グルコサミンを包含する栄養補助食品を安定化させる方法
本発明は、向上したおよび／または増強された安定性を有するグルコサミンを包含する組成物を提供する。さらに、本発明は、グルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を安定化させる方法を提供する。
【図１】
【図１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
グルコサミンは、多種多様な病気の治療における、例えば、動物およびヒトの骨関節炎状態の治療における、有益な薬理作用物質である。グルコサミンは、関節構造において多量に見られる天然の物質である。より具体的には、グルコサミン−５−リン酸は、体内で自然に生じ、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、ヒアルロナン、およびコラーゲンの生合成における成分である。
【０００３】
関節構造におけるグルコサミンの主な機能は、関節組織を維持および修復するために必要な軟骨成分を生成することである。グルコサミンは、関節同士を結び付け、軟骨基質の構築を助ける、繊維状物質のタンパク質であるコラーゲンなどの、関節構造成分の形成を刺激する。コラーゲンは、関節軟骨と呼ばれる衝撃吸収クッションの主な成分である。これはまた、滑液の生成において必要な栄養でもある。一部の人は、年齢に従って、グルコサミンを生成する能力を喪失する可能性があり、その結果、骨性関節炎の患者において摩耗の際に破壊される軟骨の成長が阻害される（Ｔｏｗｈｅｅｄ，Ｔ．Ｅ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４９、６０１〜６０４、２００３）。
【０００４】
グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩の形態の栄養補助食品として経口的に摂取されると、関節の破壊に対して保護効果を示すことが示されており、健康な関節機能を促進するために関節組織によって選択的に用いられ、骨関節炎における潜在的な治療効果を示す（Ｐｅｒｒｙ，Ｇ．Ｈ．ら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、３１、４４０〜４４８、１９７２）。グルコサミンはまた、骨関節炎疾患の根本的な原因に対処することも示されている。グルコサミンは、グルコサミノグリカンなどの多くの構造成分に構成要素を与えて、骨関節炎によって生じるダメージを修復することによって、身体が自らの力で疾患に対応するための自然の能力をサポートする。
【０００５】
グルコサミンの別の生物学的に利用可能な形態であるＮ−アセチルグルコサミンは、立証された有害な副作用を全く有さず、組織の再生に対して有益な効果を有する、動物の体内でのタンパク質合成の有用で重要な成分である。Ｎ−アセチルグルコサミンは、胃炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、憩室炎、急性および慢性形態の関節リウマチおよび骨関節炎、ならびに骨関節組織の代謝障害によって生じる病的状態などの多種多様な疾患の予防および／または治療において、治療に役立つ潜在能力を有する。
【０００６】
したがって、グルコサミンを含有する栄養補助食品は、結合組織を治療するための治療法として用いることができることが十分に立証されている。Ｒｏｖａｔｉらに対する米国特許第３，６８３，０７６号では、グルコサミン硫酸塩が関節の状態を治療するために有用であることが教示されている。Ｒｏｖａｔｉらに対する米国特許第３，６９７，６５２号は、Ｎ−アセチルグルコサミンが、関節の変性性疾患を治療するために用いられ得ることを開示している。米国特許第５，３６４，８４５号、米国特許第５，５８７，３６３号、および米国特許第６，４９２，３４９号（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎに対する）は、グルコサミン、コンドロイチン、およびマンガンが、結合組織の保護および修復に用いられることを示す。Ｆｌｏｒｉｏに対する米国特許第５，８４０，７１５号においては、関節の症候を治療するために、Ｎ−アセチルグルコサミン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ガンマリノレン酸、エイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサ塩酸、ならびにアスパラギン酸マンガンが組み合わされている。Ｒｏｓｅらに対する米国特許第５，９１６，５６５号は、脊椎動物の関節における損傷を受けた組織を修復および維持するための、Ｄ−グルコサミン塩酸塩、コンドロイチン硫酸塩、トウガラシ、ショウガ、ターメリック、ユッカ、デビルズクロー、イラクサの葉、ブラックコホッシュ、アルファルファ、およびセロリの種子からなる組成物を教示している。米国特許第５，９２２，６９２号において、Ｍａｒｉｎｏは、ヒアルロン酸の経口投与のために、グルコサミン硫酸塩およびコンドロイチン硫酸塩を食料品に添加し得ることを開示している（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、Ｋｙ．）。
【０００７】
グルコサミンに関連する健康上の利点にも関わらず、この化合物には、いくつかの好ましくない特性もまた存在する。グルコサミンは非常に吸湿性であり、そのアミノ基はすぐに酸化する。グルコサミン、より具体的にはグルコサミン硫酸塩に関連する安定性の問題を解決するための１つのアプローチは、被覆された錠剤、アンプル、またはカプセルの形態で、酸素との接触から分子を保護することである。あるいは、アミノ基の酸化を遮断するために、次亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤を用いることができる。しかし、いずれのアプローチも、グルコサミンの吸湿性の問題には対処しない。このため、相対湿度が非常に低い環境においてこれらの形態を調製することが必要である。しかし、このアプローチでさえも、貯蔵寿命がそれらの使用には実際には不十分であるため、望ましいものではない。
【０００８】
グルコサミンの安定性を向上させると考えられるさらなるアプローチには、グルコサミン硫酸塩とハロゲン化アルカリ、すなわち塩化ナトリウムとの結晶性混合塩の形成を記載している米国特許第４，６４２，３４０号が含まれる。混合塩の形成によって、周囲温度での化学的安定性が増大し、グルコサミン硫酸塩の吸湿性が低下する。欧州特許第２１４６４２号は、グルコサミン硫酸塩とハロゲン化アルキルとの混合塩を形成するための改良された方法を記載している。具体的には、これは、塩化カリウムとの混合塩の調製を記載している。カリウム塩は、心血管疾患を有する患者のケースにおいて特に有害である、塩化ナトリウムの好ましくない抗利尿作用が回避されるという利点を有する。混合塩は、７５％の相対湿度／２０℃で、３０日間にわたり、基本的に安定である。欧州特許第４４４０００号は、グルコサミン硫酸塩の量の少なくとも１／４の量のアスコルビン酸を抗酸化剤として提供することによる、グルコサミン硫酸塩の経口剤形の安定化を記載している。炭酸カルシウムが乾燥剤として必要である。製剤は、錠剤、最も好ましくはカプセルなどの、経口剤形の製造に適している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
他の者によって、グルコサミンの安定性を向上させると考えられる製剤および方法が報告されているという事実にも関わらず、驚くべきことに、米国薬局方（ＵＳＰ）法では純粋なグルコサミンからグルコサミンの分解生成物が分離されないことが明らかになった。Ｊ．Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓにおいて、Ｙｕ Ｓｈａｏは、純粋なグルコサミンからグルコサミンの分解生成物を分離する分析方法を公表している。Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ、５１（２１）、ｐ６３４５ ２００３。この記事は、考えられ得るグルコサミン分解生成物と、分解の化学的経路とを同定している。このようなグルコサミン分解生成物には、５−（ヒドロキシメチル）−２−フルアルデヒド（５−ＨＭＦ）、２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（３’，４’−ジヒドロキシ−１’−トランス−ブテニル）ピラジン、一般的にはデオキシフルクトサジンとして知られている２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジン、および２，５−ビス（テトラヒドロキシブチル）ピラジン（フルクトサジン）が含まれる。
【００１０】
したがって、本発明者らは、ＵＳＰ法により安定であると考えられ得る、市場における多くの製品が、実際には安定ではないと考える。市販されている製品を試験すると、グルコサミン分解産物が存在することが確認された。分解生成物は、グルコサミン、ビタミン、およびミネラルを含有する補助食品において特に見られた。例えば、本発明者らは、市販されている製品であるＷｅｉｌ、ＡｒｔｈＸ−Ｐｌｕｓ、およびＪｏｉｎｔ Ｓｔｒｅｎｇｔｈを試験した。Ｗｅｉｌ博士のグルコサミンカプセルは、５００ｍｇの量のグルコサミンを含有していることがラベルに記載されている。しかし、Ｙｕ Ｓｈａｏ法で試験すると、この製品は、ラベルが記載しているグルコサミン量の８８％を含有していることが明らかになった。さらに、分解生成物であるフルクトサジンが存在していた。グルコサミン硫酸塩と、カルシウムハイドロキシアパタイトと、様々な他のビタミン、ミネラル、および他のハーブ補充物との組合せを含有するＡｒｔｈ−Ｘ−Ｐｌｕｓもまた、Ｙｕ Ｓｈａｏ法を用いて試験し、グルコサミン分解生成物であるフルクトサジンおよびデオキシフルクトサジンを含有していることが明らかになった。最後に、ビタミンＣ、Ｄ３、ビタミンＫ１、リボフラビン、ビタミンＢ６、カルシウム、ヨウ素、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン、モリブデンを含有するＪｏｉｎｔ Ｓｔｒｅｎｇｔｈを、Ｙｕ Ｓｈａｏ法を用いて試験し、グルコサミン分解生成物であるフルクトサジンおよびデオキシフルクトサジンの両方を含有していることが明らかになった。
【００１１】
したがって、ＵＳＰ法によって安定であると考えられ得る、市場における多くの製品は、実際には安定ではなく、分解生成物を含有している。したがって、グルコサミンを安定化させるためのこれまでの努力にも関わらず、この化合物の治療上の重要性から、グルコサミンを安定化させる別の方法を開発する必要性がある。本発明は、保存安定性が高い形態でグルコサミンを含む組成物を提供する。さらに、本発明は、包装された製品の安定性およびグルコサミンの保持を向上させる、保存安定性が高い形態のグルコサミンを含有する組成物のための製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、グルコサミンを包含する組成物、および前記グルコサミンを含有する組成物を作製する方法に関する。より具体的には、本発明は、向上したおよび／または増強された安定性を有するグルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を提供する。さらに、本発明は、一定量のグルコサミンを包含する顆粒を提供するステップを含む、グルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を安定化させる方法であって、グルコサミンが、ビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料とは別に造粒され、それによって、このようなビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料の存在下におけるグルコサミンの安定性が向上し、かつ／または増強される方法を提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法であって、組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法が提供される。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法であって、第１の顆粒が、本質的に乾燥した状態で形成され、さらに、組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよび少なくとも１つのビタミンまたは少なくとも１つのミネラルを包含する組成物を製造するための方法であって、組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよび少なくとも１つのビタミンまたは少なくとも１つのミネラルを包含する組成物を製造するための方法であって、第１の顆粒が、本質的に乾燥した状態で形成され、さらに、組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様において、本明細書において記載される方法のいずれかによって作製される組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
グルコサミンは、多種多様な病気の治療における、例えば、動物およびヒトの骨関節炎状態の治療における、有益な薬理作用物質である。グルコサミンは、関節構造において多量に見られる天然の物質である。より具体的には、グルコサミン−５−リン酸は、体内で自然に生じ、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、ヒアルロナン、およびコラーゲンの生合成における成分である。
【０００３】
関節構造におけるグルコサミンの主な機能は、関節組織を維持および修復するために必要な軟骨成分を生成することである。グルコサミンは、関節同士を結び付け、軟骨基質の構築を助ける、繊維状物質のタンパク質であるコラーゲンなどの、関節構造成分の形成を刺激する。コラーゲンは、関節軟骨と呼ばれる衝撃吸収クッションの主な成分である。これはまた、滑液の生成において必要な栄養でもある。一部の人は、年齢に従って、グルコサミンを生成する能力を喪失する可能性があり、その結果、骨性関節炎の患者において摩耗の際に破壊される軟骨の成長が阻害される（Ｔｏｗｈｅｅｄ，Ｔ．Ｅ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４９、６０１〜６０４、２００３）。
【０００４】
グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩の形態の栄養補助食品として経口的に摂取されると、関節の破壊に対して保護効果を示すことが示されており、健康な関節機能を促進するために関節組織によって選択的に用いられ、骨関節炎における潜在的な治療効果を示す（Ｐｅｒｒｙ，Ｇ．Ｈ．ら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、３１、４４０〜４４８、１９７２）。グルコサミンはまた、骨関節炎疾患の根本的な原因に対処することも示されている。グルコサミンは、グルコサミノグリカンなどの多くの構造成分に構成要素を与えて、骨関節炎によって生じるダメージを修復することによって、身体が自らの力で疾患に対応するための自然の能力をサポートする。
【０００５】
グルコサミンの別の生物学的に利用可能な形態であるＮ−アセチルグルコサミンは、立証された有害な副作用を全く有さず、組織の再生に対して有益な効果を有する、動物の体内でのタンパク質合成の有用で重要な成分である。Ｎ−アセチルグルコサミンは、胃炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、憩室炎、急性および慢性形態の関節リウマチおよび骨関節炎、ならびに骨関節組織の代謝障害によって生じる病的状態などの多種多様な疾患の予防および／または治療において、治療に役立つ潜在能力を有する。
【０００６】
したがって、グルコサミンを含有する栄養補助食品は、結合組織を治療するための治療法として用いることができることが十分に立証されている。Ｒｏｖａｔｉらに対する米国特許第３，６８３，０７６号では、グルコサミン硫酸塩が関節の状態を治療するために有用であることが教示されている。Ｒｏｖａｔｉらに対する米国特許第３，６９７，６５２号は、Ｎ−アセチルグルコサミンが、関節の変性性疾患を治療するために用いられ得ることを開示している。米国特許第５，３６４，８４５号、米国特許第５，５８７，３６３号、および米国特許第６，４９２，３４９号（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎに対する）は、グルコサミン、コンドロイチン、およびマンガンが、結合組織の保護および修復に用いられることを示す。Ｆｌｏｒｉｏに対する米国特許第５，８４０，７１５号においては、関節の症候を治療するために、Ｎ−アセチルグルコサミン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ガンマリノレン酸、エイコサペンタエン酸、およびドコサヘキサ塩酸、ならびにアスパラギン酸マンガンが組み合わされている。Ｒｏｓｅらに対する米国特許第５，９１６，５６５号は、脊椎動物の関節における損傷を受けた組織を修復および維持するための、Ｄ−グルコサミン塩酸塩、コンドロイチン硫酸塩、トウガラシ、ショウガ、ターメリック、ユッカ、デビルズクロー、イラクサの葉、ブラックコホッシュ、アルファルファ、およびセロリの種子からなる組成物を教示している。米国特許第５，９２２，６９２号において、Ｍａｒｉｎｏは、ヒアルロン酸の経口投与のために、グルコサミン硫酸塩およびコンドロイチン硫酸塩を食料品に添加し得ることを開示している（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、Ｋｙ．）。
【０００７】
グルコサミンに関連する健康上の利点にも関わらず、この化合物には、いくつかの好ましくない特性もまた存在する。グルコサミンは非常に吸湿性であり、そのアミノ基はすぐに酸化する。グルコサミン、より具体的にはグルコサミン硫酸塩に関連する安定性の問題を解決するための１つのアプローチは、被覆された錠剤、アンプル、またはカプセルの形態で、酸素との接触から分子を保護することである。あるいは、アミノ基の酸化を遮断するために、次亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤を用いることができる。しかし、いずれのアプローチも、グルコサミンの吸湿性の問題には対処しない。このため、相対湿度が非常に低い環境においてこれらの形態を調製することが必要である。しかし、このアプローチでさえも、貯蔵寿命がそれらの使用には実際には不十分であるため、望ましいものではない。
【０００８】
グルコサミンの安定性を向上させると考えられるさらなるアプローチには、グルコサミン硫酸塩とハロゲン化アルカリ、すなわち塩化ナトリウムとの結晶性混合塩の形成を記載している米国特許第４，６４２，３４０号が含まれる。混合塩の形成によって、周囲温度での化学的安定性が増大し、グルコサミン硫酸塩の吸湿性が低下する。欧州特許第２１４６４２号は、グルコサミン硫酸塩とハロゲン化アルキルとの混合塩を形成するための改良された方法を記載している。具体的には、これは、塩化カリウムとの混合塩の調製を記載している。カリウム塩は、心血管疾患を有する患者のケースにおいて特に有害である、塩化ナトリウムの好ましくない抗利尿作用が回避されるという利点を有する。混合塩は、７５％の相対湿度／２０℃で、３０日間にわたり、基本的に安定である。欧州特許第４４４０００号は、グルコサミン硫酸塩の量の少なくとも１／４の量のアスコルビン酸を抗酸化剤として提供することによる、グルコサミン硫酸塩の経口剤形の安定化を記載している。炭酸カルシウムが乾燥剤として必要である。製剤は、錠剤、最も好ましくはカプセルなどの、経口剤形の製造に適している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
他の者によって、グルコサミンの安定性を向上させると考えられる製剤および方法が報告されているという事実にも関わらず、驚くべきことに、米国薬局方（ＵＳＰ）法では純粋なグルコサミンからグルコサミンの分解生成物が分離されないことが明らかになった。Ｊ．Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓにおいて、Ｙｕ Ｓｈａｏは、純粋なグルコサミンからグルコサミンの分解生成物を分離する分析方法を公表している。Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ、５１（２１）、ｐ６３４５ ２００３。この記事は、考えられ得るグルコサミン分解生成物と、分解の化学的経路とを同定している。このようなグルコサミン分解生成物には、５−（ヒドロキシメチル）−２−フルアルデヒド（５−ＨＭＦ）、２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（３’，４’−ジヒドロキシ−１’−トランス−ブテニル）ピラジン、一般的にはデオキシフルクトサジンとして知られている２−（テトラヒドロキシブチル）−５−（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチル）ピラジン、および２，５−ビス（テトラヒドロキシブチル）ピラジン（フルクトサジン）が含まれる。
【００１０】
したがって、本発明者らは、ＵＳＰ法により安定であると考えられ得る、市場における多くの製品が、実際には安定ではないと考える。市販されている製品を試験すると、グルコサミン分解産物が存在することが確認された。分解生成物は、グルコサミン、ビタミン、およびミネラルを含有する補助食品において特に見られた。例えば、本発明者らは、市販されている製品であるＷｅｉｌ、ＡｒｔｈＸ−Ｐｌｕｓ、およびＪｏｉｎｔ Ｓｔｒｅｎｇｔｈを試験した。Ｗｅｉｌ博士のグルコサミンカプセルは、５００ｍｇの量のグルコサミンを含有していることがラベルに記載されている。しかし、Ｙｕ Ｓｈａｏ法で試験すると、この製品は、ラベルが記載しているグルコサミン量の８８％を含有していることが明らかになった。さらに、分解生成物であるフルクトサジンが存在していた。グルコサミン硫酸塩と、カルシウムハイドロキシアパタイトと、様々な他のビタミン、ミネラル、および他のハーブ補充物との組合せを含有するＡｒｔｈ−Ｘ−Ｐｌｕｓもまた、Ｙｕ Ｓｈａｏ法を用いて試験し、グルコサミン分解生成物であるフルクトサジンおよびデオキシフルクトサジンを含有していることが明らかになった。最後に、ビタミンＣ、Ｄ３、ビタミンＫ１、リボフラビン、ビタミンＢ６、カルシウム、ヨウ素、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン、モリブデンを含有するＪｏｉｎｔ Ｓｔｒｅｎｇｔｈを、Ｙｕ Ｓｈａｏ法を用いて試験し、グルコサミン分解生成物であるフルクトサジンおよびデオキシフルクトサジンの両方を含有していることが明らかになった。
【００１１】
したがって、ＵＳＰ法によって安定であると考えられ得る、市場における多くの製品は、実際には安定ではなく、分解生成物を含有している。したがって、グルコサミンを安定化させるためのこれまでの努力にも関わらず、この化合物の治療上の重要性から、グルコサミンを安定化させる別の方法を開発する必要性がある。本発明は、保存安定性が高い形態でグルコサミンを含む組成物を提供する。さらに、本発明は、包装された製品の安定性およびグルコサミンの保持を向上させる、保存安定性が高い形態のグルコサミンを含有する組成物のための製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、グルコサミンを包含する組成物、および前記グルコサミンを含有する組成物を作製する方法に関する。より具体的には、本発明は、向上したおよび／または増強された安定性を有するグルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を提供する。さらに、本発明は、一定量のグルコサミンを包含する顆粒を提供するステップを含む、グルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を安定化させる方法であって、グルコサミンが、ビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料とは別に造粒され、それによって、このようなビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料の存在下におけるグルコサミンの安定性が向上し、かつ／または増強される方法を提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法であって、組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法が提供される。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法であって、第１の顆粒が、本質的に乾燥した状態で形成され、さらに、組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよび少なくとも１つのビタミンまたは少なくとも１つのミネラルを包含する組成物を製造するための方法であって、組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよび少なくとも１つのビタミンまたは少なくとも１つのミネラルを包含する組成物を製造するための方法であって、第１の顆粒が、本質的に乾燥した状態で形成され、さらに、組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらに別の態様において、本明細書において記載される方法のいずれかによって作製される組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法であって、前記組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法。
【請求項２】
（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法であって、第１の顆粒が、本質的に乾燥した状態で形成され、さらに、前記組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法。
【請求項３】
（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよび少なくとも１つのビタミンまたは少なくとも１つのミネラルを包含する組成物を製造するための方法であって、前記組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法。
【請求項４】
（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよび少なくとも１つのビタミンまたは少なくとも１つのミネラルを包含する組成物を製造するための方法であって、第１の顆粒が、本質的に乾燥した状態で形成され、さらに、前記組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法。
【請求項１】
（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法であって、前記組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法。
【請求項２】
（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法であって、第１の顆粒が、本質的に乾燥した状態で形成され、さらに、前記組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法。
【請求項３】
（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよび少なくとも１つのビタミンまたは少なくとも１つのミネラルを包含する組成物を製造するための方法であって、前記組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法。
【請求項４】
（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよび少なくとも１つのビタミンまたは少なくとも１つのミネラルを包含する組成物を製造するための方法であって、第１の顆粒が、本質的に乾燥した状態で形成され、さらに、前記組成物が、向上したおよび／または増強された貯蔵安定性を有する方法。
【図１】湿式造粒法によって生産されたグルコサミンＨＣｌの安定性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、安定性が向上したおよび／または増強されたグルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を提供する。さらに、本発明は、一定量のグルコサミンを包含する顆粒を提供するステップを含む、グルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を安定化させる方法であって、グルコサミンが、ビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料とは別に造粒され、それによって、このようなビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料の存在下におけるグルコサミンの安定性が向上し、かつ／または増強される方法を提供する。本明細書において用いられる場合、グルコサミンという用語には、グルコサミンまたはその任意の塩が含まれる。本明細書において記載される組成物および方法において実施するための、グルコサミンの許容可能な形態の例には、限定はしないが、グルコサミン塩酸塩（ＨＣＬ）、グルコサミン硫酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、またはこれらの任意の代謝物が含まれる。さらに、任意の治療上効果的な量のグルコサミンを、本明細書において記載される組成物および方法において用いることができる。好ましくは、治療上効果的な量のグルコサミンは約１５００ｍｇである。これは、単回投与または複数回投与で投与することができる。
【００２０】
好ましい実施形態において、グルコサミンを包含する組成物は、グルコサミンを単独で、または、固体剤形の調製において利用される従来の賦形剤と組み合わせて提供することによって調製される。用いられる従来の錠剤化賦形剤および従来の量は、１９８９年にＭａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって出版されたＬｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ−Ｔａｂｌｅｔｓ、ｖｏｌｕｍｅ １、第２版において記載されており、この文章は、参照により本明細書に組み込まれる。このような賦形剤には、限定はしないが、吸収剤、希釈剤、香料、着色料、安定剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、流動促進剤、抗粘着剤、防腐剤、緩衝剤、甘味料、分散剤、増粘剤、および可溶化剤が含まれる。
【００２１】
好ましくは、グルコサミンを含有する顆粒は、グルコサミン、崩壊剤、および結合剤を包含する。好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンである。デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、および微結晶性セルロースもまた用いることができる。好ましくは、結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドンであるが、他の一般に用いられる湿式造粒結合剤には、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、ポビドン、コポリビドン、ゼラチン、天然ゴム、デンプンペースト、α化デンプン、およびショ糖が含まれる。最も好ましくは、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。当業者には、崩壊剤および／または結合剤の量が、本明細書において記載される組成物において用いるためのグルコサミンの量に依存することが理解されよう。好ましい実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、約２から約４％ｗ／ｗの量で存在する。さらに別の好ましい実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、約２から約５％ｗ／ｗの量で存在する。
【００２２】
グルコサミンが栄養補助食品内に組み込むための典型的な原料であることを考慮すると、治療的な量のグルコサミンをビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料と組み合わせて提供する組成物を提供することが望ましい。好ましい実施形態において、組成物は、治療上効果的な量のグルコサミンおよび治療上効果的な量のカルシウムを包含し、グルコサミンは第１の顆粒において提供され、カルシウムは第２の顆粒において提供される。本明細書において用いられる場合、カルシウムという用語には、限定はしないが、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、およびその組合せなどの、薬学的に許容できるカルシウム化合物が含まれる。好ましい実施形態において、組成物は、炭酸カルシウムを包含する。好ましい実施形態において、治療上効果的な量の炭酸カルシウムは、約１２００ｍｇである。これは、単回投与または複数回投与で投与することができる。
【００２３】
典型的には、当業者は、複数の原料を組み合わせて単一の顆粒にして、最終的な剤形における化学物質含有量の均一性を向上させることを好む。しかし、グルコサミンＨＣＬおよび炭酸カルシウムのケースでは、本発明者らは、これが好ましい製剤および製造アプローチではないことを明らかにした。炭酸カルシウムおよびグルコサミンＨＣＬの両方とも、それらの化学的に純粋な状態では、流動性が乏しく、圧縮性が乏しい粉末であるため、これらの材料を湿式造粒することが好ましい。本発明者らは、炭酸カルシウムをグルコサミンＨＣｌと混合して造粒すると、組成物が乏しい安定性を示すことを明らかにした。より具体的には、本発明者らは、驚くべきことに、造粒流体としての水の存在下では、グルコサミンＨＣＬおよび炭酸カルシウムを混合して包含する組成物は、４０℃／７５％相対湿度で３カ月間にわたり保存された純粋なグルコサミンの８０％未満しか保持していないことを明らかにした。本発明者らは、いかなる理論にも束縛されることなく、グルコサミンＨＣｌ、炭酸カルシウム、および水の混合物のスラリーのｐＨが塩基性のｐＨであるのに対し、グルコサミンおよび水のみのスラリーのｐＨは酸性であると考える。したがって、このようなグルコサミンＨＣｌを含有する組成物の安定性は、低いｐＨであることが好ましい。
【００２４】
したがって、好ましい実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法が提供される。本発明者らは、いかなる理論にも束縛されることなく、カルシウムおよびグルコサミンを別に造粒することによって、粒子が造粒賦形剤で物理的に被覆され、錠剤内でこれらの化合物が立体的に分離され、その結果、固体状態での長期にわたる貯蔵安定性が向上すると考える。
【００２５】
当業者には、記載される顆粒が、湿式造粒、乾式造粒を含む従来の造粒方法によって調製され得ることが理解されよう。好ましい実施形態において、本明細書において記載される顆粒は、湿式造粒によって調製される。本発明者らは、ｐＨに加え、グルコサミンの分解が、湿式造粒されたグルコサミン組成物の製造において用いられる造粒流体の％ｗ／ｗに相関することを明らかにした。より具体的には、グルコサミンを含有する顆粒は、本質的に乾燥した状態で処理されるべきであることが明らかにされた。本明細書において用いられる場合、「本質的に乾燥した状態」は、好ましくは３％ｗ／ｗ未満の造粒流体を意味する。造粒流体の例には、水またはアルコール、好ましくはエタノールが含まれる。したがって、好ましい実施形態において、グルコサミン顆粒組成物は、グルコサミン、崩壊剤、結合剤、および水を包含し、造粒流体の量は、顆粒の３％ｗ／ｗ未満である。さらに好ましい実施形態において、造粒流体は水である。
【００２６】
さらなる原料が、本明細書において記載される組成物および方法に含まれてもよい。このような原料の例には、限定はしないが、ビタミンＡ、ビタミンＡの前駆体であるβ−カロテン、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＢ６、葉酸、ビタミンＢ１２、ビオチン、およびパントテン酸などのビタミン、鉄、リン、ヨウ素、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン、クロム、モリブデン、マンガン、およびホウ素などのミネラルが含まれる。このようなさらなる原料を組み込む場合、グルコサミンと混合した際に形成されるスラリーのｐＨの検討。グルコサミンの安定性を増強させるために、グルコサミン顆粒のスラリーは、７以下のｐＨであるべきである。したがって、任意選択の原料の添加により、グルコサミンのスラリーが塩基性となる場合、任意選択の原料は別に造粒されるべきである。したがって、好ましい実施形態において、ビタミン、ミネラル、または他の活性原料組成物を含有するグルコサミンは、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップという方法によって調製される。さらに好ましい実施形態において、グルコサミンを包含する第１の顆粒組成物は、本質的に乾燥した状態で造粒される。
【００２７】
本明細書において記載される、グルコサミンを含有する顆粒は、錠剤および／またはカプセルを含む、任意の様々な薬学的に許容できる固体剤形に直接圧縮することができる。錠剤および／またはカプセルは、好ましくは被覆されている。許容可能な被覆の例には、ポリビニルアルコールベースの水性フィルムコートが含まれる。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）被覆は、水分の取込みを制限するため、および安定性を向上させるために用いることができる。本発明者らは、いかなる理論にも束縛されることなく、前記グルコサミンを含有する錠剤の被覆によって、飲み込みやすさの向上を促進するだけではなく、錠剤芯への水分の取込みを遮断して、固体状態での長期にわたる貯蔵安定性も向上させると考える。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
グルコサミンＨＣＬ、クロスカルメロースナトリウム、および２．８％ｗ／ｗを包含する顆粒を、ハイシアーミキサーおよび流動床乾燥器を用いて調製した。
【００２９】
（実施例２）
炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、および２１％ｗ／ｗの水を包含する顆粒を、ハイシアーミキサーおよび流動床乾燥器を用いて調製した。
【００３０】
（実施例３）
実施例１および実施例２の顆粒を混合し、錠剤に圧縮した。２つの別に形成された顆粒を含有する最終的な剤形に対して安定性試験を行った。４０℃および７５℃の相対湿度で３カ月間保存した後に保持されたグルコサミンのパーセンテージは、およそ１００％であり、グルコサミン分解産物は検出されなかった。グルコサミンＨＣＬおよび炭酸カルシウムを共に造粒した錠剤と比較すると、４０℃および７５℃の相対湿度で３カ月間保存した後に保持されたグルコサミンのパーセンテージは、およそ８０％未満であった。したがって、グルコサミンを第１の顆粒において造粒し、炭酸カルシウムを第２の顆粒において造粒し、顆粒をその後に混合して錠剤に圧縮する、顆粒の調製によって、安定性が向上し分解が少ない剤形が得られる。
【００３１】
（実施例４）
湿気およびｐＨの効果を評価するために、圧縮および被覆された錠剤を、１）炭酸カルシウムと共造粒したカルシウムおよびグルコサミン、（ＣＧＣ）、高水分量、高ｐＨ、２）炭酸カルシウムと共造粒したグルコサミン、（ＣＧＣ）、低水分量、高ｐＨ、３）炭酸カルシウムと別に造粒したグルコサミン（ＳＧ）、低水分量、低ｐＨ、という、製造手順の変化を用いて調製した。全ての組合せを、製造の直後のグルコサミンの有効性について分析した。次に、錠剤を４０℃／７５％ＲＨで保存し、様々な時点で安定性について評価した。試料を、修正された、安定性を示すための文献に記載されている方法を用いて、グルコサミンについて分析した。
【００３２】
結果：組合せ１は、最初の対象の８１％の有効性の喪失を示し、２つの二量体化生成物（フルクトサジンおよびデオキシフルクトサジン）を含有していた。６カ月間にわたり、グルコサミンの有効性に実質的な変化はなかった。組合せ２は、最初の対象の９２％の有効性をもたらし、フルクトサジン、デオキシフルクトサジン、および第３の同定されていないピークを含有していた。安定性は、組合せ２では継続しなかった。組合せ３は、最初の対象の９５％の有効性をもたらし、分解／二量体化のピークを有していなかった。組合せ３は、４０℃／７５％ＲＨで９カ月間にわたり評価され、展開（フルクトサジンおよびデオキシフルクトサジン）を示したが、加速させた安定性の９カ月間にわたり、実質的な有効性の喪失は示さなかった。
【図１】
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、安定性が向上したおよび／または増強されたグルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を提供する。さらに、本発明は、一定量のグルコサミンを包含する顆粒を提供するステップを含む、グルコサミンを包含する経口剤形の調製において用いるための組成物を安定化させる方法であって、グルコサミンが、ビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料とは別に造粒され、それによって、このようなビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料の存在下におけるグルコサミンの安定性が向上し、かつ／または増強される方法を提供する。本明細書において用いられる場合、グルコサミンという用語には、グルコサミンまたはその任意の塩が含まれる。本明細書において記載される組成物および方法において実施するための、グルコサミンの許容可能な形態の例には、限定はしないが、グルコサミン塩酸塩（ＨＣＬ）、グルコサミン硫酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、またはこれらの任意の代謝物が含まれる。さらに、任意の治療上効果的な量のグルコサミンを、本明細書において記載される組成物および方法において用いることができる。好ましくは、治療上効果的な量のグルコサミンは約１５００ｍｇである。これは、単回投与または複数回投与で投与することができる。
【００２０】
好ましい実施形態において、グルコサミンを包含する組成物は、グルコサミンを単独で、または、固体剤形の調製において利用される従来の賦形剤と組み合わせて提供することによって調製される。用いられる従来の錠剤化賦形剤および従来の量は、１９８９年にＭａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって出版されたＬｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ−Ｔａｂｌｅｔｓ、ｖｏｌｕｍｅ １、第２版において記載されており、この文章は、参照により本明細書に組み込まれる。このような賦形剤には、限定はしないが、吸収剤、希釈剤、香料、着色料、安定剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、流動促進剤、抗粘着剤、防腐剤、緩衝剤、甘味料、分散剤、増粘剤、および可溶化剤が含まれる。
【００２１】
好ましくは、グルコサミンを含有する顆粒は、グルコサミン、崩壊剤、および結合剤を包含する。好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンである。デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、および微結晶性セルロースもまた用いることができる。好ましくは、結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドンであるが、他の一般に用いられる湿式造粒結合剤には、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、ポビドン、コポリビドン、ゼラチン、天然ゴム、デンプンペースト、α化デンプン、およびショ糖が含まれる。最も好ましくは、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。当業者には、崩壊剤および／または結合剤の量が、本明細書において記載される組成物において用いるためのグルコサミンの量に依存することが理解されよう。好ましい実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、約２から約４％ｗ／ｗの量で存在する。さらに別の好ましい実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、約２から約５％ｗ／ｗの量で存在する。
【００２２】
グルコサミンが栄養補助食品内に組み込むための典型的な原料であることを考慮すると、治療的な量のグルコサミンをビタミン、ミネラル、および／または他の活性原料と組み合わせて提供する組成物を提供することが望ましい。好ましい実施形態において、組成物は、治療上効果的な量のグルコサミンおよび治療上効果的な量のカルシウムを包含し、グルコサミンは第１の顆粒において提供され、カルシウムは第２の顆粒において提供される。本明細書において用いられる場合、カルシウムという用語には、限定はしないが、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、およびその組合せなどの、薬学的に許容できるカルシウム化合物が含まれる。好ましい実施形態において、組成物は、炭酸カルシウムを包含する。好ましい実施形態において、治療上効果的な量の炭酸カルシウムは、約１２００ｍｇである。これは、単回投与または複数回投与で投与することができる。
【００２３】
典型的には、当業者は、複数の原料を組み合わせて単一の顆粒にして、最終的な剤形における化学物質含有量の均一性を向上させることを好む。しかし、グルコサミンＨＣＬおよび炭酸カルシウムのケースでは、本発明者らは、これが好ましい製剤および製造アプローチではないことを明らかにした。炭酸カルシウムおよびグルコサミンＨＣＬの両方とも、それらの化学的に純粋な状態では、流動性が乏しく、圧縮性が乏しい粉末であるため、これらの材料を湿式造粒することが好ましい。本発明者らは、炭酸カルシウムをグルコサミンＨＣｌと混合して造粒すると、組成物が乏しい安定性を示すことを明らかにした。より具体的には、本発明者らは、驚くべきことに、造粒流体としての水の存在下では、グルコサミンＨＣＬおよび炭酸カルシウムを混合して包含する組成物は、４０℃／７５％相対湿度で３カ月間にわたり保存された純粋なグルコサミンの８０％未満しか保持していないことを明らかにした。本発明者らは、いかなる理論にも束縛されることなく、グルコサミンＨＣｌ、炭酸カルシウム、および水の混合物のスラリーのｐＨが塩基性のｐＨであるのに対し、グルコサミンおよび水のみのスラリーのｐＨは酸性であると考える。したがって、このようなグルコサミンＨＣｌを含有する組成物の安定性は、低いｐＨであることが好ましい。
【００２４】
したがって、好ましい実施形態において、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップ、ならびに（ｂ）カルシウム、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップを包含する、グルコサミンおよびカルシウムを包含する組成物を製造するための方法が提供される。本発明者らは、いかなる理論にも束縛されることなく、カルシウムおよびグルコサミンを別に造粒することによって、粒子が造粒賦形剤で物理的に被覆され、錠剤内でこれらの化合物が立体的に分離され、その結果、固体状態での長期にわたる貯蔵安定性が向上すると考える。
【００２５】
当業者には、記載される顆粒が、湿式造粒、乾式造粒を含む従来の造粒方法によって調製され得ることが理解されよう。好ましい実施形態において、本明細書において記載される顆粒は、湿式造粒によって調製される。本発明者らは、ｐＨに加え、グルコサミンの分解が、湿式造粒されたグルコサミン組成物の製造において用いられる造粒流体の％ｗ／ｗに相関することを明らかにした。より具体的には、グルコサミンを含有する顆粒は、本質的に乾燥した状態で処理されるべきであることが明らかにされた。本明細書において用いられる場合、「本質的に乾燥した状態」は、好ましくは３％ｗ／ｗ未満の造粒流体を意味する。造粒流体の例には、水またはアルコール、好ましくはエタノールが含まれる。したがって、好ましい実施形態において、グルコサミン顆粒組成物は、グルコサミン、崩壊剤、結合剤、および水を包含し、造粒流体の量は、顆粒の３％ｗ／ｗ未満である。さらに好ましい実施形態において、造粒流体は水である。
【００２６】
さらなる原料が、本明細書において記載される組成物および方法に含まれてもよい。このような原料の例には、限定はしないが、ビタミンＡ、ビタミンＡの前駆体であるβ−カロテン、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＢ６、葉酸、ビタミンＢ１２、ビオチン、およびパントテン酸などのビタミン、鉄、リン、ヨウ素、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン、クロム、モリブデン、マンガン、およびホウ素などのミネラルが含まれる。このようなさらなる原料を組み込む場合、グルコサミンと混合した際に形成されるスラリーのｐＨの検討。グルコサミンの安定性を増強させるために、グルコサミン顆粒のスラリーは、７以下のｐＨであるべきである。したがって、任意選択の原料の添加により、グルコサミンのスラリーが塩基性となる場合、任意選択の原料は別に造粒されるべきである。したがって、好ましい実施形態において、ビタミン、ミネラル、または他の活性原料組成物を含有するグルコサミンは、（ａ）グルコサミン、第１の崩壊剤、および第１の結合剤を包含する第１の顆粒組成物を提供するステップであって、第１の顆粒のｐＨが７以下であるステップ、ならびに（ｂ）少なくとも１つのビタミン、ミネラル、または活性原料、第２の崩壊剤、および第２の結合剤を包含する第２の顆粒組成物を提供し、第１の顆粒および第２の顆粒を混合するステップという方法によって調製される。さらに好ましい実施形態において、グルコサミンを包含する第１の顆粒組成物は、本質的に乾燥した状態で造粒される。
【００２７】
本明細書において記載される、グルコサミンを含有する顆粒は、錠剤および／またはカプセルを含む、任意の様々な薬学的に許容できる固体剤形に直接圧縮することができる。錠剤および／またはカプセルは、好ましくは被覆されている。許容可能な被覆の例には、ポリビニルアルコールベースの水性フィルムコートが含まれる。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）被覆は、水分の取込みを制限するため、および安定性を向上させるために用いることができる。本発明者らは、いかなる理論にも束縛されることなく、前記グルコサミンを含有する錠剤の被覆によって、飲み込みやすさの向上を促進するだけではなく、錠剤芯への水分の取込みを遮断して、固体状態での長期にわたる貯蔵安定性も向上させると考える。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
グルコサミンＨＣＬ、クロスカルメロースナトリウム、および２．８％ｗ／ｗを包含する顆粒を、ハイシアーミキサーおよび流動床乾燥器を用いて調製した。
【００２９】
（実施例２）
炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、および２１％ｗ／ｗの水を包含する顆粒を、ハイシアーミキサーおよび流動床乾燥器を用いて調製した。
【００３０】
（実施例３）
実施例１および実施例２の顆粒を混合し、錠剤に圧縮した。２つの別に形成された顆粒を含有する最終的な剤形に対して安定性試験を行った。４０℃および７５℃の相対湿度で３カ月間保存した後に保持されたグルコサミンのパーセンテージは、およそ１００％であり、グルコサミン分解産物は検出されなかった。グルコサミンＨＣＬおよび炭酸カルシウムを共に造粒した錠剤と比較すると、４０℃および７５℃の相対湿度で３カ月間保存した後に保持されたグルコサミンのパーセンテージは、およそ８０％未満であった。したがって、グルコサミンを第１の顆粒において造粒し、炭酸カルシウムを第２の顆粒において造粒し、顆粒をその後に混合して錠剤に圧縮する、顆粒の調製によって、安定性が向上し分解が少ない剤形が得られる。
【００３１】
（実施例４）
湿気およびｐＨの効果を評価するために、圧縮および被覆された錠剤を、１）炭酸カルシウムと共造粒したカルシウムおよびグルコサミン、（ＣＧＣ）、高水分量、高ｐＨ、２）炭酸カルシウムと共造粒したグルコサミン、（ＣＧＣ）、低水分量、高ｐＨ、３）炭酸カルシウムと別に造粒したグルコサミン（ＳＧ）、低水分量、低ｐＨ、という、製造手順の変化を用いて調製した。全ての組合せを、製造の直後のグルコサミンの有効性について分析した。次に、錠剤を４０℃／７５％ＲＨで保存し、様々な時点で安定性について評価した。試料を、修正された、安定性を示すための文献に記載されている方法を用いて、グルコサミンについて分析した。
【００３２】
結果：組合せ１は、最初の対象の８１％の有効性の喪失を示し、２つの二量体化生成物（フルクトサジンおよびデオキシフルクトサジン）を含有していた。６カ月間にわたり、グルコサミンの有効性に実質的な変化はなかった。組合せ２は、最初の対象の９２％の有効性をもたらし、フルクトサジン、デオキシフルクトサジン、および第３の同定されていないピークを含有していた。安定性は、組合せ２では継続しなかった。組合せ３は、最初の対象の９５％の有効性をもたらし、分解／二量体化のピークを有していなかった。組合せ３は、４０℃／７５％ＲＨで９カ月間にわたり評価され、展開（フルクトサジンおよびデオキシフルクトサジン）を示したが、加速させた安定性の９カ月間にわたり、実質的な有効性の喪失は示さなかった。
【図１】
【公表番号】特表２０１２−５２６８３５（Ｐ２０１２−５２６８３５Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０９７６（Ｐ２０１２−５１０９７６）
【出願日】平成２２年５月１２日（２０１０．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４５２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１１９１
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１２日（２０１０．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４５２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１１９１
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
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