グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の置換ヘテロアリールアミド調整剤ならびにその用途
本発明は、グルココルチコイド受容体、AP-1、および/またはNF-γ活性の調整に関連する疾患（肥満、糖尿病、炎症および免疫関連疾患を含む）を処置するのに有用な、構造（I）：
［式中、XはN、OおよびSから選択され、YはNまたはCR6であり、Zは環であり、R、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4およびR5は明細書に定義するとおりである］
（その立体異性体、その互変異性体を全て含む）を持つ、一群の新しい非ステロイド化合物、またはそのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩に関する。また、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに肥満、糖尿病および炎症または免疫関連疾患を処置する方法も提供する。
［式中、XはN、OおよびSから選択され、YはNまたはCR6であり、Zは環であり、R、Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4およびR5は明細書に定義するとおりである］
（その立体異性体、その互変異性体を全て含む）を持つ、一群の新しい非ステロイド化合物、またはそのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩に関する。また、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに肥満、糖尿病および炎症または免疫関連疾患を処置する方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
［式中、
Xは、N、NH、O、およびSから選択される；
Yは、N、NH、またはCR6である；
Rは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールである；
Zは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環である；
R1は、水素またはC1-4アルキルである；
R2およびR3は、出現位置ごとに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NReRf、もしくはCHOである（ただし、YがCR6であり、XがSである場合、R2およびR3が両方ともメチルであることはないものとする）か、または
R2およびR3は、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）；
R4およびR5は、出現位置ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである；
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、NReRf、CHO、CO2アルキル、アルキルオキシアルキル、CONReRf、CH2NReRf、CO2H、CH2OH、CH2NHC(O)ReRf、NHCORg、NHCONReRf、NHSOpRg、-SO2NReRf、NReSO2NReRf、またはNReSOpRgである；
RaおよびRbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ニトロ、NReRf、CHO、CO2アルキル、CONReRf、CH2NReRf、CO2H、CH2OH、CH2NReRf、NHCORg、NHCONReRf、およびNHSO2Rgから独立して選択される；
RcおよびRdは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、NReRf、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、およびアリールオキシアルキルから独立して選択される；
ReおよびRfは、出現位置ごとに独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される（ただし、ReおよびRfが両方ともアルコキシまたはアミノであることはないものとする）か、または
ReおよびRfは、出現位置ごとに、それらが結合している窒素と共に全体として、N、OまたはSであることができる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員、6員または7員ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成することができる；
RgおよびRiは、出現位置ごとに独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される；
pは、0、1または2である；
rは、0、1または2である；
sは、0、1または2である］
の構造を持つ化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Zが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり（この場合、各環は0〜4個のR7および0〜1個のR8で置換される）；
R6が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、-C(O)NReRf、ニトロ、またはシアノであり；
R7およびR8が、出現位置ごとに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、オキソ、-O(CH2)vRh、NReRf、CHO、CO2アルキル、CONReRf、CH2NReRf、CO2H、CH2OH、CH2NHC(O)ReRf、NRgCORi、NRgCONReRf、NRgSOpRi、-SO2NReRf、NRgSO2NReRf、もしくはNRgSOpRiであるか、または
隣接原子上に位置するR7およびR8は、全体として、置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環を形成することができ；
Rhが、アミノカルボニル、O(CH2)zO(CH2)yRi、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
v、yおよびzが、出現位置ごとに独立して、0、1および2から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
構造：
【化２】
［式中、
Rは、Hまたはアルキルである；
RaおよびRbは、H、C1-4アルキル、OH、CN、NO2、NH2、CHO、CO2アルキル、CONReRf、およびCH2NReRfから独立して選択される；
RcおよびRdは、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、NH2、CHO、CO2アルキル、CONReRfおよびCH2NReRfから独立して選択される］
を持つ、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Rが、HまたはC1-4アルキルであり；
RcおよびRdが、どちらもHである、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
Raが、HおよびNO2から選択され；
Rbが、H、CH3、Cl、Br、NH2、CN、およびNO2から選択される、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
Xが、NHまたはSである、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Zが、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、各環が0〜4個のR7および0〜1個のR8で置換される、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
Zが、フェニル、ナフチル、ピリミジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリル環であり；
R6が水素であり；
R7およびR8が、出現位置ごとに独立して、
（a）水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1-4アルキル、アリールアルキル、OR11、オキソ、NO2、シアノ、NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、SO2C1-4アルキル、-NHC(O)C1-4アルキル、-C(O)N(C1-4アルキル)2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、もしくはアリールアルキル；または
（b）フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、インドリル、もしくはモルホリニル環（各環は要すれば1〜3個のR13でさらに置換される）；または
（c）隣接原子上に位置するR7およびR8は、全体として、ジオキソールもしくはフェニル環を形成することができる（各環は要すればさらに置換される）
であり、
R11が、出現位置ごとに、水素、C1-4アルキル、(CH2)vC(O)NH2、(CH2)vヘテロアリール、(CH2)vO(CH2)yO(CH2)zOR12、(CH2)vN(C1-4アルキル)2、(CH2)vヘテロシクロアルキル、および(CH2)vフェニルから選択され；
R12が、水素またはC1-4アルキルであり；
R13が、ハロゲン、オキソ、NH2、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)アリール、またはヘテロシクロアルキルである、
請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
Zが、
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
から選択される、
請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
R2が、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシであり；かつ
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NReRf、もしくはCHOであるか、または
R2およびR3が、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
R2およびR3が、独立して、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシであるか、または
R2およびR3が、一体となって、＝Oを形成する、
請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
式：
【化７】
［式中、
Rは、C1-4アルキルである；
R8は、C1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソオキサゾール、ピラゾール、またはピリジンである（この場合、C1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソオキサゾール、ピラゾール、またはピリジン基は、水素、モルホリニル、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルで置換される）；
Rbは、H、CH3、Cl、Br、およびCNから選択される］
を持つ、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
式：
【化８】
［式中、
Rは、C1-4アルキルである；
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NReRf、もしくはCHOであるか、または
R2およびR3は、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）；
Rbは、H、CH3、Cl、Br、NO2、およびCNである］
を持つ、請求項６に記載の化合物（その立体異性体の全てを含む）、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
（i）
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
；または
（ii）（i）の立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩、
から選択される化合物。
【請求項１５】
グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB誘導性転写に関連する疾患もしくは障害を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB依存性遺伝子発現に関連する疾患もしくは障害を処置する方法であって、疾患または障害が、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し、処置を必要とする患者に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
疾患または障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚アログラフト、皮膚ホモグラフト、心臓弁異種移植片の移植拒絶、血清病、および移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型およびII型糖尿病、若年性糖尿病、肥満、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疸性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏、肺炎症、眼のぶどう膜炎、肝炎、グレーブス疾患、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、アテローム性動脈硬化、アジソン病、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルヘア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、および肺胞炎；接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎およびグルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化、先天性副腎皮質過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊柱炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性関節炎、外傷後変形性関節炎、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、水胞性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥脱性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状ヘルペス、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の二次性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患から選択される炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
疾患または障害が、移植拒絶、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬および慢性肺疾患から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、脂質低下剤、脂質調整剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤とを含み、抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、DP4阻害剤、aP2阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、インスリンおよび/またはメグリチニドの1、2、3またはそれ以上であり、抗肥満剤が、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、aP2阻害剤および/または食欲抑制剤であり、脂質低下剤が、MTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはACAT阻害剤であり、抗高血圧剤が、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および/またはβ-アドレナリン遮断薬である、医薬的組み合わせ。
【請求項２０】
抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98および/またはNVP-DPP-728Aの1、2、3またはそれ以上であり、抗肥満剤が、オルリスタット、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン（axokine）、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および/またはマジンドールであり、脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、TS-962、MD-700、コレスタゲル、ナイアシンおよび/またはLY295427であり、抗高血圧剤が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル（fentiapril）、ラミプリルもしくはモエキシプリルであるACE阻害剤；オマパトリラート、[S[(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート）もしくはCGS30440であるNEP/ACE阻害剤；イルベサルタン、ロサルタンもしくはバルサルタンであるアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；ベシル酸アムロジピン、プラゾシンHCl、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンHClであり、血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンであり、免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン、FK-506または抗-IL-2であり、抗癌剤が、アザチプリン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり、抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり、抗炎症薬が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンである、請求項１９に記載の組み合わせ。
【請求項１】
式（I）：
【化１】
［式中、
Xは、N、NH、O、およびSから選択される；
Yは、N、NH、またはCR6である；
Rは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールである；
Zは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環である；
R1は、水素またはC1-4アルキルである；
R2およびR3は、出現位置ごとに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NReRf、もしくはCHOである（ただし、YがCR6であり、XがSである場合、R2およびR3が両方ともメチルであることはないものとする）か、または
R2およびR3は、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）；
R4およびR5は、出現位置ごとに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである；
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、NReRf、CHO、CO2アルキル、アルキルオキシアルキル、CONReRf、CH2NReRf、CO2H、CH2OH、CH2NHC(O)ReRf、NHCORg、NHCONReRf、NHSOpRg、-SO2NReRf、NReSO2NReRf、またはNReSOpRgである；
RaおよびRbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルキルオキシアルキル、ニトロ、NReRf、CHO、CO2アルキル、CONReRf、CH2NReRf、CO2H、CH2OH、CH2NReRf、NHCORg、NHCONReRf、およびNHSO2Rgから独立して選択される；
RcおよびRdは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、NReRf、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、およびアリールオキシアルキルから独立して選択される；
ReおよびRfは、出現位置ごとに独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される（ただし、ReおよびRfが両方ともアルコキシまたはアミノであることはないものとする）か、または
ReおよびRfは、出現位置ごとに、それらが結合している窒素と共に全体として、N、OまたはSであることができる1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員、6員または7員ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成することができる；
RgおよびRiは、出現位置ごとに独立して、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択される；
pは、0、1または2である；
rは、0、1または2である；
sは、0、1または2である］
の構造を持つ化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Zが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり（この場合、各環は0〜4個のR7および0〜1個のR8で置換される）；
R6が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、-C(O)NReRf、ニトロ、またはシアノであり；
R7およびR8が、出現位置ごとに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、オキソ、-O(CH2)vRh、NReRf、CHO、CO2アルキル、CONReRf、CH2NReRf、CO2H、CH2OH、CH2NHC(O)ReRf、NRgCORi、NRgCONReRf、NRgSOpRi、-SO2NReRf、NRgSO2NReRf、もしくはNRgSOpRiであるか、または
隣接原子上に位置するR7およびR8は、全体として、置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環を形成することができ；
Rhが、アミノカルボニル、O(CH2)zO(CH2)yRi、アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールから選択され；
v、yおよびzが、出現位置ごとに独立して、0、1および2から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
構造：
【化２】
［式中、
Rは、Hまたはアルキルである；
RaおよびRbは、H、C1-4アルキル、OH、CN、NO2、NH2、CHO、CO2アルキル、CONReRf、およびCH2NReRfから独立して選択される；
RcおよびRdは、H、ハロゲン、OH、CN、NO2、NH2、CHO、CO2アルキル、CONReRfおよびCH2NReRfから独立して選択される］
を持つ、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Rが、HまたはC1-4アルキルであり；
RcおよびRdが、どちらもHである、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
Raが、HおよびNO2から選択され；
Rbが、H、CH3、Cl、Br、NH2、CN、およびNO2から選択される、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
Xが、NHまたはSである、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Zが、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、各環が0〜4個のR7および0〜1個のR8で置換される、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
Zが、フェニル、ナフチル、ピリミジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリル環であり；
R6が水素であり；
R7およびR8が、出現位置ごとに独立して、
（a）水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1-4アルキル、アリールアルキル、OR11、オキソ、NO2、シアノ、NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、SO2C1-4アルキル、-NHC(O)C1-4アルキル、-C(O)N(C1-4アルキル)2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、もしくはアリールアルキル；または
（b）フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、インドリル、もしくはモルホリニル環（各環は要すれば1〜3個のR13でさらに置換される）；または
（c）隣接原子上に位置するR7およびR8は、全体として、ジオキソールもしくはフェニル環を形成することができる（各環は要すればさらに置換される）
であり、
R11が、出現位置ごとに、水素、C1-4アルキル、(CH2)vC(O)NH2、(CH2)vヘテロアリール、(CH2)vO(CH2)yO(CH2)zOR12、(CH2)vN(C1-4アルキル)2、(CH2)vヘテロシクロアルキル、および(CH2)vフェニルから選択され；
R12が、水素またはC1-4アルキルであり；
R13が、ハロゲン、オキソ、NH2、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-(CH2)アリール、またはヘテロシクロアルキルである、
請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
Zが、
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
から選択される、
請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
R2が、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシであり；かつ
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NReRf、もしくはCHOであるか、または
R2およびR3が、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
R2およびR3が、独立して、水素、ハロゲン、もしくはヒドロキシであるか、または
R2およびR3が、一体となって、＝Oを形成する、
請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
式：
【化７】
［式中、
Rは、C1-4アルキルである；
R8は、C1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソオキサゾール、ピラゾール、またはピリジンである（この場合、C1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジン、イソオキサゾール、ピラゾール、またはピリジン基は、水素、モルホリニル、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルで置換される）；
Rbは、H、CH3、Cl、Br、およびCNから選択される］
を持つ、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
式：
【化８】
［式中、
Rは、C1-4アルキルである；
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、NReRf、もしくはCHOであるか、または
R2およびR3は、一体となって、＝Oまたは二重結合を形成する（この場合、二重結合は、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルで置換される）；
Rbは、H、CH3、Cl、Br、NO2、およびCNである］
を持つ、請求項６に記載の化合物（その立体異性体の全てを含む）、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
（i）
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
；または
（ii）（i）の立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩、
から選択される化合物。
【請求項１５】
グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB誘導性転写に関連する疾患もしくは障害を処置する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB依存性遺伝子発現に関連する疾患もしくは障害を処置する方法であって、疾患または障害が、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し、処置を必要とする患者に、治療有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
疾患または障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚アログラフト、皮膚ホモグラフト、心臓弁異種移植片の移植拒絶、血清病、および移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型およびII型糖尿病、若年性糖尿病、肥満、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疸性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、脂漏、肺炎症、眼のぶどう膜炎、肝炎、グレーブス疾患、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、アテローム性動脈硬化、アジソン病、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルヘア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、および肺胞炎；接触過敏症、遅延型過敏症、接触皮膚炎、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎およびグルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化、先天性副腎皮質過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊柱炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性関節炎、外傷後変形性関節炎、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心臓炎、天疱瘡、水胞性疱疹状皮膚炎、重症多形紅斑、剥脱性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状ヘルペス、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人の特発性血小板減少性紫斑病、成人の二次性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患から選択される炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
疾患または障害が、移植拒絶、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、I型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬および慢性肺疾患から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、脂質低下剤、脂質調整剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤とを含み、抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、DP4阻害剤、aP2阻害剤、インスリン抵抗性改善薬、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、インスリンおよび/またはメグリチニドの1、2、3またはそれ以上であり、抗肥満剤が、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、aP2阻害剤および/または食欲抑制剤であり、脂質低下剤が、MTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはACAT阻害剤であり、抗高血圧剤が、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および/またはβ-アドレナリン遮断薬である、医薬的組み合わせ。
【請求項２０】
抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98および/またはNVP-DPP-728Aの1、2、3またはそれ以上であり、抗肥満剤が、オルリスタット、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン（axokine）、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および/またはマジンドールであり、脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、TS-962、MD-700、コレスタゲル、ナイアシンおよび/またはLY295427であり、抗高血圧剤が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル（fentiapril）、ラミプリルもしくはモエキシプリルであるACE阻害剤；オマパトリラート、[S[(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート）もしくはCGS30440であるNEP/ACE阻害剤；イルベサルタン、ロサルタンもしくはバルサルタンであるアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；ベシル酸アムロジピン、プラゾシンHCl、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンHClであり、血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンであり、免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン、FK-506または抗-IL-2であり、抗癌剤が、アザチプリン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり、抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり、抗炎症薬が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンである、請求項１９に記載の組み合わせ。
【公表番号】特表２００８−５２６９９３（Ｐ２００８−５２６９９３Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５１４２３（Ｐ２００７−５５１４２３）
【出願日】平成１８年１月１３日（２００６．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００１３２８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７６６３２
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月１３日（２００６．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００１３２８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７６６３２
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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