グルコピラノシルオキシピラゾール化合物の製造方法
【課題】糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な化合物の製造方法、その製造中間体およびその工業的に有利な製造方法の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｃ）で表される医薬品として有用な化合物の製造中間体（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基等、Ｒ2はＣ1-6アルキル基等、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等であり、ＰＧは保護基である）。
【解決手段】下記一般式（Ｃ）で表される医薬品として有用な化合物の製造中間体（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基等、Ｒ2はＣ1-6アルキル基等、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等であり、ＰＧは保護基である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール化合物およびその製造方法等に関するものであり、さらに詳しく述べれば、一般式（Ｈ）：
【化１】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｔは水素原子または保護基である）で表される化合物およびその製造方法、ならびにその化合物を用いた、医薬品として有用な、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
（式中のＷは水素原子またはＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)-であり、Ｒ1〜Ｒ4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する）の製造方法等に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
前記化合物（Ｉ）は、例えば、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患等の予防または治療薬として有用であることが報告されている（特許文献１〜３参照）。
【０００４】
これまで、前記化合物（I）を製造する方法としては、一般式（Ｊ）：
【化３】
（式中のＲA1はＣ1-6アルキル基等であり、ＱBはＣ1-6アルキル基等であり、ＲAは置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基等である）で表されるベンジルピラゾール化合物と、アセトブロモ-α-Ｄ−グルコース等の糖供与体との配糖化反応を、具体的には相関移動触媒を用いて実施する方法が報告されている（特許文献４参照）。
【０００５】
また、一般式（Ｋ）：
【化４】
（式中のＲ1BはＣ1-4アルキル基等であり、Ｒ2BはＣ1-4アルキル基等であり、Ｒ3BはＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基等であり、Ｒ4BおよびＲ5Bは水素原子、フッ素原子等である）で表されるベンジルピラゾール化合物と、アセトブロモ-α-Ｄ−グルコース等の糖供与体を用いて、配糖化反応を実施する方法が報告されている（特許文献５参照）。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／０５３５７３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／１６１４７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０６８４３９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０３１２０３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０１００１５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な化合物（Ｉ）の工業的に優れた製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）の製造中間体およびその製造方法、ならびにその製造中間体を用いた医薬品の製造方法等を見出し、本発明を成すに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｃ）：
【化５】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｃ）と称する）；
（２） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記(１)記載の化合物；
（３） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記(２)記載の化合物；
【００１０】
（４）一般式（Ａ）：
【化６】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物（以下、化合物（Ａ）と称する）またはその塩と、一般式（Ｂ）：
【化７】
（式中のＸ1は臭素原子または塩素原子であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｂ）と称する）とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｃ）：
【化８】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物の製造方法；
（５） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（４）記載の製造方法；
（６） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（５）記載の製造方法；
【００１１】
（７） 化合物（Ｃ）を、還元反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｄ）：
【化９】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロア
ルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｄ）と称する）の製造方法；
（８） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（７）記載の製造方法；
（９） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（８）記載の製造方法；
【００１２】
（１０） 化合物（Ｃ）を、脱保護反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｅ）：
【化１０】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｅ）と称する）の製造方法；
（１１） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（１０）記載の製造方法；
（１２） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（１１）記載の製造方法；
【００１３】
（１３） 化合物（Ｃ）を、還元反応および脱保護反応を組み合わせて行うことを特徴とする、一般式（Ｆ）：
【化１１】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｆ）と称する）の製造方法；
（１４） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（１３）記載の製造方法；
（１５） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（１４）記載の製造方法；
【００１４】
（１６） 前記（７）記載の方法で製造された化合物（Ｄ）を、脱保護反応に付すことを特徴とする、化合物（Ｆ）の製造方法；
（１７） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（１６）記載の製造方法；
（１８） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（１７）記載の製造方法；
【００１５】
（１９） 前記（１０）記載の方法で製造された化合物（Ｅ）を、還元反応に付すことを特徴とする、化合物（Ｆ）の製造方法；
（２０） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（１９）記載の製造方法；
（２１） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（２０）記載の製造方法；
【００１６】
（２２） 前記（１３）、（１６）および（１９）のいずれかに記載の方法で製造された化合物（Ｆ）と一般式（Ｓ）：
【化１２】
（式中のＲ5はＣ1-6アルキル基であり、Ｘ４は塩素原子または臭素原子である）で表される化合物（以下、化合物（Ｓ）と称する）をエステル化反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｇ）：
【化１３】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ5は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物（以下、化合物（Ｇ）と称する）の製造方法；
（２３） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（２２）記載の製造方法；
（２４） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（２３）記載の製造方法；
【００１７】
（２５） 前記（１０）記載の方法で製造された化合物（Ｅ）を、エステル化反応および還元反応を組み合わせて行うことを特徴とする、化合物（Ｇ）の製造方法；
（２６） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（２５）記載の製造方法；
（２７） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（２６）記載の製造方法；
【００１８】
（２８） 一般式（Ａ−１）：
【化１４】
（式中のＲ1aはＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2aはＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3aはハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4aは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物（以下、化合物（Ａ−１）と称する）またはその塩；
（２９） Ｒ1aがＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2aがＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3aがＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4aが水素原子またはハロゲン原子である（２８）記載の化合物またはその塩；
（３０） Ｒ1aがイソプロピル基であり、Ｒ2aがメチル基であり、Ｒ3aがイソプロポキシ基であり、Ｒ4aが水素原子である（２９）記載の化合物またはその塩；
【００１９】
（３１） 一般式（Ｅ）：
【化１５】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物；
（３２） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記(３１)記載の化合物；
（３３） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記(３２)記載の化合物；
【００２０】
（３４） ＰＧがアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基またはベンジル基である、前記（４）〜（２７）のいずれかに記載の製造方法；
（３５） Ｒ5がエチル基である、前記（２２）〜（２７）のいずれかに記載の製造方法；
（３６） ＰＧがアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基またはベンジル基である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物；等を提供するものである。
【００２１】
本明細書において以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００２２】
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。
Ｃ1-4アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。
【００２３】
ハロＣ1-6アルキル基とは、１つ若しくは２つ以上の異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルキル基をいい、１〜５つの異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルキル基が好ましく、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２，１，１−ペンタフルオロエチル基、２−フルオロエチル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｃ3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基をいう。
【００２５】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。
Ｃ1-4アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基の炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。
【００２６】
ハロＣ1-6アルコキシ基とは、１つ若しくは２つ以上の異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基をいい、１〜５つの異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基が好ましく、例えば、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２，１，１−ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００２７】
Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基をいう。
【００２８】
Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基とは、上記Ｃ3-6シクロアルキル基で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基をいう。
【００２９】
Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。
【００３０】
保護基とは、有機合成の分野で利用できる水酸基の保護基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基またはベンジル基である。それぞれの保護基は同一でも異なっていてもよい。
【００３１】
Ｃ2-7アルコキシカルボニルオキシ基とは、上記Ｃ1-6アルキル基で置換されたカルボキシオキシ基を意味し、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
Ｃ1-6アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアシルオキシ基をいう。
【００３３】
以下、本発明の具体的製造方法を例示する。
【化１６】
式中のＲ1〜Ｒ4、ＰＧおよびＸ1は前記と同じ意味をもつ。
【００３４】
（工程１）
化合物（Ａ）またはその塩と化合物（Ｂ）とを、溶媒中、塩基存在下、通常０℃〜還流温度で反応させることにより、化合物（Ｃ）を得ることができる。塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドまたは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム若しくは炭酸マグネシウム等の無機塩基等が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム等の無機塩基であり、さらに好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムを挙げることができる。塩基は化合物（Ａ）に対して、１〜１．６当量用いることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、２−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはイソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等の有機ハロゲン系溶媒、もしくはそれらの混合溶媒、またはそれらの溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、第２級または第３級アルコール系溶媒、または第２級または第３級アルコール系溶媒とニトリル系溶媒との混合溶媒を用いることができ、さらに好ましくは、２−プロパノールまたはアセトニトリルと２−プロパノールの混合溶媒を用いることができる。溶媒量は、化合物（Ａ）に対して５〜１０倍量用いることができる。化合物（Ｂ）は、化合物（Ａ）に対して１〜１．６当量用いることができる。反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜１６時間である。
【００３５】
上記スキーム１において、配糖化反応に用いる化合物（Ｂ）は、市販品を用いるか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することができる。例えば、ＰＧがベンジル基またはピバロイル基であり、Ｘ1が臭素原子である化合物は、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆuｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１３７巻，３６５−３７４頁（２００６年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法により、ＰＧがアセチル基またはベンジル基であり、Ｘ1が塩素原子である化合物は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２８巻，４３１−４３４頁（２０００年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法により、ＰＧがイソブチリル基でありＸ1が臭素原子である化合物はＨｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，８４巻，８８０−８８９頁（２００１年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法によりそれぞれ製造することもできる。
【００３６】
化合物（Ｃ）を用いて、下記スキーム２に示す方法により医薬品として有用な化合物（Ｆ）または化合物（Ｇ）を製造することができる。
【化１７】
式中のＲ1〜Ｒ5、ＰＧおよびＸ4は前記と同じ意味をもつ。
【００３７】
（工程２）
化合物（Ｃ）を、カルボニル基の還元反応に付すことにより、化合物（Ｄ）を得ることができる。例えば、化合物（Ｃ）を、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム等の金属触媒を用いて、０．１〜０．５ＭＰａの水素雰囲気下で、通常室温〜還流温度で還元することにより、化合物（Ｄ）を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、触媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜２４時間である。
尚、上記還元反応条件によりＰＧの脱保護反応まで進行し、化合物（Ｆ）が得られることもある。
【００３８】
（工程３）
化合物（Ｄ）を、水酸基の保護基の脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｆ）を得ることができる。例えば、保護基がアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基の場合、化合物（Ｄ）を、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等の無機塩基存在下、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒中、０℃〜還流温度で脱保護することにより、化合物（Ｆ）を得ることができる。金属アルコキシドまたは無機塩基の量は、化合物（Ｄ）に対して０．２〜７当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜１２時間である。また、保護基がベンジル基の場合、化合物（Ｄ）を、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム等の金属系の触媒の存在下、０．１〜０．５ＭＰａの水素雰囲気下で、通常室温〜還流温度で接触還元することにより、化合物（Ｆ）を得ることもできる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、触媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【００３９】
（工程４）
化合物（Ｆ）と化合物（Ｓ）を、特許文献１記載の方法若しくはそれに準ずる方法に従い、エステル化反応に付すことにより、化合物（Ｇ）へ導くことができる。
【００４０】
化合物（Ｆ）は、化合物（Ｃ）より下記スキーム３に示す方法により製造することもできる。
【化１８】
式中のＲ1〜Ｒ4およびＰＧは前記と同じ意味をもつ。
【００４１】
（工程５）
工程３の方法に準じて、化合物（Ｃ）を用いて、化合物（Ｅ）を得ることができる。
【００４２】
（工程６）
工程２の方法に準じて、化合物（Ｅ）を用いて、化合物（Ｆ）を得ることができる。
【００４３】
また、化合物（Ｅ）を工程４の方法に準じてエステル化反応を行った後、工程２の方法に準じて還元反応を行い、化合物（Ｇ）を得ることもできる。
【００４４】
上記スキーム１で出発原料として用いられる化合物（Ａ）は、下記スキーム４に示す方法により製造することができる。
【化１９】
式中のＸ2は水酸基、ハロゲン原子またはＣ2-7アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ1-6アシルオキシ基等の脱離基であり、Ｘ3はハロゲン原子であり、Ｒ6はメチル基、イソプロピル基またはベンジル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ。
【００４５】
（工程７）
化合物（Ｌ）と化合物（Ｍ）を、公知の方法若しくはそれに準ずる方法に従い、エステル化反応に付すことにより、化合物（Ｎ）を得ることができる。例えば、化合物（Ｍ）のＸ2がハロゲン原子またはＣ2-7アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ1-6アシルオキシ基等の脱離基の場合、化合物（Ｌ）を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等の有機ハロゲン系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒中、化合物（Ｍ）と氷冷下〜還流温度で反応させることにより、化合物（Ｎ）を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜１２時間である。
【００４６】
（工程８）
特開昭５５−１５７５０４号第７頁（４）記載の方法、若しくはそれに準じた方法により、化合物（Ｎ）を用いて、化合物（Ａ）を得ることができる。例えば、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエンまたはヘキサン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、二硫化炭素またはそれらの混合溶媒中、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）、塩化アルミニウム、塩化スズ（ＩＶ）または塩化ルテニウム等のルイス酸と、通常室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（Ａ）を得ることができる。ルイス酸としては塩化スズまたは三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体が好ましく、使用量は、化合物（Ｎ）に対して０．２〜２．５当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜１２時間である。
【００４７】
（工程９）
化合物（Ｏ）を、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエンまたはヘキサン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、二硫化炭素またはそれらの混合溶媒中、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）、塩化アルミニウム、塩化スズ（ＩＶ）または塩化ルテニウム等のルイス酸存在下、化合物（Ｏ）と等モル量の化合物（Ｐ）と通常室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（Ａ）を得ることもできる。ルイス酸としては塩化スズまたは三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体が好ましく、使用量は、化合物（Ｏ）に対して０．２〜２．５当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜１２時間である。
【００４８】
化合物（Ａ）は、塩基を用いて、常法により塩とすることができる。塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩、セシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩を挙げることができる。用いる塩基としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドまたは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム若しくは炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げられる。
【００４９】
上記スキーム４で出発原料として用いられる化合物（Ｌ）は市販品を用いるか、特許文献４の工程Ｄに記載の方法により得られたピラゾール誘導体を必要に応じて脱保護することにより製造することもできる。また、下記スキーム５に示す方法により製造することもできる。
【化２０】
式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ。
【００５０】
（工程１０）
化合物（Ｑ）と化合物（Ｒ）の水溶液を６０〜１００℃で反応させることにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜４８時間である。
【００５１】
上記スキーム４で出発原料として用いられる化合物（Ｏ）は市販品を用いるか、公知の方法やそれに準拠した方法などを用いて化合物（Ｌ）をＯ−アルキル化することにより製造することもできる。
【００５２】
化合物（Ａ）には、下記スキーム６に示す互変異性体（Ａ’）が存在することがある。エノール型（Ａ）とケト型（Ａ'）との存在比は、反応条件等によって異なる。本発明における化合物（Ａ）にはケト型化合物（Ａ’）も含む。化合物（Ａ−１)についても同様である。
【化２１】
式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の製造方法により、医薬品の製造中間体である化合物（Ｈ）を高収率で得ることができる。さらに、化合物（Ｈ）を用いて、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な前記化合物（Ｉ）を高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００５５】
参考例１
４−イソプロポキシベンゾイルクロリド
４−イソプロポキシ安息香酸（４．４３ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させた後、塩化チオニル（３．２２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｇ）を室温で順次加えた。反応混合物を３５℃１時間、次いで６５〜７０℃で１時間撹拌後、室温まで冷却し、４−イソプロポキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液を得た。
【００５６】
参考例２
３−（４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３．００ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８ｍＬ）懸濁液に室温でピリジン（３．８ｇ）を加えた。反応混合物に２０〜３５℃で、参考例１で得られた４−イソプロポキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液を滴下した。同温で終夜撹拌した後，反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を５％塩酸（３０ｍＬ）で洗浄した後、さらに水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、外温５０〜６０℃にて減圧下濃縮した。 残渣にトルエン（２００ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（６．４７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.37 (6H, d, J=6.3Hz), 1.46 (6H, d, J=6.6Hz), 2.29 (3H, s), 4.30-4.45 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 8.10-8.15 (2H, m)
【００５７】
参考例３
２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド
２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（６．０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に懸濁し、室温にて塩化チオニル（７．１３ｇ）を加え、更にＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４６ｇ）を室温で加えた。反応混合物を還流下２時間撹拌した後、室温まで冷却し、２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの塩化メチレン懸濁液を得た。
【００５８】
参考例４
３−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（５．４３ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）懸濁液に室温でピリジン（９．５ｇ）を加えた。反応混合物に室温で、参考例３で得られた２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの塩化メチレン懸濁液を滴下した。同温で２時間撹拌後、反応混合物に１０％硫酸（６０ｍＬ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、外温５０〜６０℃にて減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン２０ｍＬを加え、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１０．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.46 (6H, d, J=6.7Hz), 2.29 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.5, 12.5Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m)
【００５９】
参考例５
３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド
３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（５．０ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、塩化チオニル（６．０ｇ）を加え、更にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．９ｇ）を加えた。反応混合物を還流下４時間撹拌後、室温まで冷却し、３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン−塩化メチレン懸濁液を得た。
【００６０】
参考例６
３−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３．４１ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）懸濁液に室温でピリジン（６．４ｇ）を加えた。反応混合物に室温で、参考例５で得られた３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン−塩化メチレン懸濁液を滴下した。同温で終夜撹拌した後、反応混合物に水（６０ｍＬ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、外温５０〜６０℃にて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（２０ｍL）を加え、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（６．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.47 (6H, d, J=6.6Hz), 2.29 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 5.98 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J=8.4, 8.4Hz), 7.92 (1H, dd, J=2.2, 11.6Hz), 7.95-8.05 (1H, m)
【００６１】
実施例１
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｇ）にトルエン（６０ｍＬ）およびプロピオニトリル（３０ｍＬ）を順次加え溶解した。この溶液に室温にて塩化スズ（ＩＶ）（３１．０ｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物に７０℃でアセトニトリル（９０ｍＬ）を加えた後、トリエタノールアミン（８８．８ｇ）の水（１２０ｇ）溶液を加え、３０分撹拌後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノール（８１ｍＬ）を加え懸濁させ、５０℃で１時間、室温で１時間および氷冷下１時間撹拌した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物（２０．７ｇ、純度：９８．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.38 (6H, d, J=5.8Hz), 1.46 (6H, d, J=6.7Hz), 2.15 (3H, s), 4.25-4.40(1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 9.70-9.80 (1H, br)
【００６２】
実施例２
４−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９．５０ｇ）にトルエン（２５ｍＬ）を加え室温にて溶解した。さらに同温で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（９．２ｇ）を加え、還流下３時間撹拌した。反応混合物に７０℃で酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた後、水（４０ｇ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水で洗浄した後、有機層に５％炭酸水素カリウム水溶液（７８ｇ）を加え１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸（２．９３ｇ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水（５０g）で洗浄した後、外温７０℃にて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノールを加え、再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノール（１０ｍＬ）を加え、還流下溶解した。還流下反応混合物にジイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物（６．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ ppm:
1.44 (6H, d, J=6.8Hz), 2.09 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=2.5, 11.7Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 9.50-10.50 (1H, br)
【００６３】
実施例３
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｇ）にトルエン（６０ｍＬ）とプロピオニトリル（３０ｍＬ）を順次加え室温にて溶解した。反応混合物に室温で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（３１．０ｇ）を加え、還流下３時間撹拌した。反応混合物に７０℃で酢酸エチル（９０ｍＬ）を加えた後、水（８９ｇ）を加え、５分間撹拌した。有機層に室温で水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水，ジイソプロピルエーテルで洗浄した。一方、ろ液と洗浄液を一つにし、水、１％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を分取し、得られた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣と、先の結晶を合わせ、２−プロパノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒（１/７(Ｖ/Ｖ)）中、室温で撹拌した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物（１．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ ppm:
1.35 (6H, d, J=6.4Hz), 2.36 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.40-4.55 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.47 (1H, d, J=12.1Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 10.30-10.50 (1H, br)
【００６４】
実施例４
４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ）を２−プロパノール（１５ｇ）とアセトニトリル（３０ｇ）の混合溶媒に懸濁し、炭酸カリウム（３．２０ｇ）を加え８０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物に室温で２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（８．１６ｇ）を加え、同温で２時間、更に４０℃で６時間撹拌した。不溶物をろ去し、不溶物をテトラヒドロフラン（１５ｇ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、その中に酢酸（０．２０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え溶解した後、有機層を水および１０％塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノール（３８ｇ）を加え、５５℃にて溶解した後、氷冷下撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を２−プロパノールで洗浄した後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（収量：８．４２ｇ、収率：８１％、純度：９８．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.35-1.45 (12H, m), 1.92 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.07(3H, s), 2.42 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J=2.2, 12.3Hz), 4.21 (1H, dd, J=4.5, 12.3Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 5.08 (1H, t, J=9.7Hz), 5.21 (1H, t, J=9.3Hz), 5.61 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80-6.85 (2H, m), 7.70-7.75 (2H, m)
【００６５】
実施例５
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２２】
４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（８．００ｇ）をエタノール（２４ｇ）とテトラヒドロフラン（１４ｇ）との混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素末（０．８００ｇ ５０％含水品）を加え、０．３ＭＰａ加圧水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応混合物より不溶物をろ去後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：７．５９ｇ、収率：９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.30-1.40 (12H, m), 1.91 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07(3H, s), 3.50 (1H, d, J=15.9Hz), 3.57 (1H, d, J=15.9Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 4.12
(1H, dd, J=2.1, 12.3Hz), 4.20-4.30 (2H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 5.16 (1H, t, J=9.9Hz), 5.20-5.30 (2H, m), 5.54 (1H, d, J=7.9Hz), 6.70-6.75 (2H, m), 7.00-7.05 (2H, m)
【００６６】
実施例６
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２３】
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４７．６ｇ）にエタノール（３００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｇ）を加え、溶解した。反応混合物にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１．５３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に８５％リン酸（０．４９８ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去し、トルエン（２００ｇ）と酢酸メチル（４０ｇ）の混合溶媒を加えた。溶液を１０％塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量３５．２ｇ、定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.28 (6H, d, J=6.1Hz), 1.34 (6H, d, J=6.5Hz), 2.03 (3H, s), 3.25-3.35 (1H, m)，3.50-3.65 (5H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m)，4.40-4.50 (1H, m), 4.99 (1H, d, J=6.8Hz)，6.70-6.75 (2H, m), 7.00-7.75 (2H, m)
【００６７】
実施例７
３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２４】
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．７０ｇ）をアセトニト
リル（１５ｇ）に溶解し、室温中２，６−ルチジン（２．０２ｇ）およびピリジン（０．０３９ｇ）を加えた。０℃に冷却後、クロロギ酸エチル（１．６５ｇ）を加え更に３時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．３４１ｇ）を加え３０分撹拌した後、１０％塩水を加えｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を１０％塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール（２５ｇ）とｎ−ヘプタン（１１ｇ）を加え、室温にて撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノールとｎ−ヘプタンの混合溶媒（１／１(Ｖ/Ｖ)）、ｎ−ヘプタンで順次洗浄した後、減圧下室温１時間後４０℃で乾燥し、得られた結晶を更にエタノール（２９ｇ）およびｎ−ヘプタン（１２ｇ）の混合溶媒で再結晶を行い、標記化合物の粗体（４．７５ｇ）を得た。
室温撹拌下、この粗体（２．００ｇ）に酢酸（０．００２１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｇ）を加え、更に水（１ｇ）を加え結晶を溶解した後、内温３０℃で撹拌した。水層を分離したのち、有機層より不溶物をろ去した。この溶液を外温５０℃で減圧下溶媒を留去した。室温撹拌下残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０．８ｇ）を加えた後、ｎ−ヘプタン（４．８ｇ）を加え、内温６０℃で溶解した。撹拌下、水（０．０２ｇ）を添加し、内温４５℃まで冷却後、種晶を加えた。懸濁液を同温で３時間撹拌後、内温０℃まで冷却し、終夜撹拌した。反応懸濁液に同温でｎ−ヘプタン（３．２ｇ）を加え、３０分間撹拌した。結晶をろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。得られた湿晶を減圧下外温４５℃で３時間乾燥し、標記化合物(１.８２ｇ、純度：９９．０％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.25-1.30 (9H, m), 1.35-1.38 (6H, m), 2.09 (3H, s), 3.05 (2H, dd, J=2.3, 12.5Hz)，3.50-3.55 (3H, m), 3.55-3.70 (3H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.35-4.45 (2H, m)，4.45-4.55 (2H, m), 5.00-5.05 (1H, m), 6.75-6.80 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m)
IR（KBr）cm-1：3385, 2978, 2932, 1748, 1506, 1466, 1371, 1260, 1067, 1015
【００６８】
実施例８
４−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２５】
４−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ）および２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（３．２ｇ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）懸濁液に、５０℃で炭酸カリウム（１．４ｇ）を加えた。５０℃で３.５時間撹拌後、反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物に塩化メチレン（３０ｍL）を加え、不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５３／４７〜３２／６８）にて精製することにより、標記化合物（収量：２．８ｇ、収率：８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 1.43 (3H, d, J=6.7Hz), 1.97 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.80 (1H, ddd, J=2.4, 5.0, 9.7Hz), 3.89 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.19 (1H, d, J=5.0, 12.3Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 4.82 (1H, dd, J=8.3, 9.5Hz), 5.06 (1H, t, J=9.7Hz), 5.19 (1H, t, J=9.7Hz), 5.69 (1H, d, J=8.3Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.43 (1H, t, J=8.5Hz)
【００６９】
実施例９
４−〔（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２６】
４−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５ｇ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．０２４ｇ）および１０％パラジウム炭素末（０．０２５ｇ）を加え、０．３ＭＰａ加圧水素雰囲気下、５０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物より不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６３／３７〜４２／５８）にて精製し、標記化合物（収量：０．２０ｇ、収率：８２％）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ ppm:
1.36 (3H, d, J=6.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.7Hz), 1.94 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.51 (1H, d, J=15.7Hz), 3.57 (1H, d, J=15.7Hz), 3.75 (3H, s), 3.83 (1H, ddd, J=2.4, 4.9, 10.1Hz), 4.12 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.15-4.35 (2H, m), 5.10-5.35 (3H, m), 5.57 (1H, d, J=7.8Hz), 6.50-6.60 (2H, m), 6.95-7.10 (1H, m)
【００７０】
実施例１０
４−〔（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２７】
４−〔（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メ
チル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０３２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９２／８〜８５／１５）で精製し、標記化合物（収量０．１３ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.36 (3H, d, J=6.4Hz), 1.37 (3H, d, J=6.5Hz), 2.10 (3H, s), 3.20-3.45 (4H, m), 3.60-3.70 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J=2.5, 12.0Hz), 4.35-4.50 (1H, m),5.05-5.10 (1H, m), 6.55-6.65 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m)
【００７１】
実施例１１
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２８】
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ）、アセトニトリル（３ｇ）および２−プロパノール（１．５ｇ）の混合物に、炭酸カリウム（０．９１ｇ）を加え８０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（０．９１ｇ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、塩化メチレン（１５ｍＬ）を加え不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５１／４９〜３０／７０）にて精製し、標記化合物（収量：０．９５ｇ、収率：８９％）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ ppm:
1.44 (3H, d, J=6.5Hz), 1.45 (3H, d, J=6.3Hz), 1.93 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.81 (1H, ddd, J=2.4, 4.9, 9.8Hz), 3.99 (3H,s), 4.11 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.21 (1H, dd, J=4.9, 12.3Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 4.91 (1H, dd, J=8.1, 9.8Hz), 5.09 (1H, t, J=9.8Hz), 5.21 (1H, t, J=9.8Hz), 5.62 (1H, d, J=8.1Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m)
【００７２】
実施例１２
４−〔（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２９】
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ）、エタノール（２．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｇ）の混合物に、１０％パラジウム炭素末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１７時間撹拌した。反応混合物より不溶物をろ去後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：０．４７ｇ、収率：９６％）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ ppm:
1.35-1.40 (6H, m),1.93 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s), 3.50 (1H, d, J=15.9Hz), 3.57 (1H, d, J=15.9Hz), 3.84 (3H, s), 4.12 (1H, dd, J=2.2, 12.3Hz), 4.20-4.35 (2H, m), 5.10-5.35 (3H, m), 5.59 (1H, d, J=7.7Hz),6.75-6.90 (3H, m)
【００７３】
実施例１３
４−〔（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化３０】
４−〔（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．４４ｇ）のメタノール（２．２ｍL）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０７０ｍL）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９２／８〜８５／１５）にて精製し、標記化合物（収量０．２９ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.38 (3H, d, J=6.5Hz), 2.09 (3H, s), 3.20-3.50 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.79 (1H, dd, J=2.3, 11.9Hz), 3.81 (3H, s), 4.35-4.50 (1H, m),5.00-5.10 (1H, m), 6.85-7.00 (3H, m)
【００７４】
比較例１
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３１】
３−ヒドロキシ−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ）を２−プロパノール（１５ｇ）とアセトニトリル（３０ｇ）の混合溶媒に懸濁し、炭酸カリウム（３．３５ｇ）を加え８０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物に室温で２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（８．５５ｇ）を加え、同温で２時間、更に４０℃で６時間撹拌した。不溶物をろ去し、不溶物をテトラヒドロフラン（１５ｇ）で洗浄した。ろ液に酢酸（０．２０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、室温で撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）にて精製し、標記化合物（収量：５．２１ｇ、収率：４９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャートから、実施例５と同一化合物であることが確認できた。
【００７５】
比較例１では、ベンジルピラゾール化合物を原料として、実施例５記載の化合物を収率４９％で得たのに対して、実施例４および実施例５では、ベンゾイルピラゾール化合物を原料として配糖化反応（収率８１％）および還元反応（収率９７％）により、７９％の高収率で実施例５記載の化合物を得た。
このように、本発明の化合物（Ｃ）は医薬品の製造中間体として極めて有用であり、また、化合物（Ｃ）を経由することによる一連の製造方法は高収率であるため、工業的製造方法として極めて有用であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明により、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な前記化合物（Ｉ）を高収率かつ高純度にて製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール化合物およびその製造方法等に関するものであり、さらに詳しく述べれば、一般式（Ｈ）：
【化１】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｔは水素原子または保護基である）で表される化合物およびその製造方法、ならびにその化合物を用いた、医薬品として有用な、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化２】
（式中のＷは水素原子またはＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)-であり、Ｒ1〜Ｒ4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する）の製造方法等に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
前記化合物（Ｉ）は、例えば、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患等の予防または治療薬として有用であることが報告されている（特許文献１〜３参照）。
【０００４】
これまで、前記化合物（I）を製造する方法としては、一般式（Ｊ）：
【化３】
（式中のＲA1はＣ1-6アルキル基等であり、ＱBはＣ1-6アルキル基等であり、ＲAは置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基等である）で表されるベンジルピラゾール化合物と、アセトブロモ-α-Ｄ−グルコース等の糖供与体との配糖化反応を、具体的には相関移動触媒を用いて実施する方法が報告されている（特許文献４参照）。
【０００５】
また、一般式（Ｋ）：
【化４】
（式中のＲ1BはＣ1-4アルキル基等であり、Ｒ2BはＣ1-4アルキル基等であり、Ｒ3BはＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基等であり、Ｒ4BおよびＲ5Bは水素原子、フッ素原子等である）で表されるベンジルピラゾール化合物と、アセトブロモ-α-Ｄ−グルコース等の糖供与体を用いて、配糖化反応を実施する方法が報告されている（特許文献５参照）。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／０５３５７３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／１６１４７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０６８４３９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０３１２０３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０１００１５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な化合物（Ｉ）の工業的に優れた製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）の製造中間体およびその製造方法、ならびにその製造中間体を用いた医薬品の製造方法等を見出し、本発明を成すに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｃ）：
【化５】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｃ）と称する）；
（２） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記(１)記載の化合物；
（３） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記(２)記載の化合物；
【００１０】
（４）一般式（Ａ）：
【化６】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物（以下、化合物（Ａ）と称する）またはその塩と、一般式（Ｂ）：
【化７】
（式中のＸ1は臭素原子または塩素原子であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｂ）と称する）とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｃ）：
【化８】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物の製造方法；
（５） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（４）記載の製造方法；
（６） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（５）記載の製造方法；
【００１１】
（７） 化合物（Ｃ）を、還元反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｄ）：
【化９】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロア
ルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｄ）と称する）の製造方法；
（８） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（７）記載の製造方法；
（９） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（８）記載の製造方法；
【００１２】
（１０） 化合物（Ｃ）を、脱保護反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｅ）：
【化１０】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｅ）と称する）の製造方法；
（１１） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（１０）記載の製造方法；
（１２） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（１１）記載の製造方法；
【００１３】
（１３） 化合物（Ｃ）を、還元反応および脱保護反応を組み合わせて行うことを特徴とする、一般式（Ｆ）：
【化１１】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物（以下、化合物（Ｆ）と称する）の製造方法；
（１４） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（１３）記載の製造方法；
（１５） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（１４）記載の製造方法；
【００１４】
（１６） 前記（７）記載の方法で製造された化合物（Ｄ）を、脱保護反応に付すことを特徴とする、化合物（Ｆ）の製造方法；
（１７） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（１６）記載の製造方法；
（１８） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（１７）記載の製造方法；
【００１５】
（１９） 前記（１０）記載の方法で製造された化合物（Ｅ）を、還元反応に付すことを特徴とする、化合物（Ｆ）の製造方法；
（２０） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（１９）記載の製造方法；
（２１） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（２０）記載の製造方法；
【００１６】
（２２） 前記（１３）、（１６）および（１９）のいずれかに記載の方法で製造された化合物（Ｆ）と一般式（Ｓ）：
【化１２】
（式中のＲ5はＣ1-6アルキル基であり、Ｘ４は塩素原子または臭素原子である）で表される化合物（以下、化合物（Ｓ）と称する）をエステル化反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｇ）：
【化１３】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ5は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物（以下、化合物（Ｇ）と称する）の製造方法；
（２３） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（２２）記載の製造方法；
（２４） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（２３）記載の製造方法；
【００１７】
（２５） 前記（１０）記載の方法で製造された化合物（Ｅ）を、エステル化反応および還元反応を組み合わせて行うことを特徴とする、化合物（Ｇ）の製造方法；
（２６） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記（２５）記載の製造方法；
（２７） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記（２６）記載の製造方法；
【００１８】
（２８） 一般式（Ａ−１）：
【化１４】
（式中のＲ1aはＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2aはＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3aはハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4aは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物（以下、化合物（Ａ−１）と称する）またはその塩；
（２９） Ｒ1aがＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2aがＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3aがＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4aが水素原子またはハロゲン原子である（２８）記載の化合物またはその塩；
（３０） Ｒ1aがイソプロピル基であり、Ｒ2aがメチル基であり、Ｒ3aがイソプロポキシ基であり、Ｒ4aが水素原子である（２９）記載の化合物またはその塩；
【００１９】
（３１） 一般式（Ｅ）：
【化１５】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物；
（３２） Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、前記(３１)記載の化合物；
（３３） Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、前記(３２)記載の化合物；
【００２０】
（３４） ＰＧがアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基またはベンジル基である、前記（４）〜（２７）のいずれかに記載の製造方法；
（３５） Ｒ5がエチル基である、前記（２２）〜（２７）のいずれかに記載の製造方法；
（３６） ＰＧがアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基またはベンジル基である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物；等を提供するものである。
【００２１】
本明細書において以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００２２】
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。
Ｃ1-4アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。
【００２３】
ハロＣ1-6アルキル基とは、１つ若しくは２つ以上の異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルキル基をいい、１〜５つの異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルキル基が好ましく、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２，１，１−ペンタフルオロエチル基、２−フルオロエチル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｃ3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基をいう。
【００２５】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。
Ｃ1-4アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基の炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。
【００２６】
ハロＣ1-6アルコキシ基とは、１つ若しくは２つ以上の異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基をいい、１〜５つの異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基が好ましく、例えば、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２，１，１−ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００２７】
Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基をいう。
【００２８】
Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基とは、上記Ｃ3-6シクロアルキル基で置換された上記Ｃ1-6アルコキシ基をいう。
【００２９】
Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。
【００３０】
保護基とは、有機合成の分野で利用できる水酸基の保護基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基またはベンジル基である。それぞれの保護基は同一でも異なっていてもよい。
【００３１】
Ｃ2-7アルコキシカルボニルオキシ基とは、上記Ｃ1-6アルキル基で置換されたカルボキシオキシ基を意味し、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
Ｃ1-6アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアシルオキシ基をいう。
【００３３】
以下、本発明の具体的製造方法を例示する。
【化１６】
式中のＲ1〜Ｒ4、ＰＧおよびＸ1は前記と同じ意味をもつ。
【００３４】
（工程１）
化合物（Ａ）またはその塩と化合物（Ｂ）とを、溶媒中、塩基存在下、通常０℃〜還流温度で反応させることにより、化合物（Ｃ）を得ることができる。塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドまたは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム若しくは炭酸マグネシウム等の無機塩基等が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム等の無機塩基であり、さらに好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムを挙げることができる。塩基は化合物（Ａ）に対して、１〜１．６当量用いることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、２−プロパノール、２−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはイソブチロニトリル等のニトリル系溶媒、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等の有機ハロゲン系溶媒、もしくはそれらの混合溶媒、またはそれらの溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、第２級または第３級アルコール系溶媒、または第２級または第３級アルコール系溶媒とニトリル系溶媒との混合溶媒を用いることができ、さらに好ましくは、２−プロパノールまたはアセトニトリルと２−プロパノールの混合溶媒を用いることができる。溶媒量は、化合物（Ａ）に対して５〜１０倍量用いることができる。化合物（Ｂ）は、化合物（Ａ）に対して１〜１．６当量用いることができる。反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜１６時間である。
【００３５】
上記スキーム１において、配糖化反応に用いる化合物（Ｂ）は、市販品を用いるか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することができる。例えば、ＰＧがベンジル基またはピバロイル基であり、Ｘ1が臭素原子である化合物は、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆuｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１３７巻，３６５−３７４頁（２００６年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法により、ＰＧがアセチル基またはベンジル基であり、Ｘ1が塩素原子である化合物は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２８巻，４３１−４３４頁（２０００年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法により、ＰＧがイソブチリル基でありＸ1が臭素原子である化合物はＨｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，８４巻，８８０−８８９頁（２００１年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法によりそれぞれ製造することもできる。
【００３６】
化合物（Ｃ）を用いて、下記スキーム２に示す方法により医薬品として有用な化合物（Ｆ）または化合物（Ｇ）を製造することができる。
【化１７】
式中のＲ1〜Ｒ5、ＰＧおよびＸ4は前記と同じ意味をもつ。
【００３７】
（工程２）
化合物（Ｃ）を、カルボニル基の還元反応に付すことにより、化合物（Ｄ）を得ることができる。例えば、化合物（Ｃ）を、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム等の金属触媒を用いて、０．１〜０．５ＭＰａの水素雰囲気下で、通常室温〜還流温度で還元することにより、化合物（Ｄ）を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、触媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜２４時間である。
尚、上記還元反応条件によりＰＧの脱保護反応まで進行し、化合物（Ｆ）が得られることもある。
【００３８】
（工程３）
化合物（Ｄ）を、水酸基の保護基の脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｆ）を得ることができる。例えば、保護基がアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基の場合、化合物（Ｄ）を、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等の無機塩基存在下、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒中、０℃〜還流温度で脱保護することにより、化合物（Ｆ）を得ることができる。金属アルコキシドまたは無機塩基の量は、化合物（Ｄ）に対して０．２〜７当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜１２時間である。また、保護基がベンジル基の場合、化合物（Ｄ）を、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム等の金属系の触媒の存在下、０．１〜０．５ＭＰａの水素雰囲気下で、通常室温〜還流温度で接触還元することにより、化合物（Ｆ）を得ることもできる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、触媒、反応温度などにより異なるが、通常０．５〜２４時間である。
【００３９】
（工程４）
化合物（Ｆ）と化合物（Ｓ）を、特許文献１記載の方法若しくはそれに準ずる方法に従い、エステル化反応に付すことにより、化合物（Ｇ）へ導くことができる。
【００４０】
化合物（Ｆ）は、化合物（Ｃ）より下記スキーム３に示す方法により製造することもできる。
【化１８】
式中のＲ1〜Ｒ4およびＰＧは前記と同じ意味をもつ。
【００４１】
（工程５）
工程３の方法に準じて、化合物（Ｃ）を用いて、化合物（Ｅ）を得ることができる。
【００４２】
（工程６）
工程２の方法に準じて、化合物（Ｅ）を用いて、化合物（Ｆ）を得ることができる。
【００４３】
また、化合物（Ｅ）を工程４の方法に準じてエステル化反応を行った後、工程２の方法に準じて還元反応を行い、化合物（Ｇ）を得ることもできる。
【００４４】
上記スキーム１で出発原料として用いられる化合物（Ａ）は、下記スキーム４に示す方法により製造することができる。
【化１９】
式中のＸ2は水酸基、ハロゲン原子またはＣ2-7アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ1-6アシルオキシ基等の脱離基であり、Ｘ3はハロゲン原子であり、Ｒ6はメチル基、イソプロピル基またはベンジル基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ。
【００４５】
（工程７）
化合物（Ｌ）と化合物（Ｍ）を、公知の方法若しくはそれに準ずる方法に従い、エステル化反応に付すことにより、化合物（Ｎ）を得ることができる。例えば、化合物（Ｍ）のＸ2がハロゲン原子またはＣ2-7アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ1-6アシルオキシ基等の脱離基の場合、化合物（Ｌ）を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等の有機ハロゲン系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒中、化合物（Ｍ）と氷冷下〜還流温度で反応させることにより、化合物（Ｎ）を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜１２時間である。
【００４６】
（工程８）
特開昭５５−１５７５０４号第７頁（４）記載の方法、若しくはそれに準じた方法により、化合物（Ｎ）を用いて、化合物（Ａ）を得ることができる。例えば、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエンまたはヘキサン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、二硫化炭素またはそれらの混合溶媒中、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）、塩化アルミニウム、塩化スズ（ＩＶ）または塩化ルテニウム等のルイス酸と、通常室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（Ａ）を得ることができる。ルイス酸としては塩化スズまたは三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体が好ましく、使用量は、化合物（Ｎ）に対して０．２〜２．５当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜１２時間である。
【００４７】
（工程９）
化合物（Ｏ）を、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエンまたはヘキサン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルまたはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、二硫化炭素またはそれらの混合溶媒中、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）、塩化アルミニウム、塩化スズ（ＩＶ）または塩化ルテニウム等のルイス酸存在下、化合物（Ｏ）と等モル量の化合物（Ｐ）と通常室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（Ａ）を得ることもできる。ルイス酸としては塩化スズまたは三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体が好ましく、使用量は、化合物（Ｏ）に対して０．２〜２．５当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜１２時間である。
【００４８】
化合物（Ａ）は、塩基を用いて、常法により塩とすることができる。塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩、セシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩を挙げることができる。用いる塩基としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドまたは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム若しくは炭酸マグネシウム等の無機塩基が挙げられる。
【００４９】
上記スキーム４で出発原料として用いられる化合物（Ｌ）は市販品を用いるか、特許文献４の工程Ｄに記載の方法により得られたピラゾール誘導体を必要に応じて脱保護することにより製造することもできる。また、下記スキーム５に示す方法により製造することもできる。
【化２０】
式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ。
【００５０】
（工程１０）
化合物（Ｑ）と化合物（Ｒ）の水溶液を６０〜１００℃で反応させることにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜４８時間である。
【００５１】
上記スキーム４で出発原料として用いられる化合物（Ｏ）は市販品を用いるか、公知の方法やそれに準拠した方法などを用いて化合物（Ｌ）をＯ−アルキル化することにより製造することもできる。
【００５２】
化合物（Ａ）には、下記スキーム６に示す互変異性体（Ａ’）が存在することがある。エノール型（Ａ）とケト型（Ａ'）との存在比は、反応条件等によって異なる。本発明における化合物（Ａ）にはケト型化合物（Ａ’）も含む。化合物（Ａ−１)についても同様である。
【化２１】
式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の製造方法により、医薬品の製造中間体である化合物（Ｈ）を高収率で得ることができる。さらに、化合物（Ｈ）を用いて、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な前記化合物（Ｉ）を高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００５５】
参考例１
４−イソプロポキシベンゾイルクロリド
４−イソプロポキシ安息香酸（４．４３ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させた後、塩化チオニル（３．２２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｇ）を室温で順次加えた。反応混合物を３５℃１時間、次いで６５〜７０℃で１時間撹拌後、室温まで冷却し、４−イソプロポキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液を得た。
【００５６】
参考例２
３−（４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３．００ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８ｍＬ）懸濁液に室温でピリジン（３．８ｇ）を加えた。反応混合物に２０〜３５℃で、参考例１で得られた４−イソプロポキシベンゾイルクロリドのトルエン溶液を滴下した。同温で終夜撹拌した後，反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を５％塩酸（３０ｍＬ）で洗浄した後、さらに水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、外温５０〜６０℃にて減圧下濃縮した。 残渣にトルエン（２００ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（６．４７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.37 (6H, d, J=6.3Hz), 1.46 (6H, d, J=6.6Hz), 2.29 (3H, s), 4.30-4.45 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 8.10-8.15 (2H, m)
【００５７】
参考例３
２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド
２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（６．０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に懸濁し、室温にて塩化チオニル（７．１３ｇ）を加え、更にＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４６ｇ）を室温で加えた。反応混合物を還流下２時間撹拌した後、室温まで冷却し、２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの塩化メチレン懸濁液を得た。
【００５８】
参考例４
３−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（５．４３ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）懸濁液に室温でピリジン（９．５ｇ）を加えた。反応混合物に室温で、参考例３で得られた２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドの塩化メチレン懸濁液を滴下した。同温で２時間撹拌後、反応混合物に１０％硫酸（６０ｍＬ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、外温５０〜６０℃にて減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエン２０ｍＬを加え、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１０．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.46 (6H, d, J=6.7Hz), 2.29 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.5, 12.5Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m)
【００５９】
参考例５
３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド
３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（５．０ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、塩化チオニル（６．０ｇ）を加え、更にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．９ｇ）を加えた。反応混合物を還流下４時間撹拌後、室温まで冷却し、３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン−塩化メチレン懸濁液を得た。
【００６０】
参考例６
３−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−イソプロピル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３．４１ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）懸濁液に室温でピリジン（６．４ｇ）を加えた。反応混合物に室温で、参考例５で得られた３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドのトルエン−塩化メチレン懸濁液を滴下した。同温で終夜撹拌した後、反応混合物に水（６０ｍＬ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、外温５０〜６０℃にて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（２０ｍL）を加え、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（６．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.47 (6H, d, J=6.6Hz), 2.29 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 5.98 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J=8.4, 8.4Hz), 7.92 (1H, dd, J=2.2, 11.6Hz), 7.95-8.05 (1H, m)
【００６１】
実施例１
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｇ）にトルエン（６０ｍＬ）およびプロピオニトリル（３０ｍＬ）を順次加え溶解した。この溶液に室温にて塩化スズ（ＩＶ）（３１．０ｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物に７０℃でアセトニトリル（９０ｍＬ）を加えた後、トリエタノールアミン（８８．８ｇ）の水（１２０ｇ）溶液を加え、３０分撹拌後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノール（８１ｍＬ）を加え懸濁させ、５０℃で１時間、室温で１時間および氷冷下１時間撹拌した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物（２０．７ｇ、純度：９８．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.38 (6H, d, J=5.8Hz), 1.46 (6H, d, J=6.7Hz), 2.15 (3H, s), 4.25-4.40(1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 9.70-9.80 (1H, br)
【００６２】
実施例２
４−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９．５０ｇ）にトルエン（２５ｍＬ）を加え室温にて溶解した。さらに同温で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（９．２ｇ）を加え、還流下３時間撹拌した。反応混合物に７０℃で酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた後、水（４０ｇ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水で洗浄した後、有機層に５％炭酸水素カリウム水溶液（７８ｇ）を加え１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸（２．９３ｇ）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水（５０g）で洗浄した後、外温７０℃にて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノールを加え、再び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノール（１０ｍＬ）を加え、還流下溶解した。還流下反応混合物にジイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物（６．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ ppm:
1.44 (6H, d, J=6.8Hz), 2.09 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=2.5, 11.7Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 9.50-10.50 (1H, br)
【００６３】
実施例３
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｇ）にトルエン（６０ｍＬ）とプロピオニトリル（３０ｍＬ）を順次加え室温にて溶解した。反応混合物に室温で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（３１．０ｇ）を加え、還流下３時間撹拌した。反応混合物に７０℃で酢酸エチル（９０ｍＬ）を加えた後、水（８９ｇ）を加え、５分間撹拌した。有機層に室温で水を加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水，ジイソプロピルエーテルで洗浄した。一方、ろ液と洗浄液を一つにし、水、１％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を分取し、得られた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣と、先の結晶を合わせ、２−プロパノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒（１/７(Ｖ/Ｖ)）中、室温で撹拌した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物（１．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ ppm:
1.35 (6H, d, J=6.4Hz), 2.36 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.40-4.55 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 8.5Hz), 7.47 (1H, d, J=12.1Hz), 7.53 (1H, d, J=8.5Hz), 10.30-10.50 (1H, br)
【００６４】
実施例４
４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ）を２−プロパノール（１５ｇ）とアセトニトリル（３０ｇ）の混合溶媒に懸濁し、炭酸カリウム（３．２０ｇ）を加え８０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物に室温で２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（８．１６ｇ）を加え、同温で２時間、更に４０℃で６時間撹拌した。不溶物をろ去し、不溶物をテトラヒドロフラン（１５ｇ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、その中に酢酸（０．２０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え溶解した後、有機層を水および１０％塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノール（３８ｇ）を加え、５５℃にて溶解した後、氷冷下撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を２−プロパノールで洗浄した後、減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（収量：８．４２ｇ、収率：８１％、純度：９８．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.35-1.45 (12H, m), 1.92 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.07(3H, s), 2.42 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J=2.2, 12.3Hz), 4.21 (1H, dd, J=4.5, 12.3Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 5.08 (1H, t, J=9.7Hz), 5.21 (1H, t, J=9.3Hz), 5.61 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80-6.85 (2H, m), 7.70-7.75 (2H, m)
【００６５】
実施例５
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２２】
４−（４−イソプロポキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（８．００ｇ）をエタノール（２４ｇ）とテトラヒドロフラン（１４ｇ）との混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素末（０．８００ｇ ５０％含水品）を加え、０．３ＭＰａ加圧水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応混合物より不溶物をろ去後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：７．５９ｇ、収率：９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.30-1.40 (12H, m), 1.91 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07(3H, s), 3.50 (1H, d, J=15.9Hz), 3.57 (1H, d, J=15.9Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 4.12
(1H, dd, J=2.1, 12.3Hz), 4.20-4.30 (2H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 5.16 (1H, t, J=9.9Hz), 5.20-5.30 (2H, m), 5.54 (1H, d, J=7.9Hz), 6.70-6.75 (2H, m), 7.00-7.05 (2H, m)
【００６６】
実施例６
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２３】
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４７．６ｇ）にエタノール（３００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｇ）を加え、溶解した。反応混合物にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１．５３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に８５％リン酸（０．４９８ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去し、トルエン（２００ｇ）と酢酸メチル（４０ｇ）の混合溶媒を加えた。溶液を１０％塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量３５．２ｇ、定量的）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.28 (6H, d, J=6.1Hz), 1.34 (6H, d, J=6.5Hz), 2.03 (3H, s), 3.25-3.35 (1H, m)，3.50-3.65 (5H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m)，4.40-4.50 (1H, m), 4.99 (1H, d, J=6.8Hz)，6.70-6.75 (2H, m), 7.00-7.75 (2H, m)
【００６７】
実施例７
３−（６−Ｏ−エトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２４】
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．７０ｇ）をアセトニト
リル（１５ｇ）に溶解し、室温中２，６−ルチジン（２．０２ｇ）およびピリジン（０．０３９ｇ）を加えた。０℃に冷却後、クロロギ酸エチル（１．６５ｇ）を加え更に３時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．３４１ｇ）を加え３０分撹拌した後、１０％塩水を加えｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を１０％塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール（２５ｇ）とｎ−ヘプタン（１１ｇ）を加え、室温にて撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノールとｎ−ヘプタンの混合溶媒（１／１(Ｖ/Ｖ)）、ｎ−ヘプタンで順次洗浄した後、減圧下室温１時間後４０℃で乾燥し、得られた結晶を更にエタノール（２９ｇ）およびｎ−ヘプタン（１２ｇ）の混合溶媒で再結晶を行い、標記化合物の粗体（４．７５ｇ）を得た。
室温撹拌下、この粗体（２．００ｇ）に酢酸（０．００２１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｇ）を加え、更に水（１ｇ）を加え結晶を溶解した後、内温３０℃で撹拌した。水層を分離したのち、有機層より不溶物をろ去した。この溶液を外温５０℃で減圧下溶媒を留去した。室温撹拌下残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０．８ｇ）を加えた後、ｎ−ヘプタン（４．８ｇ）を加え、内温６０℃で溶解した。撹拌下、水（０．０２ｇ）を添加し、内温４５℃まで冷却後、種晶を加えた。懸濁液を同温で３時間撹拌後、内温０℃まで冷却し、終夜撹拌した。反応懸濁液に同温でｎ−ヘプタン（３．２ｇ）を加え、３０分間撹拌した。結晶をろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。得られた湿晶を減圧下外温４５℃で３時間乾燥し、標記化合物(１.８２ｇ、純度：９９．０％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.25-1.30 (9H, m), 1.35-1.38 (6H, m), 2.09 (3H, s), 3.05 (2H, dd, J=2.3, 12.5Hz)，3.50-3.55 (3H, m), 3.55-3.70 (3H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.35-4.45 (2H, m)，4.45-4.55 (2H, m), 5.00-5.05 (1H, m), 6.75-6.80 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m)
IR（KBr）cm-1：3385, 2978, 2932, 1748, 1506, 1466, 1371, 1260, 1067, 1015
【００６８】
実施例８
４−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２５】
４−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ）および２，３，４，６−テトラ−O−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（３．２ｇ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）懸濁液に、５０℃で炭酸カリウム（１．４ｇ）を加えた。５０℃で３.５時間撹拌後、反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物に塩化メチレン（３０ｍL）を加え、不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５３／４７〜３２／６８）にて精製することにより、標記化合物（収量：２．８ｇ、収率：８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 1.43 (3H, d, J=6.7Hz), 1.97 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.80 (1H, ddd, J=2.4, 5.0, 9.7Hz), 3.89 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.19 (1H, d, J=5.0, 12.3Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 4.82 (1H, dd, J=8.3, 9.5Hz), 5.06 (1H, t, J=9.7Hz), 5.19 (1H, t, J=9.7Hz), 5.69 (1H, d, J=8.3Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.43 (1H, t, J=8.5Hz)
【００６９】
実施例９
４−〔（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２６】
４−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５ｇ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．０２４ｇ）および１０％パラジウム炭素末（０．０２５ｇ）を加え、０．３ＭＰａ加圧水素雰囲気下、５０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物より不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６３／３７〜４２／５８）にて精製し、標記化合物（収量：０．２０ｇ、収率：８２％）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ ppm:
1.36 (3H, d, J=6.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.7Hz), 1.94 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.51 (1H, d, J=15.7Hz), 3.57 (1H, d, J=15.7Hz), 3.75 (3H, s), 3.83 (1H, ddd, J=2.4, 4.9, 10.1Hz), 4.12 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.15-4.35 (2H, m), 5.10-5.35 (3H, m), 5.57 (1H, d, J=7.8Hz), 6.50-6.60 (2H, m), 6.95-7.10 (1H, m)
【００７０】
実施例１０
４−〔（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２７】
４−〔（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メ
チル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０３２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９２／８〜８５／１５）で精製し、標記化合物（収量０．１３ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.36 (3H, d, J=6.4Hz), 1.37 (3H, d, J=6.5Hz), 2.10 (3H, s), 3.20-3.45 (4H, m), 3.60-3.70 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J=2.5, 12.0Hz), 4.35-4.50 (1H, m),5.05-5.10 (1H, m), 6.55-6.65 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m)
【００７１】
実施例１１
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２８】
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ）、アセトニトリル（３ｇ）および２−プロパノール（１．５ｇ）の混合物に、炭酸カリウム（０．９１ｇ）を加え８０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（０．９１ｇ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、塩化メチレン（１５ｍＬ）を加え不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５１／４９〜３０／７０）にて精製し、標記化合物（収量：０．９５ｇ、収率：８９％）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ ppm:
1.44 (3H, d, J=6.5Hz), 1.45 (3H, d, J=6.3Hz), 1.93 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.81 (1H, ddd, J=2.4, 4.9, 9.8Hz), 3.99 (3H,s), 4.11 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.21 (1H, dd, J=4.9, 12.3Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 4.91 (1H, dd, J=8.1, 9.8Hz), 5.09 (1H, t, J=9.8Hz), 5.21 (1H, t, J=9.8Hz), 5.62 (1H, d, J=8.1Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m)
【００７２】
実施例１２
４−〔（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２９】
４−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ）、エタノール（２．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｇ）の混合物に、１０％パラジウム炭素末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１７時間撹拌した。反応混合物より不溶物をろ去後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：０．４７ｇ、収率：９６％）を得た。
1H-NMR （CDCl3）δ ppm:
1.35-1.40 (6H, m),1.93 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s), 3.50 (1H, d, J=15.9Hz), 3.57 (1H, d, J=15.9Hz), 3.84 (3H, s), 4.12 (1H, dd, J=2.2, 12.3Hz), 4.20-4.35 (2H, m), 5.10-5.35 (3H, m), 5.59 (1H, d, J=7.7Hz),6.75-6.90 (3H, m)
【００７３】
実施例１３
４−〔（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化３０】
４−〔（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．４４ｇ）のメタノール（２．２ｍL）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０７０ｍL）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９２／８〜８５／１５）にて精製し、標記化合物（収量０．２９ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.38 (3H, d, J=6.5Hz), 2.09 (3H, s), 3.20-3.50 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.79 (1H, dd, J=2.3, 11.9Hz), 3.81 (3H, s), 4.35-4.50 (1H, m),5.00-5.10 (1H, m), 6.85-7.00 (3H, m)
【００７４】
比較例１
４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３１】
３−ヒドロキシ−４−〔（４−イソプロポキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ）を２−プロパノール（１５ｇ）とアセトニトリル（３０ｇ）の混合溶媒に懸濁し、炭酸カリウム（３．３５ｇ）を加え８０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物に室温で２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（８．５５ｇ）を加え、同温で２時間、更に４０℃で６時間撹拌した。不溶物をろ去し、不溶物をテトラヒドロフラン（１５ｇ）で洗浄した。ろ液に酢酸（０．２０ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、室温で撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）にて精製し、標記化合物（収量：５．２１ｇ、収率：４９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャートから、実施例５と同一化合物であることが確認できた。
【００７５】
比較例１では、ベンジルピラゾール化合物を原料として、実施例５記載の化合物を収率４９％で得たのに対して、実施例４および実施例５では、ベンゾイルピラゾール化合物を原料として配糖化反応（収率８１％）および還元反応（収率９７％）により、７９％の高収率で実施例５記載の化合物を得た。
このように、本発明の化合物（Ｃ）は医薬品の製造中間体として極めて有用であり、また、化合物（Ｃ）を経由することによる一連の製造方法は高収率であるため、工業的製造方法として極めて有用であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明により、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な前記化合物（Ｉ）を高収率かつ高純度にて製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｃ）：
【化１】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ａ）：
【化２】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩と、一般式（Ｂ）：
【化３】
（式中のＸ1は臭素原子または塩素原子であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｃ）：
【化４】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＰＧは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｃ）：
【化５】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｄ）：
【化６】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＰＧは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（Ｃ）：
【化７】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物を、脱保護反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｅ）：
【化８】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｃ）：
【化９】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物を、還元反応および脱保護反応を組み合わせて行うことを特徴とする、一般式（Ｆ）：
【化１０】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項７記載の方法で製造された化合物を、脱保護反応に付すことを特徴とする、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
請求項１０記載の方法で製造された化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、請求項１３記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１９記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２０記載の製造方法。
【請求項２２】
請求項１３、１６および１９のいずれかに記載の方法で製造された化合物（Ｆ）と一般式（Ｓ）：
【化１１】
（式中のＲ5はＣ1-6アルキル基であり、Ｘ4は塩素原子または臭素原子である）で表される化合物をエステル化反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｇ）：
【化１２】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ5は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項２３】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項２２記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２３記載の製造方法。
【請求項２５】
請求項１０記載の方法で製造された化合物を、エステル化反応および還元反応を組み合わせて行うことを特徴とする、一般式（Ｇ）：
【化１３】
（式中のＲ5はＣ1-6アルキル基であり、Ｒ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物の製造方法。
【請求項２６】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項２５記載の製造方法。
【請求項２７】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２６記載の製造方法。
【請求項２８】
一般式（Ａ−１）：
【化１４】
（式中のＲ1aはＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2aはＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3aはハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4aは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ1aがイソプロピル基であり、Ｒ2aがメチル基であり、Ｒ3aがイソプロポキシ基であり、Ｒ4aが水素原子である請求項２８記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
一般式（Ｅ）：
【化１５】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物。
【請求項３１】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項３１記載の化合物。
【請求項１】
一般式（Ｃ）：
【化１】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ａ）：
【化２】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩と、一般式（Ｂ）：
【化３】
（式中のＸ1は臭素原子または塩素原子であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｃ）：
【化４】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＰＧは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｃ）：
【化５】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｄ）：
【化６】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＰＧは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（Ｃ）：
【化７】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物を、脱保護反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｅ）：
【化８】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｃ）：
【化９】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、ＰＧは保護基である）で表される化合物を、還元反応および脱保護反応を組み合わせて行うことを特徴とする、一般式（Ｆ）：
【化１０】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項７記載の方法で製造された化合物を、脱保護反応に付すことを特徴とする、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
請求項１０記載の方法で製造された化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、請求項１３記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１９記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２０記載の製造方法。
【請求項２２】
請求項１３、１６および１９のいずれかに記載の方法で製造された化合物（Ｆ）と一般式（Ｓ）：
【化１１】
（式中のＲ5はＣ1-6アルキル基であり、Ｘ4は塩素原子または臭素原子である）で表される化合物をエステル化反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｇ）：
【化１２】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ5は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物の製造方法。
【請求項２３】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項２２記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２３記載の製造方法。
【請求項２５】
請求項１０記載の方法で製造された化合物を、エステル化反応および還元反応を組み合わせて行うことを特徴とする、一般式（Ｇ）：
【化１３】
（式中のＲ5はＣ1-6アルキル基であり、Ｒ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物の製造方法。
【請求項２６】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項２５記載の製造方法。
【請求項２７】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項２６記載の製造方法。
【請求項２８】
一般式（Ａ−１）：
【化１４】
（式中のＲ1aはＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2aはＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3aはハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4aは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ1aがイソプロピル基であり、Ｒ2aがメチル基であり、Ｒ3aがイソプロポキシ基であり、Ｒ4aが水素原子である請求項２８記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
一般式（Ｅ）：
【化１５】
（式中のＲ1はＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル基またはハロＣ1-6アルキル基であり、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはハロＣ1-6アルコキシ基である）で表される化合物。
【請求項３１】
Ｒ1がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、Ｒ4が水素原子またはハロゲン原子である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がイソプロポキシ基であり、Ｒ4が水素原子である、請求項３１記載の化合物。
【公開番号】特開２０１１−２０１８７１（Ｐ２０１１−２０１８７１Ａ）
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−４５４４４（Ｐ２０１１−４５４４４）
【出願日】平成２３年３月２日（２０１１．３．２）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月２日（２０１１．３．２）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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