説明

グルココルチコイド受容体との相互作用による医薬効果を有する化合物

本発明は、特に中枢神経系障害の治療用グルココルチコイド受容体調節剤としての使用のための、式I


(式中、Xは、炭素原子または窒素原子であり;Arは、フェニル環または芳香族複素環であり;Rは、水素、ハロゲン、CNまたは(1C−4C)アルキルであり;Rは、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された(1C−3C)アルコキシであり;RおよびRは独立に、水素、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキル、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシ、場合によりハロゲン化されたアリール(1C−4C)アルコキシ、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルケニルまたはヒドロキシルメチルであり;Rは水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシまたは場合によりハロゲン化されたアリール(1C−4C)アルコキシであり;Rは、水素、1つもしくは複数のハロゲンもしくは(1C−4C)アルキルで場合により置換されているベンジルであり、またはRは、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキルであり;各Rは独立に水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキルまたは場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシである。)に従った構造を有する化合物および医薬として適当なこの酸付加塩を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、グルココルチコイドステロイド受容体相互作用を有する化合物、ならびにストレス関連障害、うつ病および不安の治療に対するこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
生物体において、グルココルチコイド受容体(GR)は、主に脅威的現象および/または有害な現象の経験の直接的結果として、多様な機能に関与している。特に、GRアゴニストは、免疫反応を調節するのに使用することができる。GR受容体は中枢神経系にも存在するが、中枢神経系組織においては、これらの役割を特定の生理機能に関連づけることはより難しい。しかし、アゴニストがうつ病の治療に有益であることが報告されている。グルココルチコイド受容体を標的とする治療的介入に利用できるように作られた化合物の大半はステロイド骨格を有しており、したがって、非ステロイド系化合物よりも調製するのが難しく、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、ミネラルコルチコイド受容体またはエストロゲン受容体などの他の周知の核内受容体と比較して、GR受容体に特異的でないことが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
こうした化合物の調製が容易であり、副作用を低減でき得ることは有利である。
【課題を解決するための手段】
【0004】
したがって、本発明により、式I
【0005】
【化2】

(式中、
Xは、炭素原子または窒素原子であり、
Arは、ベンゼン環または芳香族複素環であり、
は、水素、ハロゲン、CNまたは(1C−4C)アルキルであり、
は、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された(1C−3C)アルコキシであり、
およびRは独立に、水素、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキル、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシ、場合によりハロゲン化されたアリール(1C−4C)アルコキシ、場合によりハロゲン化された(2C−4C)アルケニルまたはヒドロキシルメチルであり、
は、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシまたは場合によりハロゲン化されたアリール(1C−4C)アルコキシであり、
は、水素、場合により1つもしくは複数のハロゲンもしくは(1C−4C)アルキルで置換されたベンジルでありまたはRは、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキルであり;より具体的な実施形態において、Rは、水素、または場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキルであり、
各Rは独立に、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキルまたは場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシである。)
に従った構造を有する化合物および医薬として適切なこの付加塩が入手可能となる。
【0006】
別の実施形態は、上記で定義した化合物であるが、
Arが、チアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、フランまたは1H−ピラゾールであり、
が、水素、ハロゲン、CNまたはメチルであり、フルオロまたはクロルが好ましいハロゲンであり、
が、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された(1C−2C)アルコキシであり、クロルが好ましいハロゲンであり、
およびRが独立に、水素、(1C−3C)アルキル、ベンジルオキシ、(2C−3C)アルケニル、ヒドロキシルメチルまたは場合によりフッ素化されたメトキシであり、
が、水素、F、Clまたはメトキシであり、R、R、およびRの少なくとも1つが水素であり、
が、水素またはメチルであり、
各Rが、独立に水素、場合によりフッ素化されたメチル、場合によりフッ素化されたメトキシ、F、Cl、Brまたはシアノである
化合物または医薬として適切なこの付加塩である。
【0007】
より具体的な別の実施形態は、
Xが、炭素原子または窒素原子であり、Arが、ベンゼン環または芳香族複素環であり、
が、ハロゲン、CN、または(1C−4C)アルキルであり、
が、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された(1C−3C)アルコキシであり、
およびRが独立に、水素、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキル、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシ、場合によりハロゲン化されたアリール(1C−4C)アルコキシ、場合によりハロゲン化された(2C−4C)アルケニルまたはヒドロキシルメチルであり、
が、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシまたは場合によりハロゲン化アリール(1C−4C)アルコキシであり、
、RまたはRの少なくとも1つが水素であり、
が、水素またはメチルであり、
各Rが独立に、ハロゲン、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキルまたは場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシである、
式Iにより定義された化合物または医薬として適切なこの付加塩である。
【0008】
使用される用語は下記の意味を有する。
【0009】
(1C−3C)または(1C−4C)などの接頭辞は、示された基の意味を、1から3個、1から4個などの炭素原子を有する基に限定するための通常の意味を有する。
【0010】
アルキルは、1−6個の炭素原子を有する分岐または未分岐のアルキル基を表す。
【0011】
(1C−6C)アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび第三ブチルが挙げられる。
【0012】
アルケニルは、分岐または未分岐のアルケニル基を表す。(2C−3C)アルケニル基の例として、エテニル、1−プロペニルおよび2−プロペニルが挙げられる。
【0013】
芳香族複素環は、ピリジル、チアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、フラン、1H−ピラゾール、チアジアゾリル、チエニルなど、環状に非局在化している結合系を有し、窒素、酸素または硫黄の少なくとも1つを含む環状構造である。
【0014】
ハロゲン化は、1つまたは複数のハロゲン置換基が、基上に存在すること、例えば、ハロゲン化メチルであるCFであることを意味する。
【0015】
ハロゲンは、フルオル、クロル、ブロムまたはヨウ素である。
【0016】
医薬として許容可能な塩という用語は、ヒトまたは動物への医薬製剤投与の関連において、安全性ならびに刺激およびアレルギー応答などが存在しない観点から使用に適切であり、妥当な効果/リスク比がつり合っている塩を表す。医薬として許容可能な塩は当技術分野においてよく知られている。これらは、本発明の化合物の最終的単離および精製中に得ることができ、あるいは遊離塩基官能基を、塩酸、リン酸もしくは硫酸などの適当な鉱酸と、または、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることなどにより別途得ることができる。酸官能基は、有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムのようなミネラル塩基と反応させることができる。
【0017】
本発明による化合物は、主にグルココルチコイド受容体活性化の自然作用を妨害する作用により、グルココルチコイド受容体の活性化に続く二次シグナルの活性レベルを変化させることを目的とする治療において使用することができる。核内受容体はゲノムの調節剤であり、該受容体によってゲノムの調節を促進もしくは作動させるまたは該受容体と相互作用する化合物により該受容体が占有された場合、該受容体により調節が緩和させる。こうした治療は、具体的には心的外傷後ストレス症候群と言及されるべきうつ病、不安、および、例えば血漿における高コルチゾール濃度に反映される下垂体−副腎皮質系の異常性障害を有する疾患、または異常性/機能障害性GR活性が起こる疾患に対するものである。これらの使用に関し、本発明は、前記治療、および前記の疾患または症状の治療用薬物の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。当業者は、本発明による化合物の治療有効量を、治療する罹患者に有用な他の薬剤と場合により組合せて、投与することがこの使用に含まれることを認識しよう。量は医薬組成物における遊離塩基成分のモル数または重量で表されることが理解されよう。
【0018】
受容体結合を決定する方法、ならびに化合物の生物活性を決定するインビトロおよびインビボアッセイはよく知られている。インビトロの方法として、バイオテクノロジーによって発現された受容体が試験される化合物と接触させられ、結合および機能的反応の刺激または阻害が測定され得る。結合を測定するために、発現したGRを含む単離サイトゾルを使用してもよい。放射性または蛍光の標識を付けた化合物を使用してもよい。対照化合物として、天然ホルモンまたは受容体に結合する他の化合物を使用することができる。あるいは、競合結合アッセイを行うこともできる。GR受容体に対する特異性は、グルココルチコイド受容体に対するだけでなく、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、ミネラルコルチコイド受容体および/またはエストロゲン受容体などの他の周知の受容体に対しても、該化合物を試験することにより決定することができる。
【0019】
インビトロにおける機能的反応の測定のために、グルココルチコイド受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体遺伝子をコードしている単離DNAを適当な宿主細胞において発現させる。こうした細胞はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞でよいが、他の細胞も適切である。該細胞は哺乳類由来であるのが好ましい。
【0020】
組換えグルココルチコイド受容体発現細胞系を作製する方法は、当技術分野においてよく知られている。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードしているDNAの発現により達成される。周知のように、多種多様な宿主と適合性のある発現系が現在入手可能であり、細菌などの原核宿主、および酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥細胞などの真核宿主が挙げられる。次いで、受容体を発現する細胞を試験化合物と接触させ、機能的反応の調節を観察する。
【0021】
被検細胞におけるmRNAレベルまたはタンパク質レベルの直接測定に加えて、受容体をコードしているDNAの形質移入に加えて、発現が特定のレポーター遺伝子のプロモーターにおける応答配列について受容体の結合に応答するレポーター遺伝子をコードしている第二DNAを形質移入した細胞を使用することができる。こうした応答配列は、当技術分野においてよく知られていて、Beato,M、Chalepakis,G、Schauer,M、Slater,EP(1989)J.Steroid Biochem.5:737−47に記載されている、古典的ホルモン応答配列であってもよいし、または新規応答配列に連結するような様式で作製してもよい。一般に、レポーター遺伝子の発現は、グルココルチコイド受容体結合に反応する任意の応答配列により制御される可能性がある。適当なレポーター遺伝子は、例えば、LacZ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。
【0022】
本発明による化合物は、<10−6Mの親和力でGR受容体に結合することができる。より好ましい化合物は、結合親和力が<10−7Mであり、さらに良いのは10−8Mである。当業者は、望ましいEC50値は試験した化合物に依存していることを認識しよう。しかし、上記より高いEC50を有していても、GR受容体に非常に選択的である化合物は、低減された副作用の点から、むしろ優れている化合物であり得る。
【0023】
本発明による化合物の投与は、医薬組成物の製造によって著しく助成される。したがって、本発明は、Gennaroら、Remmington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版、Lippincott、Williams and Wilkins、2000(特にpart5:pharmaceutical manufacturingを参照)に記載の賦形剤など、医薬として許容可能な賦形剤と混合した、本発明による化合物を含む医薬組成物にも関する。適当な賦形剤は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第2版;A.WadeおよびP.J.Weller編、American Pharmaceutical Association、Washington、The Pharmaceutical Press、London、1994において入手可能となる。本発明による化合物と医薬として許容可能な賦形剤との混合物は、錠剤などの固体投薬単位に圧縮してもよいし、またはカプセルもしくは坐剤に加工してもよい。投薬単位、例えば錠剤の製造には、充填剤、着色剤およびポリマーバインダーなどの従来の添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げることがなく、医薬として許容可能な任意の添加剤を使用することができる。該医薬組成物を調製し投与することができる適当な充填剤として、適当な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロースおよびこれらの誘導体またはこれらの混合物が挙げられる。通常、投与経路は経口摂取によるまたは肛門坐剤としてである。本発明による化合物を含む医薬の他の投与経路には、静脈、皮下、または筋肉内への注射が相応しい。
【0024】
本発明の化合物を合成するのに必要な方法を、下記スキームおよび実施例で提供する手順において示す。各スキームにおいて、R基およびXは、実施例において記述した置換パターンおよび式Iに対応する。本発明の化合物は、当業者に知られている技術を使用して合成することができる。
【0025】
本発明の化合物は、各種金属で媒介されるクロスカップリングの方法[Suzukiら、Chem.Rev.、95:2457(1995)、およびNicolaouら、Angew.Chem.Intl.Edn.、44(29)、4442−4489(2005)]を介して調製され、試薬I(Y=ボロン酸、ボロン酸エステル、ハロゲン化物、トリフレートまたは適合性のある他のカップリングパートナー)と試薬II(Z=ハロゲン化物、トリフレート、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適合性のある他のカップリングパートナー)とをカップリングさせて、ビアリールカルボニルを含む中間体IIIを得る(スキーム1)。一般構造IおよびIIの試薬は、市販で入手できるまたは文献において十分に裏づけされている合成経路を介して容易に入手できる。
【0026】
【化3】

【0027】
上記反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒および塩基の存在下、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、適切なアリールブロモ、ヨードまたはトリフレートの化合物をアリールボロン酸誘導体と反応させることによって通常行われる。
【0028】
次いで、中間体ビアリールカルボニル誘導体IIIを、中間体イミン誘導体IV(式中、R=H、スルフィン酸アルキル/アリール、オキシムエーテル)を介してビアリールアミン誘導体Vに変換する(スキーム2)。一般構造III、IVおよびVの試薬は、市販で入手できるまたは文献[Ellmanら、Acc.Chem.Res.、35、984−995(2002)]において十分に裏づけされている合成経路を介して容易に入手できる。
【0029】
【化4】

【0030】
一般構造Vの化合物は、一般構造VIの試薬、および一般構造I(式中、YおよびZは上記に通りである。)の適合試薬から出発して調製することもできる(スキーム3)。一般に、構造VI(式中、例えば、NPg=NH、NHBoc、スルホンアミド、フタロイル、N−スルホニルイミド)の窒素保護誘導体は、市販で入手できるまたは文献において十分に裏づけされている合成経路を介して容易に入手できる。
【0031】
【化5】

【0032】
同じような方法が、また例えばIV型[式中、R=S(O)Bu(RまたはSエナンチオマー)]のキラルイミン誘導体の還元を経る、V型のキラル中間体の不斉合成に(Ellman[Ellmanら、Acc.Chem.Res.、35、984−995(2002)]に記載されているように)使用することができる(スキーム4)。
【0033】
【化6】

【0034】
一般構造Vの化合物は、塩化スルホニルまたは活性スルホン酸エステルなどのアシル化試薬との反応により、式Iを有する本発明の化合物に変換することができる(スキーム5)。必要な塩化スルホニルまたは活性スルホン酸エステルの試薬は、市販で入手できるまたは文献において十分に裏づけされている合成経路を介して容易に入手できる。
【0035】
【化7】

【0036】
上記反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アミンVと塩化アリールスルホニルとの反応によって通常行われる。
【0037】
本発明の化合物を合成する手順には、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高圧クロマトグラフィー(HPLC)、蒸留、および再結晶などの技術を用いる分析および精製のステップも含まれる。該化合物は、プロトン(H)および炭素13(13C)核磁気共鳴(NMR)分光法、赤外(IR)および紫外(UV)分光法、元素分析、HPLCおよび質量分析(LCMS)、比旋光度([α])ならびに融点(mp)を含め、化学技術分野において周知の技術を使用して特徴づけることができる。
【0038】
本発明の一部の化合物は、少なくとも1つの不斉炭素原子を有し、したがって、純エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として得ることもできる。純エナンチオマー[Ellmanら、Acc.Chem.Res.、35、984−995(2002)]およびラセミ混合物を調製する方法は、エナンチオマー成分を得るためのラセミ混合物のキラルクロマトグラフィーの如く、両方とも下記実施例において記載されている。
【実施例1】
【0039】
(R)−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(5’−クロロ−2’−エトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
5−クロロ−2−エトキシフェニルボロン酸(601mg、3.0mmol)、パラジウム(II)アセテート(33mg、0.15mmol)、および(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(295mg、1.5mmol)の水(4ml)懸濁液を、Smithcreator電子レンジで5分間200℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、(メタノール中2Mアンモニアで希釈した)Strata(商標)5g/20mlのSCXカラム上で精製して、(R)−1−(5’−クロロ−2’−エトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(341mg、1.2mmol、82%)を得た。1−(5’−クロロ−2’−エトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(30mg、0.1mmol)のジクロロメタン(0.75ml)溶液に、ジクロロメタン(0.5ml)中のトリエチルアミン(36mg、0.35mmol)および5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニル(30mg、0.13mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で16時間激しく撹拌し、酢酸(200μl)でクエンチした。分取LCMSにより精製し、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物(21mg、0.04mmol、40%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.25(d,1H)、7.32−7.37(m,3H)、7.21−7.24(m,3H)、7.10(d,1H)、4.35(m,1H)、4.05(m,2H)、2.20(s,3H)、1.26−1.35(m,6H)ppm;MS(ESI)m/z:値[M+H]
【実施例2】
【0040】
(R)−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(2’−メトキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
2−メトキシ−5−メチルフェニルボロン酸および(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを使用し、(R)−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(5’−クロロ−2’−エトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例1)と同様の方法で調製して得た(R)−1−(2’−メトキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを、次いで、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニルと反応させた。標題化合物:H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.25(d,1H)、7.27(d,2H)、7.20(d,2H)、7.12(d,1H)、7.02(s,1H)、6.97(d,1H)、4.35(q,1H)、3.72(s,3H)、3.55(s,3H)、2.28(s,3H)、2.20(s,3H)、1.33(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:値[M+H]
【実施例3】
【0041】
(R)−5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
2−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(0.410g、2mmol)、パラジウム(II)アセテート(22.4mg、10μmol)および(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(0.200g、1mmol)の水(4.5ml)懸濁液を、Smithcreator電子レンジで5分間200℃で加熱した。メタノール(5ml)を、得られた懸濁液に添加し、次いで、これをStrata(商標)5g/20mlのSCXカラムに利用した。不純物をメタノール(5×20ml)で洗い流し、次いで、中間体アミンをメタノール(2×20ml)中の2Mアンモニアで希釈した。溶媒を除去して、(R)−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンをオイルとして得た。このオイル(11.2mg、40μmol)の一定分量を、ジイソプロピルエチルアミン(50μL)を含む、ジクロロメタン(1ml)中の5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−塩化スルホニル(80μmol、2当量)で終夜処理した。次いで、反応液を酢酸(500μL)の添加によりクエンチし、アセトニトリル/水(0.1%TFA)の直線勾配で溶出する逆相HPLC(ZORBAX SB−C18PrepHT21.2×100mm)により、所望の生成物を単離した。次いで、生成物含有画分を蒸発させて、標題化合物(13.4mg)を透明ガラスとして得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.5(d,1H)、7.6−7.4(m,4H)、7.3(s,4H)、7.1(s,1H)、4.5(m,1H)、2.33(s,3H)、1.38(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:492.1[M−H]
【実施例4】
【0042】
(R)−1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
パラジウムアセテート(56mg、0.25mmol)を、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(850mg、5.0mmol)と(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(500mg、2.5mmol)との水(20ml)中混合物に添加した。この混合物を、Smithcreator電子レンジで5分間200℃で加熱し、次いで、メタノール(200ml)で希釈した。メタノール中の2Mアンモニアを使用したSCXカラム(20g)上で混合物を精製して、中間体アミンを溶出した。溶媒を減圧下で蒸発することにより、(R)−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル4−イル)−エチルアミンをガムとして得た(580mg、2.37mmol、96.6%)。トリエチルアミン(41.1μl、0.295mmol)および1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニル(20.5mg、0.0984mmol)を、(R)−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(20mg、0.082mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に添加し、得られた溶液を室温で終夜振とうした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(500μl)で洗浄し、ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。分取LCMSにより精製し、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物(13.8mg、0.033mmol、40%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.37、7.14(a/b,4H)、7.02−6.87(m,3H)、4.68(m,1H)、4.48(t,1H)、3.78(s,3H)、3.55(s,3H)、2.35(s,3H)、2.22(s,3H)、1.50(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:417[M+H]
【実施例5】
【0043】
(R)−3,4−ジフルオロ−N−[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド
(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(0.10g、0.5mmol)、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(0.17g、1mmol)およびパラジウム(II)アセテート(0.011g、0.05mmol)の混合物を、Smithcreator電子レンジで5分間200℃で加熱した。次いで、混合物をSCXカラム上に注ぎ、ジクロロメタン/メタノールで洗浄し、中間体アミンを、メタノール(50ml)中の1Mアンモニアを使用して溶出した。減圧下で溶媒を蒸発させることにより、(R)−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを得た。(R)−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(0.25g、0.1mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリエチルアミン(0.025g、0.25mmol)および2,4−ジフルオロフェニル−塩化スルホニル(0.043g、0.2mmol)を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いで、酢酸(0.5ml)でクエンチした。分取LCMSにより精製し、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.58(d,1H)、7.64(q,1H)、7.30−6.98(m,9H)、4.44(dq,1H)、3.74(s,3H)、1.36(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:値[M+H]
【実施例6】
【0044】
N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(2g、14.7mmol)のジクロロメタン(20ml)撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.5g、17.64mmol)およびピリジン(1.5ml、14.7mmol)を、窒素雰囲気下、0℃でゆっくり添加した。溶液を周囲温度で16時間撹拌し、氷水スラリーを添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。4:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を蒸発させて、トリフルオロメタンスルホン酸−4−ホルミル−2−メトキシ−フェニルエステル(3.5g)を無色オイルとして得た。トリフルオロメタンスルホン酸−4−ホルミル−2−メトキシ−フェニルエステル(3.5g、12.3mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)撹拌溶液に、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸、塩化リチウム(0.05g、1.18mmol)、2M炭酸ナトリウム(14ml)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g、0.18mmol)を添加した。反応混合物を5日間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を蒸発させて、5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド(2.65g)を黄色オイルとして得た。5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド(2.65g、9.16mmol)のピリジン(50ml)撹拌溶液に、メトキシルアミン塩酸塩(0.474g、10.1mmol)を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を16時間撹拌した。減圧下でピリジンを蒸発した後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、メタノールで溶出するSCXカラム上で精製することにより、5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド−O−メチル−オキシム(1.05g)をオイルとして得た。5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド−O−メチル−オキシム(0.182g、0.63mmol)と10%パラジウム−活性炭素とのエタノール(10ml)および2M塩化水素(5滴)撹拌溶液を、周囲温度で脱気し、次いで、大気圧で16時間、密封容器において水素でパージした。次いで、反応混合物をジカライトでろ過し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液でpH11に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により、C−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミン(0.27g)をガムとして得た。C−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミンのジクロロメタン(5ml)撹拌溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.03g、0.12mmol)およびトリエチルアミン(0.034ml、0.24mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌した。水を添加し、混合物を疎水性フィルターでろ過し、次いで、メタノールで溶出するSCXカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。分取LCMSにより精製し、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物(0.01g)をガムとして得た。MS(ESI)m/z:432.3[M+H]
【実施例7】
【0045】
4−クロロ−N−(2,5’−ジメチル−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸−4−ホルミル−2−メチル−フェニルエステルおよび2−メチル−5−メトキシフェニルボロン酸から出発し、N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):7.78−7.81(d,2H)、7.46−7.48(d,2H)、7.10(d,1H)、7.15(d,1H)、7.00(d,2H)、6.87(s,1H)、6.85(d,2H)、4.65−4.67(m,1H)、4.15−4.2(d,2H)、3.71(s,3H)、2.31(s,3H)、2.06(s,3H)ppm;MS(ESI)m/z:438.0[M+Na]
【実施例8】
【0046】
(R)−N−{1−[4−(2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(1.0g、5mmol)のメタノール(10ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.26g、15.0mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.2g、5.5mmol)を添加した。反応混合物を4時間超音波処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、(R)−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.8g、6.0mmol、120%)を白色固体として得た。(R)−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.73g、2.4mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10ml)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.14g、0.12mmol)、2−クロロピリジン−3−ボロン酸(0.77g、4.9mmol)および2M炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を16時間加熱還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を減圧下で除去し、(R)−{1−[4−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.56g、1.7mmol、71%)をオフホワイトの固体として得た。(R)−{1−[4−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.3mmol)、ナトリウムエトキシド(61mg、0.9mmol)、およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で16時間、還流下で加熱した。溶媒を蒸発させ、(メタノール中の2Mアンモニアで溶出した)SCXカラムクロマトグラフィー上で残渣を精製し、(R)−1−[4−(2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(66mg、0.27mmol、90%)を黄色ガムとして得た。(R)−1−[4−(2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(13mg、0.05mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリエチルアミン(17mg、0.16mmol)、続いて2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(17mg、0.065mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジメチルスルホキシド(1ml)中に溶解し、分取LCMSで精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物(6mg、0.013mmol、26%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.42(d,1H)、8.13(dd,1H)、7.81(dd,1H)、7.63(m,2H)、7.39(m,4H)、7.24(d,2H)、7.05(m,1H)、4.48(q,1H)、4.36(q,2H)、1.35(d,3H)、1.29(t,3H)ppm;MS(ESI)m/z:467[M+H]
【実施例9】
【0047】
N−(2−エトキシ−2’−メトキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸−4−ホルミル−2−エトキシ−フェニルエステルおよび2−メチル−5−メトキシフェニルボロン酸から出発し、N−(5’フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で調製した。標題化合物:MS(ESI)m/z:500.0[M+H]
【実施例10】
【0048】
(R)−2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
トリエチルアミン(41.1μl、0.295mmol)、次いで2,5−ジメチル−3−フランスルホニルクロリド(19.1mg、0.0982mmol)を、1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(20mg、0.082mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に添加し、得られた溶液を室温で終夜振とうした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(500μl)で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取LCMSにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物(3.9mg、0.0097mmol、11.8%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.40、7.23(a/b,4H)、7.05−6.88(m,3H)、5.99(s,1H)、4.67(m,1H)、4.55(m,1H)、3.78(s,3H)、2.35(s,3H)、2.17(s,3H)、1.52(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:426[M+Na]
【実施例11】
【0049】
(R)−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドおよび1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンから出発し、(R)−2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例10)と同様の方法で調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.40、7.16(a/b,4H)、7.05−6.88(m,3H)、4.89(m,1H)、4.60(t,1H)、3.80(s,3H)、3.72(s,3H)、1.52(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:480[M+Na]
【実施例12】
【0050】
(R)−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
2,5−ジクロロ−3−チオフェンスルホニルクロリドおよび1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンから出発し、(R)−2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例10)と同様の方法で調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.40、7.18(a/b,4H)、7.05−6.88(m,4H)、5.05(d,1H)、4.60(m,1H)、3.78(s,3H)、1.54(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:482[M+Na]
【実施例13】
【0051】
(R)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドおよび1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンから出発し、(R)−2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例10)と同様の方法で調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.41、7.20(a/b,4H)、7.39(s,1H)、7.05−6.88(m,3H)、4.70(d,1H)、4.55(m,1H)、3.78(s,3H)、3.69(s,3H)、2.33(s,3H)、1.52(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:404[M+H]
【実施例14】
【0052】
(R)−4−ブロモ−チオフェン−3−スルホン酸{1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
2M炭酸ナトリウム水溶液(3.25ml、6.50mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(27ml)中の2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(994mg、6.50mmol)、(R)−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(650mg、2.16mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(125mg、0.108mmol)の混合物に添加した。混合物を95℃で16時間窒素雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。得られたガムを、ヘプタン/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、溶媒を蒸発させ、(R)−{1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(593mg、1.71mmol、83.5%)を結晶質固体として得た。トリフルオロ酢酸(6.45ml、86.8mmol)を、(R)−{1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(645mg、1.97mmol)のジクロロメタン(6.45ml)溶液に、窒素雰囲気下0℃で滴下により添加した。1時間0℃で撹拌した後、溶媒を蒸発させた。メタノール(20ml)を添加し、混合物をStrata(商標)5g/20mlのSCXカラムに添加した。中間体アミンをメタノール中の2Mアンモニアで溶出した。溶媒を蒸発させて、(R)−1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミンをガムとして得た(425mg、1.86mmol、94.6%)。次いで、4−ブロモ−3−チオフェンスルホニルクロリドおよび1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミンを使用し、(R)−2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.17(d,1H)、7.56(d,1H)、7.41、7.20(a/b,4H)、7.38(m,1H)、6.99−6.92(m,2H)、5.27(d,1H)、4.60(m,1H)、3.97(s,3H)、1.54(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:453[M+H]
【実施例15】
【0053】
N−[2,2,2−トリフルオロ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモベンズアルデヒド(3.06g、16.5mmol)のトルエン(60ml)溶液に、5’−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(3.10g、18.2mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(16.5ml)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1g、0.86mmol)を添加した。溶液を48時間還流し、次いで、周囲温度に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により得た残渣を、1:1の酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶媒の蒸発により、5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド(2.63g)を結晶質固体として得た。5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド(1.5g、6.9mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、チタンテトライソプロポキシド(10ml)および(±)−tert−ブチルスルフィンアミンを添加した。溶液を48時間撹拌し、次いで、ブライン中に注ぎ、ジクロロメタンを撹拌しながら添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタンをオイルに添加して結晶化を誘発し、2−メチル−プロパンスルフィン酸5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチレンアミド(1.85g)を白色固体として得た。−55℃の2−メチル−プロパンスルフィン酸5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチレンアミド(1g、3mmol)とテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカゲルト(gelte)(1.8g、3.3mmol)とのテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシランを撹拌しながら添加した。反応混合物を−40℃未満に3時間保持し、次いで、−10℃まで1時間温めた。反応混合物を−30℃に冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、低容量に蒸発し、ヘプタンを添加した。結晶質の2−メチル−プロパンスルフィン酸[2,2,2−トリフルオロ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(0.75g)をろ過により回収した。室温の2−メチル−プロパンスルフィン酸[2,2,2−トリフルオロ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(0.73g、1.8mmol)のメタノール(10ml)溶液に、塩化水素のエーテル1M溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、エーテルを添加した。結晶質の2,2,2−トリフルオロ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン塩酸塩(0.38g)をろ過により回収した。2,2,2−トリフルオロ−1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン塩酸塩(60mg、0.15mmol)のピリジン(3ml)溶液に、2−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルクロリドを撹拌しながら添加した。反応液を3日間100℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、5M塩化水素およびジクロロメタンを添加した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。1:1のヘプタン/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を蒸発させて、標題化合物(29mg)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):7.58−7.41(m,4H)、7.27−7.11(m,3H)、7.04−6.90(m,3H)、5.51(d,1H)、5.00(ほぼ五重線,1H)、3.78(s,3H)ppm;MS(ESI)m/z:546[M+Na]
【実施例16】
【0054】
N−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(3.0ml)中の2−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.304g、2.0mmol)、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタン)スルホンアミド(0.714g、2.0mmol)、および炭酸カリウム(0.814g、6mmol)の混合物を、電子レンジで6分間120℃で加熱した。次いで、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(0.680g、4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g、0.04mmol)、およびジメチルホルムアミド(1ml)を添加し、混合物を電子レンジで10分間120℃で加熱した。酢酸エチルを添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、7:3のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒の蒸発により、5’−フルオロ−3−2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド(0.457g)を固体として得た。4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりにC−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミンおよび4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを得るため、5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒドの代わりに5’−フルオロ−3−2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒドを使用し、N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物:MS(ESI)m/z:486.4[M+H]
【実施例17】
【0055】
N−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびC−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミンから出発し、N−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4イルメチル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例16)と同様の方法で調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):7.7−7.8(m,2H)、7.0−7.1(m,2H)、6.85−7.15(m,6H)、5.06−5.15(m,1H)、4.21(d,2H)、3.76(s,3H)、3.77(s,3H)ppm;MS(ESI)m/z:442.0[M+Na]
【実施例18】
【0056】
3,4−ジフルオロ−N−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒドを使用し、5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド−O−メチル−オキシム(実施例6)と同様の方法で、2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド−O−メチル−オキシムを調製した。次いで、2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド−O−メチル−オキシムを使用し、C−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミン(実施例6)と同様の方法で、C−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミンを調製した。C−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミンおよび3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し、N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:388.1[M+H]
【実施例19】
【0057】
(R)−N−{1−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3イル)−フェニル]−エチル}−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
アセトバニロン(0.332g、2.0mmol)、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタン−スルホンイミド)(710mg、2.0mmol)、炭酸カリウム(830mg、6.0mmol)、およびテトラヒドロフラン(3.0ml)の混合物を、電子レンジで6分間120℃で加熱した。次いで、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(611mg、4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、100μmol)、N−メチルピロリジノン(1ml)を添加し、混合物を、電子レンジで10分間120℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、1−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3イル)−フェニル]−エタノンを定量的収率で得た。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を含むメタノール(50ml)中の酢酸アンモニウム(20当量)で還元的アミノ化し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水系後処理し、酢酸エチルに抽出することにより、溶媒を蒸発させた後、1−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3イル)−フェニル]−エチルアミンを得た。1−[3−メトキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3イル)−フェニル]−エチルアミンに、ジクロロメタン中の2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を添加し、混合物を終夜。ラセミ体生成物を、ヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上の順相HPLCにより単離し、溶媒を蒸発させて、透明な油性固体(72mg)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.15(d,1H)、7.9(d,1H)、7.5(m,1H)、7.4(m,1H)、7.3−7.2(m,2H)、7.05(d,1H)、6.9(m,1H)、6.75−6.65(m,2H)、5.0(d,1H)、4.55(m,1H)、3.91(s,3H)、3.67(s,3H)、1.51(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:483.3[M+1]。ラセミ体を、(9:1のイソヘキサン/エタノールで溶出する、CHIRALPAK−AS)キラルHPLCにより分解し、標題化合物(11mg)およびこのエナンチオマー(11)mgを得た。
【実施例20】
【0058】
1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−アミド
4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを使用して、N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で調製した。標題化合物:MS(ESI)m/z:474.0[M+H]
【実施例21】
【0059】
4−ブロモ−チオフェン−3−スルホン酸(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−アミド
4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに1−ブロモチオフェン−4−スルホニルクロリドを使用し、N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で調製した。標題化合物:MS(ESI)m/z:488.1[M+H]
【実施例22】
【0060】
N−(2−ベンジルオキシ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアルデヒド(4.0g、16.2mmol)のアセトン(50ml)撹拌溶液に、臭化ベンジル(2.76g、16.2mmol)および炭酸カリウム(2.23g、16.2mmol)を添加した。反応混合物を還流下で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、3−ベンジルオキシ−4−ヨードベンズアルデヒド(5.1g)を橙色オイルとして得た。テトラヒドロフラン(12.0ml)およびジメチルホルムアミド(4ml)中の3−ベンジルオキシ−4−ヨードベンズアルデヒド(1.05g、3.24mmol)、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(1.12g、6.6mmol)、炭酸カリウム(1.22g、8.8mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.40g、0.35mmol)の混合物を、電子レンジで30分間120℃で加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、2M水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、2−ベンジルオキシ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒドを得た。2−ベンジルオキシ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−カルバルデヒド(0.50g、1.5mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン(10ml)中の2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.183g、1.51mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(3ml、7.5mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で窒素雰囲気下、16時間撹拌した。ブラインを反応混合物に添加し、次いで、ジカライトを通してろ過し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、8:2のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸−2−ベンジルオキシ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチレンアミド(0.3g)を得た。2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸−2−ベンジルオキシ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチレンアミド(0.3g、0.7mmol)のジクロロメタン(20ml)撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(テトラヒドロフラン中1M、6ml、4.2mmol)を、窒素雰囲気下、−78℃で添加した。反応混合物を16時間かけて周囲温度に温めた。L−酒石酸カリウムナトリウム四水和物を添加し、混合物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸−(2−ベンジルオキシ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチレン)アミド(0.250g)を得た。2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸−(2−ベンジルオキシ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチレン)アミド(0.25g、0.57mmol)のメタノール(5ml)の撹拌溶液に、塩化水素(ジエチルエーテル中1M)を添加した。溶液を10分間、周囲温度で撹拌放置し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、(メタノール中の2Mアンモニアで溶出された)SCXカラム上で精製して、C−(2−ベンジルオキシ−5’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミン(0.12g)を得た。次いで、C−(2−ベンジルオキシ−5’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミンおよび2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し、N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:562.2[M+H]
【実施例23】
【0061】
(R)−4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−N−[1−(2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド
5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−塩化スルホニルの代わりに4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し、(R)−5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例3)と同様の方法で調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.65(d,1H)、7.7(d,1H)、7.6(d,1H)、7.55−7.4(m,5H)、7.25(s,4H)、4.5(m,1H)、1.38(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:584.0[M−H]
【実施例24】
【0062】
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
3’−アリル−4’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに3,5−ジメチル−4−ヒドロキシアセトフェノンを使用し、1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(実施例34)と同様の方法で、1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを調製した。1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−2,6−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンおよび3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルクロリドを使用し、N−[1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:433.3[M+H]
【実施例25】
【0063】
(R)−3,4−ジフルオロベンゼンスルホン酸[1−(5’−クロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
(R)−[1−(4−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸および5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸から出発し、(R)−1−[4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]エチルアミン(実施例39)と同様の方法で、(R)−1−(5’−クロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを調製した。(R)−1−(5’−クロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンおよび3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し、(R)−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸1−{[4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド(実施例39)と同様の方法で、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl):7.52−7.42(m,2H)、7.35−7.08(m,7H)、6.90(m,1H)、4.80(d,1H)、4.60(q,1H)、3.79(s,3H)、1.51(d,3H)ppm。
【実施例26】
【0064】
(R)−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{1−[4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(3.12g、15.6mmol)、無水フタル酸(2.31g、15.6mmol)、およびジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を、電子レンジで20分間210℃で加熱した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルと水の間で分配し、有機相をブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させて、(R)−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(3.44g、10.4mmol、67%)を得た。2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(4.0g、26mmol)、(R)−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(2.88g、8.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.5g、0.44mmol)、1,2−ジメトキシエタン(50ml)、および2M炭酸ナトリウム水溶液(14.4ml、28.8mmol)の混合物を、電子レンジで15分間150℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。6:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、(R)−2−{1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(1.38g、3.9mmol、45%)を得た。(R)−2−{1−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(1.38g、3.9mmol)とピリジン塩化水素(4.45g、3.9mmol)との混合物を、電子レンジで10分間210℃で加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発して、(R)−2−{1−[4−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(1.38g、4.0mmol、103%)を得た。(R)−2−{1−[4−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(1.20g、3.5mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、炭酸セシウム(1.93g、7.7mmol)およびクロロジフルオロ酢酸メチル(1.11g、7.7mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で4時間、120℃に加熱した。反応物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、(R)−2−{1−[4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(136mg、0.34mmol、10%)を得た。(R)−2−{1−[4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(220mg、0.34mmol)、ヒドラジン水和物(136mg、0.34mmol)、およびメタノール(5.3ml)の混合物を、室温で16時間窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン(5ml)を添加した。固体をろ過し、溶媒をろ液から蒸発させた。残渣を、(メタノール中の2Mアンモニアで溶出した)SCXカラム上で精製し、(R)−1−[4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(72mg、0.27mmol、79%)を得た。(R)−1−[4−(2−ジフルオロメトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(35mg、0.13mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリエチルアミン(41mg、0.40mmol)および前記1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(39mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を16時間激しく撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を(1:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出する)シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標題化合物(29mg、0.06mmol、46%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.18(dd,1H)、7.71(d,1H)、7.60(t,1H)、7.47(s,1H)、7.42(d,2H)、7.19−7.25(m,3H)、5.11(bd,1H)、4.62(m,1H)、3.74(s,3H)、1.51(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:477.1[M+H]
【実施例27】
【0065】
(R)−1−ジフルオロメチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(2’トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
パラジウムアセテート(34mg、0.150mmol)を、2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(773mg、3.75mmol)と(R)−(+)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(300mg、1.50mmol)との水(12ml)中混合物に添加した。この混合物を電子レンジで10分間150℃で加熱し、次いで、メタノール(200ml)で希釈し、(メタノール中の2Mアンモニアで溶出した)SCXカラム上で精製して、(R)−1−(2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(345mg、1.23mmol、81.9%)をガムとして得た。次いで、1−ジフルオロメチル−3−メチルピラゾール−4−塩化スルホニルおよび(R)−1−(2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを使用し、(R)−2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.95(s,1H)、7.42−7.16(m,8H)、6.97(s,1H)、4.88(d,1H)、4.52(m,1H)、2.30(s,3H)、1.56(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:476[M+H]
【実施例28】
【0066】
(R)−1−ジフルオロメチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
1−ジフルオロメチル−3,5−ジメチルピラゾール−4−塩化スルホニルおよび1−(2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンから出発し、(R)−2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例10)と同様の方法で調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.43−7.11(m,8H)、6.99(s,1H)、4.86(s,1H)、4.58(m,1H)、2.45(s,3H)、2.30(s,3H)、1.54(d,3H)、ppm;MS(ESI)m/z:490[M+H]
【実施例29】
【0067】
2−クロロ−N−[1−(3−クロロ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−4−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
窒素雰囲気下の4−ブロモ−2−クロロ−アセトフェノン(4.66g、20mmol)のメタノール(50ml)撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(29g、0.4mol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.21g、20mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で10日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中の2M塩化水素で処理した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、1−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−エチルアミン塩酸塩(3.2g)を得た。1−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−エチルアミン塩酸塩(0.25g、1.07mmol)、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(0.364g、2.14mmol)、パラジウムアセテート(0.005g、0.021mmol)の水(4ml)中混合物を、電子レンジで4分間190℃で加熱した。混合物を、(1:1のジクロロメタン/メタノール、次いで10%7Mアンモニア/メタノールで溶出した)SCXカラムに添加し、溶媒を蒸発させて、1−(3−クロロ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(0.266g)を得た。4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、1−(3−クロロ−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンおよび2−クロロ−4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用し、N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 9.1(d,1H)、8.1(s,1H)、7.9(d,1H)、7.8(d,1H)、7.5(d,1H)、7.3(d,2H)、7.2(m,1H)、7−7.18(m,2H)、4.9(m,1H)、3.8(s,3H)、1.4(d,3H)ppm。MS(ESI)m/z:値[M+H]
【実施例30】
【0068】
1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(3,5’−ジフルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
1−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エチルアミンを得るため、4’−ブロモ−2’−フルオロアセトフェノンを使用し、1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(実施例34)と同様の方法で、1−(3,5’−ジフルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを調製した。1−(3,5’−ジフルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(20.0mg、0.08mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリエチルアミン(8.1mg、0.08mmol)および1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニル(14.2mg、0.06mmol)を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、標題化合物(20mg)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.51(s,1H)、7.21−7.16(m,2H)、7.14−7.09(m,1H)、7.05−6.95(m,2H)、6.93−6.88(m,1H)、5.11(d,1H)、4.76(dq,1H)、3.81(s,3H)、3.73(s,3H)、1.55(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:498.3[M+Na]
【実施例31】
【0069】
N−[1−(5’−クロロ−3−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
1−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エチルアミンの代わりに1−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−エチルアミン、および5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸の代わりに5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸を使用し、1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(実施例34)と同様の方法で、1−(5’−クロロ−3−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを調製した。1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドの代わりに、1−(5’−クロロ−3−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンおよび3,4−ジ−フルオロフェニルスルホニルクロリドを使用し、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(3,5’−ジフルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例30)と同様の方法で、標題化合物を調製した。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.55−7.41(m,2H)、7.28(q,1H)、7.17(d,1H)、7.12−6.99(m,4H)、6.89(d,1H)、5.16(d,1H)、4.73(dq,1H)、3.80(s,3H)、1.55(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:478.0[M+Na]
【実施例32】
【0070】
(R)−N−{1−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
(R)−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(1.19g、3.6mmol)(実施例26)の1,2−ジメトキシエタン(3ml)溶液に、2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−ボロン酸(0.95g、5.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g、0.2mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.2ml、6.4mmol)を添加した。反応混合物を電子レンジで10分間150℃で加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で残渣を精製し、(R)−2−{1−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(0.62g、1.6mmol、44%)を透明ガラスとして得た。(R)−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(0.16g、0.4mmol)のメタノール(4ml)溶液に、ヒドラジン水和物(0.43g、8.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、得られた白色沈殿物をろ過した。溶媒を蒸発させ、1−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(0.11g、0.4mmol、100%)を黄色ガムとして得た。(R)−1−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(26mg、0.1mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリエルチルアミン(31.6mg、0.31mmol)、続いて3,4−ジフルオロ塩化ベンゼンスルホニル(28.7mg、0.14mmol)を添加した。反応混合物を64時間室温で激しく撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジメチルスルホキシド(1ml)中に溶解し、分取LCMSにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物(6.7mg、0.04mmol、38%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.48(m,2H)、7.78(dd,1H)、7.45−7.60(m,3H)、7.27−7.34(m,4H)、4.50(q,1H)、1.33(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:427[M+H]
【実施例33】
【0071】
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンの代わりに1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノンを使用し、1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンO−メチル−オキシム(実施例35)と同様の方法で、1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノンO−メチル−オキシムを調製した。1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンO−メチル−オキシムの代わりに1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノンO−メチル−オキシムを使用し、1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(実施例35)と同様の方法で、1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを調製した。1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンおよび3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルクロリドを使用し、N−[1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:447.1[M+H]
【実施例34】
【0072】
N−[1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(3.0ml)中の3’−アリル−4’−ヒドロキシアセトフェノン(0.352g、2.0mmol)、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド)(0.710g、2.0mmol)、および炭酸カリウム(0.830g、6.0mmol)の混合物を、電子レンジで10分間120℃で加熱した。得られた混合物を、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(0.680g、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.060g、0.05mmol)、およびジメチルホルムアミド(1.0ml)で処理し、電子レンジで10分間120℃で加熱した。混合物を酢酸エチルおよび希釈炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣を9:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノンを得た。1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノン(0.319g、1.1mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.140g、2.2mmol)、および酢酸アンモニウム(1.7g、22mmol)の溶液を、窒素中周囲温度で72時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタンとブラインの間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣を、98:2の酢酸エチル/メタノール中の2Mアンモニアで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを得た。1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミン(19.0mg、0.07mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリエチルアミン(6.7mg、0.07mmol)および3,4−ジ−フルオロフェニルスルホニルクロリド(14.2mg、0.06mmol)を添加した。溶液を終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.52−7.42(m,2H)、7.13(q,1H)、7.04−6.90(m,4H)、6.88−6.83(m,1H)、6.77(q,1H)、5.67(dt,1H)、4.99−4.82(m,3H)、4.57(dq,1H)、3.71(s,3H)、3.09(brs,2H)、1.51(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:値[M+H]
【実施例35】
【0073】
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
3’−アリル−4’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに2’,4’−ジヒドロキシ−3’−プロピルアセトフェノンを使用し、1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノン(実施例34)と同様の方法で、1−(5’−フルオロ−3−ヒドロキシ−2’−メトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンを調製した。アセトン(20ml)中の1−(5’−フルオロ−3−ヒドロキシ−2’−メトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノン(0.60g、2.0mmol)、ヨウ化メチル(0.62ml、10.0mmol)、および炭酸カリウム(0.83g、6.0mmol)の混合物を、6時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、9:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンを得た。1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノン(0.420g、1.3mmol)とメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.125g、1.5mmol)とのピリジン(4.0ml)溶液を、周囲温度で12時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンO−メチル−オキシムを位置異性体の混合物として得た。1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンO−メチル−オキシム(0.450g、1.3mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を、1Mボランテトラヒドロフラン溶液(7.8ml、7.8mmol)で処理し、還流下で2時間加熱した。溶液を蒸発させて乾燥し、残渣を2M塩酸水溶液(30m1)で処理し、得られた溶液を還流下で3時間加熱し、終夜放置冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、98:2の酢酸エチル/メタノール中の2Mアンモニアで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを得た。1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンおよび3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−塩化スルホニルを使用し、N−[1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:477.1[M+H]
【実施例36】
【0074】
(R)−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(5’−クロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
(R)−1−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミンの代わりに(R)−1−(5’−クロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンを使用し、(R)−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸1−{[4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド(実施例39)と同様の方法で調製した。標題化合物:H NMR(400MHz,CDCl):δ 7.44−7.14(m,7H)、6.90(d,1H)、4.96(d,1H)、4.60(dq,1H)、3.81(s,3H)、3.72(s,3H)、1.51(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:値[M+H]
【実施例37】
【0075】
1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン(1.0g、4.9mmol)、4−アセチルフェニルボロン酸(1.59g、9.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.28g、0.24mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2.4ml)、および1,2−ジメトキシエタン(5ml)の混合物を、電子レンジで20分間150℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エタノン(1.0g、4.0mmol、82%)を得た。1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エタノン(1.0g、4.1mmol)を、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウム(4.0当量)およびジクロロメタンで、室温で処理した。溶媒を蒸発させて、1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エタノール(0.51g、2.1mmol、51%)を得た。1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エタノール(0.5g、2.0mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.63g、2.4mmol)およびフタルイミド(0.35g、2.4mmol)を添加した。反応物を5℃未満に冷却後、温度を5℃未満に維持しながら滴下する様式で、アゾジカルボン酸ジエチル(0.42g、2.4mmol)を添加した。反応混合物を24時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、2−{1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(0.31g、0.82mmol、41%)を得た。2−{1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン(0.31g、0.8mmol)のジオキサン/メタノール(1:1、10ml)溶液に、ヒドラジン水和物(0.83g、46.5mmol)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを添加した。得られた白色固体をろ過し、乾燥して、1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(0.21g、0.8mmol、100%)を透明のオイルとして得た。1−[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(0.1g、0.4mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、トリエチルアミン(123mg、1.2mmol)および1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(111mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を16時間激しく撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、標題化合物(42mg、0.1mmol、25%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.00(d,1H)、7.45(m,3H)、7.35(dd,1H)、7.21(d,2H)、4.86(d,1H)、4.60(q,1H)、3.96(s,3H)、3.75(s,3H)、1.50(b,3H)ppm;MS(ESI)m/z:459.3[M+H]
【実施例38】
【0076】
1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
0℃の乾燥ピリジン(4ml)中の4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアルデヒド(1.0g、4.85mmo1)に、反応温度を0℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり添加した。混合物を放置して周囲温度に温め、1時間撹拌放置した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、2M塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸−4−ホルミル−2−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(1.3g、3.85mmol)を茶色オイルとして得た。(±)−tert−ブチルスルフィンアミン(0.311g、2.57mmol)およびチタンテトラエトキシド(1.07g、4.69mmol)を、トリフルオロ−メタンスルホン酸−4−ホルミル−2−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(0.791g、2.34mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気下周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を、水素化ホウ素ナトリウム(0.356g、9.4mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液に−50℃でゆっくり添加し、次いで、放置して周囲温度に温め、1時間撹拌放置した。混合物をブライン(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)を添加した。この混合物を、ジカライトベッドを通してろ過し、多量の水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液を相分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。メタノール(5ml)を残渣に添加し、混合物をSCXカラム上に注ぎ、メタノールで洗浄し、次いで、3Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を蒸発させ、残渣を3M塩化水素のジエチルエーテル溶液中に溶解した。溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸−4−アミノメチル−2−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル塩酸塩(0.184g、0.49mmol)を無色固体として得た。トリフルオロ−メタンスルホン酸−4−アミノメチル−2−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル塩酸塩(0.184g、0.49mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中に懸濁させた。ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.108g、0.495mmol)およびトリエチルアミン(0.198g、1.96mmol)を添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(10ml)と酢酸エチル(10ml)の間で分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(0.176g、0.407mmol)を淡黄色オイルとして得た。トリフルオロ−メタンスルホン酸−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル(0.176g、0.407mmol)、5−クロロ−2−メトキシピリジンボロン酸(0.151g、0.805mmol)、トルエン(1ml)、エタノール(1ml)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2ml)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物を、電子レンジで15分間120℃で加熱した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をジカライトに通してろ過し、ろ液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、6:40%のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、[4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(0.0745g、0.172mmol)を無色固体として得た。[4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(0.0745g、0.172mmol)を、ジクロロメタン(1ml)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(1.485g、13mmol)を添加し、溶液を2時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解し、次いで、SCXカラム上に注いだ。カラムをメタノールで洗浄し、次いで、アンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を蒸発させて、4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン(0.045g、0.136mmol)をオイルとして得た。1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(0.0302g、0.122mmol)およびトリエチルアミン(0.038g、0.384mmol)を、4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン(0.042g、0.128mmol)の乾燥ジクロロメタン(1ml)溶液に添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、4:6のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、標題化合物(0.039g、0.072mmol)を透明固体として得た。MS(ESI)m/z:545[M+H]
【実施例39】
【0077】
(R)−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸1−{[4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
パラジウムアセテート(30mg、0.134mmol)を、(5−クロロ−2−メトキシ)ピリド−3−イル−ボロン酸(500mg、2.67mmol)と(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(266mg、1.33mmol)との水(20ml)中混合物に添加した。この混合物を電子レンジで7分間180℃で加熱し、メタノール(200ml)で希釈し、メタノール中の2Mアンモニアで溶出するSCXカラムに添加した。溶媒を蒸発させて、(R)−1−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(395mg、1.50mmol、113.2%)をオイルとして得た。
【0078】
(R)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(23.89g、0.101mol)のテトラヒドロフラン(200ml)懸濁液に、トリエチルアミン(21ml)、4−ジメチルアミノピリジン、(1.5g)、およびジ−tert−ブチルジカーボネート(26.5g、0.121mol)を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、2M塩化水素水溶液、10%炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶液を低容積にまで濃縮した。ヘプタンを添加し、得られた白色固体をろ過し、乾燥して、(R)−[1−(4−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17g)を得た。(R)−[1−(4−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2g、6.7mmol)のトルエン(40ml)溶液に、5−クロロ−2−メトキシピリジンボロン酸(2.5g、13.3mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(6.8ml)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.4g)を添加した。溶液を還流下で48時間加熱し、次いで、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(50ml)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(20ml)を添加し、溶液を3時間撹拌し、次いで、ガムになるまで蒸発させ、これをメタノール、次いでアンモニア/メタノールで溶出するSCXカラム上のクロマトグラフィーにかけた。溶媒を除去し、9:1のジクロロメタン/メタノール、次いで9:1のジクロロメタン/メタノール−アンモニアで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させて、(R)−1−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(1.37g)をガムとして得た。
【0079】
(R)−1−[4−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−フェニル]エチルアミン(1.15g、4.4mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、トリエチルアミン(1.25ml)および1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニル(1g)を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、2M塩化水素水溶液、5%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル、次いで9:1のジクロロメタン−メタノールで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン−酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.10(s,1H)、7.56(s,1H)、7.43、7.22(a/b,4H)、4.88(d,1H)、4.60(m,1H)、3.96(s,3H)、3.75(s,3H)、1.51(d,3H)ppm;MS(ESI)m/z:475.1[M+H]
【実施例40】
【0080】
(R)−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{1−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−フェニル]−エチル}−アミド
ジクロロメタン(3.0ml)中の4−ブロモ−2−ヒドロキシアセトフェノン(0.460g、2.0mmol)、チタンテトラエトキシド(1.0g、4.0mmol)、および(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.266g、2.2mmol)の混合物を、電子レンジで15分間120℃で加熱する。混合物を氷中で冷却し、テトラヒドロフラン(50ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.30g、8.0mmol)の撹拌混合物に添加した。この混合物を1時間周囲温度で撹拌し、ブライン(30ml)で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミドを得た。(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド(0.130g、0.4mmol)、5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−ボロン酸(0.150g、0.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025g、0.02mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2ml)、トルエン(1ml)、およびエタノール(1ml)の混合物を、電子レンジで15分間120℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解した。この溶液を2M塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理した。2時間静置させた後、混合物をSCXカラム上に注ぎ、メタノールで洗浄し、次いで、1Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を蒸発させ、98:2の酢酸エチル/メタノール中の2Mアンモニアで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、(R)−1−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−フェニル]−エチルアミンを得た。1−(3,5’−ジフルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチルアミンの代わりに(R)−1−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−フェニル]−エチルアミンを使用し、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[1−(3,5’−ジフルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド(実施例30)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:505.0[M+H]
【実施例41】
【0081】
5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(5’−クロロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−アミド
テトラヒドロフラン(4.0ml)中の2−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.406g、2.67mmol)、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド(0.953g、2.67mmol)、および炭酸カリウム(0.74g、5.3mmol)の混合物を、電子レンジで10分間120℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−ホルミル−3−メトキシ−フェニルエステルを得た。テトラヒドロフラン(50ml)中のトリフルオロ−メタンスルホン酸4−ホルミル−3−メトキシ−フェニルエステル(5.05g、17.8mmol)、チタンテトラエトキシド(8.3ml、40.0mmol)、および2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(4.74g、39.1mmol)の混合物を、周囲温度で2日間撹拌した。混合物を中で冷却し、次いで、テトラヒドロフラン(25ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(2.70g、71.1mmol)の撹拌混合物に、−78℃で少量ずつ添加した。溶液を放置して周囲温度に温め、(冷却しながら)水でゆっくり処理し、酢酸エチルで溶出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、(1:1のヘプタン/酢酸エチルから100%酢酸エチルで勾配溶出した)シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、トリフルオロ−メタンスルホン酸3−メトキシ−4−[(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−メチル]−フェニルエステルを得た。トルエン(0.8ml)およびメタノール(0.2ml)中のトリフルオロ−メタンスルホン酸3−メトキシ−4−[(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−メチル]−フェニルエステル(0.10g、0.26mmol)、5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸(0.053g、0.28mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.4mg、0.006mmol)、および炭酸カリウム(0.071g、0.52mmol)の混合物を、電子レンジで15分間120℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、1:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール中に溶解し、2M塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理した。2時間静置させた後、混合物をSCXカラム上に注ぎ、メタノールで洗浄し、次いで、1Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を蒸発させ、98:2の酢酸エチル/2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、(5’−クロロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミンを得た。(5’−クロロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミン(0.011g、0.04mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリエチルアミン(4.0mg、0.04mmol)および5−クロロ−1,3−ジメチル−1h−ピラゾール−4−塩化スルホニル(9.2mg、0.04mmol)を添加し、溶液を終夜撹拌した。分取LCMSにより精製し、溶媒を減圧下で除去することにより、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z:471.0[M+H]
【実施例42】
【0082】
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メトキシ−ベンジルアミド
テトラヒドロフラン(4.0ml)中の3−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.406g、2.67mmol)、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド(0.953g、2.67mmol)、および炭酸カリウム(0.74g、5.3mmol)の混合物を、電子レンジで10分間120℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−ホルミル−2−メトキシ−フェニルエステルを得た。テトラヒドロフラン(10ml)中のトリフルオロ−メタンスルホン酸4−ホルミル−2−メトキシ−フェニルエステル(1.00g、3.52mmol)、チタンテトラエトキシド(1.61g、7.04mmol)、および2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.94g、7.75mmol)の混合物を、還流下で2時間加熱し、次いで、周囲温度で終夜撹拌した。さらに、チタンテトラエトキシド(0.80g、3.52mmol)を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を氷中で冷却し、次いで、テトラヒドロフラン(10ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.53g、14.1mmol)の撹拌混合物に、−78℃で少量ずつ添加した。溶液を放置して周囲温度にまで温め、(冷却しながら)水でゆっくり処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール(10ml)中に溶解し、2M塩化水素のジエチルエーテル溶液(5ml)で処理した。2時間静置させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体をろ過、乾燥し、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−アミノメチル−2−メトキシ−フェニルエステル塩酸塩を得た。トリフルオロ−メタンスルホン酸4−アミノメチル−2−メトキシ−フェニルエステル塩酸塩(0.37g、1.29mmol)とトリエチルアミン(0.4ml、2.7mmol)とのジクロロメタン(10ml)撹拌溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.28g、1.29mmol)で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−メトキシ−フェニルエステルを得た。トリフルオロ−メタンスルホン酸4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−メトキシ−フェニルエステル(0.20g、0.52mmol)、5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−ボロン酸(0.19g、1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.073g、0.06mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2ml)、トルエン(1ml)、およびエタノール(1ml)の混合物を、電子レンジで15分間120℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、1:1のヘプタン/酢酸エチルの溶出液で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メトキシ−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メトキシ−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.15g、0.4mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を、トリフルオロメチル酢酸(0.5ml)で処理し、周囲温度で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させて、4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メトキシ−ベンジルアミントリフルオロメチルアセテートを得た。(5’−クロロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−メチルアミンの代わりに4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メトキシ−ベンジルアミントリフルオロ酢酸メチルを、5−クロロ−1,3−ジメチル−1h−ピラゾール−4−塩化スルホニルの代わりに3,5−エジメチルイソオキサゾール−4−塩化スルホニルを使用し、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸(5’−クロロ−3,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−アミド(実施例41)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:438.1[M+H]
【実施例43】
【0083】
(R)−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{1−[3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
(R)−[1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(47.05g、201mmol)の−78℃に冷却したアセトニトリル(1000ml)撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム(18.1g、121mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌した後、[N−クロロ−p−トルエンスルホンアミドナトリウム三水和物](33.98g、121mmol)を添加し、さらに15分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、(R)−[1−(3−ヒドロキシ−4−ヨード−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(51g)を得た。(R)−[1−(3−ヒドロキシ−4−ヨード−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.873g、2.4mmol)と炭酸カリウム(0.4g、2.89mmol)とのアセトン(20ml)撹拌溶液に、臭化ベンジル(0.31ml、2.65mmol)を添加した。反応混合物を7時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、9:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、(R)−[1−(3−ベンジルオキシ−4−ヨード−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.630g)を得た。(R)−[1−(3−ベンジルオキシ−4−ヨード−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.5g、1.1mmol)のトルエン(30ml)およびエタノール(ml)撹拌溶液に、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(0.340g、2.2mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(2ml、4.4mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.140g、0.11mmol)を添加した。混合物を還流下で16時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、(R)−(1−[3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.450g)を黄色固体として得た。(R)−(1−[3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.450g、1.04mmol)のジクロロメタン(10ml)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと4M水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。(1:1のジクロロメタン/メタノールで、次いでメタノール中の2Mアンモニアで溶出した)SCXカラム上で残渣を精製して、(R)−1−[3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(0.3g)をガムとして得た。(R)−1−[3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミンおよび5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニルを使用し、N−(5’−フルオロ−2,2’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(実施例6)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:527.0[M+H]
【実施例44】
【0084】
(R)−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{1−[4−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド
2,5−ジクロロピリジン(7.0g、0.047mol)のエタノール(44.5ml)溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール(13.6ml、50mmol)25%溶液をゆっくり添加した。反応混合物を150℃で10分間電子レンジで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン(4.13g、26.2mmol、56%)を得た。0−5℃の酢酸ナトリウム(4.91g、60mmol)の酢酸(10ml)溶液に、5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン(9.40g、60mmol)の酢酸溶液(10ml)を窒素雰囲気下で添加した。臭素(19.2g、0.12mmol)の酢酸(20ml)溶液を滴下により添加し、混合物を還流下で16時間加熱した。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を、4M水酸化ナトリウム(200ml)、次いで5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、3−ブロモ−5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン(11.6g、49mmol、82%)を得た。3−ブロモ−5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン(3.47g、15mmol)、4−アセチルフェニルボロン酸(7.19g、44mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.87g、0.75mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(22ml)、および1,2−ジメトキシエタン(57ml)の混合物を、窒素雰囲気下で64時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させて、1−[4−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エタノン(2.68g、9.7mmol、65%)を得た。アルゴン雰囲気下の(R)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.48g、4.0mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、1−[4−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エタノン(1.0g、3.6mmol)およびチタンテトラエトキシド(1.66g、7.3mmol)を添加した。混合物を還流下で48時間加熱した。反応混合物を−50℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン(10ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.55g、14.5mmol)を、カニューレにより添加した。冷却を外し、反応混合物を2時間かけて室温に温めた。反応物をメタノール(5ml)の添加によりクエンチし、混合物をブラインに添加し、セライトを通してろ過した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させて、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{1−[4−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド(0.39g、1.0mmol、28%)を得た。(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{1−[4−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−アミド(1.18g、3.1mmol)のメタノール(6.2ml)溶液に、ジエチルエーテル(6.2ml)中の1M塩化水素を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を、(メタノール中の2Mアンモニアで溶出した)SCXカラムに添加し、(3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出する)シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、さらに精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、(R)−1−[4−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(385mg、1.4mmol、45%)を得た。(R)−1−[4−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチルアミン(128mg、0.46mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、トリエチルアミン(140mg、1.4mmol)および5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニル(127mg、0.55mmol)を添加した。反応物を室温で16時間激しく撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を蒸発させて、標題化合物(51mg、0.1mmol、22%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.36(d,1H)、8.19(d,1H)、7.77(d,1H)、7.46(d,2H)、7.26(d,2H)、4.36(m,3H)、3.53(s,3H)、2.22(s,3H)、1.33(m,6H)ppm;MS(ESI)m/z:469.1[M+H]
【実施例45】
【0085】
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸[1−(5’−フルオロ−2−ヒドロキシメチル−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−アミド
3’−アリル−4’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりにメチル5−アセチルサリチレートを使用し、1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノン(実施例34)と同様の方法で、4−アセチル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルを調製した。1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンの代わりに4−アセチル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルを使用し、1−(5’−フルオロ−3,2’−ジメトキシ−2−プロピル−ビフェニル−4−イル)−エタノンO−メチル−オキシム(実施例35)と同様の方法で、5’−フルオロ−2’−メトキシ−4−(1−メトキシイミノ−エチル)−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルを調製した。5’−フルオロ−2’−メトキシ−4−(1−メトキシイミノ−エチル)−ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル(3.61g、10mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を、1Mボランテトラヒドロフラン溶液(50ml、50mmol)で、氷冷しながら滴下により処理し、得られた溶液を周囲温度で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと希釈炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣を、エタノール(50ml)、フッ化セシウム(4.05g)、および炭酸ナトリウム(4.05g)で処理した。この混合物を還流下で終夜加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、98:2の酢酸エチル/メタノール中の2Mアンモニアで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけて、4−(1−アミノ−エチル)−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸エチルエステルを得た。4−(1−アミノ−エチル)−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸エチルエステルおよび3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−塩化スルホニルを使用し、N−[1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例34)と同様の方法で、4−[1−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−エチル]−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸エチルエステルを調製した。4−[1−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−エチル]−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−カルボン酸エチルエステル(0.13g、0.28mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を、1M水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.1ml、1.1mmol)で処理し、得られた溶液を還流下で2時間加熱した。溶液を冷却し、希釈塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z:435.1[M+H]
【実施例46】
【0086】
3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホン酸4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)ベンジルアミド
ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.5g、16mmol)およびトリエチルアミン(13ml、9.4mmol)を、4−アミノメチルフェニルボロン酸(3g、16mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)撹拌溶液に添加した。反応物を還流下で1時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を減圧下で濃縮して、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−4−フェニル−ボロン酸(2.67g、10.6mmol)を白色固体として得た。トルエン(16ml)、エタノール(4ml)、2M炭酸ナトリウム溶液、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−4−フェニル−ボロン酸(1.349g、5.4mmol)および3−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン(0.505g、2.45mmol)に添加し、混合物を還流下で24時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。3:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で残渣を精製して、[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル−ベンジル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステルを黄色オイルとして得た。トリフルオロ酢酸(2ml、0.026mmol)を、[4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル−ベンジル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(0.8g、2.41mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させて、4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミンを得た。4−(5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミンおよび3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−塩化スルホニルを使用し、N−[1−(2−アリル−5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI)m/z:392[M+H]
【実施例47】
【0087】
N−[4−(5−シアノ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
4−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩(2.0g、13.2mmol)のメタノール(20ml)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.16g、15.5mmol)および炭酸水素ナトリウム(3.32g、19.8mmol)を添加した。混合物を4時間超音波処理し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、(4−ブロモ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.8g、13.2mmol、100%)を白色固体として得た。アルゴン雰囲気下の6−クロロ−ニコチノニトリル(15g、0.11mol)に、メタノール(11.7g、0.22mol)中の25%ナトリウムメトキシドを添加し、混合物を還流下で20時間加熱した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、6−メトキシ−ニコチノニトリル(17.0g、0.13mol、117%)を白色固体として得た。酢酸(32ml)中の6−メトキシ−ニコチノニトリル(13.2g、99mmol)に、酢酸ナトリウム(8.1g、99mmol)を添加した。混合物を撹拌し、臭素(31.5g、197mmol)の酢酸(32ml)溶液を添加した。混合物を80℃まで48時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を4M水酸化ナトリウム水溶液、5%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、5−ブロモ−6−メトキシ−ニコチノニトリル(11.9g、56mmol、57%)を得た。2−メトキシ−5−シアノピリジン−3−ボロン酸(1.0g、4.0mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10ml)溶液に、(4−ブロモ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.42g、2.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(114mg、0.1mmol)、および2M炭酸ナトリウム水溶液(1ml、2.0mmol)を添加した。反応物を150℃で10分間電子レンジで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。5:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で残渣を精製し、[4−(5−シアノ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た(0.5g、1.47mmol、37%)。0℃の[4−(5−シアノ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.5g、1.5mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml、28mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、(メタノール中の2Mアンモニアで溶出した)SCXカラムで残渣を精製して、5−(4−アミノメチル−フェニル)−6−メトキシ−ニコチノニトリルを透明ガラス(0.39g、1.6mmol、107%)として得た。5−(4−アミノメチル−フェニル)−6−メトキシ−ニコチノニトリル(57.3mg、0.24mmol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、トリエチルアミン(73.0mg、0.72mmol)および2−(トリフルオロメトキシ)塩化ベンゼンスルホニルを添加した。反応混合物を20時間激しく撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジメチルスルホキシド(1ml)に溶解し、分取LCMSにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物(19.1mg、0.04mmol、17%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ 8.68(d,1H)、8.47(t,1H)、8.15(d,1H)、7.90(m,1H)、7.73(m,1H)、7.45−7.55(m,4H)、7.31(d,2H)、4.19(d,2H)、3.96(s,3H)ppm;MS(ESI)m/z:464.3[M+H]
【実施例48】
【0088】
1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[(S)−1−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
【0089】
【化8】

【0090】
−78℃の2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸1−[4−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メチリデンアミド(1mmol)のTHF(25ml)溶液を、4−メトキシベンジルマグネシウムブロミド(THF中2当量)で処理した。反応混合物を終夜放置して周囲温度にゆっくり温めた。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)の添加によりクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、(MgSO)乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を順相HPLC(SiO2;酢酸エチル)により精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。ジオキサン中の4M HClで脱保護し、その後SCX精製[Strata(商標)5g/20mLSCXカラム、その後MeOH中の2Mアンモニアで溶出]により得た遊離アミンを、次いで、DIEA(2当量)を含むジクロロメタン中の所要塩化スルホニル(1.1当量)で処理した。次いで、反応物をAcOH(500L)の添加によりクエンチし、所望の生成物を、アセトニトリル/水(0.1%TFA)の直線勾配で溶出する逆相HPLC(ZORBAX SB−C18 PrepHT21.2×100mm)により単離した。次いで、画分を含む生成物を蒸発させて、所望の生成物を透明ガラスとして得た。H NMR(DMSO−d)( ,ppm):8.4(d,1H)、8.2(s,1H)、7.85(s,1H)、7.8(s,1H)、7.55(d,2H)、7.4(d,2H)、7.1(d,2H)、6.7(d,2H)、4.5(m,1H)、3.9(s,3H)、3.75(s,6H)、2.85(d,2H)。MS(ESI):m/e 581.0(M+1)
【実施例49】
【0091】
グルココルチコイド受容体結合活性
グルココルチコイド受容体競合アッセイキット[PanVera(登録商標)]を使用し、化合物の親和力を試験した。キットの成分を、氷上で(Fluormone GS1、組換えヒト−GR(GR))、または室温で(ペプチドおよびDTTを安定させるGRスクリーニング緩衝液)、−80℃から融解する。10mM試験化合物を手作業で20μMに希釈し、次いで、BioMek2000(Beckman−Coulter)を使用し、10μMから0.1nMの最終濃度範囲に逐次希釈して、ブラックの壁付き384ウェルプレート(Matrix technologies)に入れた。以下順序:fluormone GS1(最終濃度1nM)を緩衝液対照ウェルを除く全てのウェルに添加し、GR(最終濃度4nM)を最小ウェルおよび緩衝液対照ウェルを除いた全てのウェルに添加し、コルチゾール(最終濃度10μM)をfluormone GS1対照ウェルだけに添加し、緩衝液を全てのウェルに添加して、最終容積を40μlにする。プレートを覆い、90分間激しく撹拌しながら室温でインキュベートする。Analyst(LJL)を使用し、蛍光偏光読取りモードで読取りを行った。平行および垂直モードで得られたcps読取りから、MilliP比を算定する。結合リガンドの効果百分率を各濃度で算定し、プロットした用量反応曲線により、EC50を算出することができる。これを公知の標準的な((11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン(CAS No.189035−07−2、EC50=10−8M)と比較する。例示した全化合物が、<5×10−8Mの結合活性を有している。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】

(式中、
Xは、炭素原子または窒素原子であり、
Arは、フェニル環または芳香族複素環であり、
は、水素、ハロゲン、CNまたは(1C−4C)アルキルであり、
は、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された(1C−3C)アルコキシであり、
およびRは独立に、水素、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキル、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシ、場合によりハロゲン化されたアリール(1C−4C)アルコキシ、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルケニルまたはヒドロキシルメチルであり、
は、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシまたは場合によりハロゲン化されたアリール(1C−4C)アルコキシであり、
は、水素、1つもしくは複数のハロゲンもしくは(1C−4C)アルキルで場合により置換されてもよいベンジルでありまたはRは、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキルであり、
各Rは独立に、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルキルまたは場合によりハロゲン化された(1C−4C)アルコキシである。)
に従った構造を有する化合物または医薬として適切なこの酸付加塩。
【請求項2】
Xが、炭素原子または窒素原子であり、
Arが、ベンゼン環または芳香族複素環であり、
が、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された(1C−3C)アルコキシであり、
、RまたはRの少なくとも1つが水素であり、
が、水素またはメチルである、
請求項1に記載の化合物、または医薬として適当なこの付加塩。
【請求項3】
Arが、チアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、フランまたは1H−ピラゾールであり、
が、水素、ハロゲン、CNまたはメチルであり、
が、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された(1C−2C)アルコキシであり、
およびRが独立に、水素、(1C−3C)アルキル、ベンジルオキシ、(2C−3C)アルケニル、ヒドロキシルメチルまたは場合によりフッ素化されたメトキシであり、
が、水素、F、Clまたはメトキシであり、R、R、およびRの少なくとも1つが水素であり、
が、水素またはメチルであり、
各Rが独立に、水素、場合によりフッ素化されたメチル、場合によりフッ素化されたメトキシ、F、Cl、Brまたはシアノである、
請求項1に記載の化合物または医薬として適当なこの付加塩。
【請求項4】
グルココルチコイド受容体の活性化に続く二次シグナルの活性レベルを変化させることを目的とする治療方法における、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項5】
治療が、うつ病、不安または血漿における高いコルチゾール濃度を示す疾患のためである、請求項4に記載の使用。
【請求項6】
治療が、心的外傷後ストレス症候群のためである、請求項5に記載の使用。

【公表番号】特表2009−526749(P2009−526749A)
【公表日】平成21年7月23日(2009.7.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−546407(P2008−546407)
【出願日】平成18年12月18日(2006.12.18)
【国際出願番号】PCT/EP2006/069814
【国際公開番号】WO2007/071638
【国際公開日】平成19年6月28日(2007.6.28)
【出願人】(398057282)ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【出願人】(507408903)フアーマコペイア・インコーポレイテツド (3)
【Fターム(参考)】