説明

グルココルチコイド受容体、AP−1、および/またはNF−κB活性の調節剤、並びにその使用

グルココルチコイド受容体,AP−1、および/またはNF−κB活性の調節に関連する疾患、例えば代謝および炎症性もしくは免疫関連疾患もしくは障害の治療に有用であり、式I:


(I)
[式中、
Aは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、各々、N、O、およびSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含み、1〜4個のR1、R2、R3、および/またはR4基で置換されており;
Mは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され;
Zは、アルキル、CF3、OH、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)NR89、−C(=O)R8、−C(NCN)NR89、−C(=O)OR8、−SO28、および−SO2NR89から選択される]
の構造を有する新規非ステロイド化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。前記の化合物を用いた医薬組成物、組合せ医薬、並びに代謝および炎症性もしくは免疫関連疾患もしくは障害の治療方法もまた提供される。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

(I)
[式中、
Aは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、各々、N、O、およびSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含み、1〜4個のR1、R2、R3、および/またはR4基で置換されているが、但し、
(i)Aは、テトラゾールではなく、または
(ii)Aが、チエニルまたはフラニルである場合、Zは、スクシンイミドおよびタルイミド以外の化学基から選択され;
Mは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され;
aは、CとMの間のリンカーであり、結合およびC1−C3アルキレンから選択され;
(i)Qは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、および置換C1-4アルキルから選択され;または
(ii)Qは、R6と結合し、それらに結合する炭素原子と共に、3〜6員シクロアルキルを形成し;または
(iii)QおよびMは、それらに結合する炭素原子と共に一緒になって、O、S、SO2、およびNからなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、その環は、0〜2個のR5基またはカルボニルで適宜置換されていてもよく;
Zは、アルキル、CF3、OH、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)NR89、−C(=O)R8、−C(NCN)NR89、−C(=O)OR8、−SO28、および−SO2NR89から選択され;
aは、NとZの間のリンカーであり、結合およびC1−C6アルキレンから選択され;
1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−OR10、−SR10、−NR1011、−C(=O)R10、−CO210、−C(=O)NR1011、−O−C(=O)R10、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、−NR10C(S)OR11、−S(=O)p12、−NR10SO212、−SOpNR1011、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
5は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−OR13、−NR1314、−C(=O)R13、−CO213、−C(=O)NR1314、−O−C(=O)R13、−NR13C(=O)R14、−NR13C(=O)OR14、−NR13C(S)OR14、−S(=O)p15、−NR13SO215、−SO2NR1314、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択され;
6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、−C(=O)R17、−CO217、−C(=O)NR1617、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるが、但し、ヘテロシクロまたはヘテロアリールは、炭素原子を通して結合し;
7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−OR19、−NR1920、−C(=O)R19、−CO219、−C(=O)NR1920、−O−C(=O)R19、−NR19C(=O)R20、−NR19C(=O)OR20、−NR19C(=S)OR20、−S(=O)p21、−NR19SO221、−SO2NR1920、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;または
6およびR7は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成し;
(i)R8、R9、R10、R11、R13、R14、R16、R17、R19およびR20は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−SOpアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され;または
(ii)R8は、R9と共に一緒になって;および/またはR10は、R11と共に一緒になって;および/またはR16は、R17と共に一緒になって;および/またはR19は、R20と共に一緒になって、4〜7員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し;
12、R15、R18、およびR21は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選択され;
22は、水素、アルキル、置換アルキル、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、SO2アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され;並びに
pは、1または2である]
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項2】
Aが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアゾリルから選択され、その各々は、1〜4個のR1、R2、R3、および/またはR4基で適宜置換されている、請求項1の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項3】
Qが、水素またはアルキルであり;
Mが、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリール、またはハロアリールであり;
6が、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、シアノ、およびC3-7シクロアルキルから選択され;並びに
7が、水素、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、ニトロ、−NR1920、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、およびC3-7シクロアルキルから選択され;または
6およびR7が、それらに結合する炭素と共に一緒になって、C3-7シクロアルキル基を形成し;または
QおよびR6が、それらに結合する炭素と共に一緒になって、
【化2】

を形成し;または
QおよびMa−Mが、それらに結合する原子と共に一緒になって、
【化3】

を形成する、請求項1の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項4】
aが、結合であり;
Mが、C1-6アルキルおよびアリールから選択され;並びに
Qが、水素またはC1-6アルキルである、請求項3の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項5】
aが、結合であり;
Zが、N、SおよびOから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、1、2もしくは3個のRm、Rn、および/またはRo基で置換されており;
(i)Rm、Rn、および/またはRoが独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、OR23、NR2324、C(=O)R23、CO223、C(=O)NR2324、−O−C(=O)R23、NR23C(=O)R24、NR23C(=O)OR24、NR23C(=S)OR24、S(=O)p25、NR23SO225、SO2NR2324、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;または
(ii)隣接原子に位置するRm、Rn、および/またはRoのうち2つが、それらに結合する原子と共に一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ環を形成してもよく;
23およびR24が各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、SO2アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され;並びに
25が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびアリールから選択される、請求項1の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項6】
式(Ia):
【化4】

(Ia)
[式中、
Aは、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはピリミジニルであり、各々の化学基は、1〜4個のR1、R2、R3、および/またはR4基で適宜置換されており;
Zは、
【化5】

から選択され;
(i)RmおよびRnは各々独立して、水素、ハロゲン、シクロアルキル、シアノ、ハロアルキル、チオアルキル、−CO223、−NR2324、−C(=O)R23、−C(O)N(R23)(R24)、OR23、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され;または
(ii)RmおよびRnは、それらに結合する原子と共に一緒になって、縮合5〜7員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ環を形成し;
1、R2、R3、R4、R1a、R2a、R3a、およびR4aは独立して、
(i)水素、ハロゲン、C1-4アルキル、CN、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、SR10、SO212、OR10、SOpNR1011、およびNR1011;および/または
(ii)フェニルおよび5〜7員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選択される適宜置換された化学基で置換されたC0-3アルキレン
から選択され;
6は、C1-4アルキル、C1-4置換アルキル、シアノ、およびC3-7シクロアルキルから選択され;
7は、水素、C1-4アルキル、C1-4置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、およびC3-7シクロアルキルから選択され;または
6およびR7は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、C3-7シクロアルキル基を形成し;
10およびR11は各々独立して、
(i)水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、および−SO2(C1-4アルキル);および/または
(ii)C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール
から選択され、各々は適宜置換された化学基であり;および/または
(iii)R10は、R11およびそれらに結合する窒素原子と共に一緒になって、4〜6員ヘテロアリールもしくはヘテロシクロを形成し、各々の化学基は適宜置換されており;
12は各々独立して、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択される適宜置換された化学基から選択され;並びに
23およびR24は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、SO2アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択される]
を有する請求項1の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項7】
Aが、ハロゲン、アルコキシ、モルホリニル、OHで適宜置換されたピペリジニル、−NH(CH2n(C1-4アルキルで適宜置換されたフェニル)、ピロリジニル、フリル、およびフェニルから選択される1〜2個の化学基で適宜置換されたチエニルまたはピリジルであり、その中で、該フェニルは、ハロゲン、アルコキシ、C1-6アルキル、CO210またはC(O)NR1011から選択される1〜2個の化学基で適宜置換されており;並びにnが、0、1または2である、請求項6の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項8】
Aが、
【化6−1】

【化6−2】

から選択される、請求項6の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項9】
1a、R2a、R3a、およびR4aが、水素、C1-4アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される、請求項6の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項10】
Zが、
【化7】

から選択され;
mが、水素、−CO223、−C(O)N(R23)(R24)、または
【化8】

であり;
23およびR24が各々独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され;または
23およびR24が、それらに結合する窒素原子と共に一緒になって、5〜7員ヘテロシクロを形成し;
26およびR27が独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシであり;または
26およびR27が一緒になって、=Oを形成し;並びに
28が、C1-4アルコキシ;ハロゲン、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、各々の化学基は、水素、モルホリニル、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルで適宜置換されている、請求項6の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項11】
6が、C1-4アルキルから選択され;並びに
7が、水素およびC1-4アルキルから選択される、請求項1の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項12】
請求項1の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、代謝疾患および炎症性もしくは免疫疾患から選択される疾患または障害の治療方法。
【請求項13】
請求項1の化合物およびそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項14】
請求項1の化合物、並びに免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、高脂血症治療薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症薬を含む組合せ医薬であって、その中で、
該抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、SGLT2阻害剤、DP4阻害剤、aP2阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、インスリンおよび/またはメグリチナイドの1つ、2つ、3つもしくはそれ以上であり、
該抗肥満薬は、β3アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドパミン)再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、aP2阻害剤および/または摂食障害剤であり、
該高脂血症治療薬は、MTP阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはACAT阻害剤であり、
該降圧薬は、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および/またはβ−アドレナリン遮断薬
である組合せ医薬。

【公表番号】特表2010−508359(P2010−508359A)
【公表日】平成22年3月18日(2010.3.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−535433(P2009−535433)
【出願日】平成19年10月31日(2007.10.31)
【国際出願番号】PCT/US2007/083090
【国際公開番号】WO2008/057859
【国際公開日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】