説明

グルコース代謝のモジュレーターとしてのフェニル−およびピリジルピペリジン誘導体

本発明は、式(Ia)に示される、代謝のモジュレーターである特定の置換アリール誘導体および特定の置換ヘテロアリール誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、代謝性障害およびその合併症(例えば、糖尿病および肥満)の予防または処置に有用である。本発明は、化合物およびこれらの使用に関し、上記化合物は、本明細書中でRUP3と呼ばれるGPCRに結合し、GPCRの活性を調節する。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験の際に使用するため好ましいヒトRUP3が、配列番号1の核酸配列として、および配列番号2の対応するアミノ酸配列として提供される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(Ia)
【化1】

の化合物であって、
ここで:
AおよびBは、独立に、1個〜4個のメチル基で必要に応じて置換されたC1〜3アルキレンであり;
1〜3アルキレンであり;
Uは、NまたはCRであり;
Dは、O、S、S(O)、S(O)、CRまたはNRであり;
Vは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されるC1〜3アルキレン、エチニレンおよびC1〜2へテロアルキレンからなる群より選択されるか;または、Vは、存在せず;
Wは、−S(O)NR−、−NR−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−であるか;またはWは存在せず;
Xは、NまたはCRであり;
Yは、NまたはCRであり;
Zは、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C4〜8ジアシルアミノ、C1〜4ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群より選択されるか;または
Zは、式(A)
【化2】

の基であり;
ここで;
は、H、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり;そして
は、H、ニトロまたはシアノであり;
Arは、R、R10、R11、R12およびR13で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
、RおよびRは、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立に選択され;
は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され;そしてここで、C1〜8アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−へテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシアミノおよびニトロからなる群より選択される、1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換されるか;または、
は、−Ar−Ar−であって、ここでArおよびArは、独立に、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換された、アリールもしくはヘテロアリールであるか;または
は、式(B)
【化3】

の基であり;
ここで:
14は、C1〜8アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルであり;そしてR15は、F、Cl、BrもしくはCNであり;または
は、式(C)
【化4】

の基であり:
ここで:
Gは、C=O、CR1617、O、S、S(O)、S(O)であり;ここで、R16およびR17は、独立にHまたはC1〜8アルキルであり;そして
Arは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキシアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアミノおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり;
は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシもしくはヒドロキシルであり;
は、HまたはC1〜8アルキルであり、
は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群より選択され、ここで、C1〜5アシル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群より独立に選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換されるか;または
は、式(D)
【化5−1】

の基であり:
ここで:
「p」および「r」は、独立に0、1、2または3であり;そして
18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、該ヘテロアリールもしくはフェニルは、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立に選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換され;そして
10〜R13は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立に選択されるか;または2個の隣接するR10〜R11基は、5員環シクロアルキル、6員環シクロアルキルもしくは7員環シクロアルキル、5員環シクロアルケニル、6員環シクロアルケニル、7員環シクロアルケニル、またはAr基を有する複素環基を形成し、ここで、該5員環基、6員環基もしくは7員環基は、必要に応じて、ハロゲンで置換される、化合物であるか;あるいは
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、ここで;
AおよびBは、両方とも、必要に応じて、1個〜4個のメチル基で置換されたエチレンであり;
Uは、NもしくはCRであり;
Dは、CRであり;
Vは、存在せず;
Wは、−S(O)NR−、−NR−、−O−または存在せず;
Xは、CRであり;
Yは、CRであり;
Zは、Hまたはニトロであり;
Arは、R、R10、R11、R12およびR13で、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
、RおよびRは、H、ハロゲン、およびニトロからなる群より各々独立に選択され;
は、H、C1〜5アシル、C1〜8アルキルおよびへテロアリールからなる群より選択され;そしてここで、C1〜8アルキル、およびへテロアリールは、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換されるか;
または
は式(C)の基であり、ここで、Gは、S、S(O)、S(O)であり;そして、Arは、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、シアノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり;
は、Hであり;
は、HまたはC1〜8アルキルであり;
は、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェニル、およびスルホン酸からなる群より選択され、そしてここで、C1〜5アシル、C1〜8アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、およびフェニルは、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群より独立に選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換されるか;
または、
は、式(D)の基であり、ここで、「p」および「r」は、独立に、0、1、2または3であり;そしてR18は、H、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、該へテロアリールおよびフェニルは、必要に応じて、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より独立に選択される1個〜5個の置換基で置換され;そして
10〜R13は、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立に選択される、化合物であるか;あるいは
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項3】
Wが−S(O)NR−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
Wが−NR−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
がHである、請求項3または4に記載の化合物。
【請求項6】
Wが−O−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項7】
Wが存在しない、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項8】
AおよびBが、両方ともエチレンである、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
請求項1〜請求項8のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、DがCRであり、ここでRが、H、C1〜5アシル、C1〜8アルキル、およびへテロアリールからなる群より選択され;そしてここで、C1〜8アルキル、およびへテロアリールが、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換される、化合物。
【請求項10】
が、C(O)CH、C(O)CHCH、C(O)CHCHCH、C(O)CH(CH、C(O)CHCHCHCH、CH、CHCH、CHCHCH、CH(CH、CH(CH)(CHCH)、CH(CHCH、およびCH(CHCHからなる群より選択される、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
が、COCH、COCHCH、COCHCHCH、COCH(CHおよびCOCH(CHCHからなる群より選択される、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
が、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される、1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換されたC1〜8アルキルである、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Rが、CHOCH、CHCHOCH、CHOCHCH、CHOCHCHCH、CHCHOCHCH、CHCHOCHCHCH、CHOCH(CHおよびCHOCHCH(CHからなる群より選択される、化合物。
【請求項14】
が、C1〜8アルキルで必要に応じて置換された1,2,4−オキサジアゾリルである、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
が、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルおよび3−イソブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルである、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
請求項1〜請求項8のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Dは、CRであり、Rは、前記式(C)の基であり、
ここで:
Gは、S、S(O)、S(O)であり;そして
Arは、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、シアノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換される、フェニルまたはへテロアリールである、化合物。
【請求項17】
請求項1〜請求項8および請求項16のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Arが、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、シアノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換されるヘテロアリールである、化合物。
【請求項18】
請求項1〜請求項8、請求項16および請求項17のいずれか一項に記載の化合物であって、Arが、ピリジル基である、化合物。
【請求項19】
Arが、2−ピリジルである、請求項1〜請求項8および請求項16〜請求項18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Gが−S−である、請求項1〜請求項8および請求項16〜請求項19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
がHである、請求項1〜請求項20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
ZがHである、請求項1〜請求項21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
Zがニトロである、請求項1〜請求項21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
がHである、請求項1〜請求項23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
請求項1〜請求項24のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Arが、RおよびR10で、必要に応じて置換される、フェニル、ピリジルまたはピリジノンである、化合物。
【請求項26】
請求項1〜請求項25のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Rは、C1〜5アシル、ビニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、ベンゼンスルホニル、カルボキサミド、シクロペンチル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾール−1−イル、チアジアゾリル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドリル、ピラゾリル、[1,3,4]オキサジアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、ヒドロキシル、オキソシクロヘキシル、フェニル、およびスルホン酸からなる群より選択され、そしてここで、C1〜5アシル、C1〜8アルキル、ベンゼンスルホニル、およびフェニルは、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、シアノ、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群より独立に選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換される、化合物。
【請求項27】
請求項1〜請求項25のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Rは、アセチル、4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル、2−メトキシ−エチル、ビニル、メチル、メチルスルホニル、エタンスルホニル、アミノ、4−ヒドロキシベンゼンスルホニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、カルボキサミド、シクロペンチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾール−1−イル、ピロリル、トリアゾール−1−イル、チアジアゾール−4−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドリル、ピラゾリル、5−メチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、ヒドロキシル、4−オキソ−シクロヘキシル、フェニル、およびスルホン酸からなる群より選択される、化合物。
【請求項28】
請求項1〜請求項25のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Rが、前記式(D)の基であり、
ここで:
「p」および「r」は、独立に0、1、2または3であり;そして
18はH、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該へテロアリールおよびフェニルは、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルからなる群より独立に選択される1個〜5個の置換基で、必要に応じて置換される、化合物。
【請求項29】
が、2−メトキシカルボニル−アセチル、ベンゾイル、3−オキソ−ブチル、2−カルボキシ−エチル、2−カルボキシ−2−オキソ−エチル、CH(CHC(O)、CH(CHC(O)、およびCH(CHC(O)である、請求項1〜請求項25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
10が、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群より選択される、請求項1〜請求項29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
10が、アミノ、メトキシ、メチル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびヒドロキシルからなる群より選択される、請求項1〜請求項29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
XがCRである、請求項1〜請求項31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
がHまたはニトロである、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
YがCRである、請求項1〜請求項33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
がHである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
UがNである、請求項1〜請求項35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項37】
UがCRである、請求項1〜請求項35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項38】
がHである、請求項37に記載の化合物。
【請求項39】
UがNであり、XおよびYが両方ともCHである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項40】
請求項39に記載の化合物であって、ここで;
AおよびBは、両方とも−CHCH−であり;
Dは、CRであり、ここで、Rは、C(O)CH、COCHCH、CHCHCH、およびピリジン−2−イルスルファニルからなる群より選択され;そしてRがHであり;
Vは、存在せず、
Wは、−O−であり;
Zはニトロであり;そして
Arは、RおよびR10によって、必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、Rは、アセチル、2−メトキシ−エチル、エタンスルホニル、4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、カルボキサミド、シクロペンチル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾール−1−イル、ピロリル、チアゾール−1−イル、チアゾール−4−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドリル、4−オキソーシクロヘキシル、スルホン酸、2−メトキシカルボニルアセチル、およびベンゾイル、3−オキソ−ブチルであり;そしてR10は、アミノである化合物であるか;または
これらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
【請求項41】
UがCHであり、XがCHまたはC−NOであり、そしてYがCHである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項42】
請求項41に記載の化合物であって、ここで:
AおよびBは、両方とも−CHCH−であり;
Dは、CRであり、ここで、RはCOCHCH、CHCHCH、ピリジン−2−イルスルファニル、CHOCH、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルからなる群より選択され;そしてRはHであり;
Vは、存在せず、
Wは、−O−であり;
Zは、Hまたはニトロであり;そして
Arは、RおよびR10で、必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、Rはアセチル、ビニル、エタンスルホニル、トリアゾール−1−イル、2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−アセチル、5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、5−ブロモ−ピリジン−2−イル、2−メトキシカルボニル−アセチル、ベンゾイル、3−オキソ−ブチル、2−カルボキシ−エチル、2−カルボキシ−2−オキソ−エチル、CH(CHC(O)、CH(CHC(O)、およびCH(CHC(O)であり;そしてR10が、アミノである、化合物;または
これらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項43】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
6’−[4−(2−メトキシカルボニル−アセチル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
1−[4−(4−アセチル−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリニジル−6’−イルオキシ)フェニル]−エタノン;
6’−[4−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−[4−(2−メトキシ−エチル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(4−シクロペンチル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イルオキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
3’−ニトロ−6’−(4−スルホ−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
3’−ニトロ−6’−(4−ピロール−1−イル−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(4−カルバモイル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
3’−ニトロ−6’−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
3’−ニトロ−6’−[4−(4−オキソ−シクロヘキシル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
3’−ニトロ−6’−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−[4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
3’−ニトロ−6’−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
3−[4−(3’−ニトロ−4−プロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルオキシ)−フェニル]−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル;
4−[4−(3’−ニトロ−4−プロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6−イルオキシ)−フェニル]−ブタン−2−オン;
4−{4−[3’−ニトロ−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルオキシ]フェニル}−ブタン−2−オン;および
3’−ニトロ−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−6’−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニルからなる群より選択される、化合物;または
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項44】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下;
1−[5−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−{5−[4−(2−メトキシカルボニル−アセチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−[5−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−{2−ニトロ−5−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;
1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−エタノン;
3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル;
5−エタンスルホニル−2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]フェニルアミン;
{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;
1−{4−ニトロ−3−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−{4−[2−ニトロ−5−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;
1−[3−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−4−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
{4−[2−ニトロ−5−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;
1−{5−[4−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−{5−[4−(2−カルボキシ−2−オキソ−エチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−[2−ニトロ−5−(4−ビニル−フェノキシ)−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−2−オキソ−プロピオン酸;
1−[2−ニトロ−5−(4−ビニル−フェノキシ)−フェニル]−4−プロピル−ピペリジン;
1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]フェニル}−ブタン−1−オン;
1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]フェニル}−ペンタン−1−オン;
1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]フェニル}−ヘキサン−1−オン;
4−{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;
1−{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]フェニル}−エタノン;
{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;
2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−エタノン;
4−(4−{3−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−4−ニトロ−フェノキシ}フェニル)−ブタン−2−オン;
4−(4−{4−ニトロ−3−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−フェノキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;
2−{1−[2−ニトロ−5−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)フェニル]−ピペリジン−4−イルスルファニル}−ピリジン;
2−メチル−5−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−2H−ピラゾール−3−オール;
2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−5−トリフルオロメチル−ピリジン;
5−ブロモ−2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−ピリジン;
1−(4−{4−ニトロ−3−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−フェノキシ}−フェニル)−エタノン;
2−{1−[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−イルスルファニル}−ピリジン;
1−{5−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−4−プロピル−ピペリジン;
1−{5−[3−(3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−4−プロピル−ピペリジンからなる群より選択される、化合物;または
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、化合物。
【請求項45】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下;
5−ブロモ−1−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1H−ピリジン−2−オン;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、化合物。
【請求項46】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
6’−ベンゼンスルホニルアミノ−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(ベンゼンスルホニル−ブチル−アミノ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(5−エタンスルホニル−2−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
6’−(2−ブロモー4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;
{4−[3’−ニトロ−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルアミノ]−フェニル}−フェニル−メタノンおよび、
[3’−ニトロ−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イル]−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;または
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物
からなる群より選択される、化合物。
【請求項47】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下;
1−[5−(4−ベンゾイル−フェニルアミノ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルおよび
{4−[4−ニトロ−3−(4−ピロリル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−フェニル}−フェニル−メタノン、または、
これらの受容可能な塩、水和物または溶媒和物からなる群より選択される、化合物。
【請求項48】
請求項1〜請求項47のいずれか一項に記載の、少なくとも一つの化合物を、薬学的に受容可能なキャリアーと組み合わせて共有する、薬学的に受容可能な組成物。
【請求項49】
代謝性障害の予防または処置のための方法であって、そのような予防または処置を必要とする個体へ請求項1〜請求項47のいずれか一項に記載の化合物または請求項48に記載の薬学的組成物の治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項50】
請求項49に記載の方法であって、ここで、前記代謝性障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、不適合糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、X症候群、または代謝性症候群である、方法。
【請求項51】
前記代謝性障害が、II型糖尿病である、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
体重増加を制御または減少させる方法であって、該方法は、そのような体重増加を制御または減少させる必要がある個体へ、請求項1〜請求項47のいずれか一項に記載の化合物または請求項48に記載の薬学的組成物の治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項53】
RUF3レセプターを調節する方法であって、該方法は、該レセプターを、請求項1〜請求項47のいずれか一項に記載の化合物の有効量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項54】
個体中のRUP3レセプターを調節する方法であって、該方法は、該レセプターを、請求項1〜請求項47にのいずれか一項に記載の、化合物の有効量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項55】
前記化合物が、アゴニストである、請求項53または請求項54に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
【請求項56】
前記化合物が、インバースアゴニストである、請求項53または請求項54に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
【請求項57】
前記RUP3レセプターの調節が、代謝性障害の予防または治療である、請求項54に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
【請求項58】
請求項57に記載のRUP3レセプターを調節する方法であって、ここで、前記代謝性障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、不適合糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血漿症、X症候群、または代謝性症候群である、方法。
【請求項59】
前記代謝性障害が、II型糖尿病である、請求項58に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
【請求項60】
前記RUP3レセプターの調節が、前記個体の体重増加を制御するか、または減少させる、請求項54に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
【請求項61】
前記個体が哺乳動物である、請求項49〜請求項52、請求項54および請求項57〜請求項59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記哺乳動物がヒトである、請求項61に記載の方法。
【請求項63】
代謝性障害の予防または処置に用いる医薬を生産するための、請求項1〜請求項47のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項64】
前記代謝性障害が、II型糖尿病、不適合糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、X症候群、または代謝性症候群である、請求項63に記載の化合物の使用。
【請求項65】
請求項1〜請求項47のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該使用が、個体における体重増加を制御する工程か、または減少させる工程に使用する医薬の生産のためである、使用。
【請求項66】
治療によって前記ヒトまたは動物体の処置の方法において使用するための、請求項1〜請求項47のいずれか一項に記載の化合物、または請求項48に記載の薬学的組成物。
【請求項67】
治療による前記ヒトまたは動物体の代謝性障害の予防または処置の方法において使用するための、請求項1〜請求項47のいずれか一項に記載の化合物、または請求項48に記載の薬学的組成物。
【請求項68】
請求項1〜請求項47のいずれか一項のに記載の少なくとも一つの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を生産する方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公表番号】特表2006−518763(P2006−518763A)
【公表日】平成18年8月17日(2006.8.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−503856(P2006−503856)
【出願日】平成16年2月23日(2004.2.23)
【国際出願番号】PCT/US2004/005555
【国際公開番号】WO2004/076413
【国際公開日】平成16年9月10日(2004.9.10)
【出願人】(504381423)アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (17)
【Fターム(参考)】