説明

グルココルチコイド受容体アゴニストとしての新規[3,2−c]ヘテロアリールステロイド、組成物およびこの使用

本発明は、式(I):一般構造を有する式(I)の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体または異性体)[式中、L、R、R、R、R、RおよびRは、互いに独立して選択され、本明細書に定義のとおりである]を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の式(H−A)、(II−A1)、(II−A2)、(II−A2.1)、(ll−A−2.2)、(ll−A−2.3)、(II−A4)、(H−B)、(H−C)、(III)、(IV)、(V)、(VI)の化合物(および塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体または異性体)を提供する。また、医薬組成物、調製方法ならびに広範な免疫性、自己免疫性および炎症性の疾患および病態の治療および予防におけるこのような化合物の使用方法が提供される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体
[式中、環Aは、1から2個の環ヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から独立して選択され;
zにおける点線は、任意選択の単結合または二重結合を表し;
Lは、
【化2】

からなる群から選択される二価部分であり、Gは、NまたはCHであり、nは、0から2の整数であり、但し、nが0である場合、GがCHであることを条件とし、
または、−L−は、−CHS−、−S−、−CH−、−OCH−、−CHO−、−SCH−、−CH−S−CH−C(O)−NH−、−CH−OC(O)−NH−、−CHS(O)−、−CHS(O)−、−NR11−、−N(R11)−C(O)−、−N(R11)−S(O)−、−N(R11)−S(O)−、−NR11O−、−CHN(R11)−、−CH−N(R11)−C(O)−、−CH−N(R11)−C(O)−N(R11)−、−CH−N(R11)−C(O)O−、−CHN(R11)C(=NH)NR11−、−CH−N(R11)−S(O)−および−CH−N(R11)−S(O)−からなる群から選択される二価部分であり、
は、−CN、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
の各前記ヘテロ環含有部分およびRの各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−O−アリール、場合により置換されている−O−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−O−ヘテロシクロアルキル、−N(R、−アルキルN(R、−NC(O)R、−C(O)R、−CO、−SOおよび−SON(Rからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、1から4回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−CNおよび−N(R11からなる群からそれぞれ独立して選択され;
各前記ベンゾ縮合R基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
の前記アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基により場合により置換されており;
は、−ORからなる群から選択され;
は、H、−OHおよびアルキルからなる群から選択され;
またはRおよびRは、一緒になって式2:
【化3】

の部分を形成しており、
XおよびYは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
XおよびYの前記アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、場合により独立して非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(Rおよび−CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており、
または式2のXおよびYは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3から7員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、この環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(Rおよび−CNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により場合により置換されており、
またはRおよびRは、一緒になって式3:
【化4】

の部分を形成しており;
は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され;
は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され
は、H、アルキル、−アルキル−CN、−アルキル−OH、アルコキシ、ヘテロアルキル、−O−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
の各前記ヘテロ環含有部分は、N、OおよびSの任意の組合せからなる群から独立して選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記R(H以外の場合)は、非置換であり、またはハロゲン、−CN、−OH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−N(R)からなる群から独立して選択される1から4個の基により置換されており;
各Rは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
または同一窒素原子に結合している2個の基Rは、3から7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており;
は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)Rおよび−C(O)NHRからなる群から選択され;
各Rは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−N(R)および−CNからなる独立して選択される1から4個の置換基によりそれぞれ場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
各R10は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され;
各R11は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される]。
【請求項2】
式(II−A):
【化5】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項3】
式(II−A1):
【化6】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項4】
式(II−A2):
【化7】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項5】
式(II−A2.1):
【化8】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体:
[式中、R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されている]。
【請求項6】
式(II−A2.2):
【化9】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体:
[式中、R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されており;
21およびR22の一方は水素であり、他方はC〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択される]。
【請求項7】
21およびR22の一方が水素であり、他方がメチルおよび−CFからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項8】
式(II−A2.3):
【化10】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体:
[式中、R100は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され;
各前記R100基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−O−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から2個の置換基により場合により置換されている]。
【請求項9】
式(II−A3):
【化11】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項10】
式(II−A4):
【化12】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体:
[式中、nは、0または1である]。
【請求項11】
式(II−B):
【化13】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項12】
式(II−C):
【化14】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項13】
式(III):
【化15】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項14】
式(IV):
【化16】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項15】
式(V):
【化17】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体:
[式中、R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって3から7員ヘテロシクロアルキル環、3から7員ヘテロシクロアルケニル環、3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−環または3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−環を形成しており、
各前記3から7員ヘテロシクロアルキル環、3から7員ヘテロシクロアルケニル環、3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環および前記3から7員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル環は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−CN、アルコキシ、アリール、ハロ置換アリール、−O−アリール、−O−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−N(R、−アルキルN(R、−NC(O)R、−CO、−SOおよび−SON(Rからなる群から独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から4個の置換基により置換されている]。
【請求項16】
−NR1112が、
【化18】

からなる群から選択される、請求項15に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項17】
式(VI):
【化19】

に示される一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体:
[式中、Rは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−CN、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−CN、アルコキシ、スピロシクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、−O−アリール、−O−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−N(R、−アルキルN(R、−NC(O)R、−CO、−SOおよび−SON(Rからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい1から5個の基により場合により置換されている]。
【請求項18】
式(VI)の
【化20】

部分が、
【化21】

からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項19】
式(II−A):
【化22】

の一般構造を有する、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体(この医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは異性体を含む):
[式中、−L−は、−CHS−、−S−、−CH−、−OCH−、−CHO−、−SCH−および−NR11−からなる群から選択される二価部分であり;
は、
【化23】


からなる群から選択され;
は、−OHおよび
【化24】


からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−N(RおよびCNからなる群から独立して選択される1から4個の置換基により置換されており;
はHであり;
はHであり;
はHであり;
は、H、アルキル、−((C〜C)直鎖または分枝鎖アルキル)−CN、−((C〜C)直鎖または分枝鎖アルキル)−OH、
【化25】

からなる群から選択され;
各Rおよび各R11は、式(I)に定義のとおりである]。
【請求項20】
【化26】




















































からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項21】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を、場合により1種以上の薬学的に許容可能な希釈剤または担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項22】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を、場合により界面活性剤または共溶媒と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項23】
局所使用のために配合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項24】
皮膚使用のために配合された、請求項56に記載の医薬組成物。
【請求項25】
吸入のために配合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項26】
注射のために配合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項27】
経口使用のために配合された、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項28】
少なくとも1種の追加の治療活性剤をさらに含む、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記少なくとも1種の追加の治療活性剤が、ベータアドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンH受容体アンタゴニスト、抗アレルギー剤、抗コリン作動剤、去痰薬、鬱血除去薬、抗生物質、P2Y受容体アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエンDアンタゴニスト、薬学的に許容可能な亜鉛塩、SYKキナーゼ類似体、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、口咽頭不快緩和剤、非ステロイド性抗炎症薬、TNF阻害剤、IL−1受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬もしくは免疫抑制薬、p38キナーゼ阻害剤、PDE阻害剤、iNOS阻害剤、ベータ−2−インテグリンアンタゴニスト、アデノシン2aアゴニスト、抗感染剤、抗ウイルス剤、ケモカイン受容体アンタゴニストおよび破骨細胞媒介骨吸収阻害剤の阻害剤から選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項30】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、免疫性、自己免疫性または炎症性の疾患または病態の治療または予防を必要とする患者において免疫性、自己免疫性または炎症性の疾患または病態を治療または予防する方法。
【請求項31】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、皮膚疾患または病態の治療または予防を必要とする患者において皮膚疾患または病態を治療または予防する方法。
【請求項32】
前記皮膚疾患または病態が、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒および過敏反応から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、鼻、咽喉または肺の炎症病態の治療または予防を必要とする患者において鼻、咽喉または肺の炎症病態を治療または予防する方法。
【請求項34】
前記病態が、喘息、アレルゲン誘発喘息反応、鼻炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症から選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、炎症性腸病態の治療または予防を必要とする患者において炎症性腸病態を治療または予防する方法。
【請求項36】
前記病態が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、自己免疫性疾患の治療または予防を必要とする患者において自己免疫性疾患を治療または予防する方法。
【請求項38】
前記病態がリウマチ様関節炎である、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
多発性硬化症の治療または予防を必要とする患者に、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、多発性硬化症を治療または予防する方法。
【請求項40】
眼の疾患および病態の治療または予防を必要とする患者に、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、眼の疾患および病態を治療または予防する方法。
【請求項41】
前記疾患または病態が、アレルギー性および非アレルギー性結膜炎から選択される、請求項40に記載の方法。

【公表番号】特表2012−530140(P2012−530140A)
【公表日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−516192(P2012−516192)
【出願日】平成22年6月15日(2010.6.15)
【国際出願番号】PCT/US2010/038619
【国際公開番号】WO2010/147947
【国際公開日】平成22年12月23日(2010.12.23)
【出願人】(596129215)メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所原語表記】One Merck Drive,Whitehouse Station,New Jersey 08889,U.S.A.
【Fターム(参考)】