下、適当な温度(例えば−10〜50℃)の温度で、カップリングさせることによる、式(I)の化合物の製造方法に関する。
【0057】
一つの態様において、本発明は、
(a) 式(IV)
【化6】

〔式中、R、WおよびYは、式(I)の化合物において定義の通りであり、そしてLは、脱離基(例えばハロゲンまたはトリフラート)である。〕
の化合物と、式(V)
【化7】

〔式中、R、R1aおよびRは、式(I)の化合物において定義の通りであり、そしてGはRに対応するか、またはRの保護前駆体である。〕
の化合物をカップリングさせることにより、ここで、反応を、適当な溶媒(例えば芳香族性溶媒、例えばトルエン)または極性、非プロトン性溶媒、例えばDMFまたはブチロニトリル中、適当な塩基(例えばアルカリ金属アルコキシド(例えばナトリウムtert−ブトキシド)または、炭酸セシウムの存在下、好ましくは、適当な金属触媒、例えば、ヨウ化銅(I)により仲介され、適当な温度(例えば80°〜120℃の範囲)で行うことができ、
または
【0058】
(b) 式(VII)
【化8】

の化合物と、式(VIII)
【化9】

〔式中、R、R、R、X、WおよびYは、式(I)の化合物において定義の通りであり、Gは、Rに対応するか、またはRの保護前駆体であり、そしてLは、脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトシレート)である。〕
の化合物を反応させることにより、ここで、反応は、適当な溶媒(例えばDCM、DMFまたはアセトニトリル)中、適当な塩基(例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な温度(例えば−10〜50℃の範囲)で行うことができ、続いて、文献方法を使用し、または適合させた、還元的アミノ化工程を行うことにより、
または
【0059】
(c) 式(VIII)の化合物と、式(IX)
【化10】

〔式中、R、R1a、RおよびRは、式(I)の化合物において定義の通りであり、そしてPGは、適当な保護基、例えばBOC、Ms、Ns、Tsまたは関連カルボニルまたはスルホニル残基である。〕
の化合物を反応させることにより、ここで、反応は、適当な溶媒、例えば、DCMまたはトルエン中、適当な塩基、例えば、NaHまたはKOtBuの存在下、行うことができ、続いて、文献方法を使用し、または適合させた、脱保護工程により
XがO、SまたはNHである、式(II)の化合物を製造する方法に関する。
【0060】
式(V)の化合物の特別な場合、式(X)
【化11】

〔式中、R、RおよびGは、式(V)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物を、式(II)の化合物の製造に使用しなければならない。
【0061】
式(X)の化合物は、求核基G−Mと、式(XI)のカルボニル化合物の反応、続く還元およびその後の式(XII)の中間体の脱保護により製造し得る
【化12】

〔式中、R、R1aは、式(I)の化合物において定義の通りであり、そしてGは、Rに対応するか、またはRの保護前駆体であり、そしてLは、脱離基(例えばアルコキシ、メトキシ(メチル)アミノ)である。Mは、金属、例えばLiまたはMg−ハライドである。〕。
【0062】
求核基の付加は、適当な非プロトン性溶媒、例えば、THF中、−10〜50℃の中程度の温度で行い得る。その後の還元および脱保護工程は、文献方法を使用して、または適合させて、実施すべきである。
【0063】
あるいは、式(X)の化合物を、求核基(nuceophile)G−Mと、式(XIII)のアルデヒドの反応、および続く脱保護により製造し得る。
【化13】

〔式中、R、R1aは、式(I)の化合物において定義の通りであり、Gは、Rに対応するか、またはRの保護前駆体であり、そしてPGは保護基または水素である。Mは、金属、例えばアルカリ金属(例えばLi)またはMg−ハライドである。〕
本反応は、カルボアニオンのアルデヒドへの付加について以下に開示のプロトコールに従い、実施し得る。
【0064】
式(X)の化合物を製造するための他の方法は、式(XIV)のニトロアルキルと、式(XV)のアルデヒドの反応、続くニトロ官能基の還元である
【化14】

〔式中、RおよびR1aは、式(I)の化合物において定義の通りであり、Gは、Rに対応するか、またはRの保護前駆体であり、そしてPGは、保護基または水素である。〕。
両方の工程とも、文献の方法に従い、またはこれを適合させて実施し得る。
【0065】
本発明は、式(I)の化合物ならびに中間体の製造方法に関する。
【0066】
医学的使用
グルココルチコイド受容体に結合するそれらの活性により、式(I)の化合物は抗炎症剤として有用であり、そしてまた抗アレルギー性、免疫抑制性および抗増殖性作用を示すことができる。それ故、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物(例えばヒト)における、以下の病的状態(疾患状態)の1種以上の処置または予防のための医薬として使用できる:
(i) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる肺疾患:
・ 何らかの起源の閉塞性肺疾患、主に気管支喘息
・ 種々の起源の気管支炎
・ 拘束性(restructive)肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
・ 全ての形態の肺浮腫、主に毒性肺浮腫
・ サルコイドーシス(sarcoidoses)および肉芽腫症(granulomatoses)、例えばベック病
【0067】
(ii) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きるリウマチ性疾患/自己免疫疾患/変性関節疾患:
・ 全ての形態のウマチ性疾患、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、コラーゲン症(collagenoses)
・ 活動性関節炎
・ 他の起源の炎症性軟組織疾患
・ 変性関節疾患(関節症(arthroses))における関節炎症状
・ 外傷性関節炎(arthritides)
・ 他の起源のコラーゲン疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症(sclerodermia)、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎
・ シェーグレン症候群、スチル症候群、フェルティ症候群
【0068】
(iii) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きるアレルギー:
・ 全ての形態のアレルギー性反応、例えばクインケ浮腫、枯草熱、昆虫咬傷、医薬品、血液誘導体、対照媒体などに対するアレルギー性反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
【0069】
(iv) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる皮膚疾患:
・ アトピー性皮膚炎(主に小児)
・ 乾癬
・ 紅斑性疾患、異なる病毒により誘発、例えば照射、化学物質、熱傷など
・ 酸熱傷
・ 水疱性皮膚疾患
・ 苔癬状グループの疾患
・ 掻痒(例えばアレルギー性起源の)
・ 例えば、アトピー性湿疹または脂漏性(seborrheal)湿疹のような全ての形態の湿疹
・ 酒さ
・ 尋常性天疱瘡
・ 多形滲出性紅斑
・ 結節性紅斑
・ 亀頭炎
・ 外陰炎
・ 炎症性脱毛、例えば円形脱毛症
・ 皮膚T細胞リンパ腫
【0070】
(v) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる腎症:
・ ネフローゼ症候群
・ 全ての腎炎(nephritides)
【0071】
(vi) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる肝臓疾患:
・ 急性肝臓細胞分解
・ 種々の起源の急性肝炎、例えばウイルス、毒素または薬剤誘発
・ 慢性攻撃性および/または慢性間欠性肝炎
【0072】
(vii) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる消化器疾患:
・ 局所的腸炎(クローン病)
・ 潰瘍性大腸炎
・ 他の起源の胃腸炎、例えば自然発生(native)スプルー
【0073】
(viii) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる直腸肛門疾患
・ 肛門湿疹
・ 亀裂
・ 痔核
・ 特発性直腸炎
【0074】
(ix) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる眼疾患:
・ アレルギー性角膜炎、ブドウ膜(uvenitis)虹彩炎
・ 結膜炎
・ 眼瞼炎
・ 視神経炎
・ 脈絡膜炎
・ 交感性眼炎
【0075】
(x) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる耳鼻咽喉科領域の疾患:
・ アレルギー性鼻炎、枯草熱
・ 例えば接触性皮膚炎、感染などが原因の、外耳炎
・ 中耳炎
【0076】
(xi) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる神経学疾患:
・ 大脳浮腫、主に腫瘍誘発大脳浮腫
・ 多発性硬化症
・ 急性脳脊髄炎
・ 種々の形態の痙攣、例えば小児点頭癲癇
【0077】
(xii) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる血液疾患:
・ 後天性溶血性貧血
・ 特発性血小板減少症
【0078】
(xiii) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる腫瘍疾患:
・ 急性リンパ性白血病
・ 悪性リンパ腫
・ リンパ肉芽腫症(lymphogranulomatoses)
・ リンパ肉腫
・ 主に乳房および前立腺癌における、広範な転移
【0079】
(xiv) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる内分泌疾患:
・ 内分泌眼症(orbitopathy)
・ 甲状腺クリーゼ
・ ドゥケルバン甲状腺炎
・ 橋本甲状腺炎
・ 甲状腺機能亢進症
【0080】
(xv) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる移植;
(xvi) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる重篤なショック状態、例えばアナフィラキシーショック
【0081】
(xvii) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる補充療法:
・ 生得的原発性副腎不全、例えば先天性副腎性器症候群
・ 後天的原発性副腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、後感染性、腫瘍、転移など
・ 生得的二次性副腎不全、例えば先天性下垂体機能低下症
・ 後天的二次性副腎不全、例えば後感染性、腫瘍など
【0082】
(xviii) 炎症性、アレルギー性および/または増殖性過程と同時に起きる嘔吐:
・ 例えば細胞増殖抑制剤誘発嘔吐における、5−HT−アンタゴニストとの組み合わせ。
【0083】
前記に偏見を持たずに、式(I)の化合物はまた、次のような障害にも使用できる:コニーズ(Conies)症候群、原発性および二次性高アルドステロン症、増加したナトリウム貯留、増加したマグネシウムおよびカリウム排泄(利尿)、増加した水貯留、高血圧(孤立性収縮期および複合収縮期/拡張期)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコラミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管疾患、糖尿病性腎症、浮腫および腹水症を伴う硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋肉弱化、皮膚の増加したメラニン色素沈着、体重減少、低血圧、低血糖、クッシング症候群、肥満、高血圧、グルコース不耐性、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿、多飲症、炎症、自己免疫性障害、臓器移植と関連する組織拒絶、白血病およびリンパ腫のような悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖/アポトーシス、HPA軸抑制および制御、高コルチゾール血症、Thl/Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓疾患、卒中および脊髄傷害、高カルシウム血症、高血糖、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、二次性副腎不全、大脳浮腫、血小板減少症、およびリトル(Little's)症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、硬変(cinhosis)、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス スイート病、1型活動性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑アクネ、多毛、毒性上皮性(epiderrnal)壊死、多形性紅斑、皮膚T細胞リンパ腫、精神病、認知障害(例えば記憶混乱) 気分障害(例えば鬱病および双極性障害)、不安障害および人格障害。
【0084】
ここで使用する用語“鬱血性心不全”(CHF)または“鬱血性心臓疾患”は、心臓が、身体組織および臓器系の要求を満たすのに適切な量の血液を充分にポンプ輸送できない、心血管系の疾患状態を意味する。典型的に、CHFは、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁心臓疾患、および心筋症を含む1種以上の心臓または心血管疾患状態に起因する根底の原因を有する、左室不全(収縮期機能不全)および肺における流体蓄積により特徴付けられる。用語“拡張期鬱血性心不全”は、心臓が適切に弛緩し、血液を満たす能力の障害により特徴付けられるCHFの状態を意味する。逆に、用語“収縮期鬱血性心不全”は、心臓が適切に収縮し、血液を排出する能力の障害により特徴付けられるCHFの状態を意味する。
【0085】
当業者には認識される通り、生理学的障害は、“慢性”状態、または“急性”事象として存在し得る。ここで使用する用語“慢性”は、ゆっくり進行し、長く継続する状態を意味する。そのようなものとして、慢性状態は、それが診断されたときに処置し、処置は該疾患の経過を通して継続する。逆に、用語“急性”は、寛解期が後に続く、短い経過の増悪事象または発作を意味する。それ故、生理学的障害の処置は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象において、化合物を症状発症時に投与し、症状が無くなったら中止する。
【0086】
他の局面において、本発明は、治療(例えば上記の治療)に使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0087】
さらに他の局面において、本発明は、グルココルチコイド受容体仲介疾患状態(例えば上記の疾患状態)の処置において使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0088】
さらなる局面において、本発明は、炎症性(例えば関節炎)状態の処置において使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0089】
さらに別の局面において、本発明は、喘息性状態の処置において使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0090】
他の局面において、本発明は、COPDの処置において使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0091】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)におけるグルココルチコイド受容体仲介疾患状態、炎症状態、喘息性状態および/またはCOPDの処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【0092】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、具体的に異なる指示がない限り、“予防”を含む。用語“治療に”および“治療的”もこれに従い解釈すべきである。
【0093】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“阻害剤”および“アンタゴニスト”は、何らかの手段で、アゴニストの応答の産生に至る伝達経路を、部分的にまたは完全に遮断する化合物を意味する。用語‘アゴニスト’は、何らかの手段で、応答の産生に至る伝達経路を、部分的にまたは完全に刺激する化合物を意味する。
【0094】
用語“障害”は、他に記載がない限り、グルココルチコイド受容体活性と関連する全ての状態および疾患を意味する。
【0095】
医薬組成物
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物の治療的処置に使用するために、該活性成分は、通常標準薬務に従い、医薬組成物に製剤される。
【0096】
それ故に、他の局面において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、(活性成分)および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与の形態によって、医薬組成物は、0.05〜99%w(重量パーセント)、例えば0.05〜80%w、例えば0.10〜70%w(例えば0.10〜50%w)の活性成分を含み、全ての重量パーセンテージは全組成物に基づく。
【0097】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患に標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および/または気道または皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与により投与できる。それ故、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、エアロゾル、粉末(例えば乾燥または分散性)、錠剤、カプセル、シロップ、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤、または滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液に製剤できる。
【0098】
適当な本発明の医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適するもの、例えば0.1mg〜1gの活性成分を含む、錠剤またはカプセルである。
【0099】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、関節内または筋肉内注射に適するものである。
【0100】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールまたは錯化剤、例えばヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンを製剤を助けるために使用してよい。
【0101】
上記製剤は、医薬分野で既知の慣用の方法により得ることができる。錠剤は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するための、慣用の手段で、腸溶性コーティングし得る。
【0102】
本発明は、式(I)のGRアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、または式(I)のGRアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、上記疾患状態のいずれかの処置のための1種以上の薬剤と、同時に(可能であれば同じ組成物で)または連続的に投与することを含む、組み合わせ治療または組み合わせ組成物に関する。
【0103】
例えば、リウマチ性関節炎、骨関節症、COPD、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明のGRアゴニストを、そのような状態の処置のための1種以上の薬剤と組み合わせることができる。このような組み合わせが吸入により投与するものであるならば、1種以上の薬剤は:
・ アイソフォームPDE4Dの阻害剤を含む、PDE4阻害剤;
・ 選択的β.sub2.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール;
・ ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばM1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば選択的M3アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピン;
・ ステロイド(例えばブデソニド);
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばCCR1受容体アンタゴニスト);または、
・ p38キナーゼ機能の阻害剤
から成る群から選択される。
【0104】
このような組み合わせがCOPD、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のためである、本発明の他の態様において、式(I)のGRアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を吸入により、または経口経路で投与でき、これは、吸入または経口経路で投与できるキサンチン(例えばアミノフィリンまたはテオフィリン)との組み合わせである。式(I)のGRアゴニストおよびキサンチンは一緒に投与してよい。それらは連続的に投与してよい。またはそれらを別々に投与してよい。
【実施例】
【0105】
以下の実施例は、本発明を説明する。以下の略語を実施例において使用する:
【表1】

【0106】
一般法
NMRスペクトルは、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−d(H 7.27ppm)、アセトン(H 2.05ppm)、ジクロロメタン−d2(H 5.32ppm)またはDMSO−d(H 2.50ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。
【0107】
以下の方法をLC/MS分析に使用した:
装置Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm;質量APCI;流速0.7mL/分;波長254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15−95%/B 2.7分、95%B 0.3分。
【0108】
以下の方法をGC−MS分析に使用した:
低解像度マススペクトルおよび精密マス測定を、Hewlett-Packard GCで記録した。MSシステムは、EIイオン化チャンバー、70eVを備えた。
【0109】
以下の方法をLC分析に使用した:
方法A. 装置Agilent 1100;カラム:Kromasil C18 100 x 3 mm、5μ 粒子径、溶媒A:0.1%TFA/水、溶媒B:0.08%TFA/アセトニトリル流:1mL/分、
勾配10−100%/B 20分、100%B 1分。吸収を220、254および280nmで測定した。
【0110】
Kromasil KR-100-5-C18カラム(250 x 20 mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル/水(0.1%TFA)混合物で、10mL/分の流速を分取HPLCに使用した。
他に記載がない限り、出発物質は市販されていた。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
【0111】
実施例1
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化15】

(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−アミン(1a、16mg、0.044mmole)を、乾燥ピリジン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。シクロプロパンスルホニルクロライド(16μl、0.056mmole)を添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応の進行をHPLCで追跡した(R.P C-18、CHCNの水溶液の20−90%勾配、0.1%TFA)。45および75分後、さらにシクロプロパンスルホニルクロライド(各5および6μl)を添加した。反応が非常にゆっくり進行したため、トリエチルアミン(27μl、0.2mmol)を、合計2.5時間の撹拌後に添加した。撹拌を、環境温度でさらに18.5時間続け、次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水性塩酸(1.7M)に分配した。有機相を2回水性塩酸(1.7M)、次いで水そして最後に塩水で洗浄した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(SiO、0−50%EtOAcのヘプタン溶液の勾配)および最後にジオキサンから凍結乾燥して、15mol%のジオキサンを含む表題化合物(7mg、33%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16(1H,s), 7.76-7.73(2H, m), 7.70(1H, d), 7.44-7.34(7H, m), 7.28(1H, t, further coupled), 7.11(1H, d)7.24(1H, dd), 5.33(1H, d), 3.73(1H, m), 2.39-2.33(1H, m), 1.24(3H, d), 0.89-0.79(4H, m)。
19F-NMR(DMSO-d6): -115.8(tt, unresolved)
APCI-MS m/z: 466.0 [MH+]。
【0112】
(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−アミン(1a)
【化16】

副題化合物を、本質的に、Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法により製造した。
1−(フルオロフェニル)−5−ヨードインダゾール(43mg、0.12mmole)、(1R,2S)−ノルエフェドリン(16mg、0.1mmol)、ヨウ化銅(I)(2.2mg、5mol%)および炭酸セシウム(84mg、0.26mmole)を、ブチロニトリル(1ml)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を125℃で撹拌した。反応の進行をHPLCで追跡した(R.P C-18、CHCNの水溶液の20−90%勾配、0.1%TFA)。7.5時間後、さらに(1R,2S)−ノルエフェドリン(70mg)、ヨウ化銅(I)(16mg)および炭酸セシウム(136mg)を添加し、撹拌を125℃で続けた。2時間後、全1−(フルオロフェニル)−5−ヨードインダゾールが消費され、混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO、MeOHのEtOAc溶液の0−30%勾配)により、副題化合物を得た(19mg、41%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6+D2O, TFA added) δ 8.16(1H, d), 7.76-7.68(3H, m), 7.43-7.28(8H, m), 7.12(1H, d), 5.64(1H, d), 3.70(1H, qd), 1.16(3H, d)。
19F-NMR(DMSO-d6): δ -115.97(tt, unresolved)。
APCI-MS m/z: 362.2 [MH+]。
【0113】
実施例2
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−1−スルホンアミド
【化17】

撹拌している(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−アミン(1a、18mg、50μmol)のアセトニトリル(1ml)溶液に、トリエチルアミン(100μl)、続いてプロパン−1−スルホニルクロライド(21mg、150μmol)を添加した。撹拌を一夜続けた。次いで混合物を水(300μl)で希釈し、表題化合物を分取HPLCにより単離して、23mg(83%)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, d6-アセトン) δ 8.04(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77(m, 2H), 7.71(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.29(m, 5H), 7.27(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.25(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.47(d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.89(m, 1H), 2.86(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.33(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92(t, J = 7。
APCI-MS m/z: 468 [MH+]
【0114】
実施例3
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−4−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化18】

実施例1に記載のプロトコールに従い、(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−4−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−アミン(1a、30mg、0.08mmol)およびシクロプロピルスルホニルクロライド(22μl、0.21mmol)を使用して製造した。収量:20mg(53%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(s, 1H), 7.77(td, J = 8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.35(m, 6H), 7.31 - 7.20(m, 3H), 6.40(d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.50(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.77(m, 1H), 2.43 - 2.35(m, 1H), 1.31(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.79(m, 4H)。
APCI-MS: 466 m/z [MH+]
【0115】
(1R,2S)−1−[(4−フルオロフェニル)インダゾール−4−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−アミン(3a)
1aについて記載のプロトコールに従い、4−ヨード−(4−フルオロフェニル)インダゾール(3b、332mg、0.98mmol)および(1R,2S)−ノルエフェドリン(742mg、4.9mmol)から出発して製造した。収量:150mg(42%)。
APCI-MS:362 m/z [MH+]
【0116】
4−ヨード−(4−フルオロフェニル)インダゾール(3b)
4−ブロモ−(4−フルオロフェニル)インダゾール(291mg、1mmol)、ヨウ化銅(I)(9.5mg、0.05mmol)、ヨウ化ナトリウム(300mg、2mmol)および(1R,2R)−(N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(14.2mg、0.1mmol)のジオキサン(1ml)溶液を混合し、アルゴン中110℃で撹拌した。全出発物質は、24時間後に消費された。混合物を冷却し、アンモニア(5ml、28%水溶液)および水(20ml)を添加し、続いてDCM(2×15ml)で抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(322mg、98%)。
APCI-MS m/z: 339 [MH+]。
【0117】
実施例4
N−[(1R,2S)−1−[1−(6−フルオロピリジン−3−イル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化19】

実施例1に記載のプロトコールに従い、1−[(6−フルオロ−1−ピリジン−3−イル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−アミン(20mg、0.06mmol)およびシクロプロピルスルホンクロライド(18μl、0.17mmol)を使用して製造した。収量:5mg(71%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63(s, 1H), 8.36(ddd, J = 9.1, 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.78(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.34(m, 6H), 7.30 - 7.25(m, 2H), 7.14(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.34(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.70(m, 1H), 2.40 - 2.31(m, 1H), 1.24(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 - 0.80(m, 4H)
APCI-MS: 466 m/z [MH+]
【0118】
1−[(6−フルオロ−1−ピリジン−3−イル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−アミン(4b)
4−ヨード−(6−フルオロ−1−ピリジン−3−イル)インダゾール(4c、191mg、0.56mmol)、(1R,2S)−ノルエフェドリン(426mg、2.8mmol)、ヨウ化銅(I)(139mg、0.73mmol)および炭酸セシウム(1.8g、5.6mmol)のブチロニトリル(3ml)を混合し、アルゴン中、125℃で2時間撹拌した。出発物質は、LC−MSにより消費された。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン/メタノール)、続いて分取HPLC(MeCN/水/1%TFA)で精製して、表題化合物(20mg、10%)を得た。
APCI-MS m/z: 363 [MH+]。
【0119】
4−ヨード−(6−フルオロ−1−ピリジン−3−イル)インダゾール(4c)
4−ブロモ−(6−フルオロ−1−ピリジン−3−イル)インダゾール(184mg、0.63mmol)、ヨウ化ナトリウム(189mg、1.26mmol)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)および(1R,2R)−(N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(8.5mg、0.06mmol)のジオキサン(1ml)を混合し、110℃でアルゴン中撹拌した。アンモニア(5ml、28%水溶液)および水(20ml)を添加し、混合物を2×15ml DCMで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物(191mg、89%)を得た。
APCI-MS m/z: 340 [MH+]。
【0120】
実施例5
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド
【化20】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量11mg。
APCI-MS m/z: 440 [MH+]
【0121】
実施例6
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド
【化21】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量5.7mg。
APCI-MS m/z: 516 [MH+]
【0122】
実施例7
1,1,1−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド
【化22】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量9.5mg。
APCI-MS m/z: 494 [MH+]
【0123】
実施例8
5−[(1R,2S)−2−(ジメチルスルファモイルアミノ)−1−フェニル−プロポキシ]−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール
【化23】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量12.3mg。
APCI-MS m/z: 469 [MH+]
【0124】
実施例9
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−2−スルホンアミド
【化24】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量1.2mg。
APCI-MS m/z: 468 [MH+]
【0125】
実施例10
2−(1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド
【化25】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量2.8mg。
APCI-MS m/z: 599 [MH+]
【0126】
実施例11
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)プロパン−1−スルホンアミド
【化26】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量11.3mg。
APCI-MS m/z: 590 [MH+]
【0127】
実施例12
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド
【化27】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量10.6mg。
APCI-MS m/z: 454 [MH+]
【0128】
実施例13
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ペンタン−2−スルホンアミド
【化28】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量0.4mg。
APCI-MS m/z: 496 [MH+]
【0129】
実施例14
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ブタン−2−スルホンアミド
【化29】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量0.9mg。
APCI-MS m/z: 482 [MH+]
【0130】
実施例15
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド
【化30】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量1.2mg。
APCI-MS m/z: 482 [MH+]
【0131】
実施例16
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−2−メチル−プロパン−1−スルホンアミド
【化31】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量7.2mg。
APCI-MS m/z: 482 [MH+]
【0132】
実施例17
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ペンタン−1−スルホンアミド
【化32】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量8.8mg。
APCI-MS m/z: 496 [MH+]
【0133】
実施例18
3,3,3−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−1−スルホンアミド
【化33】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量16.4mg。
APCI-MS m/z: 522 [MH+]
【0134】
実施例19
メチル3−[[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]スルファモイル]プロパノエート
【化34】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量8mg。
APCI-MS m/z: 512 [MH+]
【0135】
実施例20
1−シクロペンチル−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド
【化35】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量9.1mg。
APCI-MS m/z: 508 [MH+]
【0136】
実施例21
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロペンタンスルホンアミド
【化36】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量0.7mg。
APCI-MS m/z: 494 [MH+]
【0137】
実施例22
2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド
【化37】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量6.7mg。
APCI-MS m/z: 508 [MH+]
【0138】
実施例23
1−シクロヘキシル−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド
【化38】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量5.6mg。
APCI-MS m/z: 522 [MH+]
【0139】
実施例24
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ヘキサン−1−スルホンアミド
【化39】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量5.3mg。
APCI-MS m/z: 510 [MH+]
【0140】
実施例25
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド
【化40】

実施例2に記載の方法を使用して製造および精製した。収量18.6mg。
APCI-MS m/z: 503 [MH+]
【0141】
実施例26
(R)−N−(2−メチル−1−フェニル−1−(1−p−トリル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)プロパン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド
【化41】

N−(1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−2−メチル−1−フェニルプロパン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド(26−rac、10mg)のラセミ混合物を、Thales SFC、Chiralpak IAカラム(70%CO、20%MeOH)で分離し、最初に溶出するピークを回収した。収量:4mg(40%)
APCI−MS:m/z 468 [MH]
キラル分析を、CHIRALPAK(登録商標) IB、150x0.46mmカラム、10%MeOH/90%CO、3.5mL/分、UV=254nm:>98%ee、Rt=9.0分を使用して行った。
【0142】
(RS)−N−(2−メチル−1−フェニル−1−(1−p−トリル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)プロパン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド(26−rac)
【化42】

シクロプロパンスルホニルクロライド(155μl、1.52mmol)を、1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−2−メチル−1−フェニルプロパン−2−アミン(26a、0.070g、0.19mmol)、トリエチルアミン(80μl、0.57mmol)のMeCN(3ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を一夜撹拌し、濃縮し、0%NaHSO(aq)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を10%NaHSO(aq)で洗浄した。粗生成物をHPLCでさらに精製した。収量25mg(30%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(s, 1H), 7.73(dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.67(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.05(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 5.46(s, 1H), 2.56(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.27(s, 3H), 0.89(m, 4H)。
APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]
【0143】
1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−2−メチル−1−フェニルプロパン−2−アミン(26a)
【化43】

副題化合物を、本質的に、Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法で製造した。
2−アミノ−2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オール(26b、231mg、1.39mmol)、1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−インダゾール(47mg、1.39mmol)、ヨウ化銅(I)(38.1mg、0.20mmol)およびCsCO(1.3g、4.20mmol)のブチロニトリル(20mL)中の混合物を、5時間、100℃で、アルゴンでフラッシュした密封バイアル中で加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)および水(5mL)に分配し、有機相を塩水で洗浄した。粗生成物をHPLCで精製した。収量70mg(14%)。
APCI-MS: m/z 376.2 [MH+]
【0144】
2−アミノ−2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オール(26b)
【化44】

37%塩酸(1mL)を、撹拌している2−メチル−2−ニトロ−1−フェニルプロパン−1−オール(26c、0.12g、0.6mmol)のEtOH(10mL)および水(5mL)中の溶液に添加した。亜鉛粉末(0.241g、3.6mmol)をゆっくり少量ずつ添加し、混合物を4時間、+70℃で撹拌した。混合物を濾過して、固体亜鉛残渣を除去し、蒸発により1/3体積まで濃縮し、水(50mL)で希釈し、エーテル(125mL)で洗浄した。酸性水相をKOH(aq)溶液を使用して塩基性にし、形成したスラリーをエーテル(3×150mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をHPLCでさらに精製した。収量60mg(60%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.27(m, 5H), 6.14(s, 1H), 5.47(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 1.26(s, 3H), 1.00(s, 3H)。
APCI-MS: m/z 164 [MH+]
【0145】
2−メチル−2−ニトロ−1−フェニルプロパン−1−オール(26c)
丸底フラスコに、無水硫酸マグネシウム(3.5g、29mmol)および2−ニトロプロパン(16ml)を添加した。フラスコを排気し、アルゴンで満たした。反応混合物を激しく撹拌して均質懸濁液とし、その後ベンズアルデヒド(1.3ml、13.1mmol)を添加した。5分間撹拌後、2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン,2,8,9−トリス(1−メチルエチル)(395mg、1.3mmol)を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後それをフラッシュクロマトグラフィー(SiO、ヘプタン−酢酸エチル)で精製した。収量0.8g(30%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.35(m, 5H), 6.07(d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.08(d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.39(s, 3H), 1.33(s, 3H)。
APCI-MS: m/z 376.2 [MH+]
【0146】
実施例27
N−[(1RS,2SR)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化45】

(1RS,2SR)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−2−アミン(27a、11mg、0.02mmol)のラセミ混合物をTHF(1.5mL)に溶解した。過剰のN−エチルジイソプロピルアミン(0.185mL、1.1mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(0.063mL、0.62mmol)を、3時間にわたり、少しずつ添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、水の添加によりクエンチし、HPLCで精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た。キラルHPLCを、Chiralpak IBTM、150x0.46mmカラム、15%EtOHのイソヘキサン溶液、0.5mL/分、UV=254nmを使用して行った。2個のピークが1:1比で見られた。
収量6mg(58%)
キラルHPLC:2個のピーク、1:1比、Rt=30.64+32.92分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(d, 1H), 7.78-7.66(m, 3H), 7.44-7.30(m, 5H), 7.28-7.19(m, 3H), 7.11(d, 1H), 5.28(d, J=4.38Hz, 1H), 3.71(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.42(m, 1H), 1.24(d, J=6.76Hz, 3H), 0.90-0.80(m, 4H)
APCI-MS m/z: 512.1 [MH+]。
【0147】
(1RS,2SR)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−2−アミン(27a)
【化46】

ラセミ副題化合物を、実施例1aに記載の通り、製造した。ラセミ(1RS,2SR)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1−オール(49mg 0.25mmol)、1−(フルオロフェニル)−5−ヨードインダゾール(27b−エリトロ、100mg、0.3mmol)、CuI(5mg、0.03mmol)、CsCO(163mg、0.5mmol)のブチロニトリル(0.5mL)溶液から出発して、混合物を+125℃で一夜撹拌した。後処理およびHPLCでの精製後、副題化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離し、この物質に対してNMRを行わず、LC/MSを同定のために使用し、全ての得られた物質を直接次工程に使用した。収量11mg(8%)
APCI-MS m/z: 408.1 [MH+- TFA]
【0148】
(1RS,2SR)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1−オール&(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1−オール(27b−エリトロ)
【化47】

37%塩酸(13mL、166mmol)を、撹拌している1−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−ニトロプロパン−1−オール(2.14g、9.41mmol)のEtOH(60mL)および水(30mL)溶液に添加した。亜鉛粉末(3.7g、56.6mmol)をゆっくり少量ずつ添加し、混合物を4時間、+70℃で撹拌した。混合物を濾過して、固体亜鉛残渣を除去し、蒸発により1/3体積まで濃縮し、水(50mL)で希釈し、エーテル(125mL)で洗浄した。酸性水相をKOH(aq)溶液を使用して塩基性にし、形成したスラリーをエーテル(3x150mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をHPLCでさらに精製し、その2個のジアステレオマー対に分割した。
【0149】
各対の小サンプルをDCM/THFに溶解し、1mol当量1−1'−カルボニルジイミダゾールで処理し、対応するオキサゾリジオンに環化し、それを単離し、NMRで分析した。シフトおよびカップリング定数を、既知立体化学のノルエフェドリンから製造したオキサゾリジオンの文献値(Tetrahedron assym, 1993, vol 4. no 12, pp 2513-2516 & Org. lett, 2005, 7, 13, 2755-2758)と比較することにより、得られたラセミ体の相対的立体化学を決定した。
副題化合物の純度分析をXterra(登録商標)C18、5um、3.0x100mmカラム、10%MeCNの15mM NH/水溶液から100%MeCNの20分勾配、1mL/分、UV=254nmを使用して行った。
得られたラセミ副題化合物27b−エリトロ:
収量243mg(13%)
HPLC:Rt=3.9分。99.3%d.e.
APCI-MS m/z: 198.2 [MH+]。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.22(m, 4H), 5.14(vbrs, 1H, -OH), 4.28(d, J=4.78Hz, 1H), 3.26(vbrs, 3.3H -NH2+水), 2.86(brm, 1H), 2.45(s, 3H), 0.84(d, J=6.37Hz, 1H)
【0150】
上記物質を対応するラセミオキサゾリジオンに環化させた:
(4R,5S)−4−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン。
【化48】

HPLC:Rt=6.27分。100%d.e.
APCI-MS m/z: 223.9 [MH+]。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.25(m, 4H), 5.68(d, J=7.83Hz, 1H), 5.45(brs, 1H), 4.19(m, 1H), 2.51(s, 3H), 0.83(d, J=6.63Hz, 3H)。
【0151】
(1RS,2RS)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1−オール(27b−トレオ)
【化49】

27b−エリトロに関して上記の通り2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1−オールのジアステレオマーの分離により、二番目に溶出する異性体として単離した。収量418mg(22%)
HPLC:Rt=4.5分。96.4%d.e.
APCI-MS m/z: 198.2 [MH+]。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.21(m, 4H), 5.22(vbrs, 1H, -OH), 4.07(brd, 1H), 2.75(brm, 1H), 2.45(s, 3H), 1.51(vbrs, 2H, -NH2), 0.76(brd, 3H)
【0152】
上記物質を、対応するラセミオキサゾリジオンに環化した:
(4R,5R)−4−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン。
【化50】

HPLC:Rt=6.41分。100%d.e.
APCI-MS m/z: 224.0 [MH+]。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.29(m, 4H), 5.59(brs, 1H), 5.01(d, J=7.43Hz, 1H), 3.82(m, 1H), 2.50(s, 3H), 1.38(d, J=6.11Hz, 3H)
【0153】
1−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−ニトロプロパン−1−オール(27c)
【化51】

2,8,9−トリイソプロピル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ−[3.3.3]ウンデカン(395mg、1.3mmol)のニトロエタン(8mL)溶液を、撹拌している無水MgSO(3.5g)および4−(メチルチオ)ベンズ(bens)アルデヒド(2g、13.1mmol)のニトロエタン(8mL)懸濁液に、室温で添加した。黄色スラリーを一夜撹拌し、エーテルで希釈し、短シリカプラグを通して濾過し、それをエーテルで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、0%EtOAcから30%EtOAcのヘプタン溶液の勾配を使用して精製した。生成物を油状物として得て、それは静置により結晶化した。LC/MSおよびGC/MSでは、所望の質量に対応するm/zは何も得られなかった。NMRは構造を支持し、10:19のジアステレオマー混合物を示した。収量2.4g(81%)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.29(m, 4H), 5.36(d, J=3.74 Hz, 0.35H), 5.00(d, J=9 Hz, 0.65H), 4.81-4.63(m, 1H), 2.51+2.50(s+s, total 3H), 2.39(vbrs, 1H), 1.52(d, J=6.84 Hz, 1.02H), 1.33(d, J=6.84 Hz, 1.98H)
【0154】
実施例28
N−[(1RS,2RS)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化52】

(1RS,2RS)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−2−アミン(28a、32mg、0.06mmol)のラセミ混合物をTHF(2mL)に溶解した。過剰のN−エチルジイソプロピルアミン(0.285mL、1.7mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(0.069mL、0.68mmol)を、3時間にわたり、少しずつ添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、水の添加によりクエンチし、HPLCで精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た。キラルHPLCを、Chiralpak IBTM、150x0.46mmカラム、15%EtOHのイソヘキサン溶液、0.5mL/分、UV=254nmを使用して行った。2個のピークが1:1比で見られた。収量9mg(29%)
キラルHPLC:2個のピーク、1:1比、Rt=30.07+35.59分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(d, 1H), 7.78-7.64(m, 3H), 7.44-7.34(m, 4H), 7.30-7.13(m, 5H), 5.25(d, J=5.57Hz, 1H), 3.80(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.14(d, J=6.77Hz, 3H), 0.90-0.81(m, 4H)。
APCI-MS m/z: 512.1 [MH+]。
【0155】
(1RS,2RS)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−2−アミン(28a)
【化53】

ラセミ副題化合物を実施例1に記載の通り、製造した。ラセミ(1RS,2RS)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1−オール(27b−トレオ、46mg 0.23mmol)、1−(フルオロフェニル)−5−ヨードインダゾール(95mg、0.28mmol)、CuI(5mg、0.03mmol)、CsCO(163mg、0.5mmol)のブチロニトリル(0.5mL)から出発して、+125℃で一夜。後処理およびHPLCでの精製後、副題化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離し、この物質に対してNMRを行わず、LC/MSを同定のために使用し、全ての得られた物質を直接次工程に使用した。収量32mg(26%)
APCI-MS m/z: 408.2 [MH+- TFA]
【0156】
実施例29
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド。
【化54】

(1R,2S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−2−アミン(29a、100mg、0.24mmol)をMeCN(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.104mL、0.75mmol)を添加し、続いてシクロプロパンスルホニルクロライド(0.025mL、0.25mmol)を添加した。反応をLC/MSで追跡した。1時間後、約50%変換が検出され、さらに試薬シクロプロパンスルホニルクロライド(0.025mL、0.25mmol)およびトリエチルアミン(0.07mL、0.50mmol)を変換を高める試みで添加したが、成功しなかった。反応を飽和NHCl(aq)の添加によりクエンチし、濃縮した。残留物質をHPLCで精製し、回収フラクションを凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た。キラルHPLCを、Chiralpak IBTM、150x0.46mmカラム、15%EtOHのイソヘキサン溶液、0.5mL/分、UV=254nmを使用して行い、32.39分(99.7%)に一つの主ピークおよび30.69分(0.3%)に一つの副ピークであった。
収量48mg(39%)。
キラルHPLC:Rt=32.39分、99.4%e.e.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(d, 1H), 7.79-7.66(m, 3H), 7.45-7.30(m, 5H), 7.28-7.18(m, 3H), 7.11(d, 1H), 5.28(d, J=4.34Hz, 1H), 3.71(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.41(m, 1H), 1.24(d, 3H), 0.89-0.81(m, 4H)
APCI-MS m/z: 512.2 [MH+]。
【0157】
(1R,2S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−2−アミンヒドロクロライド(29a)
【化55】

副題化合物を実施例1に記載の通り製造した。
(1R,2S)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1−オール(595mg、3mmol)、1−(フルオロフェニル)−5−ヨードインダゾール(913mg、2.7mmol)、CuI(28mg、0.15mmol)、CsCO(1.95g、6mmol)のブチロニトリル(5mL)およびトルエン(2mL)溶液で、+125℃で6時間。後処理およびHPLCでの精製後、副題化合物を、6−7N HCl/2−プロパノール溶液の添加により塩酸塩として単離し、MeCNからの反復蒸発により、副題化合物をベージュ色固体として得た。収量300mg(25%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.40(brs, 3H), 8.20(d, 1H), 7.79-7.71(m, 3H), 7.45-7.24(m, 7H), 7.14(d, 1H), 5.69(d, J=2.92 Hz, 1H), 3.65(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.19(d, 3H)。
APCI-MS m/z: 408.0 [MH+-HCl]
【0158】
(1R,2S)−2−アミノ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]プロパン−1−オールヒドロクロライド(29b)
【化56】

題化合物を、Jingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843により記載の方法に従い製造した。
(S)−tert−ブチル1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(29c、2.7g、9.14mmol)、アルミニウムイソプロポキシド(0.373g、1.83mmol)および2−プロパノール(7.75mL、100.54mmol)のトルエン(11.5mL)中の混合物を、+50℃でアルゴン下、16時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)および0.5N HCl(60mL)を添加し、有機層を水および塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2.65gの粗生成物を無色固体として得た。
粗生成物をさらにシリカフラッシュクロマトグラフィーで、10%EtOAcから30%EtOAcのヘプタン溶液の勾配で、続いてアイソクラチック最終濃度で、全生成物が溶出するまで精製した。得られた2.18gの中間体BOC保護副題化合物を無色固体として得た。APCI−MS m/z:180.1、198.1、224.1[MH−BOC−水、MH−BOC、MH−tBu−水]。得られた物質をEtOAc(50mL)に溶解し、1.5M HClのEtOAc溶液(40ml、60.00mmol)で、+70℃で90分間処理した。溶媒を蒸発により除去し、固体残渣をEtOAc(30mL)およびEtO(100mL)に懸濁し、塩を濾過により回収し、エーテル(50mL)で洗浄した。収量1.68g(78%収率)
APCI-MS m/z: 198.1 [MH+]
1H-NMR(400 Mhz, DMSO-d6): δ 8.05(brs, 3H), 7.30(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.02(d, J=4.24Hz, 1H), 4.89(t, 1H), 3.35(m, 1H), 2.47(s, 3H), 0.94(d, 3H)
【0159】
上記物質のサンプルを、1mol当量の1−1'−カルボニルジイミダゾールおよびトリエチルアミンのDCM溶液で対応するオキサゾリジオンに環化した。
NMR分析および、シフトおよびカップリング定数の既知立体化学のノルエフェドリンから製造したオキサゾリジオンの文献値(Tetrahedron assym, 1993, vol 4. no 12, pp 2513-2516 & Org. lett, 2005, 7, 13, 2755-2758)との比較により、相対的立体化学、およびその結果副題化合物の絶対立体化学を決定した。
【0160】
(4S,5R)−4−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン。
【化57】

APCI-MS m/z: 224.0 [MH+]
1H-NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.27(d, 2H, Ar-H), 7.22(d, 2H), 5.77(brs, 1H, -NH), 5.68(d, J=7.96 Hz, 1H, PhCH-), 4.19(m, 1H, -CH(Me)-), 2.50(s, 3H, Ar-SCH3), 0.83(d, J=6.5 Hz, 3H, -CH3)ppm。
【0161】
(S)−tert−ブチル1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(29c)
【化58】

(S)−tert−ブチル1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(2.32g、9.99mmol)を乾燥THF(20mL)に懸濁し、アルゴンで不活性化した。スラリーを氷/アセトン浴を使用して−15乃至−10℃に冷却し、THF中イソプロピルマグネシウムクロライドの2.0M溶液(4.74mL、9.49mmol)をゆっくり添加した。添加後、透明溶液を得て、その溶液にTHF中4−チオアニソールマグネシウムブロマイドの0.5M溶液(24mL、12.00mmol)をゆっくり添加し、添加後、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応をそれを1N HCl(100mL)に注ぐことによりクエンチし、EtOAc(250mL)を混合物に添加した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、水相を1回EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc相を乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒勾配を使用した。100%ヘプタン〜50%ヘプタン/DCM+5%MeOH、次いで、最終溶媒比を生成物が溶出するまで維持。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒蒸発させて、副題化合物を無色固体として得た。収量2.7g(92%)
LC/MS(APCI): (M+1)=295.9
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.89(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.28(d, 1H), 5.00(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.35(s, 9H), 1.21(d, 3H)
APCI-MS m/z: 295.9, 195.9 [MH+, MH+-BOC]
【0162】
実施例30
N−[(1R,2S)−1−フェニル−1−(1−プロパン−2−イルインダゾール−5−イル)オキシ−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド
【化59】

表題化合物を、(1R,2S)−1−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]−1−フェニルプロパン−2−アミン(30b、31mg、100μmol)およびメタンスルホニルクロライド(34mg、300μmol)から実施例2bに記載の通り製造した。収量28mg(72%)。
APCI-MS: m/z 388 [MH+]
1H NMR(400 MHz, d6-アセトン)δ 7.75(s, 1H), 7.50(m, 3H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29(m, 1H), 7.15(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.88(septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 2.77(s, 3H), 1.47(dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 6H), 1.32(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【0163】
(1R,2S)−1−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]−1−フェニルプロパン−2−アミン(30b)
【化60】

5−ヨード−1−イソプロピル−1H−インダゾール(30c、461mg、1.26mmol)、(1R,2S)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−1−オール(286mg、1.89mmol)、ヨウ化銅(I)(25mg、130μmol)、および炭酸セシウム(1.45g、3.8mmol)のブチロニトリル(5ml)の混合物を125℃で2時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、無機物質を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した(酢酸エチル/メタノール)。収量200mg(51%)の褐色油状物。
APCI-MS: m/z 310 [MH+]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6/D2O/TFA)δ 7.80(s, 1H), 7.53(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.08(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.98(d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 5.03(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.86(septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.15(quintet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.41(dd, J = 6.4, 5.5 Hz, 6H), 1.06(d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【0164】
5−ヨード−1−イソプロピル−1H−インダゾール(30c)
【化61】

5−ヨード−1H−インダゾール(488mg、2mmol)、イソプロピルブロマイド(244mg、2mmol)、およびKOtBu(336mg、3mmol)の乾燥DMF(4ml)中の混合物を、室温で一夜撹拌した。次いでそれを酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2×50ml)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶媒の蒸発およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでの精製(n−ヘプタン/酢酸エチル)により、副題化合物(298mg、52%を5−ヨード−2−イソプロピル−2H−インダゾール(227mg、40%)と共に得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.11(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
APCI-MS: m/z 287 [MH+]
【0165】
実施例31
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルフィニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化62】

N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド(29、20.5mg、0.04mmol)をDCM(2mL)に溶解し、氷浴で冷却した。DCM(0.1mL)に溶解した3−クロロ過安息香酸(70−75%)(10mg、0.04mmol)を添加した。反応を30分間撹拌し、10%NaSO溶液(0.5mL)の添加によりクエンチした。HPLCでの精製および生成物含有フラクションの凍結乾燥により、表題化合物を無色固体として得た。収量17mg(80%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17(d, 1H), 7.78-7.58(m ,7H), 7.48-7.35(m, 3H), 7.25(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 5.40(d, J=4.51Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.42(m, 1H), 1.25(d, 3H), 0.90-0.80(m, 4H)
APCI-MS m/z: 528.1 [MH+]
【0166】
実施例32
N−[(1R,2S)−1−(1−シクロペンチルインダゾール−5−イル)オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化63】

表題化合物を、(1R,2S)−1−[(1−シクロペンチル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]−1−フェニルプロパン−2−アミン(32b、17mg、51μmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(34mg、153μmol)から、実施例2bに記載の通り製造した。収量10mg(45%)。
1H NMR(400 MHz, d6-アセトン)δ 7.73(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.37(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.16(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.02(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.47(d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.06(quintet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 2.42(m 1H), 1.88(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.33(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 - 0.83(m, 4H)。
APCI-MS: m/z 440 [MH+]
【0167】
(1R,2S)−1−[(1−シクロペンチル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]−1−フェニルプロパン−2−アミン(32b)
【化64】

1−シクロペンチル−5−ヨード−1H−インダゾール(37c、158mg、500μmol)から、30bについて記載の通り製造した。収量34mg(20%)。
APCI-MS: m/z 336 [MH+]
【0168】
1−シクロペンチル−5−ヨード−1H−インダゾール(32c)
【化65】

2−フルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド(500mg、2mmol)、シクロペンチルヒドラジン(273mg、2mmol)、および炭酸セシウム(1.91g、5mmol)のNMP(5ml)の混合物を、100℃で一夜撹拌した。次いでKOtBu(560mg、5mmol)およびDMF(10ml)を添加し、混合物を150℃で5時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3×50ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒の蒸発により黒色残渣を得て、それをアセトニトリル(50ml)に溶解し、不溶性物質を濾過により除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘプタン/酢酸エチル)により、黄色油状物を得た、158mg(25%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.59(dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 9.4 Hz, 1H, partially covered tiwh the signal of solvent), 4.95(quintet, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17(m, 4H), 1.98(m, 2H), 1.75(m, 2H)。
APCI-MS: m/z 313 [MH+]
【0169】
実施例33
N−[(1R,2S)−1−フェニル−1−(1−プロパン−2−イルインダゾール−5−イル)オキシ−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化66】

表題化合物を、(1R,2S)−1−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]−1−フェニルプロパン−2−アミン(30b、31mg、100μmol)およびシクロプロパンlスルホニルクロライド(42mg、300μmol)から実施例2bに記載の通り製造した。収量33mg(80%)。
1H NMR(400 MHz, d6-アセトン)δ 7.74(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.16(dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47(d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.88(septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 2.42(m, 1H), 1.48(dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 6H), 1.33(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01-0.83(m, 4H)。
APCI-MS: m/z 414 [MH+]
【0170】
実施例34
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルホニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド。
【化67】

N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド(29、19mg、0.037mmol)を酢酸(1.5mL)に溶解し、35%H(1mL)を添加し、混合物を+60℃で45分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、HPLCで精製した。所望の生成物を含む回収したフラクションを凍結乾燥した。得られた表題化合物を無色固体として得た。収量16mg(57%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17(d, 1H), 7.94(d, 2H), 7.78-7.65(m, 5H), 7.49-7.35(m, 3H), 7.26(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 5.45(d, J=4.51 Hz, 1H), 3.80(m, 1H), 3.20(s, 3H), 2.45(m, 1H), 1.25(d, 3H), 0.90-0.80(m, 4H)
APCI-MS m/z: 544.1 [MH+]
【0171】
実施例35
N−[(1RS,2SR)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化68】

実施例1に記載の方法に従い、(1RS,2SR)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−アミン(35a−rac−2、55mg、0.13mmol)およびシクロプロピルスルホニルクロライド(42μl、0.4mmol)から出発して製造した。収量:2mg(3%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.02(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(td, J = 8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.48(dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.31(ddd, J = 12.4, 8.5, 3.7 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.11(t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48(d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.90(dt, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 2.39(tt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.41(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03 - 0.99(m, 2H), 0.92 - 0.87(m, 2H)。
APCI-MS: 518 m/z [MH+]
【0172】
1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−アミン(35a)
【化69】

1−{[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}−1−(4−フルオロフェニル)アセトン(500mg、1.21mmol)、酢酸アンモニウム(35b、934mg、12.11)およびポリマー支持体上のシアノボロハイドライド(1.82g、3.63mmol)を、メタノール(3ml)中で混合し、マイクロ中、140℃で10分間加熱した。混合物を濃縮し、NaHCOおよびDCMで処理した。有機相を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(EtOAc/ヘプタン、続いてEtOAc/メタノール)。ジアステレオマーを分取HPLC(Kromasilカラム、2g NHOAc/lで緩衝化した水、HOAcでpH5.5に設定、およびMeCN、25%−75%)で分離して、syn−異性体(1RS,2RS)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−アミン(35a−rac−1)を最初に溶出する異性体として得た(H−NMRにより指定)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.05(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.65(tt, J = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.26(m, 3H), 7.13(t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.69(dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 1.17(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
APCI-MS: 414 m/z [MH+]。
【0173】
anti−異性体(1RS,2SR)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−アミン(35a−rac−2)が2番目に溶出した。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.02(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.69 - 7.64(m, 2H), 7.48 - 7.43(m, 2H), 7.31(dd, J = 20.8, 3.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.10(m, 3H), 5.41(d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.46(dt, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.27(d, J = 6.5 Hz, 3H)。
APCI-MS: 414 m/z [MH+]。
【0174】
1−{[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]オキシ}−1−(4−フルオロフェニル)アセトン(35b)
【化70】

4−フルオロフェニルアセトン(388μl、2.9mmol)のDCM(12ml)を0℃に冷却し、臭素(672mg、2.9mmol)をゆっくり添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗中間体を、実施例4に製造が記載されている6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−オール(762mg、2.9mmol)および炭酸カリウム(804mg、5.8mmol)のTHF(12ml)の混合物に添加した。混合物を4時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、生成物が40%EtOAcで溶出)で精製して、表題化合物を得た(1.06g、88%)を得た。
APCI-MS: 413 m/z [MH+]。
【0175】
実施例36
N−[(1RS,2RS)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化71】

実施例1に記載の方法に従い、(1RS,2SR)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−アミン(35a−rac−1、35mg、0.08mmol)およびシクロプロピルスルホニルクロライド(27μl、0.25mmol)から出発して製造した。収量:2mg(5%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.04(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.67(td, J = 8.7, 4.1 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.31(ddd, J = 15.6, 5.3, 3.3 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.10(t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.49(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04(dt, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 2.52(tt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 - 0.90(m, 4H)。
APCI-MS: 518 m/z [MH+]
【0176】
実施例37
(R)−N−[2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]スルファニル−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド
【化72】

N−(1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルチオ)−2−メチル−1−フェニルプロパン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド(37−rac、10mg)のラセミ混合物を、Thales SFC、Chiralpak IAカラム(74%CO、26%MeOH)で分離し、最初に溶出するピークを回収した。収量:4mg(40%)。
APCI-MS: m/z 376.2 [MH+]
キラル分析を、CHIRALPAK(登録商標)IB、150x0.46mmカラム、26%MeOH/74%CO、3.5mL/分、UV=254nm:>98%ee、Rt=6.78分を使用して行った。
【0177】
N−(2−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルチオ)−2−フェニルエチル)シクロプロパンスルホンアミド(37a)
【化73】

シクロプロパンスルホニルクロライド(7μl、0.068mmol)を、2−フェニル−2−(4−p−トリル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−エチルアミン(37b、0.01g、0.027mmol)、トリエチルアミン(15μl、0.11mmol)のMeCN(1ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、濃縮し、10%NaHSO(aq)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を10%NaHSO(aq)で洗浄した。粗生成物をHPLCでさらに精製した。収量12mg(95%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.33(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.78(dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43(s, 3H), 7.31(d, J = 4.2 Hz, 6H), 4.43(t, J = 22.1 Hz, 1H), 3.49(s, 2H), 2.41(m, 1H), 0.78(s, 4H)。
APCI-MS: m/z 468 [MH+]
【0178】
2−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルチオ)−2−フェニル−エチルアミン(37b)
【化74】

1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−チオール(37c、0.068g、0.28mmol)、(E)−(2−ニトロビニル)ベンゼン(0.055g、0.37mmol)およびDMAP(触媒量)のTHF(5ml)溶液を、70℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を水/EtOAcに分配した。有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。この混合物に、EtOH(5ml)、水(3ml)、濃HCl(1ml)およびZn(0.26g)を添加し、混合物を70℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、水(15ml)を添加し、EtOHを蒸発させた。混合物のpHをNaOH(5N、aq)でpH10に合わせ、EtOAcで抽出した(3×25ml)。有機相を合わせ、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。精製をHPLCで行った。収量0.010g(10%)
APCI-MS: m/z 364 [MH+]
【0179】
1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−チオール(37c)
【化75】

S−1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルベンゾチオエート(37d、0.046g、0.13mmol)のメタノール(3mL)溶液に、炭酸カリウム(0.011mL、0.20mmol)を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。次いで水を添加し、1N HCl(2ml)およびEtOAcで抽出し(2×20ml)、乾燥させ、蒸発させ、次いでHPLCで精製した。関連フラクションを集め、凍結乾燥させ、LC/MSで分析した。
APCI-MS: m/z 245 [MH+]
【0180】
S−1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルベンゾチオエート(37d)
【化76】

1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−インダゾール(0.224g、0.66mmol)、チオ安息香酸(0.093ml、0.79mmol)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(0.031g、0.13mmol)およびN,N−ジイソプロピルアミン(0.220ml、1.32mmol)のトルエン(2.5ml)溶液に、銅(I)ヨウ素(2.245μl、0.07mmol)を添加した。得られた混合物を110Cで一夜撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒蒸発させ、次いでHPLCで精製した。関連フラクションを回収し、凍結乾燥させて、45mg(20%)の生成物を得て、それをLC/MSで分析した。
APCI-MS: m/z 349 [MH+]
【0181】
実施例38
N−((1R,2S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルチオ)−1−フェニルプロパン−2−イル)メタンスルホンアミド
【化77】

(2R,3R)−2−メチル−1−(メチルスルホニル)−3−フェニルアジリジン(38a、0.03g、0.14mmol)のTHF(4ml)溶液に、1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−チオール(37c、0.038g、0.16mmol)および水素化ナトリウム(5.11mg、0.21mmol)を、氷浴上、撹拌しながら添加した。氷浴を外し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、混合物をHPLCで精製した。収量0.007g(11%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.27(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74(m, 2H), 7.66(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40(m, 5H), 7.29(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19(m, 2H), 4.42(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14(t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 1.35(s, 3H)。
APCI-MS: m/z 456 [MH+]
【0182】
(2R,3R)−2−メチル−1−(メチルスルホニル)−3−フェニルアジリジン(38a)
【化78】

(2R,3R)−2−メチル−3−フェニルアジリジン(38b、0.08g、0.60mmol)のCHCl(3ml)溶液に、N,N−ジイソプロピルメチル(methy)アミン(0.219ml、1.32mmol)を添加し、反応混合物を−10℃に冷却し、その後メタンスルホニルクロライド(0.051ml、0.66mmol)を添加し、混合物を30分間、−10℃で、次いで室温で1時間撹拌した。粗サンプルをChromasil C18カラムに添加し、MeCN/HO 35−70%で、20分間溶出した。
収量0.055g(43%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.36(m, 5H), 3.72(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.13(s, 3H), 3.03(m, 1H), 1.64(d, J = 6.0 Hz, 3H)。
APCI-MS: m/z 253.1 [MH+]
【0183】
(2R,3R)−2−メチル−3−フェニルアジリジン(38b)
【化79】

(1R,2S)−(−)−ノルエフェドリン(1g、6.61mmol)のTHF(20mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.98ml、7.94mmol)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.401ml、7.27mmol)およびトリエチルアミン(2.6ml、18.8mmol)を添加し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカで、ヘプタン/EtPAc 1+4〜EtOAc100%およびEtOAc/MeOH 95+5%で溶出して、精製し、生成物を含むフラクションを回収して、2.5gの、LC/MSに従い大量のP(Ph)Oを含む固体を得た。この固体をヘキサン(50ml)中で一夜撹拌し、Celite 545のパッドを通して濾過し、0.6gの油状物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.32(m, 5H), 2.75(d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.22(m, 1H), 1.45(d, J = 5.5 Hz, 3H)
APCI-MS m/z 134.1 [MH+]
【0184】
実施例39
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イルチオ]スルホニル−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド
【化80】

N−((1R,2S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルチオ)−1−フェニルプロパン−2−イル)メタンスルホンアミド(実施例38、3.00mg、6.59μmol)をH(0.5ml、16.32mmol)および酢酸(0.5ml)に溶解し、50℃で120分間撹拌した。溶媒蒸発後、混合物をHPLCで精製した。収量0.0015g(46%)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.51(s, 1H), 8.19(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.75(q, J = 4.6 Hz, 3H), 7.56(m 1H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.08(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.40(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.46(d, J = 6.6 Hz, 3H)。
APCI-MS: m/z 505 [MH++18]
【0185】
実施例40
N−[(2R)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド
【化81】

実施例1に記載の方法に従い、[(1R)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−エタン−2−アミン(40a、31mg、0.09mmol)シクロプロピルスルホンクロライド(28μl、0.27mmol)から製造した。収量:10mg(25%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.01(s, 1H), 7.68 - 7.63(m, 2H), 7.58(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.24(m, 4H), 7.14(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41(dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.47(m, 2H), 2.51(tt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.06 - 0.90(m, 4H)。
APCI-MS: 452 m/z [MH+]
【0186】
[(1R)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−エタン−2−アミン(40a)
(1R)−1−フェニル−エタン−2−アミン(294mg、2.15mmol)および1−(フルオロフェニル)−5−ヨードインダゾール(484mg、1.43mmol)から、1aのプロトコールに従い、製造した。収量:125mg(17%)。
APCI-MS: 348 m/z [MH+]
【0187】
実施例41
N−[(2S)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド
【化82】

実施例1に記載の方法に従い、[(1S)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−エタン−2−アミン(41a、31mg、0.09mmol)シクロプロピルスルホンクロライド(28μl、0.27mmol)から製造した。収量:22mg(54%)。
【0188】
[(1S)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−エタン−2−アミン(41a)
(1S)−1−フェニル−エタン−2−アミン(294mg、2.15mmol)および1−(フルオロフェニル)−5−ヨードインダゾール(484mg、1.43mmol)から、1aのプロトコールに従い、製造した。収量:175mg(23%)。
APCI-MS: 348 m/z [MH+]
【0189】
実施例42
N−((1R,2S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−1−(キノリン−3−イル)プロパン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド
【化83】

(1R,2S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−1−(キノリン−3−イル)プロパン−2−アミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(42a、65mg、0.10mmol)をTHF(1.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(75μl、0.54mmol)、続いてシクロプロパンスルホニルクロライド(15μl、0.15mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌し、1.5時間後、さらにトリエチルアミン(75μl、0.54mmol)および過剰のシクロプロパンスルホニルクロライド(50μl、0.49mmol)を添加した。反応混合物を一夜、室温で放置した。溶媒を蒸発により除去し、残留物質をHPLCで精製した。収量18mg(34%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.99(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.00(m, 2H), 7.80-7.66(m, 4H), 7.60(m, 1H), 7.48-7.22(m, 5H), 5.53(d, J=5.3 Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.35(d, 3H), 0.89-0.74(m, 4H)。
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
【0190】
(1R,2S)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−1−(キノリン−3−イル)プロパン−2−アミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(42a)
【化84】

実施例1に記載の方法に従う。(1R,2S)−2−アミノ−1−(キノリン−3−イル)プロパン−1−オールジヒドロクロライド(42b、250mg、0.80mmol)、1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−インダゾール(340mg、1.01mmol)、CsCO(1070mg、3.28mmol)およびCuI(36mg、0.19mmol)のブチロニトリル(4mL)から出発して、反応容器を密封し、アルゴンでフラッシュし、得られたスラリーを+125℃で5時間撹拌し、次いで温度を100℃に下げ、混合物を一夜、16時間撹拌した。後処理およびHPLCによる精製により、副題化合物を吸湿性の黄色粉末として得た。収量200mg(39%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.26(brs, 3H), 8.17(d, 1H), 8.02(t, 2H), 7.84-7.68(m, 4H), 7.64(m, 1H), 7.44-7.34(m, 3H), 7.28(d, 1H), 5.89(d, J=3.32 Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 1.26(d, 3H)
APCI-MS m/z: 413.1[MH+-2TFA]
【0191】
(1R,2S)−2−アミノ−1−(キノリン−3−イル)プロパン−1−オールジヒドロクロライド(42b)
【化85】

29bの製造について記載の方法に従った。(S)−tert−ブチル1−オキソ−1−(キノリン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメート(42c、1.6g、5.33mmol)、アルミニウムイソプロポキシド(0.68g、3.33mmol)および2−プロパノール(4.5mL、59.16mmol)のトルエン(7mL)溶液から出発して、アルゴンでフラッシュした密封反応管中、+50℃で16時間撹拌した。後処理および中間体BOC保護アミンの脱保護により、副題化合物を無色固体として得た。収量1.29g(88%)。
1H-NMR(400 Mhz, DMSO-d6): δ 9.23(d, 1H), 8.97(s, 1H), 8.42-8.24(m, 5H), 8.06(t, 1H), 7.89(t, 1H), 6.68(vbrs,1H), 5.28(d, J=3.72 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 1.10(d, 3H)。
APCI-MS m/z: 203 [MH+-2HCl]
【0192】
(S)−tert−ブチル1−オキソ−1−(キノリン−3−イル)プロパン−2−イルカルバメート(42c)
【化86】

(S)−tert−ブチル1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(2.5g、10.76mmol)をTHF(5mL)に懸濁し、−10℃で撹拌し、THF中イソプロピルマグネシウムクロライドの2.0M溶液(5.4ml、10.80mmol)を添加し、溶液が形成した。この溶液に、3−ブロモキノリン(1.471ml、10.81mmol)からSylvain Dumouchel et al. in Tetrahedron 59(2003)8629-8640の方法に従い製造したリチウムトリ(3−キノリニル)マグネシエート(magnesiate)のTHF/ヘキサン溶液を添加した。混合物を−10℃で30分間撹拌し、室温に到達させ、一夜、15時間撹拌した。透明赤色溶液の反応混合物を、氷冷1M HCl(aq)(100mL)にゆっくり注いだ。EtOAc(150mL)を添加し、混合物を数分間撹拌し、水相を1回EtOAcで抽出し、合わせたEtOAc溶液をさらに飽和NaHCO(aq)および塩水で洗浄した。粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィーで、0%〜40%EtOAcのヘプタン溶液を使用して精製した。得られた物質をHPLCでさらに精製して、副題化合物を黄色粘性油状物として得た。収量1.6g(49%)
1H-NMR(400 Mhz, CDCl3): δ 9.44(d, 1H), 8.81(s, 1H), 8.20(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.89(t, 1H), 7.67(t, 1H), 5.53(brd, 1H), 5.42(m, 1H), 1.48(d, 3H), 1,47(s, 9H)。
APCI-MS m/z: 301.1 [MH+]
【0193】
実施例43
N−((1R,2S)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)プロパン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド
【化87】

(1R,2S)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)プロパン−2−アミン(43a、102mg、0.24mmol)およびDIPEA(170μL、0.97mmol)をNMP(2mL)に溶解した。シクロプロパンスルホニルクロライド(40μL、0.39mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(2×10mL)、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させて、油性残渣(NMP残渣)を得た。粗物質をHPLCでさらに精製した。収量80mg(62%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.18(d, 1H), 7.79-7.67(m, 3H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.21(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 6.89-6.81(m, 3H), 5.21(d, 1H), 4.20(s, 4H), 3.67(m, 1H), 2.39(m ,1H), 1.22(d, 3H), 0.90-0.81(m, 4H)。
APCI-MS m/z: 524.1 [MH+]
【0194】
(1R,2S)−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ)プロパン−2−アミントリフルオロアセテート(43a)
【化88】

副題化合物を実施例1に記載の方法に従い製造した。(1R,2S)−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)プロパン−1−オールヒドロクロライド(43b、1.46g、5.94mmol)、1−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−1H−インダゾール(2.4g、7.10mmol)、炭酸セシウム(5.8g、17.80mmol)およびCuI(0.23g、1.21mmol)のブチロニトリル(18mL)溶液から出発した。反応管を蓋し、アルゴンでフラッシュし、反応混合物を+100℃で16時間撹拌した。最終精製をHPLCで行った。収量1.16g(36%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.22(d, 1H), 8.13(brs, 3H), 7.79-7.69(m, 3H), 7.41(m, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 6.94-6.82(m, 3H), 5.51(d, J=3.32 Hz, 1H), 4.21(s, 4H), 3.68(m, 1H), 1.17(d, 3H)
APCI-MS m/z: 420.1 [MH+-TFA]
【0195】
(1R,2S)−2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)プロパン−1−オールヒドロクロライド(43b)
【化89】

29bの製造について記載の方法に従った。(S)−tert−ブチル1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(43c、3.76g、12.23mmol)、2−プロパノール(12mL、157.75mmol)およびアルミニウムイソプロポキシド(0.5g、2.45mmol)のトルエン(22mL)から出発し、+50℃でアルゴン下、16時間撹拌した。後処理およびフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてEtOAc:ヘキサン(1:2))により、3.19g(84%)の中間体BOC保護副題化合物を得た。APCI−MS m/z:236、210、192、化合物はLC/MS系で安定ではなかった。
【0196】
BOC基の脱保護により、副題化合物を吸湿性塩として得た。
収量2.10g(70%)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.01(brs, 3H), 6.87-6.75(m, 3H), 5.93(brd, 1H), 4.79(brt, 1H), 4.22(s, 4H), 3.32(m, 1H), 0.95(d, 3H)。
APCI-MS m/z: 210 [MH+-HCl]
【0197】
(S)−tert−ブチル1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(43c)
【化90】

THF中イソプロピルマグネシウムクロライドの2M溶液(6.5mL、13.00mmol)を、(S)−tert−ブチル1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(3g、12.92mmol)のTHF(30mL)懸濁液に、温度を−10℃以下に維持しながら添加した。THF中(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)マグネシウムブロマイドの0.7M溶液(20mL、14.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。1N HCl(300mL)を氷浴で+10℃に冷却し、反応混合物を酸性水溶液に注ぎ、TBME=tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。エーテル相を水および塩水で洗浄し、乾燥させた(NaSO)。濾過および溶媒の蒸発により粗生成物を僅かに黄色の油状物として得て、それをフラッシュクロマトグラフィーでTBME:ヘプタン=1:2を溶離剤として使用して精製した。
僅かに黄色の粘性の油状物/ガムとして収量3.76g(95%)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.23(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.97(m, 1H), 4.30(m, 4H), 1.36(s, 9H), 1.19(d, 3H)。
APCI-MS m/z: 208 [MH+-BOC]
【0198】
実施例44
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド
【化91】

撹拌している1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[1−(ピリジン−2−イル)インダゾール−5−イル]オキシプロパン−2−アミン(50mg、130μmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(44μl)、続いてシクロプロパンスルホン酸クロライド(28mg、200μmol)およびDMAP(1.6mg、13μmol)を添加した。撹拌を20分間室温で続け、反応混合物を飽和NHCl溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。2個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量24mg(37%)。
ESI+MS: m/z 480 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.74(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.24(d, 0.5H), 8.20(d, 0.5H), 8.01(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7. 80(ddd, 1H), 7.66(dd, 0.5H), 7.59(dd, 0.5H), 7.21(dd, 0.5H), 7.18(dd, 0.5H), 7.13(m, 1H), 7.0(d, 0.5H), 6.98(d, 0.5H), 6.75(d, 1H), 5.42(d, 0.5H), 5.22(d, 0.5H), 4.66(d, 0.5H), 4.58(d, 0.5H), 3.94(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.43(dddd, 0.5H), 2.18(dddd, 0.5H), 1.45(d, 1.5H), 1.33(d, 1.5H), 1.20-0.78(m, 4H)。
【0199】
1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[1−(ピリジン−2−イル)インダゾール−5−イル]オキシプロパン−2−アミン
【化92】

表題化合物を、本質的にJob & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法により製造した。
5−ヨード−1−(2−ピリジニル)インダゾール(2.82g、8.8mmole)、2−アミノ−1−[6−メトキシピリジン−3−イル]プロパン−2−オール(1.6g、8.8mmol、ジアステレオマー混合物)、ヨウ化銅(I)(167mg、0.88mmol)および炭酸セシウム(5.72g、17.6mmole)をブチロニトリル(6mL)およびトルエン(12mL)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を130℃で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのパスを通して濾過した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。2個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量1.2g(36%)。
ESI+MS: m/z 376 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.70(d, 0.5H), 8.68(d, 0.5H), 8.47(d, 1H), 8.20(d, 0.5H), 8.17(d, 0.5H), 7.99(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7. 79(ddd, 1H), 7.62(dd, 0.5H), 7.59(dd, 0.5H), 7.20(dd, 1H), 7.12(m, 1H), 7.03(d, 0.5H), 6.98(d, 0.5H), 6.75(d, 1H), 5.08(br., 0.5H), 4.91(br., 0.5H), 3.91(s, 3H), 3.50(br., 3H), 1.24(br., 1.5H), 1.11(br., 1.5H)。
【0200】
2−アミノ−1−[6−メトキシピリジン−3−イル]プロパン−2−オール
【化93】

1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ニトロ−プロパン−1−オール(2.20g、10.37mmol)をメタノール(410mL)に溶解し、10%Pd/Cのカードリッジを備えたH-CubeTM水素化リアクター(THALES nanotechnology)で水素化した。流速を0.8mL/分、温度80℃およびフルモードでのフル水素産生に設定。溶液蒸発後、ジアステレオマーを分取HPLC(XTerrra C18、19x50mm)で、5−30%アセトニトリルの水溶液(+1%NH)の勾配を使用して分離でき、純粋副題化合物(448mg、24%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05(1H, d); 7.63(1H, dd); 6.76(1H, d); 4.29(1H, d); 3.82(3H, s); 2.90(1H, quintet); 0.87(3H, d)。
APCI-MS: m/z 183.0 [MH+]。
【0201】
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−ニトロ−プロパン−1−オール
【化94】

丸底フラスコに、無水硫酸マグネシウム(4.77g、40mmol)およびニトロエタン(15ml)を添加し、フラスコを排気し、アルゴンで満たした。反応混合物を激しく撹拌して均質懸濁液とし、その後6−メトキシニコチンアルデヒド(2.37g、5mL ニトロエタン中18mmol)を添加した。5分間撹拌後、2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン,2,8,9−トリス(1−メチルエチル)(1082mg、3.6mmol)を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(SiO、ヘプタン−酢酸エチル)。収量2.22g、58%。
APCI-MS: m/z 213.1 [MH+]。
【0202】
5−ヨード−1−(2−ピリジニル)インダゾール
【化95】

炭酸セシウム(29.86g、91.6mmol)を、2−フルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド(11.45g、45.8mmol)および2−ピリジルヒドラジン(5g、45.8mmol)の230mL N−メチルピロリドン懸濁液に添加する。反応混合物を、2時間、室温で撹拌する。ヒドラゾンが形成されていることを確認後(H−NMR)、反応混合物を3時間、150℃で加熱する。反応混合物を冷却し、暗褐色懸濁液を氷水に注ぐ。室温で15分間激しく撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量4.8g(33%)。
ES+MS: 322(MH+)
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.18(ddd, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.84(ddd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.53(m, 1H), 8.66(1H)。
【0203】
実施例45
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[(1−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド
【化96】

撹拌している1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[1−(ピリジン−3−イル)インダゾール−5−イル]オキシプロパン−2−アミン(45mg、120μmol)のジクロロメタン(4.5mL)の溶液に、トリエチルアミン(40μl)、続いてシクロプロパンスルホン酸クロライド(25mg、180μmol)およびDMAP(1.5mg、12μmol)を添加した。撹拌を20時間、室温で続けた。反応混合物を飽和NHCl溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。2個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量4mg(7%)。
ES+MS: m/z 480 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.03(br., 1H), 8.60(br., 1H), 8.24(d, 0.5H), 8.20(d, 0.5H), 8.07(s, 0.5H), 8.06(s, 0.5H), 8.03(d, 1H), 7. 66(dd, 0.5H), 7.64(d, 1H), 7.59(dd, 0.5H), 7.48(ddd, 1H), 7.19(dd, 0.5H), 7.16(dd, 0.5H), 7.05(d, 0.5H), 7.02(d, 0.5H), 6.76(d, 1H), 5.42(d, 0.5H), 5.22(d, 0.5H), 4.71(d, 0.5H), 4.60(d, 0.5H), 3.93(s, 3H), 3.92(m, 1H), 2.44(dddd, 0.5H), 2.19(dddd, 0.5H), 1.43(d, 1.5H), 1.33(d, 1.5H), 1.24 - 0.78(m, 4H)。
【0204】
1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[1−(ピリジン−3−イル)インダゾール−5−イル]オキシプロパン−2−アミン
【化97】

5−ヨード−1−(3−ピリジニル)インダゾール(750mg、2.3mmole)、2−アミノ−1−[6−メトキシピリジン−3−イル]プロパン−2−オール(410mg、2.2mmol)、ヨウ化銅(I)(42mg、0.22mmol)および炭酸セシウム(1.45g、4.5mmole)をブチロニトリル(2.4mL)およびトルエン(4.8mL)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を130℃で20時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。2個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量254mg(30%)。
ESI+MS: m/z 376 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.01(br., 1H), 8.57(d, 1H), 8.19(d, 0.5H), 8.17(d, 0.5H), 8.04(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7. 59(m, 2H), 7.46(ddd, 1H), 7.18(d, 0.5H), 7.14(d, 0.5H), 7.05(d, 0.5H), 7.02(d, 0.5H), 6.75(d, 1H), 5.16(d, 0.5H), 5.15(d, 0.5H), 3.93(s, 3H), 3.13(dq, 0.5H), 3.11(dq, 0.5H), 1.20(d., 1.5H), 1.10(d, 1.5H)。
【0205】
5−ヨード−1−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール
【化98】

炭酸セシウム(26.84g、82.38mmol)を、2−フルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド(6.87g、27.46mmol)および3−ピリジルヒドラジンジヒドロクロライド(5g、27.46mmol)の136mL N−メチルピロリドン懸濁液に添加する。反応混合物を一夜、室温で撹拌する。ヒドラゾンが形成されていることを確認後(H−NMR)、反応混合物を、4時間、160℃で加熱する。反応混合物を冷却し、暗褐色懸濁液を1000mL氷水に注ぐ。室温で45分間激しく撹拌後、沈殿した生成物をガラスマイクロファイバーフィルターで吸引し、水で洗浄し、45℃でエバポレーターで乾燥させる。8.28g(93.9%)の表題化合物が得られる。
MS(CI+): m/z 322(M+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO [d6]): δ = 7.62(1H), 7.72(2H), 8.20(1H), 8.32(1H), 8.49(1H), 8.61(1H), 9.01(1H)。
【0206】
実施例46
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド
【化99】

撹拌している1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[1−(ピリジン−2−イル)インダゾール−5−イル]オキシプロパン−2−アミン(41mg、110μmol)のジクロロメタン(4ml)に、トリエチルアミン(36μl)、続いてシクロプロパンスルホン酸クロライド(23mg、160μmol)およびDMAP(1.3mg、11μmol)を添加した。撹拌を20時間室温で続け、反応混合物を飽和NHCl溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。1個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量4mg(7.6%)。
ES+MS: m/z 480 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.04(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.97(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.76(s, 1H), 5.42(d,1H), 4.74(d, 1H), 3.95(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.44(dddd, 1H), 1.29(d., 3H), 1.21(m, 1H), 1.01(m, 3H)。
【0207】
1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[1−(ピリジン−2−イル)インダゾール−5−イル]オキシプロパン−2−アミン
【化100】

表題化合物を、本質的に、Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法で製造した。
5−ヨード−1−(3−ピリジニル)インダゾール(750mg、2.3mmole)、2−アミノ−1−[6−メトキシピリジン−3−イル]プロパン−2−オール(410mg、2.2mmol)、ヨウ化銅(I)(42mg、0.22mmol)および炭酸セシウム(1.45g、4.5mmole)をブチロニトリル(2.4mL)およびトルエン(4.8mL)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を130℃で20時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。1個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量243mg(30%)。
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.01(d, 1H), 8.58(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.04(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.63(d, 2H), 7.46(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.72(s, 1H), 4.14(d, 1H), 3.93(s, 3H), 3.12(dq, 1H), 1.27(d, 3H)。
【0208】
2−アミノ−1−[2−メトキシピリジン−4−イル]プロパン−2−オール
【化101】

ギ酸アンモニウム(1.13g、18mmol)およびパラジウム/炭(10%、175mg)を、1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−ニトロ−プロパン−1−オール(760mg、3.6mmol)の17.5ml THFおよび17.5ml メタノールの溶液に添加する。反応混合物を、一夜、室温で撹拌し、セライトのパスを通して濾過し、濃縮する。収量620mgの2個のジアステレオマーのラセミ混合物、95%。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.11(d, 1H), 6.85(d, 0.5H), 6.83(d, 0.5H), 6.74(s, 0.5H), 6.73(s, 0.5H), 4.53(d, 0.5H), 4.22(d, 0.5H), 3.93(s, 3H), 3.24(dq, 0.5H), 3.03(d, 0.5H), 1.63(br. 2H), 1.11(d, 1.5H), 0.90(d, 1.5H)。
【0209】
1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−ニトロプロパン−1−オール
【化102】

丸底フラスコに、無水硫酸マグネシウム(0.97g、8mmol)およびニトロエタン(1.34ml、18.7mmol)を添加し、フラスコを排気し、アルゴンで満たした。反応混合物を激しく撹拌して均質懸濁液とし、その後2−メトキシピリジン−4−カルボキシ(carbox)アルデヒド(500mg、3.65mmol)を添加した。5分間撹拌後、2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン,2,8,9−トリス(1−メチルエチル)(109mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(SiO、ジエチルエーテル)。収量770mgの2個のジアステレオマーのラセミ混合物、99%。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.17(d, 0.5H), 8.15(d, 0.5H), 6.87(d, 0.5H), 6.85(d, 0.5H), 6.80(s, 0.5H), 6.75(s, 0.5H), 5.42(d, 0.5H), 4.98(d, 0.5H), 4.73(dq, 0.5H), 4.67(d, 0.5H), 3.94(s, 3H), 1.47(d, 1.5H), 1.40(d, 1.5H)。
【0210】
実施例47
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]ブタン−2−イル}アミド
【化103】

撹拌している1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]ブタン−2−アミン(122mg、310μmol)のジクロロメタン(11ml)溶液に、トリエチルアミン(100μl)、続いてシクロプロパンスルホン酸クロライド(66mg、470μmol)およびDMAP(3,8mg、31μmol)を添加した。撹拌を48時間室温で続け、反応混合物を飽和NHCl溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。2個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量10mg(6,5%)。
ESI+MS: m/z 494 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.76(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.21(d, 0.5H), 8. 16(d, 0.5H), 8.02(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.81(ddd, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.13(m, 1H), 6.94(m, 2H), 6.83(br, 0.5H), 6.77(br. 0.5H), 5.47(d, 0.5H), 5.29(d, 0.5H), 4.62(d, 0.5H), 4.56(d, 0.5H), 3.94(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.47(dddd, 0.5H), 2.28(dddd, 0.5H), 1.94(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.22(t, 1.5H), 1.09(t, 1.5H), 0,98(m, 2.5H), 0.78(m, 0.5H)。
【0211】
1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[1−(ピリジン−2−イル)インダゾール−5−イル]オキシブタン−2−アミン
【化104】

表題化合物を、本質的に、Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法で製造した。
5−ヨード−1−(2−ピリジニル)インダゾール(830mg、2.6mmol)、2−アミノ−1−[2−メトキシピリジン−4−イル]ブタン−2−オール(510mg、2.6mmol)、ヨウ化銅(I)(49mg、0.26mmol)および炭酸セシウム(1.68g、5.2mmol)をブチロニトリル(1.7mL)およびトルエン(3.5mL)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を130℃で60時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。2個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量680mg(67%)。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.71(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.15(d, 0.5H), 8.11(d, 0.5H), 8.00(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.94(m, 2H), 6.77(s, 0.5H), 6.72(s, 0.5H), 5.22(d, 0.5H), 5.05(d, 0.5H), 3.93(s, 3H), 3.12(m, 0.5H), 2.98(m, 0.5H), 2.36(br., 2H)1.60(m, 2H), 1.02(t, 1.5H), 0.98(t, 1.5H)。
【0212】
2−アミノ−1−[2−メトキシピリジン−3−イル]ブタン−2−オール
【化105】

ギ酸アンモニウム(2.5g、40mmol)およびパラジウム/炭(10%、390mg)を、1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−ニトロブタン−1−オール(1.7g、7.5mmol)の38ml THFおよび38ml メタノールの溶液に添加する。反応混合物を、一夜、室温で撹拌し、セライトのパスを通して濾過し、濃縮する。収量620mgの2個のジアステレオマーのラセミ混合物、42%。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.11(d, 0.5H), 8.10(d, 0.5H), 6.84(d, 0.5H), 6.83(d, 0.5H), 6.74(s, 0.5H), 6.72(s, 0.5H), 4.61(d, 0.5H), 4.31(d, 0.5H), 3.92(s, 3H), 2.95(ddd, 0.5H), 2.77(ddd, 0.5H), 2.33(br. 2H), 1.55(m, 0.5H), 1.38(m, 0.5H), 1.30(m, 0.5H), 1.12(m, 0.5H), 0.96(t, 1.5H), 0.90(t, 1.5H)。
【0213】
1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−2−ニトロブタン−1−オール
【化106】

丸底フラスコに、無水硫酸マグネシウム(3.09g、25.7mmol)およびニトロプロパン(5.35ml、60mmol)を添加し、フラスコを排気し、アルゴンで満たした。反応混合物を激しく撹拌して均質懸濁液とし、その後5mlの2−メトキシピリジン−4−カルボキシアルデヒド(500mg、3.65mmol)を添加した。5分間撹拌後、2,8,9−トリス(1−メチルエチル)−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(350mg、1.2mmol)の5ml ニトロプロパン溶液を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(SiO、ジエチルエーテル)。収量1.7gの2個のジアステレオマーのラセミ混合物、64%。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.17(d, 0.5H), 8.15(d, 0.5H), 6.87(d, 1H), 6.79(s, 0.5H), 6.74(s, 0.5H), 5.19(d, 0.5H), 4.98(d, 0.5H), 4.58(ddd, 0.5H), 4.55(ddd, 0.5H), 3.94(s, 3H), 2.16(m, 0.5H), 1.90(m, 0.5H), 1.78(m, 0.5H), 1.55(m, 0.5H), 0.93(t, 1.5H), 0.92(t, 1.5H)。
【0214】
実施例48
1−メチルイミダゾール−4−スルホン酸N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]アミド
【化107】

(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニルプロパン−2−アミン(1a、60mg、0.14mmol)130μmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、トリエチルアミン(55μl)、続いて1−メチルイミダゾール−4−スルホニルクロライド(36mg、200μmol)およびDMAP(2mg、17μmol)を添加した。撹拌を18時間、室温で続け、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
収量39mg(46%)。MS(CI+):m/z 506(MH+)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ = 7.93(s, 1H), 7.62(dd, 2H), 7.53(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.33(m, 4H), 7.28(t, 1H), 7.20(t, 2H), 7.14(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.46(d, 1H), 5.24(d, 1H), 3.93(dq, 1H), 3.63(s, 3H), 1.12(d, 3H)。
【0215】
実施例49
3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホン酸N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]アミド
【化108】

(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニルプロパン−2−アミン(1a、60mg、0.14mmol)130μmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、トリエチルアミン(55μl)、続いて3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホニルクロライド(39mg、200μmol)およびDMAP(2mg、17μmol)を添加した。撹拌を18時間、室温で続け、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
収量31mg(36%)。MS(CI+):m/z 521(MH+)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ = 7.96(s, 1H), 7.62(dd, 2H), 7.54(d, 1H), 7.35(m, 3H), 7.28(m, 1H), 7.21(t, 2H), 7.04(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 5.26(d, 1H), 4.97(d, 1H), 3.77(dq, 1H), 2.64(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.22(d, 3H)。
【0216】
アッセイ
ヒトグルココルチコイド受容体(GR)アッセイ
本アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)の市販キットに基づく。本アッセイ技術は、蛍光分極である。キットは、組み換えヒトGR(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneTM標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)および安定化ペプチド10X(Panvera, Part number P2815)を利用する。GRおよび安定化ペプチド試薬を−70℃で貯蔵し、GS Redを−20℃で貯蔵する。キットには1M DTT(Panvera, Part number P2325、−20℃で貯蔵)およびGRスクリーニング緩衝液10X(Panvera, Part number P2814、最初は−70℃で貯蔵し、一度解凍したら室温で貯蔵)も含まれる。全ての試薬について凍結/融解の繰り返しは避ける。GRスクリーニング緩衝液10Xは、100mM リン酸カリウム、200mM モリブデン酸ナトリウム、1mM EDTAおよび20%DMSOを含む。
【0217】
試験化合物(1μL)および対照(1μL)の100%DMSO溶液を黒色ポリスチレン384ウェルプレート(Greiner低容積黒色平底、part number 784076)に添加した。0%コントロールは100%DMSOおよび100%コントロールは10μM デキサメサゾンであった。背景溶液(8μL;アッセイ緩衝液10X、安定化ペプチド、DTTおよび氷冷MQ水)を、背景ウェルに添加した。GS Red溶液(7μL;アッセイ緩衝液10X、安定化ペプチド、DTT、GS Redおよび氷冷水)を背景ウェル以外の全ウェルに添加した。GR溶液(7μL;アッセイ緩衝液10X、安定化ペプチド、DTT、GRおよび氷冷水)を全ウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で室温で2時間インキュベートした。プレートをAnalystプレートリーダー(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光分極を読み取ることができる他の同様のプレートリーダーで読んだ(励起波長530nm、放出波長590nMおよび561nmでのダイクロイックミラー)。IC50値を、XLfit model 205を使用して計算した。
【0218】
【表2】

【表3】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

〔式中、
AはC1−10アルキル、C5−10アリール、C5−10アリールC1−6アルキル、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロアリールC1−6アルキル、C5−10アリールC1−6アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルキルOC(O)C1−6アルキル、C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキル、C5−10アリールオキシC1−10アルキルまたはNR0−6アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
およびR1aは、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキルおよびC1−4アルキルOC1−4アルキルから選択され;
は、水素またはC1−4アルキルであり;
は、C3−7シクロアルキル(所望によりハロゲンまたはC1−6アルキルで置換されていてよい)、C5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキル、C5−10ヘテロアリールC0−3アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルケニルまたはC1−6アルキニルであり、それは、所望により1個以上のBで置換されていてよく;
Bは、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C0−4アルキルチオC0−4アルキル、C3−6シクロアルキルC0−4チオアルキル、C0−3アルキルS(O)0−4アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルOC1−6アルキル、C0−6アルキルOC1−4アルキルOC0−4アルキル、C0−6アルキルC(O)C0−6アルキル、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキル、NR0−4アルキル、NRC(O)C0−4アルキル、NROC(O)C0−4アルキル、NRC(O)OC0−4アルキル、RC(O)RNC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)C0−4アルキルNHまたはNRS(O)0−4アルキルであり;
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルであり;
Wは、水素、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、その全て所望によりハロゲン、C0−3ヒドロキシアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C0−4アルキルチオC0−4アルキル、C3−6シクロアルキルC0−4チオアルキル、C0−4アルキルS(O)0−4アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキルOC1−6アルキル、C1−6アルキルOC1−6アルキルOC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C0−6アルキル、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキル、NR0−4アルキル、NRC(O)C0−4アルキル、NRC(O)OC0−4アルキル、NROC(O)C0−4アルキル、RC(O)RNC0−4アルキル、C0−4アルキルOC(O)C0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)OC0−4アルキルNH、C0−4アルキルC(O)C0−4アルキルNHおよびNRS(O)0−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Xは、CH、O、S、S(O)、S(O)またはNHであり;
Yは、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4チオアルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、RC(O)、ROC(O)、RC(O)O、S(O)1−4アルキル、RNS(O)、ベンジルオキシ、イミダゾリル、C1−4アルキルNHC(O)、NRC(O)、C1−4アルキルC(O)NHまたはNRであり;
およびRは、独立して、水素、C1−4アルキルおよびC3−7シクロアルキルから選択されるか、またはRおよびRが、一体となって−(O)C5−10アリールC(O)−を形成し;そして
nは、1または2である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
AがC1−10アルキル、C5−10アリール、C5−10アリールC1−6アルキル、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロアリールC1−6アルキル、C5−10アリールC1−6アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルキルOC(O)C1−6アルキル、C1−6アルキルC(O)OC1−6アルキル、C5−10アリールオキシC1−10アルキルまたはNR0−6アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりBから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
AがC3−6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が所望により1個以上のBで置換されていてよいC5−10アリールC0−3アルキル、C5−10アリールOC0−3アルキルまたはC5−10ヘテロアリールC0−3アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
がフェニルであるか、またはRがBと一体となってジヒドロベンゾジオキシニル基を形成する、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
WがC3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
Wがフルオロで置換されているフェニルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
がC1−4アルキルであり、R1aが水素であり、Rが水素であり、XがOであり、そしてRがC5−10アリールであり、ここで、アリールが所望により1個以上のBで置換されていてよい、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
次のものから選択される、化合物
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−4−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(6−フルオロピリジン−3−イル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
5−[(1R,2S)−2−(ジメチルスルファモイルアミノ)−1−フェニル−プロポキシ]−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−2−スルホンアミド、
2−(1,3−ジオキソイソインドール−2−イル)−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)プロパン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ペンタン−2−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ブタン−2−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ブタン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]−2−メチル−プロパン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ペンタン−1−スルホンアミド、
3,3,3−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]プロパン−1−スルホンアミド、
メチル3−[[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]スルファモイル]プロパノエート、
1−シクロペンチル−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロペンタンスルホンアミド、
2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]エタンスルホンアミド、
1−シクロヘキシル−N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ヘキサン−1−スルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−[1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−メチル−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1S,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−フェニル−1−(1−プロパン−2−イルインダゾール−5−イル)オキシ−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルフィニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−(1−シクロペンチルインダゾール−5−イル)オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−フェニル−1−(1−プロパン−2−イルインダゾール−5−イル)オキシ−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−メチルスルホニルフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2R)−1−[6−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]スルファニル−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]スルファニル−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]スルホニル−1−フェニル−プロパン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(2R)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(2S)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−キノリン−3−イル−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(1R,2S)−1−(2,5−ジオキサビシクロ[4.4.0]デカ−7,9,11−トリエン−8−イル)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−プロパン−2−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[6−メトキシピリジン−3−イル]−1−[(1−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]プロパン−2−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸N−{1−[2−メトキシピリジン−4−イル]−1−[(1−ピリジン−2−イル−1H−インダゾール−5−イル)オキシ]ブタン−2−イル}アミド、
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]アミド、および
3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホン酸N−[(1R,2S)−1−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−1−フェニル−プロパン−2−イル]アミド、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項11】
治療に使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
グルココルチコイド受容体仲介疾患状態の処置において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項13】
炎症状態の処置において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項14】
喘息状態の処置において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項15】
COPDの処置において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項16】
哺乳動物におけるグルココルチコイド受容体仲介疾患状態、炎症状態、喘息性状態および/またはCOPDの処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項17】
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と:
・ PDE4阻害剤;
・ 選択的β.sub2.アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ムスカリン受容体アンタゴニスト;
・ ステロイド;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;または、
・ p38キナーゼ機能の阻害剤
から成る群から選択される1種以上の医薬を含む、組み合わせ。
【請求項18】
式(I)の化合物を
a) 式(II):
【化2】

の化合物と式(III):
【化3】

〔式中、Lは脱離基である。〕
の化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下でカップリングさせることにより、製造する方法。
【請求項19】
(II)の化合物を
a) XがO、SまたはNHであるとき、式(IV)
【化4】

〔式中、R、WおよびYは請求項1で定義の通りであり、そしてLは脱離基である。〕
の化合物と、式(V)
【化5】

〔式中、R、R1aおよびRは請求項1で定義の通りであり、そしてGはRに対応するか、またはRの保護前駆体である。〕
の化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基でカップリングさせることにより、
b) 式(VII)
【化6】

の化合物と、式(VIII)
【化7】

〔式中、R、R、R、X、WおよびYは請求項1で定義の通りであり、Gは、Rに対応するか、またはRの保護前駆体であり、そしてLは、脱離基である。〕
の化合物の、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下での反応と、続く還元的アミノ化工程により、
c) 式(VIII)の化合物と式(IX)
【化8】

〔式中、R、R1a、RおよびRは請求項1で定義の通りであり、そしてPGは、BOC、Ms、Ns、Tsのような適当な保護基または関連カルボニルまたはスルホニル残基である。〕
の化合物の、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下での反応と、続く脱保護工程により
製造する方法。

【公表番号】特表2010−510985(P2010−510985A)
【公表日】平成22年4月8日(2010.4.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−538365(P2009−538365)
【出願日】平成19年11月22日(2007.11.22)
【国際出願番号】PCT/SE2007/001031
【国際公開番号】WO2008/063116
【国際公開日】平成20年5月29日(2008.5.29)
【出願人】(391008951)アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
【出願人】(507113188)バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
【Fターム(参考)】