グルコース制御およびインスリン作用を栄養的に改善するための方法および組成物
【課題】
本発明は、個体におけるグルコースおよびインスリンバランスを栄養的に改善する方法および組成物を提供する。本発明はさらに、糖尿病の併存症の処置法を提供する。
【解決手段】
一態様として、本発明は、タンパク質源；脂肪源；および炭水化物源を含む栄養製剤(ここで、該タンパク質源、該脂肪源、および該炭水化物源が約１：１：１の比率であり、各々本組成物の総カロリーの約１／３を構成する)を提供する。
本発明は、個体におけるグルコースおよびインスリンバランスを栄養的に改善する方法および組成物を提供する。本発明はさらに、糖尿病の併存症の処置法を提供する。
【解決手段】
一態様として、本発明は、タンパク質源；脂肪源；および炭水化物源を含む栄養製剤(ここで、該タンパク質源、該脂肪源、および該炭水化物源が約１：１：１の比率であり、各々本組成物の総カロリーの約１／３を構成する)を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
１.技術分野
本発明は一般に栄養およびより特に個体におけるグルコースおよびインスリンバランスを改善するための方法および栄養組成物に関する。一つの態様において、本発明は、心血管疾患またはメタボリック症候群のような糖尿病と関係する疾患または状態の処置に有用な約１：１：１の炭水化物：脂肪：タンパク質比率を有する栄養組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２.関連技術
米国における肥満および２型糖尿病発病率は過去３０年で、とりわけ過去１０年で劇的に増加している。２型糖尿病、および心血管疾患のような併存症の発病率は肥満との直接の関係が増加している。これらの慢性疾患の疫学は肥満およびインスリン抵抗性の食事管理を強調している。計画的体重減少は２型糖尿病の危険性および心血管危険性を著しく減少させる。“Atkins”または“Ornish”のような代用食が最近２０年で非常に一般的になってきている。これらの食事は極端な脂肪または炭水化物に焦点を絞る(高脂肪または高炭水化物食)。
【０００３】
Atkinsのような非常に低い炭水化物食は体重減少食として現在一般的である。しかしながら、体重管理およびインスリン感受性に最適な食事中の炭水化物、タンパク質および脂肪の量の同意はない。最近のいくつかの研究は高脂肪／高タンパク質ケト原性食が顕著な体重減少に好都合であることを示唆する。しかし、これらの食事中の高タンパク質または高脂肪または低炭水化物、またはこれらの因子の組み合わせのいずれが、観察される代謝効果を担うかは明らかではない。故に、脂肪症およびインスリン抵抗性に対する食事の主要栄養素組成の効果はまだ不明瞭である。
【０００４】
主要栄養素バランスは重要な因子であり得る。高脂肪食は、一般に、現在の文献に従うと、男性および女性における肥満および脂肪症を誘発する。女性における高脂肪食および高炭水化物自由食はインスリン感受性を障害することが示されている。また、高炭水化物食は肝臓重量、肝臓トリグリセリドおよび肝臓エステル化コレステロール(ＥＣ)を著しく増加させる。
【０００５】
ヒトでの試験は、低脂肪食と比べて低炭水化物食でより大きな体重減少が報告されている。低炭水化物食は、高脂肪／高タンパク質含量をもたらす脂肪およびタンパク質が高い食事を含む。これは食事の脂肪対タンパク質比率がエネルギーバランス、脂肪量および体重増加の制御に重要な因子であり得ることを示唆する。高炭水化物食は、カロリー摂取が高脂肪／高タンパク質食のカロリーに限定されているときに、最も少ない体重増加をもたらす。グルコース代謝および酸化が、食事の炭水化物摂取に従いより効率的に上方制御されることが判明している。しかしながら、高炭水化物食は、恐らく炭水化物としての過剰なカロリー摂取のために、肝臓脂質生合成を増加させ、そして脂肪酸酸化および脂肪分解を減少させ、体重増加に至る。
【０００６】
国民健康栄養調査(ＮＨＡＮＥＳ；１９８８−９４)および肥満における炭水化物摂取(Yang et al. 2003, AJCN 77:1426)の図１−２は、高炭水化物摂取が低いインスリン分泌に至ることを示す。これはＨｂＡ１ｃ、空腹時血清グルコースおよびインスリンのレベルに著しい変化なしで達成される。文献中では、インスリンが炭水化物の増加に連れてより効率的になると解釈されている。
【０００７】
さらに、Yangは高脂肪＋高タンパク質摂取がより高いエネルギー摂取、より大きなＢＭＩ、およびより大きなインスリン分泌をもたらし、主要なシフトがおおよそ＞３０％脂肪(負の影響)および＞１５％タンパク質(正の影響)で起こることを示している。
【０００８】
Dansinger, M. et al(JAMA 2005;293:45-53)はAtkins食(低炭水化物)、Zone食(タンパク質、脂肪および炭水化物から３０：３０：４０比率のカロリー)、Weight Watchers(低カロリー、低脂肪食)およびOrnish(高炭水化物、低脂肪)を比較した。結果は、１２週目で、Ornish、ZoneおよびWeight Watchersが全て、Atkinsよりも大きな体重減少をもたらすことを示した(図３)。
【０００９】
サンプルのAtkinsおよびOrnish比を図４に記載する。図５−６はこれらの食事の食事誘発肥満(ＤＩＯ)マウスにおける体重増加および雄ＡｐｏＥマウスにおけるインスリン耐性に対する効果を説明する。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明は、タンパク質；脂肪；および炭水化物を含む、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の減少、食後脂肪クリアランスの増加、血中へのグルコースの出現の遅延、および／または食後血漿インスリン濃度の減少のための組成物または食事レジメンに関する。本発明は、さらに、その正常血糖ならびに正常インスリン産生および機能からインスリン依存性および膵臓疲労までの範囲に有用な２型糖尿病およびその併存症の処置、予防および／または発症遅延のための組成物または食事レジメンに関する。本発明はさらに肥満の処置および／または予防に用い得る。
【００１１】
以下に詳細に記載する実験中、タンパク質および脂肪が１：１の比率であり、各々組成物の総カロリーの約１５％から約４５％を構成するとき、対象動物のインスリン抵抗性が相当減少することが、驚くべきことに判明した。本組成物または食事レジメンは哺乳動物、および好ましくはヒトに投与できる。
【００１２】
本組成物または食事レジメンにおいて、本タンパク質および脂肪各々は：本組成物の総カロリーの約２０％から約４５％；本組成物の総カロリー約２０％から約４０％；本組成物の総カロリーの約２５％から約４０％；本組成物の総カロリーの約２５％から約３５％；または本組成物の総カロリーの約３０％から約３５％である。
【００１３】
本組成物または食事レジメンにおいて、本タンパク質および脂肪は好ましくは：本組成物の総カロリーの約１５％；本組成物の総カロリーの約２０％；本組成物の総カロリーの約２５％；本組成物の総カロリーの約３０％；本組成物の総カロリーの約３５％；本組成物の総カロリーの約４０％；または本組成物の総カロリーの約４５％である。
【００１４】
本組成物または食事レジメンは、本組成物の総カロリーの約２％以上のリノール酸(１８：２)を含む。好ましくは、本組成物または食事レジメンは、総カロリーの約２％から約１０％；総カロリーの約３％から約９％；総カロリーの約４％から約８％；総カロリーの約４％から約７％；または総カロリーの約５％から約６％のリノール酸(１８：２)レベルを有する。
【００１５】
好ましくは、本組成物または食事レジメンは、総カロリーの約２％；総カロリーの約３％；総カロリーの約４％；総カロリーの約５％；総カロリーの約６％；総カロリーの約７％；総カロリーの約８％；総カロリーの約９％；または総カロリーの約１０％のリノール酸(１８：２)レベルを有する。
【００１６】
特に好ましい態様において、本組成物または食事レジメンは、脂肪およびタンパク質の各々の比率と実質的に等しい炭水化物の比率を有する。すなわち、脂肪、炭水化物およびタンパク質が実質的に１：１：１比率で提供される。
【００１７】
本発明の組成物または食事レジメンは、血糖制御および／または心血管疾患、異脂肪血症、網膜症、コラーゲン組織の変化、炎症、およびインスリン抵抗性のような糖尿病に関連する併存症の改善が可能な１種以上の栄養製品を含み得る。適当な製品は、例えば、トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、スクロマルト(sucromalt)、トレハロース、リポ酸、４−ヒドロキシイソロイシン、カテキン、シナモン、バナバ抽出物、マデグルシル、アルギニン、分枝鎖アミノ酸(ＢＣＡＡ)(すなわち、ロイシン、イソロイシン、およびバリン)、グルタミン、グルタメート、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ油工場廃液、クロミウム、バナジウム、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、可溶性粘性繊維(ベータ−グルカンを含むが、これに限定されない)および出芽酵母を含む。
【００１８】
本発明の説明的局面は、ここに記載の問題および当業者には発見可能なここに記載していない他の問題を解決するために設計する。
【００１９】
詳細な記載
本明細書を通して使用する範囲は、その範囲内にある各々および各値を記載するための略語として使用する。該範囲内の全ての値を該範囲内の終末として選択できる。使用するとき、語句“少なくとも１個”は、何れか１つのメンバー個々のまたはメンバーのいずれかの組み合わせの選択を意味する。接続語“および”または“または”をメンバーのリストに使用してよいが、“少なくとも１個”の語句が支配的語句である。例えば、Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１個は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢ、ＢとＣ、ＡとＣまたはＡとＢとＣの略語である。
【００２０】
特許請求の範囲を含む本明細書を通して含まれる全ての値は、特に正確であると記載していない限り“約”を使用していても使用していなくても、おおよそであると考える。
【００２１】
食事レジメンは、一定のパラメータ内に入る食事および／または飲料の組み合わせを含むが、これに限定されない(すなわち、一緒に摂取したとき、１：１の脂肪対タンパク質比率を含む食事および／または飲料)。
【００２２】
用語“哺乳動物”は、齧歯類、水生哺乳動物、イヌおよびネコのような家庭用動物、ヒツジ、ブタ、ウシおよびウマのような家畜、およびヒトを含むが、これらに限定されない。用語哺乳動物を使用するとき、哺乳動物により効果を示すことができるまたは示すことが意図される他の動物にも適用することを意図する。
【００２３】
ここで使用する糖尿病は、１型および２型糖尿病を含み、耐糖能障害、インスリン抵抗性、減少したインスリン感受性、インスリン依存を含むがこれらに限定されない、正常血糖ならびに正常インスリン産生および機能からインスリン依存性および膵臓疲労の範囲に入る生理学的機能の状態を意味する。
【００２４】
糖尿病の併存症は：心血管疾患、異脂肪血症、網膜症、コラーゲン組織の変更、炎症、およびインスリン抵抗性を含む。
【００２５】
本発明は、タンパク質；脂肪；および炭水化物を含む、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の減少、食後脂肪クリアランスの増加、血中へのグルコースの出現の遅延、および／または食後血漿インスリン濃度の減少のための組成物または食事レジメンに関する。本発明は、さらにその正常血糖ならびに正常インスリン産生および機能からインスリン依存性および膵臓疲労までの範囲に有用な、２型糖尿病およびその併存症の処置、予防および／または発症遅延のための組成物または食事レジメンに関する。
【００２６】
以下に詳細に記載する実験中、タンパク質および脂肪が１：１の比率であり、各々組成物の総カロリーの約１５％から約４５％を構成するとき、対象動物のインスリン抵抗性が相当減少することが、驚くべきことに判明した。本組成物または食事レジメンは動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトに投与できる。
【００２７】
本組成物または食事レジメンにおいて、本タンパク質および脂肪各々は：本組成物の総カロリーの約２０％から約４５％；本組成物の総カロリー約２０％から約４０％；本組成物の総カロリーの約２５％から約４０％；本組成物の総カロリーの約２５％から約３５％；または本組成物の総カロリーの約３０％から約３５％である。
【００２８】
本組成物または食事レジメンにおいて、本タンパク質および脂肪は好ましくは：本組成物の総カロリーの約１５％；本組成物の総カロリーの約２０％；本組成物の総カロリーの約２５％；本組成物の総カロリーの約３０％；本組成物の総カロリーの約３５％；本組成物の総カロリーの約４０％；または本組成物の総カロリーの約４５％である。
【００２９】
本組成物または食事レジメンは、本組成物の総カロリーの約２％以上のリノール酸(１８：２)を含む。好ましくは、本組成物または食事レジメンは、総カロリーの約２％から約１０％；総カロリーの約３％から約９％；総カロリーの約４％から約８％；総カロリーの約４％から約７％；または総カロリーの約５％から約６％のリノール酸(１８：２)レベルを有する。
【００３０】
好ましくは、本組成物または食事レジメンは、総カロリーの約２％；総カロリーの約３％；総カロリーの約４％；総カロリーの約５％；総カロリーの約６％；総カロリーの約７％；総カロリーの約８％；総カロリーの約９％；または総カロリーの約１０％のリノール酸(１８：２)レベルを有する。
【００３１】
ヒト試験に基づいて、我々は、２種のマウスモデル、すなわち食事誘発肥満(ＤＩＯ)Ｃ５７ＢＬ／６およびＡｐｏＥ(−／−)マウスにおける異なる主要栄養素バランスの代謝効果を試験した。
【００３２】
ＡｐｏＥ(−／−)マウスは、ＤＩＯマウスと比較して、より少ない体重増加であり、より少ない脂肪量を有した。制限されたおよび自由に摂取できる高炭水化物カロリーの差異は、ＡｐｏＥ(−／−)マウスで観察されなかった。これは恐らくＡｐｏＥ(−／−)マウスにおける障害されたトリグリセリド輸送／取り込みによる。
【００３３】
食事のタンパク質含量を増やすと、中程度の脂肪摂取で肥満の危険性を減少させる。１.０の脂肪−対−タンパク質比率で、かつ総カロリーの４０％(％ｅｎ)が炭水化物に由来すると、少ない体重増加と少ない脂肪蓄積をもたらした。高炭水化物食においてタンパク質を炭水化物の代わりにすることは、肥満および心血管危険因子を著しく改善した。しかしながら、＞３０％ｅｎでのタンパク質摂取は、ＤＩＯマウスにおいてインスリン感受性を障害し、そして腎臓重量を増加する傾向にあった。炭水化物の脂肪置換は体重増加およびインスリン抵抗性の増加に至った。
【００３４】
これらの試験は、食事における主要栄養素バランスが肥満、インスリン抵抗性および心血管疾患の危険性の減少に重要であり得ることを示唆する。脂肪およびタンパク質の全体量に加えて、脂肪−対−タンパク質比率が減量食において重要な問題であるように見える。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、先行文献の記載を示す。
【図２】図２は、先行文献の記載を示す。
【図３】図３は、先行文献の記載を示す。
【図４】図４は、先行文献の記載を示す。
【図５】図５は、先行文献の記載を示す。
【図６】図６は、先行文献の記載を示す。
【図７】図７は、雄および雌マウスのＩＴＴデータを示す。
【図８】図８は、雄および雌マウスのＩＴＴデータを示す。
【図９】図９は、試験を通して使用した種々の食事中の炭水化物、脂肪、およびタンパク質の比率を示す。
【図１０】図１０は、試験を通して使用した種々の食事中の炭水化物、脂肪、およびタンパク質の比率を示す。
【図１１】図１１は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、体重増加の結果を示す。
【図１２】図１２は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、腎周囲脂肪重量増加の結果を示す。
【図１３】図１３は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、肝臓重量増加の結果を示す。
【図１４】図１４は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、血漿総コレステロールの増加の結果を示す。
【図１５】図１５は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、血漿総グリセリド濃度の結果を示す。
【図１６】図１６は、試験１２の結果を示す。
【図１７】図１７は、試験１３の結果を示す。
【図１８】図１８は、試験１３の結果を示す。
【図１９】図１９は、試験１３の結果を示す。
【図２０】図２０は、試験１３の結果を示す。
【図２１】図２１は、試験１３の結果を示す。
【図２２】図２２は、試験１３の結果を示す。
【図２３】図２３は、試験１３の結果を示す。
【図２４】図２４は、試験１３の結果を示す。
【図２５】図２５は、試験１３の結果を示す。
【図２６】図２６は、試験１３の結果を示す。
【図２７】図２７は、試験１３の結果を示す。
【図２８】図２８は、試験１３の結果を示す。
【図２９】図２９は、試験１３の結果を示す。
【図３０】図３０は、試験１３の結果を示す。
【図３１】図３１は、試験１３の結果を示す。
【図３２】図３２は、試験１５の結果を示す。
【図３３】図３３は、試験１５の結果を示す。
【図３４】図３４は、試験１５の結果を示す。
【実施例】
【００３６】
試験
本発明を以下の実施例においてさらに記載する。これらの実施例は単に説明するものであり、記載のおよび請求された本発明の範囲をいかなる方法でも限定しない。
【００３７】
合計１７の試験を行っている。最初の５つの試験は、血中脂質プロファイルおよびインスリン耐性における、食事の脂肪タイプおよび量の効果を測定した。残りの１２の試験の目的は、インスリン感受性および血中脂質プロファイルにおける食事の主要栄養素分布の操作の効果の測定であった。
【００３８】
マウス２種を使用した：負荷食で高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、およびインスリン抵抗性を発症するＡｐｏＥ(−／−)、および、食事に応答して血漿および肝脂質の支持変化(supporting change)を伴うインスリン抵抗性および肥満になる野生型マウスである食事誘発肥満Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ。重要な発見は、総脂肪摂取と、定義によりまた脂肪／炭水化物比率にも影響する食事脂肪／タンパク質比率(エネルギー％として)の関係が肥満の発症の理解に重要であるように見えるとの観察である。
【００３９】
総エネルギーの２％以上の量でのリノール酸(１８：２)の包含が、インスリン感受性および食後脂肪クリアランスを改善することが驚くべきことに判明した。これらの発見は：１)魚油の添加がインスリン抵抗性を減少させるが、リノール酸要求を高めるように見える；２)トランス脂肪酸がインスリン抵抗性を増加させるが、またリノール酸の必要性も増加させ得る；３)トランス脂肪酸消費と共に観察される増加したインスリン抵抗性は、一部、リノール酸の誘発された欠損に二次的であり得ることを示す。
【００４０】
インスリン感受性は、グルコース負荷後経時的にグルコースの出現をモニターするグルコース抵抗性試験の慣用の方法よりむしろインスリン注射後の血中グルコース濃度測定の技術を使用して測定した。本インスリン耐性試験は、現在の食事環境下でのインスリン機能／インスリン抵抗性の最良の指標であると考えられている。
【００４１】
試験７のデータは、食事の脂肪対タンパク質の比率がインスリン感受性を調節することを初めて示した。脂肪摂取(３０％)が一定で、タンパク質レベルをエネルギーの４５％まで増加させると、インスリン感受性が減少した。フォローアップ試験(＃１７)からの発見は１：１の脂肪：タンパク質比率が、脂肪の増加により予測される通り、インスリン抵抗性に変化をもたらさないことを示した。インスリン抵抗性は、動物にタンパク質および脂肪の量が４０％であるか３３％であるかに係わらず、タンパク質および脂肪からのエネルギー１：１比率で食事を与えたとき、同じであった。インスリン抵抗性は、動物に１：１比率のタンパク質および脂肪(各４０％)の食事を与えたとき、動物にタンパク質の量は同じ(４５％)であるが、脂肪の量が少ない(３０％)食事を与えたときよりも減少した。これらの発見は、タンパク質：脂肪の比率が、食事のタンパク質量単独よりもインスリン抵抗性の調節に重要であることを指示する。
【００４２】
試験１２の証拠は、脂肪蓄積、インスリン抵抗性、および血中グルコース濃度は、動物に１：１比率のタンパク質対脂肪を与えたとき、比率が１：２、１：３.５、および１：４であるときと比較して低いことを示した。再び、これらの発見は、インスリン感受性が、１：１比率のタンパク質対脂肪を消費したときに最適化され、そして１：１比率からのいずれかの方向への逸脱はインスリン抵抗性を増加させるとの証拠を提供する。
【００４３】
これらの一連の実験の全体的な結論は、糖尿病の動物モデルにおいて：１)リノール酸(１８：２)の高い摂取がインスリン抵抗性の減少に必要である；２)超長鎖ｎ−３脂肪酸がインスリン抵抗性を減少させるが、リノール酸の必要性を増加させる；３)タンパク質要求は増加し、不適切なタンパク質栄養状態はインスリン抵抗性を増加させる；および４)タンパク質および脂肪からの１：１比率のエネルギー、好ましくはタンパク質、脂肪、および炭水化物からの１：１：１比率のエネルギーがインスリン感受性の改善に最適であるということである。
【００４４】
試験１ − 脂肪タイプならびに脂質レベルおよびインスリン耐性に対する影響
最初はＣ５７ＢＬＫ／ＳＪと戻し交配した我々がタイプＡと呼んでいるものおよびその後Ｃ５７ＢＬ／６Ｊと戻し交配したタイプＢでの、Ｌｅｐｔｒ(−／−)マウスを使用した食事の脂肪酸を試験するための試験。タイプＡは極度に肥満であり、非常に高い血中グルコース濃度であった。それらは弱すぎて、食事の負荷の圧力下に代謝が破壊された。脂肪を全ての食事の脂肪酸を制御するために注意深く混ぜることにより、我々は、インスリン抵抗性結果に対するｎ−３脂肪酸に関する基本情報を集めるために、管理した。主に飽和脂肪として４０％ｅｎを含み、１８：２からは２％ｅｎのみである食事を、ｎ−３脂肪酸の何らかの効果を増強するために設計した。魚油はインスリン感受性および血漿トリグリセリドの観点からそれらの環境を改善し、ｎ−３長鎖脂肪酸はグルコースクリアランスを増加することを示唆した。しかしながら、これらのｎ−３補給タイプマウスはより体重(脂肪)が増加する傾向にあり、それらの経口脂肪負荷(ＯＦＴＴ)に対する応答は、恐らく中性油(オリーブ)が負荷強制飼養脂肪として働くとき、障害された。これは他の脂肪／油がより代表的な負荷を提示するかどうかの問題を提起した(ＷＴマウスでの試験４参照)。
【００４５】
ｎ−３エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)＋ドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)は糖尿病性グルコース代謝およびインスリン耐性試験(ＩＴＴ)を助け、食後脂肪クリアランスおよび付加された体重増加に関するいくつかの問題が提起された。また、１８：３ ｎ−３は、ｎ−３長鎖脂肪酸よりも僅かな１８：２摂取を悪化させ得るように見える。要約すると、証拠は必須脂肪酸状態が糖尿病に重要であることを示唆する；すなわち高い１８：２要求を有する可能性があり、それは利益を得るために何らかの食事介入に入れ込まなければならない。したがって、魚油の食事への添加はインスリン感受性および血漿トリグリセリドを改善し、ｎ−３−多不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)がグルコースクリアランスを改善することを示唆する。しかしながら、ｎ−３補給を受けた全てのマウスがより脂肪重量を増加させる傾向にあり、オリーブ油を使用した経口脂肪負荷に対するマウスの応答は障害されていた。故に、グルコース制御は改善されるが、体重は増加した。証拠は、必須脂肪酸状態が糖尿病のために重要であり、そして多不飽和脂肪酸(１８：２)要求を有し得て、それは何らかの食事介入に入れ込まなければならない。
【００４６】
試験２
タイプＢ Ｌｅｐｔｒ(−／−)(試験２)と、Ｌｅｐｔｒ(−／−)、すなわち、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのために戻し交配に使用した野生型マウス(試験５)を比較するとき、我々は試験２および５を組み合わせた(ｎ＝１８)。ここで、我々はまたタイプＢ(これはタイプＡと同様過食であり、いずれもレプチン受容体を有しないためである)における食事制限およびの項も試験し、インスリン感受性応答の評価中に漸増させる１８：２ ＰＵＦＡ(２％、４％、６％ｅｎで増加)の設計を加えた。タイプＢマウスは、タイプＡよりも安定しており、より良い実験マウスであるが、維持が難しかった。それらはタイプＡよりも低いグルコース、良好なインスリン試験結果(testing)を有するが、まだ肥満およびインスリン抵抗性、グルコース不耐性などになった。加えて、タイプＢを通常食摂取に制限したとき、それらはＷＴ正常マウスに近づくＩＴＴを有し、それらのインスリン／肥満問題が直接過食と関連していることを示した(２型ヒトと同様)。１８：２のＷＴマウスへの添加は、数匹のマウスが、我々がグルコースが投与可能になる前にｉ.ｐ.インスリンによりインスリン昏睡で死亡したため、インスリンへの感受性を増加させるように見えた。これは、脂肪酸摂取のタイプおよび質量がマウスインスリン動力学に大きな影響を有し得るとの第二の手掛かり(試験１におけるｎ−３ ＦＡ後)であった。また、Ｂｒａｎｄｅｉｓ ｃａｓｕａｌ ＷＴにおける１８：２はそれらのＯＦＴＴを改善し、これらのＷＴはタイプＢまたはＤＩＯ ＷＴマウス、すなわち、２つの肥満モデルのいずれかよりも良いＯＦＴＴを有した。
【００４７】
レプチン受容体がなく、通常可食であるために食事制限をしたマウスに、漸増量(エネルギーの２、４および６％)の多不飽和脂肪酸(１８：２)を含む食事を与えると、制限しなかったマウスと比較して、減少したグルコースレベルおよび改善したインスリン感受性を有した。これは、本動物モデルでのインスリン／肥満問題が、２型糖尿病を有するヒトに非常に類似して過食と直接関係することを示した。
【００４８】
試験３ − 糖尿病重症度のトランス脂肪試験
トランス脂肪酸(ＦＡ)が摂取とヒトの糖尿病リスクの間の強い相関関係を有するため、我々は３レベルのトランスＦＡ(０、８、１６％ｅｎ)を、社内で利用可能なマウスの集団に与えた。９匹は遺伝的に変えられたＩＲ／ＩＲＳ−１＋／−糖尿病マウスであり、１版は我々のコロニーからの一般的野生型であり、合計１８匹のマウスで、１食事あたり６匹であった。トランスＦＡ摂取は、コントロール食(トランス無し)と比較してＩＴＴを障害し、そして障害はトランス摂取と直接関係したが、ＬＥＰＴｒ(−／−)マウスで見られる程度まではなかった。トランスについて血中脂質を下げる傾向があったが、トランスはまた食事摂取の減少ももたらした。
【００４９】
トランス脂肪酸は１８：２要求および糖尿病感受性を上げる一方、食欲を抑制し得る(インスリン感受性は食事摂取の減少に関係なく減少した)。トランス脂肪摂取は、エネルギーの８および１６％をトランス脂肪として摂取したマウスにおけるインスリン耐性を、コントロール食(０％トランス脂肪)のマウスと比較して障害した。減少したインスリン感受性はトランス脂肪摂取と直接関係した。しかしながら、トランス脂肪について血中脂質を下げる傾向にあったが、トランス脂肪を含む食事はまた食事摂取の減少ももたらした。
【００５０】
トランス脂肪は多不飽和脂肪酸(１８：２)要求および糖尿病感受性を上げる一方、食欲を抑制し得、同様にインスリン感受性が食事摂取の減少に関係なく減少し、これは直感と逆であるように見える。
【００５１】
試験４ − 脂肪耐性試験
ここで、我々はＢｒａｎｄｅｉｓ ｃａｓｕａｌ ＷＴマウスにおける脂肪タイプ、すなわち、飽和脂肪に富むコントロール(２％ｅｎ １８：２)または＋２％ｅｎ ＥＰＡ＋ＤＰＡを魚油として補われた脂肪の長期摂取が、負荷脂肪(経口強制飼養)を変えたときに食後応答の差異を起こすがどうか調べた。我々は、飽和、多不飽和、および単不飽和に富む脂肪を代表するためにヘビー・クリーム、オリーブ油、およびコーン油で負荷した。
【００５２】
応答は、驚くべきことに、長期脂肪の根底を成す影響および負荷脂肪特性の両方に関してであった。コントロールマウスは、ＦＯ補給マウスと同様にはＯＦＴＴに応答せず(ｎ−３ ＰＵＦＡが脂肪−インスリン代謝を改善するとのさらなる証拠)、およびＯＯがコントロールのためには最悪の負荷であり、一方全脂肪がＦＯマウスにおいてほとんど同様であった。これらのＷＴマウスにおいて、長期ＦＯはＯＦＴＴを増加するように見え、試験１におけるタイプＡマウスと対照的であることに注意すべきである。コーン油は、両方の長期食事群で独特の“遅延二重反発(late double-bounce)”をもたらした。マウス試験における脂肪負荷(ＯＦＴＴ)の結果の選択および解釈のときに注意深く選択しなければならないことが大切である(恐らくヒトおよび他の種にも同様に当てはまる)。これは、一部、我々が、我々の食事環境下でインスリン機能／インスリン抵抗性の単独の最良の指標としてＩＴＴに焦点を当てているためである。故に、脂肪負荷の結果の解釈は、使用したマウスモデルも考慮すべきである。野生型マウスにおいて、長期魚油補給は、レプチン受容体欠損マウスと比較して脂肪耐性を促進するように見える。
【００５３】
試験５ − 試験２参照(野生型)
多不飽和脂肪酸(１８：２)の野生型マウスの食事への添加は、インスリンへの感受性を高めた。加えて、１８：２の野生型マウスの食事への添加は、肥満の他の２種のマウスモデルと比較して、経口脂肪負荷耐性を改善した。
【００５４】
試験６ − ａｐｏＥ(−／−)マウスにおける高脂肪／高タンパク質と高炭水化物／低脂肪食のアテローム性動脈硬化症に対する影響
ａｐｏＥ欠損マウスを３群に分けた：１)制御食(ＡＨＡ；６０％ＣＨＯ、１９％タンパク質、２１％脂肪)；２)高脂肪／高タンパク質食(Atkins；１１％ＣＨＯ、３０％タンパク質、５９％脂肪)；および３)高炭水化物／低脂肪食(Ornish；７１％ＣＨＯ、１８％タンパク質、１１％脂肪)。空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン抵抗性試験を食事介入１０および１２週間後に行った。本試験は、現在ヒトで流行しており、我々の脂肪／インスリン仮説に概念的に直接働く、主要栄養素(炭水化物、脂肪、タンパク質)の食事シフトを適用した、アテローム性動脈硬化症感受性、ａｐｏＥ(−／−)マウスでの我々の初めての大きな実験を示す。設計は、５群で８匹マウス／群であり、コントロール群とAtkins食(高脂肪、高タンパク質)の２つの変形(２.４対６.５％ｅｎ １８：２)、Ornish食(高炭水化物、低脂肪)の二つの変形(０.５対１.３％ｅｎ １８：２)の食事を比較した。故に、Atkins／Ornish食群内で、１８：２によるインスリン感受性に対する効果をさらに調べる(tease out)ために、変形は１８：２としてのＰＵＦＡの高および低レベルであった。
【００５５】
Atkinsマウス(高カロリー密度)はOrnishよりも少ない食事およびカロリー摂取であったが、驚くべきことに体重または脂肪は差がなかった。その結果、OrnishマウスはAtkinsマウスよりも多い食事を取り、多いコレステロールを摂取した。Ornish(雄および雌)マウスはAtkinsマウスと比較して顕著に高い血漿ＴＣ、肝臓ＥＣおよびアテローム性動脈硬化症を有した。Ornishマウスにおける高ＰＵＦＡ摂取は雄でアテローム性動脈硬化症を減少させる傾向にあったが、雌ではなかった。Ornish雄は雌より高い血漿総コレステロールであったが、肝臓ＥＣは雌で高く、アテローム性動脈硬化症は雄および雌で等しかった。雄アテローム性動脈硬化症は食事介入に感受性であり(Ornishが高く、Atkinsが低い)、一方雌はインスリン感受性(ＩＴＴ)により応答性であり、Atkinsマウスがより抵抗性であった。故に、恐らく肝臓が炭水化物を直接代謝し、その後それをリポタンパク質中、コレステロールと共に脂肪として排泄することを強いられるため、炭水化物は一般に肝臓および血漿コレステロールを上げることにより不利な効果を発現する。これは、増加した肝臓および血中脂質、ならびにアテローム性動脈硬化症をもたらした。
【００５６】
肝臓コレステロールはアテローム性動脈硬化症のよい予測であり、驚くべきことに血漿総コレステロールレベルよりも遙かに優れていた。Atkins雄はわずかに多い脂肪を有し、少ない食事量の傾向にもかかわらず大きい腎臓を有する傾向にあり、一方全てのOrnishは大きな肝臓を有した。加えて、全てのAtkinsマウスは悪いＩＴＴを有し、すなわち、よりインスリン抵抗性となった。
【００５７】
このａｐｏＥ(−／−)アテローム性動脈硬化症感受性モデルは、主要栄養素操作に良好な応答を示した(インスリン感受性、血液、大動脈および肝臓脂質、脂肪貯蔵)。高炭水化物／低脂肪食は、高脂肪／高タンパク質食と比較してより多い食事摂取および増加した総血漿コレステロール、ならびに動脈および肝臓コレステロール蓄積をもたらした。対照的に、高脂肪／高タンパク質食は、高炭水化物／低脂肪食と比較してインスリン抵抗性および障害されたグルコースクリアランスをもたらした。これらの結果は、高脂肪／高タンパク質食および高炭水化物／低脂肪食の特異的局面を、体重減少ならびに冠動脈心疾患および２型糖尿病の危険性の減少のために一般集団に処方する前に評価する必要があることを示す。
【００５８】
試験７ − ａｐｏＥ(−／−)マウスにおける食事タンパク質(１５、３０および４５％ｅｎ)の血漿脂質およびインスリン感受性(ＩＴＴ)に対する影響
本試験は、ATKINS食の内容物中のタンパク質のレベルを、その食事に感受性のＡｐｏＥマウスを使用して試験した。３つの食事群は炭水化物の代わりに３レベルのタンパク質(１５、３０、４５％ｅｎ)を有し、一方脂肪は、最初は３０％ｅｎ(通常)で１２週試験期間一定に維持した。その後１６週間、脂肪を５０％ｅｎ(高脂肪、真Atkins)に増加させた。低タンパク質(通常)食が雌におけるインスリン感受性に最良であり、高タンパク質が両方の性別で最悪であった。非常に高タンパク質は脂肪組織を大きく減少させ、腎臓を大きくしたが、総コレステロールには影響しなかった。この減少した脂肪(高脂肪および最高タンパク質でのみ)は、幾分インスリン抵抗性を説明し、Atkins食がなぜヒトにおける体重減少のために作用するかの手掛かりも提供する。
【００５９】
炭水化物のタンパク質への置換は脂肪および体重を減少させた。しかしながら、腎臓重量は増加する傾向にあり、機能低下を示す。加えて、最高タンパク質食(４５％タンパク質)は血漿コレステロールレベルを増加させた。最低タンパク質食(１５％タンパク質)は雄におけるインスリン感受性を改善し、最高タンパク質食(４５％タンパク質)は雄および雌マウス両方におけるインスリン感受性を減少させた。
【００６０】
ＡｐｏＥ欠損マウスを３群に分けた：１)通常タンパク質食(５５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、３０％脂肪)；２)高タンパク質食(４０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、３０％脂肪)；および３)最高タンパク質食(２５％ＣＨＯ、４５％タンパク質、３０％脂肪)。空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１２週後に行った。
【００６１】
試験８
この実験の目的は、我々のマウスモデルにおける食事のコレステロールの相対的重要性の決定であり、この場合、コレステロール感受性雄ａｐｏＥ(−／−)マウスで行った。すなわち、全体として他の食事の主要成分(macro ingredient)と比較して、どの程度までそのマウスの高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症が、食事コレステロールに依存するのか？３食は飽和脂肪に富むおよび０、０.０４％または０.０８％コレステロールいずれかを含むもの、１２週であった。これらのａｐｏＥ(−／−)マウスはコレステロール摂取量に非常に感受性であることが確認されており、本質的にコントロールと最高摂取の間で総コレステロールは２倍であった。
【００６２】
試験１０ − Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける食事の主要栄養素組成物および血漿脂質およびインスリン感受性
これは試験６および試験７のフォローアップであった。食事誘発肥満のマウスを４種の食事のいずれかに無作為に分けた：１)制御食(ＡＨＡ；６０％ＣＨＯ、１９％タンパク質、２１％脂肪)；２)高脂肪／高タンパク質食(１１％ＣＨＯ、３１％タンパク質、５８％脂肪)；３)高脂肪／通常タンパク質(１１％ＣＨＯ、１９％タンパク質、７０％脂肪)；および４)高炭水化物食を対給餌(pair fed)および自由に食事(７０％ＣＨＯ、１９％タンパク質、１１％脂肪)。空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１２週後に行った。
【００６３】
ａｐｏＥ(−／−)マウスにおける試験６および試験７のフォローアップとして、これはATKINS食が、試験６から考えられるようにORNISHよりも本当に良いか否かを決定するために、ＤＩＯモデルとして５０匹の雄および雌ＷＴマウス(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ)で行った大きな仕事を代表する相補的実験であった。Atkins／Ornish群(試験６の例ではない)の間のカロリーおよびコレステロール摂取の差異をコントロールするために、１つのOrnish群(高ＣＨＯ、低脂肪)をAtkins(高脂肪／高タンパク質)群と対給餌(kcals)させた。これらのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、最初に典型的西洋食に類似した安定化食を２週間与え、その後、以下に示す通り炭水化物、脂肪、およびタンパク質組成が異なる５種の食事の一つ(ｎ＝９−１０／群)を与えた：
群１。米国心臓協会(ＡＨＡ)コントロール、修飾脂肪食：６０％ｅｎ 炭水化物、２１％ｅｎ 脂肪、および１９％ｅｎ タンパク質を提供。
群２。高脂肪／高タンパク質食：１１％ｅｎ 炭水化物、５８％ｅｎ 脂肪、および３１％ｅｎ タンパク質を提供。
群３。高脂肪／通常タンパク質食：１１％ｅｎ 炭水化物、７０％ｅｎ 脂肪、および１９％ｅｎ タンパク質を提供。
群４。高炭水化物食−対給餌：７０％ｅｎ 炭水化物、１１％ｅｎ 脂肪、および１９％ｅｎ タンパク質を提供。この群のマウスは高脂肪／高タンパク質群２と適合するようにカロリー的に対給餌した。
群５。高炭水化物食−自由：食事組成は高炭水化物−対給餌群４と同一であるが、この群のマウスは自由に食事を食べた。
【００６４】
本試験の目的は、肥満の傾向がある野生型マウスモデルであるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける体重増加、血漿脂質、およびインスリン感受性に対する種々の食事の炭水化物、タンパク質、および脂肪組成の効果を調べるためであった。また、雄および雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスが食事の種々の主要栄養素組成物に異なって応答するか否かも試験した。
【００６５】
動物および食事：雄および雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス(ｎ＝４４)に、最初に典型的西洋食に類似した安定化食を２週間与えた。その後、マウスに表１に示す通り種々のＣＨＯ、タンパク質および脂肪組成の５種の食事の一つ(ｎ＝４−５雄および４−５雌／群)を与えた。
【００６６】
【表１】
【００６７】
要約すると、ＡＨＡ制御食は６０％ｅｎ 炭水化物、１９％ｅｎ タンパク質および２１％ｅｎ 脂肪を提供し；高脂肪／高タンパク質食は１１％ｅｎ 炭水化物、３１％ｅｎ タンパク質および５８％ｅｎ 脂肪を提供し；高脂肪／通常タンパク質食は１１％ｅｎ 炭水化物、１９％ｅｎ タンパク質および７０％ｅｎ 脂肪を提供し；そして高炭水化物食−対給餌は７０％ｅｎ 炭水化物、１９％ｅｎ タンパク質および１１％ｅｎ 脂肪(この群のマウスは高脂肪／高タンパク質群と適合するようにカロリー的に対給餌した)を提供した。高炭水化物食−自由は、高炭水化物−対給餌群と同じであるが、この群のマウスは自由に食事を食べた。
【００６８】
マウスに実験食を１７週与えた。体重を本介入中毎週測定した。インスリン耐性試験を食事の介入１２週後に行った。マウスをこの食事の１７週後に殺した。殺したときに血液を採取し、血漿脂質を分析した。肝臓、腎臓および腎周囲脂肪組織を回収し、重量を決定した。
【００６９】
種々の主要栄養素組成の食事を与えたマウスにおける毎日の概算されるカロリーおよびコレステロール摂取を表２に示す。ＡＨＡ、高脂肪／高タンパク質、高脂肪／通常タンパク質与えたマウスおよび高炭水化物−対給餌マウスは、約１３kcal／日／マウスの同等なカロリー摂取であったが、高炭水化物−自由給餌マウスは約１８kcal／日／マウスを消費した。
【００７０】
【表２】
【００７１】
雄および雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの体重および臓器重量を表３に示す。雄において、高脂肪食と対給餌の高炭水化物食を与えたマウス(すなわち、ＡＨＡおよび高脂肪給餌マウスと同様のカロリー摂取)は最も少ない体重増加であった。高脂肪食であるが、通常のタンパク質を与えたマウスは高炭水化物−対給餌マウスよりも２倍多い体重増加であり、高脂肪／通常タンパク質群よりも約５Kcal／日多く消費する高炭水化物自由給餌マウスは著しく体重が増加した。脂肪のタンパク質への交換(高脂肪／高タンパク質群)は少ない体重増加をもたらした。同様に雌でも類似の傾向が見られ、高炭水化物−対給餌マウスが最も少ない体重増加であり、高脂肪／通常タンパク質を与えたマウスが最も体重が増えた。雌において、脂肪のタンパク質への交換(高脂肪／高タンパク質群)は、雄ほど多い体重増加の減少がなかった。
【００７２】
【表３】
【００７３】
肝臓重量(体重％として)は高炭水化物対給餌ならびに自由給餌雄および雌マウスで最高であった。雄において、腎臓重量は、高脂肪／通常タンパク質群と比較して高脂肪／高タンパク質群および高ＣＨＯ−対給餌群で高かった。腎周囲脂肪症は高脂肪／通常タンパク質食を与えた雄および雌マウスで最高であった。
【００７４】
空腹時血漿総コレステロールおよびトリグリセリドを表４に示す。雄において、血漿総コレステロールは群間で有意な差は無かった。しかしながら、高脂肪／高タンパク質食を与えたマウスは、ＡＨＡ、高脂肪、および高炭水化物食を与えたマウスと比較して、血漿総コレステロールのベースラインからの上昇が最低であった。雌において、高脂肪／高タンパク質食は、血漿総コレステロールのベースラインからの最大の減少をもたらした。高炭水化物食(対給餌および自由給餌両方)を与えたマウスは、高脂肪／高タンパク質および高脂肪／通常タンパク質食と比較して、１７週の介入後血漿総コレステロールが有意に高かった。ベースラインからの血漿トリグリセリドの変化は全群で類似であった。雌において、驚くべきことに、高炭水化物−対給餌マウスは、高炭水化物自由給餌マウスよりも有意に高い血漿トリグリセリドを有した。
【００７５】
【表４】
【００７６】
雄マウスにおける肝臓脂質データを表５に示す。
【表５】
【００７７】
雄および雌のＩＴＴデータを各々図７−８に示す。雄において、高脂肪／通常タンパク質給餌マウスは、他の食事、とりわけ高脂肪−高タンパク質食と比較して、インスリン投与３０および６０分後の血中グルコースが高い傾向にあった。雌において、高炭水化物−自由給餌マウスおよび高脂肪／通常タンパク質マウスは、インスリン投与３０および６０分後に高い血中グルコースであった。故に、本データは、高脂肪摂取またはより高いカロリー摂取がインスリン抵抗性を誘発し得ることを示唆する。
【００７８】
比較を容易にするために、これらの試験を通して使用した種々の食事中の炭水化物、脂肪、およびタンパク質の比率を図９−１０に示す。
【００７９】
体重増加および脂肪症：食事の炭水化物、脂肪およびタンパク質組成物の体重増加およびインスリン感受性における効果をＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスで試験した。結果は図１１−１２に示す。
【００８０】
高炭水化物食のマウスは、高脂肪食のマウスと比較して１日あたり顕著に高いカロリーを摂取した。カロリー摂取の差に由来し得る体重増加の差をコントロールするために、高炭水化物食のマウスの１群を、本試験で高脂肪食／高タンパク質と対給餌した。主要栄養素組成物の変化は、この野生型マウスモデル、とりわけ雄において体重増加および脂肪症に顕著な影響を有した。７０％ｅｎ 脂肪および１９％ｅｎ タンパク質を提供する高脂肪食は、ＡＨＡ制御、高脂肪／高タンパク質および高炭水化物食と比較して、カロリー摂取が高炭水化物自由給餌マウスと比較して低いときでさえ、より大きな体重増加および脂肪症を誘発した。高脂肪摂取により高められた脂質生成は、増加した脂肪症および体重増加をもたらし得る。
【００８１】
高脂肪摂取は、全て脂質合成および脂肪の貯蔵に関与するレプチン、ＡＳＰ、およびアディポネクチンのような肝臓脂質生成酵素および／または脂肪ホルモンを変え得る。図１３参照。低炭水化物摂取での高脂肪摂取は脂肪分解および脂肪酸酸化を増加することが報告されている。しかしながら、食事中の脂肪の脂肪酸酸化の上方制御は限度があることが報告されている。故に、増加した脂質合成／貯蔵および制限された脂肪分解および脂肪酸酸化に由来するエネルギーアンバランスが体重増加をもたらし得る。高脂肪／高タンパク質食給餌マウス(５８％ｅｎ 脂肪および３１％ｅｎ タンパク質)は、しかしながら高脂肪(７０％ｅｎ 脂肪)給餌マウスよりも体重増加が顕著に少なかった。故に、食事中の脂肪に変えたタンパク質含量の増加は、体重増加および脂肪症を予防する。しかし、カロリー摂取を制限したとき、高炭水化物食は、本試験の野生型マウスモデルにおいて体重増加が最も少なかった。
【００８２】
血漿脂質：高炭水化物食は、とりわけ雌において血漿ＴＣを増加させた。高炭水化物摂取は肝臓ＶＬＤＬ分泌を増加し得、それは増加した血漿ＴＣに至り得る。血漿コレステロールクリアランスもまた高炭水化物食により障害され得た。高脂肪／高タンパク質食は、血漿総コレステロールのベースラインからの変化が最も好ましい傾向にあった。最近のヒト試験はまた、脂肪およびタンパク質のいずれかが高い非常に低い炭水化物食は、血漿ＴＣを減らすか、または変化させないかのいずれかであることを報告している。故に、心血管疾患(ＣＶＤ)危険性の観点から、脂肪およびタンパク質が高い食事は有害であるようには見えなかった。図１４−１５参照。
【００８３】
インスリン感受性：高脂肪(７０％ｅｎ 脂肪)食給餌マウスおよび高炭水化物自由給餌マウスは、外因性インスリン投与に応答したグルコースクリアランスが障害されている傾向にあった。高脂肪給餌マウスのインスリン抵抗性は脂肪症および体重増加に二次的である可能性がある。高脂肪／高タンパク質マウスは、インスリンに対する血中グルコース応答はＡＨＡコントロールと同等であった。故に、タンパク質の脂肪が高い食事への添加はインスリン感受性を改善するように見える。
【００８４】
結論として、高脂肪食は野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて体重増加、脂肪症、およびインスリン抵抗性を誘発した。故に、高脂肪食は、個体をメタボリック症候群に罹患しやすくする。高炭水化物食は体重増加を高めないが、高炭水化物食を与えたマウスはより高いカロリーを消費し、とりわけ雌において、血漿ＴＣが高かった。脂肪がタンパク質に変わっている高脂肪／高タンパク質食は、高脂肪食と比較して少ない体重増加、少ない脂肪症、および改善されたインスリン感受性をもたらした。故に、本試験は、脂肪対タンパク質比率がエネルギーバランス、脂肪症、および肥満の制御に重要であり得ることを示唆する。
【００８５】
これらの野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、いわゆる食事誘発肥満(ＤＩＯ)モデルデータから、いくつかの点が得られた：
１. 群３(７０％ｅｎ 脂肪、１９％ｅｎ タンパク質)における高脂肪／通常タンパク質食は、ＡＨＡまたは高炭水化物、対給餌食のいずれかと比較して最高の体重増加および脂肪症をもたらした。食事の脂肪に変えてタンパク質の高脂肪食への添加(高脂肪／高タンパク質、群２)は、ＡＨＡおよび高炭水化物食と比較して、とりわけ雄において少ない体重増加および脂肪症をもたらした。これは、余分のタンパク質または減少した脂肪のいずれかが、脂肪が過多である環境で肥満に好ましい影響を有することを示唆する。恐らく全３種の主要栄養素が重要であり、繊細にバランスを取っている。恐らく各々の質も役割を有する。この脂肪／タンパク質比率は体重制御食のための重要な観察を示し得る。
【００８６】
２. 肝臓ＥＣは、雄において高脂肪／高タンパク質および高脂肪／通常タンパク質(Ｇｒｐ２＋３)と比較して高炭水化物(Ornish)食で１０倍高かった。故に、カロリーおよび食事のコレステロール摂取が同等でさえ(kcalおよびコレステロール摂取がほとんど制御されていない試験６と異なる)、高炭水化物食は、高脂肪／高タンパク質食と比較して肝臓ＥＣを劇的に増加させた。
【００８７】
３. 高脂肪／高タンパク質Atkins食は、他の食事と比較して血漿総コレステロールを減少させた。雌において、高炭水化物食は他の食事と比較して血漿総コレステロールを増加させた。
【００８８】
４. 高脂肪／通常タンパク質食(群３雄および雌)マウスおよび高ＣＨＯ−自由給餌雌マウス(群５)は、他の３種の食事(コントロール、高脂肪／高タンパク質、対給餌炭水化物)と比較して、インスリン感受性が障害された。故に、高脂肪摂取および／または高カロリー摂取は、一般に、インスリン作用を障害し、インスリン抵抗性を誘発し得る。これは、文献からヒトを含む全ての種で期待される。
【００８９】
故に、７０％ｅｎを脂肪として提供する高脂肪食(および通常タンパク質)は、雄および雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス両方で、肥満を誘発し、同時に脂肪症およびインスリン抵抗性を高める。これはアメリカの食事で一般的であり、このモデルが、メタボリック症候群の食事の局面を探索するための将来の試験に使用できることを示唆する。加えて、試験６と試験１０の組み合わせたデータは、食事のコレステロール摂取の変動よりむしろ主要栄養素組成物の差異が、肝臓および血漿脂質の大きな変化の原因であることを示す(ヒトでの経験上からの現在の考えと非常に類似)。試験６のａｐｏＥ(−／−)マウスにおいて、肝臓ＥＣおよび動脈ＥＣ(アテローム性動脈硬化症)は、高炭水化物(Ornish)マウスが高脂肪／高タンパク質(Atkins)マウスと比較して高かったが、前者はまた食事およびコレステロール摂取も同様に高かった。しかし、カロリーおよびコレステロール摂取が同等であるＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスでの試験１０において、高炭水化物食(Ornish対給餌、群４)は高脂肪／高タンパク質食(真のAtkins、群２)と比較してまだより多い肝臓ＥＣを蓄積した。さらに、野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける高炭水化物食により誘発された肝臓ＥＣの増加は、ａｐｏＥ(−／−)マウス(試験６)で見られるよりも劇的であった(試験１０)。さらに、試験１０において、高ＣＨＯ、対給餌および自由給餌マウスは、自由給餌マウスのコレステロール摂取が高くてさえ(２.４対３.４mg／日／マウス)肝臓ＥＣ重量が非常に類似しており、コレステロール摂取ではなく食事中の高炭水化物含量が肝臓ＥＣ蓄積を誘発する主要因子であることを示した。炭水化物が肝臓における脂肪酸およびコレステロール合成を誘発するため、余分の炭水化物が、肝臓コレステロールのＡＣＡＴ依存性１８：１エステル化の基質およびより多い肝臓コレステロール分泌を提供することが最も可能性がある。高タンパク質、高脂肪摂取は、脂肪が直接血液に輸送され、肝臓を迂回するため、この炭水化物効果を排除する。
【００９０】
高脂肪／通常タンパク質食は、高炭水化物食と比較して体重増加および脂肪症を増加させる。しかしながら、タンパク質のレベルを食事の脂肪の代わりに増加させると、体重増加および脂肪症が食高炭水化物に比べて減少する。故に、増加したタンパク質および減少した脂肪は肥満の減少に好ましい影響を有した。タンパク質対脂肪の比率は、体重制御食に重要であり得る。インスリン感受性は高脂肪／通常タンパク質および高炭水化物食と比較して高脂肪／高タンパク質食で改善された。故に、高脂肪摂取は、インスリン感受性を障害し、インスリン抵抗性を誘発し得る。高脂肪および高炭水化物両方の食事は欠点を有し、重要な変数は同時のタンパク質摂取であり得る。肝臓コレステロールは、高脂肪／高タンパク質および高脂肪／通常タンパク質食と比較して高炭水化物食で高かった。血漿総コレステロールは、血漿総コレステロールを上昇させる高炭水化物食と比較して、高脂肪／高タンパク質食で減少した。
【００９１】
試験１１
本試験は、ＷＴ Ｃ５７ＢＬ(ＤＩＯ)マウスにおける脂質およびインスリン感受性応答に対する２つの脂肪摂取での可溶性繊維の影響を試験した。食事１は“半Ornish”、低脂肪制御でスクロース無し、そしてペクチンを広く６％で添加した。食事２は、４０％ｅｎでのＡＭ脂肪負荷であるが、そのＳ：Ｍ：Ｐ比率はバランスが取れた脂肪であり、同様にペクチンを６％添加したが、炭水化物としてコーンデンプンを添加し、スクロース無しであった。最後に、食事３はペクチンを除き炭水化物の半分をスクロースに変えた。ここでの結果は、食事３が中程度の“肥満”、中程度のコレステロール増加、および最低の魅力的(attractive)ＯＧＴＴおよびＩＴＴであった。これはまた、(雄)ＤＩＯマウスが、炭水化物タイプ、脂肪負荷および脂肪：タンパク質比率、コレステロール負荷、および、本試験では、可溶性ペクチンの量のような食事のいくつかの微妙な差異への感受性を含む、食事誘発肥満の良いモデルを代表する。
【００９２】
試験１２
Ｃ５７ＢＬ(肥満マウスモデル)マウスを、図９における５種の食事の一つに無作為化した：１)高脂肪／通常タンパク質食(比率４：１；２５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、６０％脂肪)；２)高脂肪／高タンパク質食(比率２：１；１０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、６０％脂肪)；３)非常に高脂肪／通常タンパク質(比率３.５：１；１０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、７０％脂肪)；４)通常脂肪／高タンパク質(比率１：１；４０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、３０％脂肪)；および５)中程度の高脂肪／通常タンパク質(比率２：１；４０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、４０％脂肪)。各食事の組成の詳細は以下の表６に示す。
【００９３】
【表６】
【００９４】
空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験、およびインスリン耐性試験を食事介入１６週間後に行った。データは表７および図１６に示す。
【００９５】
【表７】
【００９６】
脂肪対タンパク質比率の１：１を含む食事は、２：１、３.５：１および４：１の比率よりも良好に脂肪蓄積を減少させ、インスリン耐性を改善し、そして血中グルコース濃度を減少させた。タンパク質レベルをエネルギーの１５％を超えて増加させると、インスリン感受性を改善し、良好なグルコース制御を可能にするようである。
【００９７】
３.５：１比率は最高のインスリン抵抗性を有した。しかしながら、最低の総コレステロールレベルも有した。高タンパク質(３０％タンパク質)の食事は腎臓重量を増加させ、安全性および腎臓損傷に関する問題を提起し得た。
【００９８】
１：１比率(食事４、脂肪およびタンパク質両方とも３０％ｅｎ)が最良の結果、すなわち、少ない脂肪沈着、最良のＩＴＴグルコース代謝曲線、最低の空腹時血中グルコース、および最大の盲腸をもたらすようである。また、３.５：１比率がＩＴＴについては最悪であるが、タンパク質レベルが少なくとも２０％ｅｎであるとき、最低ＴＣをもたらすことが証明された。１５％ｅｎからのタンパク質の増加はこのパラメータを改善するようであり、将来いつの日か利点が研究されるであろう。
【００９９】
高タンパク質は腎臓重量を増加させるようであり、これは我々の試験で一貫した発見である。この観察は、長期間での安全性および腎臓損傷に関する多くの問題を提起し得、従って３０％ｅｎを遙かに超えるタンパク質レベルは問題となる。最低タンパク質は最小腎臓サイズを提供し、タンパク質／腎臓関係を再確認した。
【０１００】
脂肪：タンパク質比率が１.０を超えて増加すると、代謝応答は破壊する傾向にある。これは、恐らく、幾分タンパク質の絶対量により影響され、最良の性能は、恐らくタンパク質として各々最低から最高い側で２０−３５％ｅｎの範囲である。
【０１０１】
試験１３ − 食事のタンパク質対炭水化物の比率の増加は、食事の脂肪対炭水化物の増加した比率と比較して、肥満、心血管疾患および糖尿病に関する危険因子を改善する
米国および他の先進国における肥満およびその関連健康結果(糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む)の流行の増加が、体重減少およびその関連危険因子を軽減するために、食事中の主要栄養素組成物をどのように修飾し得るかの著しい関心に拍車をかけている。本質的に、どれが最適な炭水化物−対−脂肪−対−タンパク質比率であるべきかについて多くの議論がある。この議論の具体化はAtkins(高脂肪、高タンパク質)対Ornish(低脂肪、高炭水化物)食の討論である。
【０１０２】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ(肥満マウスモデル)マウスを６種の食事の一つに無作為化した：１)通常タンパク質／高炭水化物食(７５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、１０％脂肪)；２)中程度タンパク質／高炭水化物食(６８％ＣＨＯ、２２％タンパク質、１０％脂肪)；３)高タンパク質／高炭水化物(６０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、１０％脂肪)；４)非常に高タンパク質／中程度炭水化物(４５％ＣＨＯ、４５％タンパク質、１０％脂肪)；５)ＡＨＡ食(５５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、３０％脂肪)；および６)中程度高脂肪／中程度炭水化物(４０％ＣＨＯ、１５％タンパク質、４５％脂肪)。これらの食事の各々の詳細を表８に示す。
【０１０３】
【表８】
【０１０４】
空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１６週後に行った。文献に記載され、そしてHayes labで集められた証拠は、減少した体重増加、脂肪貯蔵、および心血管疾患の危険性の観点から、一般に許容されている低脂肪、高炭水化物食よりもはるかに脂肪およびタンパク質が高い食事が好ましいとの証拠を提供している。我々の最初の焦点は脂肪−対−炭水化物比率であったが、高脂肪食の内容での脂肪−対−タンパク質比率の重要性に対する認識が増えていった。最近のマウス試験において、高脂肪高タンパク質食の内容での減少した脂肪：タンパク質比率(最高タンパク質摂取)は、高脂肪で通常タンパク質摂取よりも少ない体重増加および低い血漿コレステロールをもたらした。これらの発見は、同じパターンが高炭水化物食における低い炭水化物：タンパク質比率にも当てはまるであろうとの仮説に至った。
【０１０５】
従って、試験１３は、肥満、アテローム性動脈硬化症および糖尿病に関係して、炭水化物：タンパク質比率の重要性を解明するための高炭水化物食のないようでのこの比率に焦点を絞った。同じ試験で２つの概念を直接比較するために、タンパク質が一定で脂肪を炭水化物に変えるのを、低脂肪および一定脂肪でタンパク質を炭水化物に変えるのと同時に行った(食１−４)。雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス(食事誘発肥満に感受性であることが知られている種)を６種の異なる食事群に分けた。６種の異なる食事群のうち、１−４は、タンパク質の１５％ｅｎ ｔｏ ４５％ｅｎの３倍の範囲をカバーするために、炭水化物をタンパク質に変え(脂肪からのエネルギーは１０％で一定)、そして３種の食事を炭水化物を脂肪に１０−４５％ｅｎの４.５倍の範囲にわたり置換するために設計した(タンパク質からのエネルギーは１５％で一定)。後者の比較はタンパク質−炭水化物マトリックスからの群を共有する。表８参照。
【０１０６】
本試験の結果を表９−２６および図１７−３１に示す。これらの結果は、炭水化物のタンパク質での置換(タンパク質：炭水化物比率の増加)が、減少した血漿総コレステロールおよび肝臓エステル化コレステロール(ＥＣ)、幾分増加した血漿および筋肉トリグリセリド含量をもたらし、一方インスリン感受性を減少させ、すなわち、炭水化物のタンパク質での置換は、この低脂肪摂取でグルコース代謝を助けるようには見えなかった。よって、タンパク質は脂肪摂取が低ければ、良くはない。炭水化物の脂肪での置換(すなわち、最高炭水化物から最高脂肪食への置換)は肝臓エステル化コレステロールを減少させ、そしてインスリン感受性を減少させ、また炭水化物の代わりの脂肪の添加は、グルコース代謝に良くないようである。
【０１０７】
さらに、炭水化物のタンパク質置換と異なり、脂肪：炭水化物比率の増加は脂肪症および体重増加ならびに血漿、筋肉、および肝臓トリグリセリドを著しく増加させた。故に、高脂肪は良くない。この試験の焦点はタンパク質：炭水化物および脂肪：炭水化物比率であるが、これらの結果はまたタンパク質：脂肪比率に対する我々の知識に貢献する。後者の比率が増加すると、インスリン感受性が増加し、脂肪症が顕著に減少し、一方血漿および肝臓コレステロールならびに血漿、肝臓、および筋肉トリグリセリドが減少する。故に、Atkins食の減少したインスリン感受性は脂肪に由来するものとは別である。これは、高すぎる脂肪は悪いが、低すぎるタンパク質は幾分よく、従って炭水化物プールに変え、この全ては三角形の中央のどこかの集積を示唆する。
【０１０８】
要約すると、炭水化物をタンパク質で置き換えることは、タンパク質として３０％ｅｎまでで肥満、糖尿病、および心血管疾患の危険性に有益な効果を有する。タンパク質：炭水化物比率の増加は、脂肪を炭水化物に変えた同等な食事を与えたマウスよりも高いインスリン感受性、顕著に低い脂肪貯蔵、および低い血漿、筋肉、および肝臓トリグリセリド含量をもたらした。従って、高炭水化物食の炭水化物含量を減らしたとき、タンパク質での置換は、このマウスモデルで脂肪での置換よりも肥満、糖尿病、およびアテローム性動脈硬化症の危険性を減らした。
【０１０９】
グルコース制御におけるより高いタンパク質の利点は、脂肪摂取が低すぎるときには起こらない。炭水化物のタンパク質での置換は血漿総コレステロールおよび肝臓エステル化コレステロールレベルを減少した。それはまた血漿および筋肉トリグリセリド含量レベルを増加させ、一方インスリン感受性を減少させた(図１７参照)。従って、炭水化物のタンパク質での置換は、エネルギーの１０％の脂肪摂取でグルコース代謝を助けるようには見えなかった。
【０１１０】
炭水化物の脂肪での置換は肝臓エステル化コレステロールを減少させ、インスリン感受性を減少させ(図１８参照)、また炭水化物の代わりの脂肪の添加はグルコース代謝に好ましくないことを示唆した。さらに、炭水化物のタンパク質置換と異なり、脂肪：炭水化物比率の増加は、脂肪症および体重増加ならびに血漿、筋肉、および肝臓トリグリセリドを著しく増加させた。故に、高脂肪は良くない。
【０１１１】
炭水化物のタンパク質での置換はタンパク質としてエネルギーの３０％までで肥満、糖尿病、および心血管疾患の危険性に有益な効果を有する。タンパク質対炭水化物比率の増加は、脂肪を炭水化物に変えた同等な食事を与えたマウスよりも高いインスリン感受性、顕著に低い脂肪貯蔵、および低い血漿、筋肉、および肝臓トリグリセリド含量をもたらした。従って、高炭水化物食の炭水化物含量をはらしたとき、タンパク質での置換はこのマウスモデルで脂肪での置換よりも肥満、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の危険性を減らした。
【０１１２】
【表９】
【０１１３】
【表１０】
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
【表１２】
【０１１６】
【表１３】
【０１１７】
【表１４】
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【０１２０】
【表２０】
【０１２１】
【表２１】
【０１２２】
【表２２】
【０１２３】
【表２３】
【０１２４】
【表２４】
【０１２５】
【表２５】
【０１２６】
【表２６】
【０１２７】
【表２７】
【０１２８】
【表２８】
【０１２９】
【表２９】
【０１３０】
【表３０】
【０１３１】
試験１４
本試験の目的は、コレステロールレベルに対するスタチン(Mevacor)の効果を試験することであった。ＡｐｏＥ(−／−)マウスの３群各々に、３種の食事のいずれかを与え、各食事は異なるコレステロールレベル(すなわち、０、０.４、および０.８ｇ／kg)を含んだ。第四の群は、０.８ｇ／kgのコレステロールと共に０.５ｇ／kgのスタチン(すなわち、Mevacor)をさらに含む食事を与えた。食事組成の詳細は表２８に示す。
【０１３２】
【表３１】
【０１３３】
食事投与１４週後の肝臓、大動脈、および血漿コレステロールレベルを表２９に示す。最高コレステロール成分を有する食事を与えられたがスタチンを投与されたマウスは、同じ食事を与えられたが、スタチンがないマウスと比較して肝臓、大動脈、および血漿コレステロールレベルが著しく低かった。精巣上体および合わせた腎周囲および精巣上体脂肪重量およびトコフェロールレベルの顕著な減少もまた観察された。
【０１３４】
【表３２】
【０１３５】
試験１５
本試験の目的は、先の試験、特に試験１の、Ｃ５７ＢＬｊマウスにおける肥満／インスリンデータを利用するための、ＡｐｏＥマウスにおけるアテローム性動脈硬化症のより明確なデータを得ることであった。その目的のために、我々は、類似のAtkins／Ornish比較を、これらのａｐｏＥ(−／−)マウスで１８週間にわたり与え、十分なアテローム性動脈硬化症を発症させた。効果について、我々は脂肪：タンパク質比率を、それがどの程度アテローム発生に影響するかを見るために試験した。我々はまた雄および雌両方を使用し、試験した結果値に大きな差異があるかどうかを見た。
【０１３６】
ＡｐｏＥ欠損マウスを４群に分けた：１)高脂肪／通常タンパク質食(２５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、６０％脂肪)；２)高脂肪／高タンパク質食(１０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、６０％脂肪)；３)非常に高脂肪／通常タンパク質(７０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、１０％脂肪)；および４)高炭水化物／通常タンパク質(７０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、１０％脂肪)。各食事の組成の詳細は表３１に示す。
【０１３７】
【表３３】
【０１３８】
【表３４】
【０１３９】
【表３５】
【０１４０】
空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１６週後に行った。脂質、コレステロール、および血中グルコースデータを雄および雌マウスについて各々図３０Ａ−Ｂに示す。インスリン耐性試験データを図３２−３４に示す。
【０１４１】
高脂肪は、高炭水化物摂取に関連してＣ５７ＢＬマウス(とりわけ雌において)における通り、明確に体重増加を高めた。高タンパク質は雄において体重増加を補正しなかったが、雌においては補正した。また体重増加の観点で雌は雄よりも高脂肪の影響を受けない。
【０１４２】
非常に高脂肪は、ヒト大腸機能で行われていると思われているように、盲腸に悪影響を与え、そのサイズを減少させた。
【０１４３】
血中グルコースは雌においてより影響し、一方低タンパク質または非常に高脂肪(増加した脂肪：タンパク質比率)はグルコースを高めた。高脂肪食は、グルコースに関して高炭水化物食より悪く、すなわち、食物炭水化物負荷は、Ｃ５７ＢＬマウスにおいて行われたようにグルコース代謝系を助けた。
【０１４４】
血漿総コレステロールは、とりわけ雌において高炭水化物食で高いが、トリグリセリドは高炭水化物は両方の性別で低かった。雌総コレステロールは同じ食事の雄より約１００mg／dl低かった。
【０１４５】
ＩＴＴは、とりわけ雌において高炭水化物で最良であり、一方高脂肪、高タンパク質および高脂肪、通常タンパク質はとりわけ雄において悪く、これは、最悪の脂肪に対する脂肪応答を有した。本質において、高脂肪：タンパク質比率はＩＴＴに有害な効果を有する。
【０１４６】
高脂肪食は、Ｃ５７ＢＬ(試験１２)を摸倣する傾向にあるａｐｏＥ(−／−)マウスに置いてさえ、明確に問題である。肥満は脂肪を添加すると大きく、一方グルコース代謝は高い炭水化物で良好である。肥満は雌ａｐｏＥマウスで良好に証明された。血中総コレステロールはこれらの試験で高炭水化物で一貫して高いが(血液プールへの前駆体として肝臓中でＥＣにより誘発)、幾分与えた脂肪のタイプに依存し、まだ明らかになっていない点である(しかしこれはａｐｏＥマウスで進行中である)。
【０１４７】
高脂肪食は、高炭水化物食と比較して体重増加を増した。低タンパク質食および高脂肪食は血中グルコース濃度を増加させ、高脂肪食は高炭水化物食よりも高いグルコースレベルであった。インスリン耐性は高炭水化物食で最良であったが、高脂肪／高タンパク質および高脂肪／通常タンパク質は脂肪重量を増加させた。本質において、高脂肪：タンパク質比率はインスリン耐性に有害な効果を有する。
【０１４８】
血漿総コレステロールは、とりわけ雌において高炭水化物食で高い傾向にあるが、トリグリセリドは両方の性別で高炭水化物食で低かった。肥満は脂肪を添加すると大きく、一方グルコース代謝は高い炭水化物食で良好である。血中総コレステロールはこれらの試験で高炭水化物食で一貫して最高であった。
【０１４９】
試験１７
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ(肥満マウスモデル)マウスを３種の食事に無作為化した：１)低炭水化物(２０％ＣＨＯ、４０％タンパク質、４０％脂肪)；２)バランスを取った食事(３３％ＣＨＯ、３３％タンパク質、３３％脂肪)；および３)高炭水化物(６０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、２０％脂肪)。各食事の詳細を表３２−３３に示す。
【０１５０】
【表３６】
【０１５１】
【表３７】
【０１５２】
空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１６週後に行った。体重および臓器重量データを表３４に示す。コレステロール、トリグリセリド、およびグルコースデータを表３５−３９に示す。
【０１５３】
インスリン耐性は１：１のタンパク質：脂肪比率で改善した。炭水化物含量が減少すると、血中グルコース制御は増加した。しかしながら、低炭水化物食(タンパク質４０％)は腎臓重量を増加させ、腎臓機能の低下を示唆した。従って、炭水化物含量と共にタンパク質および脂肪の１：１：１比率でバランスを取ったタンパク質：脂肪比率の１：１が最良であった。
【０１５４】
高炭水化物食は低炭水化物およびバランスを取った食事と比較して肝臓トリグリセリドおよび総コレステロールレベルを増加させた。筋肉トリグリセリドレベルで差は見られなかった(表３６参照)。
【０１５５】
【表３８】
【０１５６】
【表３９】
【０１５７】
【表４０】
【０１５８】
【表４１】
【０１５９】
【表４２】
【０１６０】
【表４３】
【０１６１】
心血管疾患についての糖尿病と危険因子の関係
糖尿病および心血管疾患(ＣＶＤ)および／または冠動脈心疾患(ＣＨＤ)は多くの危険因子を共有する。例えば、既知ＣＶＤ危険因子である高血圧(すなわち、＞１４０／９０mmHg)の個体は、正常血圧の個体よりも２型糖尿病を発症する危険性が高い。同様に、３５mg／dL以下の高密度リポタンパク質コレステロール(ＨＤＬＣ)レベルまたは２５０mg／dL以上のトリグリセリド(ＴＧ)レベルの個体(両方ともＣＶＤの既知危険因子である)もまた２型糖尿病の発症の危険性が増加している。
【０１６２】
加えて、糖尿病それ自体が、２型糖尿病を有するヒトが急性心筋梗塞時の高い死亡率を有し、心筋梗塞後の相対的に悪い予後を有することが示されているため、ＣＶＤの危険因子であると見なされ得る。上記のデータは、従って、糖尿病を有する個体は、他のＣＶＤ危険因子を有していなくてさえ、ＣＶＤの増加した危険性を有するとして処置することが推奨されることが示唆される。
【０１６３】
補足された集中的インスリン治療
厳しい血糖制御および特異的栄養素の補足の使用は、いずれか単独の使用に由来し得るものを超えて利点を有する。上記試験の結果は、糖尿病およびその併存症の予防および／または処置だけでなく、血糖制御が有益であり得る他の適応症についての価値ある上方を提供する。例えば、肉体的外傷(例えば、手術、熱傷など)、癌、肥満、および慢性疾患(例えば、慢性呼吸器疾患、潰瘍など)からの回復は“厳しい”血糖制御により改善することが示されている。典型的に、このような血糖制御は低血糖炭水化物源の投与を含む。しばしば、血糖制御は集中的インスリン治療を含む。
【０１６４】
驚くべきことに、集中的インスリン治療の補足はグルタミン合成を促進するが、１種以上の分枝鎖アミノ酸(ＢＣＡＡ)および／またはグルタミン／グルタメートと組み合わせて使用したとき、それはタンパク質合成を促進することが判明し、恐らく、肉体的外傷、癌、肥満、および慢性疾患を含む多くの状態からの回復を助ける。好ましくは、栄養補給は、ゆっくり消化されるおよび／または代謝される糖をさらに含む。適当な糖は、例えば、イソマルト(isomalt)、イソマルトース、トレハロース、Ｄ−タガトース、タピオカ・デキストリン、およびスクロマルトを含む。
【０１６５】
上記のような補給はインスリン感受性を改善し、血中および／または血漿グルコース濃度を減少させ、改善された窒素バランスおよび内因性タンパク質合成を含む良好な代謝応答を可能にする。実験的に、アミノ酸補足を含む集中的インスリン治療が：ロイシン(１２９対１１２μmol／Ｌ)およびグルタミン(３８１対２４８μmol／Ｌ)の血漿濃度の増加；グルコース(１０９対１７３mg／dL)の循環濃度の減少；タンパク質正味バランス(−３対−１１nmol Ｐｈｅ／分／１００mL ｌｅｇ容量)およびタンパク質合成(４２対２１nmol Ｐｈｅ／分／１００mL ｌｅｇ容量)の改善；ロイシン酸化(１５対３２nmol／分／１００mL ｌｅｇ容量)の減少；およびデノボグルタミン合成(９４対４１nmol／分／１００mL ｌｅｇ容量)の増加を示した。
【０１６６】
筋肉グルタミンは手術後患者および慢性疾患を有する患者で抑制されることが報告されている。それ自体、患者でのグルタミン含量の増加は、彼らの状態を改善することが期待される。より広くは、血糖制御が肉体的外傷または受けた手術からの回復に有益な目的であるため、低血糖炭水化物源、ＢＣＡＡ、およびグルタミンおよび／またはグルタメートを含む経腸またはすする(sip-fed)栄養組成物は、このような患者のタンパク質合成の増加を介した回復を改善させる可能性を有する。
【０１６７】
１：１：１炭水化物：タンパク質：脂肪比率での栄養製剤の補足
上記の通り、１：１：１炭水化物：タンパク質：脂肪比率を有する栄養製剤は糖尿病および／またはその併存症(例えば、心血管疾患、腎臓疾患など)の処置または管理に有利である。より高いタンパク質含量はより速いインスリン放出を助ける。加えて、より高いタンパク質含量およびより低い炭水化物含量の両方が、血中グルコース濃度の管理を助ける。
【０１６８】
しかしながら、１：１タンパク質：脂肪比率を有する栄養製剤も、血糖制御の改善、糖尿病その併存症、またはそれらの症状の処置に有用な１種以上の成分をさらに補足し得る。そのような成分は、トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、ゆっくり消化可能な炭水化物、リポ酸、コロハ、４−ヒドロキシイソロイシン、緑茶葉および抽出物、シナモン、バナバ抽出物、ムラサキフトモモ種子、アルギニン、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ果汁、クロミウム、およびバナジウムを含む。２種以上のこのような成分を、１：１タンパク質：脂肪比率を有する栄養製剤と共に、または無しで使用することは、血中へのグルコースの出現の遅延、食後血漿インスリン濃度の減少、グルコース抵抗性の減少、および／またはグルコース感受性の増加に相加的または相乗的結果をもたらすと考えられる。このような成分の生理学的および他の特性は以下に記載する。さらに２種以上のこのような成分を、１：１タンパク質：脂肪比率を有する栄養製剤と共に、または無しで使用することは心血管疾患または事故(incident)の処置または予防に相加的または相乗的結果をもたらすと考えられる。このような成分の生理学的および他の特性は以下に記載する。
【０１６９】
トウチ抽出物
トウチ抽出物(ＴＥ)は、醗酵大豆の水−抽出粉末である。ＴＥは、コウジカビで醗酵させた大豆に由来する。ＴＥはα−グルコシダーゼ活性を阻害することが示されており、アカルボースおよびボグリボースと同様、２型糖尿病を有する個体の血中グルコース濃度およびＨｂＡ１ｃ値の減少をもたらす。ＴＥはα−グルコシダーゼを排他的に阻害し、アミラーゼ、ペプシン、トリプシン、キモトリプシンまたはリパーゼのような他の消化酵素は阻害しない。炭水化物吸収を阻害するその能力のため、ＴＥはグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびグルカゴン様ペプチド−２(ＧＬＰ−２)の血漿濃度を増加させるように作用することが可能である。
【０１７０】
ＧＬＰ−１は、遠位小腸および結腸に位置する内分泌Ｌ細胞から分泌されるホルモンである。ＧＬＰ−１はグルコース依存性インスリン分泌、およびベータ細胞増殖および新生を刺激するように働く。ＧＬＰ−１は栄養、ホルモンおよび神経刺激に応答して分泌され、一次刺激は経腸栄養である。ＴＥは炭水化物の破壊を阻害し、炭水化物が腸に存在する時間を延長させる、天然α−グルコシダーゼ阻害剤である。従って、より多い量の炭水化物が遠位小腸に届き、Ｌ細胞と相互作用してＧＬＰ−１分泌を刺激し得る。ＧＬＰ−１の増加した血漿濃度は、血中へのグルコースの出現の遅延におけるＴＥの効果に加えて、血糖制御を改善する。
【０１７１】
ＧＬＰ−２は、遠位小腸および結腸に位置する内分泌Ｌ細胞から分泌されるホルモンである。ＧＬＰ−２は、腸構造および機能を、陰窩−絨毛構造を改善し、酵素およびトランスポーター活性を増加させることにより増進するように働く。ＧＬＰ−２栄養、ホルモンおよび神経刺激に応答して分泌され、一次刺激は経腸栄養である。ＴＥは炭水化物の破壊を阻害し、炭水化物が腸に存在する時間を延長させる、天然α−グルコシダーゼ阻害剤である。従って、より多い量の炭水化物が遠位小腸に届き、Ｌ細胞と相互作用してＧＬＰ−２分泌を刺激し得る。ＧＬＰ−２の増加した血漿濃度は腸構造および機能を改善し、そして腸炎症を減少させる。
【０１７２】
ベネファイバー
ベネファイバー(一部加水分解されたグアーガム)は、グアーガムから抽出された独特な機能性繊維である。グアーガムの元々の高粘性は加水分解後にほとんどなくなり、液体食事および栄養製剤への添加に理想的となる。ベネファイバーの鎖長は、高いに結合した６００ガラクトマンナン(galactomannon)単位ほど大きくてよいが、大半のベネファイバーは８０から２００の平均鎖長を有する。ベネファイバーの利点の多くは、結腸で完全に醗酵され、他の可溶性繊維よりも顕著に多いブチレートを産生するその能力にほとんど依存する。ブチレートはＬ細胞上で作用して、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２をコードする遺伝子であるプログルカゴンの発現を増加させ、故に、経腸栄養素により刺激されたときに、分泌されるためのより多いＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２を提供し得る。ＴＥとベネファイバーの組み合わせは、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の血漿濃度の増加に相加的効果を有する。
【０１７３】
ＴＥとベネファイバー一緒の栄養製剤への取り込みはＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２血漿濃度を増加させ、そして血糖制御および腸構造および機能を改善し、腸炎症を減少する。さらに、この効果は、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２を分解するプロテイナーゼであるジペプチジルペプチダーゼ−IVを阻害する薬剤の潜在的作用を増加する。ジペプチジルペプチダーゼ−IVの阻害と共にＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の血漿濃度を増加させるためのＴＥおよびベネファイバーの付加的効果は、血糖制御および腸構造および機能をさらに改善する。
【０１７４】
加えて、多くの試験が、とりわけ経腸栄養を受けている患者および腸不耐性に感受性の他の集団において、ベネファイバーが腸機能の維持に有益であり、下痢および便秘の両方の管理を助けることを示している。
【０１７５】
ベネファイバーの使用は、それが完全に醗酵され、相当量のブチレートを産生できるため、さらに有利な効果を有する。ベネファイバーは製剤内に１から１０ｇ／サービング(２４０ml／サービングに基づく)の範囲で入れるべきである。
【０１７６】
提供／サービング(２４０ml／サービングに基づく)するＴＥの総量は０.１から１０ｇである。これは、最小有効量から、有益な効果がプラトーに到達するまでの量を含む範囲を可能にする。
【０１７７】
血糖指数が低い食事は、インシュリン様増殖因子−１(ＩＧＦ−１)の減少をもたらし得て、それは癌の発病率および進行の減少をもたらし得る。ＴＥは利用可能な炭水化物を減少させ、したがって、インスリン応答を減少させ、そして血糖応答を減少させる。従って、ＴＥは、炭水化物含有食事の消費後の血糖応答を減少させるため、癌の発病率および進行を減少させる。
【０１７８】
可溶性繊維混合物 − イヌリンおよびベネファイバー
イヌリンは、β−２−１結合により結合したβ−Ｄフルクタンの中鎖から成る。それは、チコリー、アーティチョーク、アスパラガスおよびタマネギを含む食事ならびにチコリー根からの抽出物に一般的に見られる天然食事成分である。イヌリンは容易に水に溶け、甘みを示し、これは鎖長が長くなるに連れて減少する。イヌリンは、チコリー根の熱水抽出により製造でき、６０までの重合度を有し、平均鎖長１２から２５である。イヌリンは非常に醗酵性の繊維であり、強いプレバイオティク活性を有する。多くのインビトロおよびヒト試験が、イヌリンが特異的ビフィズス菌(bifidogenic)効果を有することを示している。ベネファイバーと同様、いくつかの試験がイヌリンが下痢の危険性を減少できることを示している。
【０１７９】
イヌリンとベネファイバーの組み合わせは、いずれか単独よりも腸の健康に大きな効果を有し得る。各繊維は異なる腸分解速度、および特異的腸活性領域を有する。イヌリンのプレバイオティク能はベネファイバーより高い。しかしながら、ベネファイバーはより多くのブチレートを産生する。イヌリンとベネファイバーの混合物が消費されたとき、腸管での醗酵時間は長くなり、より多種の短鎖脂肪酸(ＳＣＦＡ；アセテート、プロピオネートおよびブチレート)を産生し、２種の繊維の混合物は、有益な細菌種、ビフィズス菌および乳酸菌の増殖を、いずれかの繊維単独よりも良好にまたは同等に促進し得る。
【０１８０】
可溶性繊維混合物 − ＦＯＳおよびＧＯＳ
フルクトオリゴ糖は、β−２−１結合により結合している短および中鎖β−Ｄフルクタンである。イヌリンおよびオリゴフルクトースはフルクトオリゴ糖として分類される。それらは、チコリー、アーティチョーク、アスパラガスおよびタマネギを含む食事に一般的に見られる天然食事成分であり、そしてスクロースから合成され、またはチコリー根から抽出される。
【０１８１】
イヌリンおよびオリゴフルクトースは容易に水に溶け、甘みを示し、これは鎖長が長くなるに連れて減少する。イヌリンは、チコリー根の熱水抽出により製造でき、そしてオリゴフルクトースはイヌリンの部分的酵素加水分解により得られる。故に、イヌリンおよびオリゴフルクトースは互いに鎖長または重合度により区別される。ＦＯＳと一般に呼ばれるオリゴフルクトースは、９より低い重合度と３から５の平均鎖長を有し、そしてイヌリンは６０を超える重合度と１２から２５の平均鎖長を有する。ＦＯＳはプレバイオティク活性を有する非常に醗酵性の繊維であり、それはビフィズス菌および乳酸菌の増殖を刺激する。ベネファイバーと同様、試験は、ＦＯＳが便秘および下痢を予防または軽減できることを示している。
【０１８２】
ガラクトオリゴ糖(ＧＯＳ)は、ラクトースから酵素反応により製造される消化されない炭水化物である。それらは結腸内細菌の基質として作用し、結腸で非常に醗酵性である。ＧＯＳは腸ビフィズス菌および乳酸菌の増殖を刺激し、ＳＣＦＡ濃度を増加させ、結腸ｐＨを減少させ；従って、それらは強いプレバイオティクスであり、消化器環境に有益であると考えられる。
【０１８３】
ＦＯＳとＧＯＳの組み合わせが、いずれか一つを単独で使用したときよりも、有益な細菌の増殖の促進におけるそれらの相乗作用のために、腸の健康により大きなプレバイオティク効果を有することが報告されている。ＦＯＳとＧＯＳの混合物は、いずれか単独よりもビフィズス菌および乳酸菌の増殖を顕著に増加させる。加えて、ＳＣＦＡ産生および基質同化作用がまた混合により増加される。
【０１８４】
多くの試験が、腸内細菌の増加および幼児における排便特性の改善に対する、ＦＯＳおよびＧＯＳ混合物の効果を試験している。結果は、混合物が、種々の種、とりわけビフィズス菌および乳酸菌の最大数が増加するような相乗的な方法で有益な腸内細菌の増加を促進することを示す。加えて、ＦＯＳとＧＯＳの混合物はまたＳＣＦＡの産生および排便頻度を増加し、そして便秘の便を顕著に柔らかくすることが報告されている。
【０１８５】
加えて、ブチレートがＬ細胞に働き、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２をコードする遺伝子であるプログルカゴンの発現を増加させ、故に、経腸栄養素により刺激されたときに、分泌されるためのより多いＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２を提供し得る。
【０１８６】
食後血糖症(血糖)の減少
粘性の食物繊維および単離された粘性の繊維の炭水化物含有食への添加は、多くの管理された臨床試験で、血中グルコースおよびインスリン応答に顕著な改善をもたらすことが判明している。血中グルコース濃度の大きな、急速な増加が、膵臓のベータ細胞がインスリン分泌を増加させるためのシグナルである。長期の、血中グルコースの再発する増加および過剰なインスリン分泌が２型糖尿病(ＤＭ)ならびに心血管疾患の危険性を増加させると考えられる(下記疾患予防参照)。
【０１８７】
２つの食事の炭水化物含量が等しいとき、繊維、特に粘性の繊維の存在が、一般に、より低い、しかしより持続した血中グルコースの増加および顕著に低いインスリン濃度をもたらす。
【０１８８】
２型糖尿病
米国における精製した炭水化物摂取の増加および繊維摂取の減少が、疫学的比率近くまでの、２型糖尿病(ＤＭ)の罹病率の増加と並行している。多くの前向きコホート試験は、繊維、特に全粒穀物からの穀物繊維に富む食事が、２型ＤＭの減少と顕著に関係することを発見している。食物繊維摂取の増加単独による２型ＤＭ予防における効果を評価する介入試験はないが、２つの重要な介入試験が、繊維摂取の増加を含むライフスタイルの変更の組み合わせが、耐糖能障害の成人の２型ＤＭの発症の危険性に有効であることを発見している。肥満、不活動性および遺伝因子を含む多くの因子が２型ＤＭ発症の危険性を高めるが、観察試験および介入試験の結果は、繊維に富む食事が、特に高危険性個体においてグルコース耐性を改善し、２型ＤＭの危険性を減少させることを示す。
【０１８９】
イソマルトース
イソマルトースは、スクロースと類似した物理特性を有し、故にスクロースの代替物の可能性がある、天然に存在するジサッカライドである。イソマルトースとスクロースの最も重要な差異は、イソマルトースが腸酵素によりスクロースよりも遅い速度で加水分解されることである。これは健康なおよび糖尿病の対象の両方で血中グルコース、フルクトース、およびインスリンレベルのゆっくりした上昇を導く。一つの試験は健康対象において、血中グルコースは、５０ｇのイソマルトース投与後６０分の１１０.９±４.９mg／dlのピークまで徐々に増加し、一方５０ｇのスクロースは、６０分で１４３.３±８.８mg／dlのピークをもたらし、空腹時レベルまで急速に減少すると報告している。同様の応答が糖尿病対象でも示された。血漿グルコースレベルは、イソマルトース摂取１２０分後のそのピーク(１９５±１４mg／dl)まで徐々に増加した。対照的に、スクロース摂取後、２３７±１２mg／dlのピークレベルに６０分以内に到達した。加えて、インスリン濃度の変化は、スクロース摂取(５９.３±１２.０μU／ml)と比較してイソマルトース(４１.１±７.４μU／ml)で顕著に小さかった。
【０１９０】
他の試験は、ラットにおける炭水化物および脂質代謝に対するイソマルトース含有製剤の短期および長期効果を試験した。短期効果は、投与１５分および３０分後、血漿グルコースレベルが、デキストリン含有標準製剤と比較して、イソマルトース含有製剤を投与したラットで低いことを確認した。加えて、曲線下面積は、デキストリン含有標準製剤(２７９.５±２８.５mmol×分／Ｌ)と比較して、イソマルトース含有製剤(１６２.０±１４.２mmol×分／Ｌ)で小さかった。インスリン分泌指数は群間で差はなく、イソマルトース含有製剤が初期相インスリン応答に影響し得ないことを示す。イソマルトース含有製剤投与２ヶ月後、体重は変わらなかったが、血清トリグリセリド(０.５４±０.０４対１.３１±０.１２mmol／Ｌ)およびインスリン(５０.２±３.７対７４.２±２.０pmol／Ｌ)レベルは、末梢組織における改善されたインスリン感受性(０.９４±０.０３対０.７６±０.０３mmol／kg／分)と共に減少した。精巣上体、腸間膜および後腹膜脂肪組織重量は、イソマルトース含有製剤を投与された群で低かったが、肝臓および膵臓の重量は増加していた。著者らは、これらの結果はイソマルトースによる低血糖指数および改善された血糖制御に主によるものであると結論付けている。
【０１９１】
興味深いことに、近年の報告は、イソマルトースが成体における精神集中を高め得ることを示す。著者らは、イソマルトースがスクロースと同じ方法で成体における精神集中を高めるが、イソマルトースの効果は長く続く傾向にあると結論付けている。最小有効量は５ｇ以上であると概算された。さらなる試験がイソマルトース効果の機構を調べるために行われている。
【０１９２】
イソマルトースは小腸でゆっくりそして完全に消化され、ゆっくりした血中グルコースおよびインスリン応答を提供する。イソマルトースのこの特性は有益な可能性があり、糖尿病用製品におけるその使用を支持し得る。
【０１９３】
ゆっくり消化可能な炭水化物源
ゆっくり消化可能な炭水化物を含む栄養製剤は、血中グルコースを管理するために糖尿病の個体を助けるために重要であるが、また小腸の遠位部分に到達する炭水化物の量を増やし、Ｌ細胞と炭水化物の接触を増加し、そして恐らくＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の産生を増加する。スクロマルトおよびトレハロースはイソマルトースと類似の特性を有し、糖尿病患者におけるグルコース管理改善のために同じ可能性を有する。スクロマルトはスクロースおよびマルトース由来である。トレハロースは２個のグルコース単位から成り、１個のグルコース分子は他方に対して上下逆である。加えて、ゆっくり吸収される他の炭水化物を栄養製剤内に包含し得る。
【０１９４】
加えて、ブチレートはＬ細胞上で作用し、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２をコードする遺伝子であるプログルカゴンの発現を増加させ、故に、経腸栄養素により刺激されたときに、分泌されるためのより多いＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２を提供し得る。
【０１９５】
リポ酸
リポ酸(ＬＡ)は、糖尿病の血液からのグルコースの除去を改善し、そしてまた抗酸化作用を介して組織損傷を予防することが報告されている。ＬＡの使用が、糖尿病が末梢神経損傷の最も一般的な原因であるやっかいな状態であるポリニューロパチーに関連する疼痛を減少できることも主張されている。
【０１９６】
ＬＡはＲ−およびＳ−立体異性体のラセミ混合物であり得る。(Ｒ)−ＬＡのバイオアベイラビリティは(Ｓ)−ＬＡより大きいことが報告されている。加えて、動物実験は、ＬＡのＲ−立体異性体がＳ−またはラセミ混合物よりもインスリン感受性の改善についてより有効あることを示している。６００mg ＬＡの全多岐的アベイラビリティは食事摂取により減少することが示されており、低用量ＬＡの最大効果のために、胃が空であるときに投与すべきであることが示唆される
【０１９７】
本態性高血圧ラットの食事へのＬＡ(５００mg ＬＡ／kg食)の補足は、血中グルコースおよびインスリンレベル、収縮期血圧、および細胞質[Ｃａ２＋]ｉを減少させる。ストレプトゾトシン誘発(ＳＴＺ)糖尿病ラットの食事に、ＬＡ(４００mg ＬＡ／kg)を補い、４から７ヶ月後、血中グルコースは非処置コントロールに対してＬＡラットで顕著に減少したが、ＬＡまたはインスリンで処置したラットの間では差異はなかった。結果として、ＳＴＺ−糖尿病ラットへのＬＡの長期間の補給は高血糖の減少に必要であった。さらに、ＬＡのＳＴＺ誘発糖尿病ラットへの補給は、静脈内インスリン耐性試験後のグルコースの曲線下面積の１３％減少により証明される通り、末梢インスリン感作効果をもたらした。ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの食事へのＬＡ(３０mg ＬＡ／体重kg)補給は、腎臓皮質グルタチオン含量を他の抗酸化剤よりも増加させた。ＬＡは糸球体糖尿病性傷害の予防において有効なツールであると報告された。
【０１９８】
２０名の２型糖尿病での非対照試験で、４週間１２００mg ＬＡ(経口)がグルコース代謝の指標を改善することが示された。ＬＡ処置後、ラクテートおよびピルベートは、経口グルコース負荷後４５％減少した。経口で、ＬＡ酸は、６００mg ＬＡ３回で１８００mg／日の用量まで安全であることが報告されている。２０名の２型糖尿病での他のパイロット試験で、６００、１２００および１８００mg／日 ＬＡ経口投与が、プラセボ対照と比較して、インスリンが刺激するグルコース処分を改善した。インスリン感受性はＬＡ処置で１７％改善されることが報告されている。ＬＡの３つの濃度間で差異は観察されなかった。これは、６００mg ＬＡ／日を超えてさらなる利点はないことを示し得る。
【０１９９】
ＬＡ(６００mg／日)の錠剤を３ヶ月与えた糖尿病患者は、血漿脂質ペルオキサイド／(ビタミンＥ／コレステロール)の比率により測定して酸化的ストレスが少ないことが報告された。血糖制御と脂質ペルオキサイドまたは脂質ペルオキサイド対(ビタミンＥ／コレステロール)の間に相関は観察されなかった。
【０２００】
ここに示す証拠は、リポ酸補足が、グルコース代謝の指標の改善を介してさらなる利点を提供し得、そしてまた血中グルコース制御を改善することを示唆する。
【０２０１】
４−ヒドロキシイソロイシン(コロハ種子)
以前のコロハ(Trigonella foenum-graecum)種子での研究は、その可溶性繊維フラクション(本質的にガラクトマンナン)の、糖尿病に関連する血中グルコース上昇の制御における効果を試験した。しかしながら、アミノ−酸(４−ヒドロキシイソロイシン；aka ID-1101)は、インスリン非依存性糖尿病のグルコース制御における有益な効果を有する可能性があるコロハ種子の他の生物活性成分である。
【０２０２】
コロハ種子は、２０から３０％タンパク質および約５０％の炭水化物を、食物繊維の形で含むことが報告されている。コロハ種子(ID-1101)から抽出されたアミノ酸は、それが唯一コロハ種子によって産生され、そして非タンパク質新生分子鎖アミノ酸であるため、特に興味深い。
【０２０３】
ID-1101は、２型糖尿病の２つの別々のそして必須の機能不全を介して働くと考えられ得。これらの機構は(１)膵臓ベータ細胞におけるグルコースに対するインスリン応答の改善および(２)膵外性組織におけるインスリン受容体基質(ＩＲＳ)およびホスホイノシトール(ＰＩ)３−キナーゼのインスリン活性化の増強を含む。
【０２０４】
いくつかの動物実験は、コロハおよびその抽出物の血糖制御効果を調査している。最近の試験では、１００mg／kg ID-110を３週間投与された肥満、インスリン抵抗性Zucker fa/faラットが、コントロール肥満ラットでの漸進的な進行と比較して、高インスリン血症が減少した(Ｐ＜０.０５)。著者らは、ID-1101が、そのインスリン分泌性効果と無関係にインスリン感作効果を発揮すると結論付けている。
【０２０５】
コロハ全種子粉末(食事中５％)を、アロキサン誘発糖尿病Wistarラットに３週間投与し、空腹時血中グルコースがコントロール濃度まで回復した。１型糖尿病におけるコロハの治療的役割は、グルコースおよび脂質代謝酵素活性のより正常な値への変更に起因するものであり得て、故に肝臓および腎臓グルコースホメオスタシスを安定化する。
【０２０６】
イヌモデルにおける糖尿病に対するコロハの効果を、以下の２つのサブフラクションを使用して検討した：サブフラクション−Ａ：種皮および内乳フラクション；繊維に富む(７９.６％)およびサブフラクション−Ｂ：子葉および軸；サポニン(７.２％)およびタンパク質(５２.８％)に富む。各サブフラクションをイヌに１日２回の餌に混ぜて与えた。サブフラクション−ａおよびインスリン処置は高血糖、糖尿、高血漿グルカゴンおよびソマトスタチンレベルを減少させた。サブフラクション−Ａはまた経口グルコース耐性試験に対する高血糖性応答を減少させた。対照的に、サブフラクション−Ｂは糖尿病イヌの高血糖または膵臓ホルモンに効果を有しなかった。コロハ種子の抗糖尿病特性は、種皮および内乳に存在すると考えられるが、このサブフラクションはまた繊維(高粘性；１１５cP)に冨み、種子のこのサブフラクション中の１種以上の未知の薬理学的化合物の存在を除くことは不可能であった(Ribes et al. 1986)。
【０２０７】
経口で２および８ｇ／kg用量で正常およびアロキサン誘発糖尿病ラットに投与したコロハは、正常および糖尿病ラットの両方で血中グルコースの顕著な減少(Ｐ＜０.０５)をもたらし、血糖減少効果は用量相関であった(Khosla et al. 1995)。
【０２０８】
正常およびアロキサン糖尿病マウスの血清グルコースレベルに対するTrigenolla foenum graceum種子の煎出およびエタノール抽出物の効果を試験した。正常およびアロキサン処理マウスへの４０−８０％煎出物の１回０.５ml 経口投与は、その後６時間にわたり低血糖を発症させた。血中グルコース濃度の減少は非常に顕著であり、６時間で最大であり、用量依存的であった。アロキサン処理マウスにおけるエタノール抽出物(２００−４００mg／kg)によりもたらされる低血糖も用量依存的であり、２００mg／kgが２００mg／kg トルブタミドと同等の効果であった。
【０２０９】
コロハ種子抽出物を糖尿病予備軍(sub-diabatic)および軽度糖尿病ウサギ(ｎ＝５)に、５０mg／体重kgで１５日投与した。処置はグルコース耐性曲線を顕著に減弱し、グルコース誘発インスリン応答を改善し、血糖減少効果がインスリン合成および／またはベータ細胞からの分泌の刺激を介することを示唆する。重症糖尿病ウサギ(ｎ＝５)への５０mg／体重kgで３０日の長期投与は空腹時血中グルコースを顕著に減少させたが、空腹時血清インスリンレベルをかなり低い程度でしか上昇させず、これは活性原理の膵臓該モードの作用機序を示唆する。この効果はまた利用可能なインスリンへの組織感受性の増加によるものでもあり得る。血糖減少効果は、重篤な低血糖症発症の危険性は何もなくゆっくりであるが持続した。
【０２１０】
４−ヒドロキシイソロイシンおよびイソロイシンが同じ作用機序を有し得るため、グルコース取り込みに対するイソロイシン経口投与の非常に簡単な外観を提示する。経口イソロイシン(０.３ｇ／体重kg)は、ロイシンおよびバリン処置と比較して７週齢ラットの血漿グルコースを減少させることが報告されている。分枝鎖アミノ酸はインスリン分泌を刺激することが示されている。生理学的濃度(各０.２５mmol／ｌ)で一緒に使用したロイシンおよびイソロイシンは、膵臓からのインスリン分泌を倍増することが報告されている。分枝鎖アミノ酸(ＢＣＡＡ)によるインスリン放出の刺激は、Ｏ２消費の増加と比例し、島ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋比率の増加、４５Ｃａの正味の取り込み、およびサイクリックＡＭＰ濃度の増加と一致した。従って、ＢＣＡＡを介するインスリン放出は、原因としての、燃料(グルタミン)または酵素アクティベーターとして島細胞で作用する異化流束および分泌促進物質作用の増加と関連する。コロハは、要約すると、動物実験データのレビューにより決定されるとおり、血糖制御に中程度であるが、顕著な効果を発揮するように見える。故に、コロハおよびその成分は、糖尿病関連機能不全を扱うために設計した栄養レジメンに包含させたとき、利益を提供し得る。
【０２１１】
糖尿病に対するカテキン(ＥＧＣＧ)／緑茶
緑茶はポリフェノール化合物に冨、それは乾燥茶重量の３０％を構成し得て、フラボノールまたは“カテキン”を含む。赤血球からのグルコース輸送について試験した種々のカテキンの効果の比較は、エピガロカテキン(ＥＧＣ)からエピガロカテキンガレート(ＥＧＣＧ)へのガレート化(gallation)が、グルコース輸送体に対するその親和性を２から４倍の強度で増加させることを示す。故に、ＥＧＣＧは、カテキンの最大生物活性能を有すると考えられる。ほとんどの実験データが特異的カテキン(ＥＧＣＧ)に焦点を絞っているが、インビボで見られる主要な効果は、茶中に見られる数種の化合物の複合作用を必要とし、一つのみではないことを示唆する。
【０２１２】
茶カテキンがどのように糖尿病に作用するかについて数種の機構が提案されている。腸からのグルコース取り込みの阻害が血中グルコースを減少させる提案される一つの機構である。グルコース輸送に対するカテキンの阻害活性を支持する証拠は、緑茶抽出物による粘膜グルコース取り込みおよび門脈血漿グルコース濃度の減少を含む。加えて、茶抽出物はまたＮａ＋−Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ活性を減少させる。従って、グルコース輸送が阻害され、Ｎａ＋補助グルコース輸送に必要な勾配を排除することにより腸細胞からのＮａ＋放出が減少すると考えられる。‘ガレート化’ポリフェノール(ＥＧＣＧ対ＥＧＣ)は、両方の没食子酸およびＥＧＣ単独が、グルコース輸送にわずかな阻害活性を有するため、活性形であると考えられる。従って、本化合物のカテキン成分が、ガロイル残基のグルコース輸送体の結合部位への接近を増加し、阻害を促進し得ると考えられる。
【０２１３】
他の提案される機構は、ＥＧＣＧがインスリン受容体チロシンリン酸化および受容体基質−１(ＩＲＳ−１)を増加させ、ＰＩ ３−キナーゼ依存的方法でＰＥＰＣＫ遺伝子発現を減少させることが示されているため、ＥＧＣＧのインスリン様作用である。ＥＧＣＧはまたＰＩ ３−キナーゼを増加させることによりインスリンを摸倣する。
【０２１４】
血漿ＥＧＣＧを１mMまで増加させるのに十分である高用量の緑茶カテキンは、２ｇ グルコース／体重kgの強制喫食により負荷した正常ラットにおける血清グルコース濃度を減少させた。加えて、カテキン(２０−５０μM)はまたアロキサン処置ラットの血漿グルコースを減少させた。
【０２１５】
ラットにTeavigoTM(＞９０％結晶ＥＧＣＧ)添加食(１％)を５週間与えると、満腹時および空腹時両方の血中グルコース濃度を各々−５７および−５０％減少させた。Teavigo(３０および１００mg／kg／日)の強制飼養を使用した１１日試験は、空腹時血中グルコースを各々−１６％から−３２％減少させた。経口グルコース耐性は７％および１９％改善した。血漿インスリンは増加し、また糖新生酵素(ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐａｓｅ)についての肝臓ｍＲＮＡも減少した。
【０２１６】
緑茶抽出物は、空腹時ＳＴＺ誘発糖尿病マウスに３００mg／kgで抗高血糖効果を有するが、３０または１５０mg／kgではないことが観察された。血中グルコース濃度減少中に血中インスリン濃度の変化はなかった。著者らは、緑茶化合物の血中グルコース濃度に対する効果は、末梢組織におけるインスリン作用の促進によると推測している。
【０２１７】
インスリン抵抗性を示すフルクトース給餌ラットへの水と緑茶(０.５ｇ 凍結乾燥茶／１００ml)の補給は、インスリン刺激グルコース取り込みを改善し、また脂肪細胞のＧＬＵＴ４の存在を増加させた。著者らは、緑茶が、恐らくＧＬＵＴ４発現増加を介してインスリン抵抗性を改善すると要約している。
【０２１８】
“エピカテキン”(３０mg／kg ｉ.ｐ.− ２×／日)を４−５日間投与されたアロキサン誘発糖尿病ラットは、血糖濃度が正常まで下がり、アロキサンにより壊死したβ細胞の再生が組織学的に示された。免疫反応性インスリン試験は、該細胞が機能的であることを示した。
【０２１９】
Sheehan et al. (1983)はまたアロキサン処置ラットに３０mg／kg エピカテキンを投与し、エピカテキンがβ細胞に対するアロキサン毒性の保護に有用であり得るが、既存の糖尿病の回復には有用ではないことを報告している。Sheehan et al., Bone et al. (1985)と一致して、また、エピカテキンがラットのアロキサン誘発糖尿病を改善し、発症を中止するまたは確立された糖尿病の回復ができるとの徴候は見つからなかったと主張した調査があった。結果の差異は、エピカテキンの乏しい安定性に関連すると考えら得たが、分析はそれが溶液中で少なくとも５日間安定であることを示した。
【０２２０】
前臨床発見は、ＥＧＣＧおよび茶カテキンの抗糖尿病性効果が腸グルコース輸送(Ｎａ＋−グルコース輸送体)の阻害の結果であることを示唆する。さらなる視点は、高ＥＧＣＧ(＞１０μM)が、糖新生(例えばＰＥＰ−キナーゼ)の阻害により高血糖を予防することである。しかしながら、これらの前臨床試験で使用されたカテキン濃度はヒトで達成可能であるより恐らく高く、経口補給のみで得ることは困難であることに注意することは重要である。
【０２２１】
１０名の健常ボランティアが１.５mmole ＥＧＣＧを摂取した。ＥＧＣＧは、３.９時間の排出Ｔ１／２を有した。２４時間で、ＥＧＣＧは基本レベルに戻った。ＥＧＣＧの最大ピークは１.３μmol.ｌ−１であった。非常に限定された相互変換(ＥＧＣＧからＥＧＣ)が起こり、脱ガレート化が取り込みに必要でないことを示した。ＥＧＣＧは尿で検出されなかった。血漿抗酸化活性の統計学的に有意な増加はＥＧＣＧで見られなかった。
【０２２２】
シナモン
シナモンは熱帯常緑樹の内皮に由来する。２つの主要な種類はCinnamomum cassiaおよびCinnamomum zeylanicumである。C. cassiaは芳香族性樹皮であり、C. zeylanicuに類似するが、強度および質が異なる。C. cassia樹皮は暗く、厚く、そして脆い。コルク状外皮がしばしばこの種類にはある。C. zeylanicumはまたセイロンシナモンまたは‘真シナモン’として既知であり、それはC. cassiaより明るい色であり、甘く、より繊細な香りを有する。
【０２２３】
シナモンはメチルヒドロキシカルコンポリマー(ＭＨＣＰ)を含むことが示されている。このポリマーはタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂを阻害し、それはＴｙｒ−１１５０またはＴｙｒ−１１５１上のインスリン受容体βサブユニットの自己リン酸化ドメインを包含するホスホペプチドを脱ホスホリル化する。従って、ＭＨＣＰは、インスリン受容体のリン酸化を可能にすることによりインスリンの作用を摸倣し、血中グルコース濃度を下げる。シナモンは、シナモンがグルコース取り込みを増加させるために必要なカスケードを刺激し得るため、インスリン抵抗性の個体に有益であり得る。
【０２２４】
バナバ抽出物
バナバとしても知られているLagerstremia speciosa L.は、フィリピン、インド、マレーシア、中国およびオーストラリアを含む熱帯国で育つ植物である。この熱帯植物の葉は、糖尿病および腎臓疾患の処置のための民間薬として使用されている。この葉は大量のコロソリン酸を含み、それは抗糖尿病性特性を有し、タンニンの相当量である。
【０２２５】
バナバ葉の煎出による血中グルコースレベルに対する効果は、Garciaにより早くも１９４０年には調査されていた。後に、Lagerstremia speciosa L.抽出物の血糖低下効果が１９９６年に糖尿病性マウスモデル(２型)において、Kakudaらにより評価された。動物に５週間Lagerstremia speciosa L.抽出物を含む食事を与えた。結果は、糖尿病マウスにおける血漿グルコースレベルの増加が、コントロール食へのＨＷＥ(熱水抽出物)またはＨＰＭＥ(メタノール溶離剤フラクション)の添加により抑制され、水摂取の減少を伴った。さらに、給餌期間の５週目に測定した血清インスリンレベルはＨＷＥ食群で減少していた。
【０２２６】
他の試験において、バナバ抽出物(ＢＥ)はその抗肥満効果の試験のために使用されている。５週齢雌ＫＫ−Ａｙマウスに、セルロースの代わりにバナバ葉からの５％の熱水抽出物を含む試験食を１２週間与えたとき、それらの血中グルコース濃度は抑制されないが、総肝臓脂質含量の顕著な、コントロールレベルの６５％までの減少を示した。この減少は、トリグリセリドの蓄積の減少によるものであった。
【０２２７】
２００３年に、Judyらは、２型糖尿病患者(インスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ)が関与する無作為臨床試験を行った。対象は、毎日軟ゲルまたは硬ゼラチンカプセル中のGlucosolＴＭ(１％コロソリン酸に標準化したLagerstroemia speciosaの葉からの抽出物)を２週間経口で摂取した。血中グルコースレベルの統計学的に有意な減少が、軟または硬ゲル形で提供されたGlucosolを１日４８mg投与した２型糖尿病性患者で観察された。それにも係わらず、軟ゲル形は血中グルコースの抑制により有効であり、それは血中グルコースの３０％減少を示し、対して硬ゲル形は２０％であった。
【０２２８】
最近のインビトロ試験において、ＢＥの３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース輸送および脂肪細胞分化に対する効果が試験された。彼らは蒸留水で抽出したものではなく、熱水およびメタノール抽出物の両方が３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース取り込みを促進することを示し、ＢＥ中の有効成分(複数もある)が水溶性であり、熱安定性であることを示唆する(沸騰および熱蒸発させることが必要な抽出物調製中に試験)。最大グルコース取り込みは、０.１から０.２５ｇ／ＬのＢＥで観察された(２４０nmol／Ｌのインスリンがグルコースの最大取り込みを誘発し、それはＢＥで観察された最大取り込みより２.７倍大きい)。インスリンと同様、ＢＥは最大グルコース取り込みを誘発するまで、最大１５分必要とする。本試験で彼らはＢＥおよびインスリンの間に相加または相乗作用が存在するか否かを確認したが、グルコース取り込みはインスリン単独のときと変わらず、相加または相乗効果が存在しないことを示唆する。
【０２２９】
インスリンは、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を誘発する適性を有する。この効果は、ＢＥの存在下で確認された。結果は、インスリンとは対照的に、１−１００mgのＢＥがＩＢＭＸ−またはＤＥＸ−(前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を誘発するインスリンを含むカクテル)前脂肪細胞の時間および用量依存性阻害を誘発することを示した。さらに、Liuらは分化経路の阻害を試験し、ＢＥがＰＰＡＲγ２のｍＲＮＡ発現を用量依存的方法で大きく阻害し、そしてＧＬＵＴ４の産生を減少することを観察した(ＰＰＡＲγ２およびＧＬＵＴ４は分化のマーカーである)。
【０２３０】
この研究グループは、３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース輸送刺激脂肪細胞阻害を担うＢＥの成分の同定について研究を続けた。彼らは、ＢＥの目的の２つの活性はＢＥのタンニンフラクションに存在すると報告した。
【０２３１】
彼らはSigmaから購入した数種の構造的に関連したガロタンニン化合物の混合物であるタンニン酸(ＴＡ)でさらに実験を行い、ＴＡが、インスリンと類似のプロファイルでグルコース輸送を阻害することを観察し、類似経路の可能性を示唆した。インスリン経路の阻害剤を使用して、彼らはＴＡ誘発グルコース輸送が、インスリン受容体が阻害されたときに遮断されることを示した。最後に、彼らはＴＡが、ＰＰＡＲγのような脂肪生成過程、およびｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎおよびｃ−ｍｙｃのような分化過程に関与する遺伝子に影響することにより脂肪細胞分化を阻害することを証明した。
【０２３２】
タンニンは、植物、果実および飲料のような食事に見られるポリフェノール化合物である。それらは、抗癌、抗酸化、および抗微生物活性を含む多数の生物学的活性を有することが報告されている。一般に、タンニンは消費されたときに負の応答を誘発する。これらの効果は、渋み(astrigency)または苦みもしくは不快な味のような即時のもので有り得て、または、抗栄養／毒性効果に関連する遅延応答を有し得る。
【０２３３】
ＴＡはタンニン化合物の混合物であり、グルコース輸送刺激および脂肪細胞分化の阻害に関与する最も有効な化合物(複数もある)はまだ同定されていない。
【０２３４】
マデグルシルTM
マデグルシルTMは、Syzygium cumini synonyms Eugenia jambolanaおよびSyzygium jambolanumであって、一般にジャウム、ムラサキフトモモ、ブラック・プラムおよびインディアン・ブラックベリーと呼ばれる種子からの抽出物である。ジャウム樹はインド原産であり、熱帯環境で成長する大きな常緑樹である。Syzygium cumini植物の種子、葉および果実は。その血糖低下特性のために伝統的薬剤として使用されている。
【０２３５】
Syzygium cuminiに関連して行われている研究の大半が、その葉、果実、種子、および仁における血糖低下、脂質低下、および抗酸化効果を評価している。Syzygium cuminiの種子および仁において行われた試験のみが正の効果を報告している。興味深いことに、これらの試験の全てがインドで成長した植物を使用して行われているが、効果がないことを報告した試験は、植物の果実または葉を使用しており、そしてブラジルで成長した植物を使用して行われた。
【０２３６】
Sridharおよび同僚らは、Syzygium cumini種子粉末(２５０、５００および１０００mg／kg)の、ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける血糖制御の改善に対する効果を１５日間試験した。彼らは、糖尿病コントロールと比較して、空腹時血中グルコース(−１３、−３０および−４６mg／dl)の減少およびグルコース耐性試験(−２０、−３６および−４６mg／dl)におけるピークレベルの減少を報告した。ムラサキフトモモ種子抽出物はまた血糖制御および脂質プロファイルに有益な結果を示している。Syzygium cumini種子水性抽出物(２.５および５.０ｇ／kg)をアロキサン糖尿病ラットに６週間与え、結果は、血中グルコース(−１０８および１１８mg／dl)の顕著な減少およびフリーラジカル形成の減少であった。しかしながら、７.５ｇ／kg用量は顕著な効果はなかった。
【０２３７】
Princeおよび同僚らは、アロキサン糖尿病ラットで６週間後に、アルコール抽出物(１００mg／kg)がインスリン(−１８３.１mg／dl)と同じ効果で空腹時血中グルコース(−１８０mg／dl)レベルを低下させることを報告した。コレステロールおよび遊離脂肪酸レベルも、糖尿病ラットと比較して、正常ラットおよびインスリン処置糖尿病ラットに類似であった。糖尿病予備軍、軽度糖尿病および重度アロキサン糖尿病ウサギの血中グルコースにおけるSyzygium cumini種子のアルコール抽出物での急性結果も報告されている。Syzygium cumini種子のアルコール抽出物(５０、１００および２００mg／kg)消費９０分以内に、グルコースレベルが軽度糖尿病ウサギ(−２０、−２９および−２８mg／dl)および重度糖尿病ウサギ(−５０.４、−７４.２および−７７.９mg／dl)で低下した。Syzygium cumini種子アルコール抽出物(１００mg／kg)消費１５日後、軽度糖尿病(−６４mg／dl)および重度糖尿病(−８４mg／dl)ウサギのグルコースレベルは顕著に減少した。同様の結果が総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドでも報告されている。Syzygium cumini種子抽出物の効果は、糖尿病ラット脳における組織損傷の減少でも示されている。６週間の水性抽出物(５ｇ／kg)脂質の後に、アロキサン糖尿病ラットの脳においてチオバルビツール酸反応物質(ＴＢＡＲＳ)が減少し、カタラーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼが増加することが報告されている。しかしながら、アルコール抽出物の投与は、これらのパラメータ全てを正常レベル近くまで持っていった。ムラサキフトモモ種子のアルコール抽出物は水性抽出物より良いと結論付けられた。これらのデータに基づき、ムラサキフトモモ種子のアルコール抽出物は抗糖尿病、抗高脂血症および抗酸化効果を有するように見える。
【０２３８】
研究の大半は、Syzygium cumini仁の効果の試験を、抗糖尿病、抗酸化および抗高脂血症剤としてレビューした。Groverおよび同僚らは、Syzygium cumini仁の水性抽出物(２００mg／kg)が、ストレプトゾトシン糖尿病ラットで４０日後に、グルコース濃度(−９４.７mg／dl)を低下させ、多尿症を予防し、正常尿アルブミンレベルに維持することを報告した。Syzygium cumini仁の水性、水性凍結乾燥およびアルコール抽出物はGroverおよび同僚らによって試験された。彼らは、各抽出物の２００mg／kg用量が、アロキサン糖尿病ラットで３週間後にグルコースレベルを低下させる類似の結果となることを発見した。さらに、ラットの中程度および重度糖尿病における水性凍結乾燥抽出物(４ヶ月)の効果の実験は、血漿グルコースレベルが中程度糖尿病(−１９４mg／dl)で部分的に正常化され、重度糖尿病(−７８mg／dl)ではわずかにしか減少しないことを確認した。故に、Syzygium cumini仁の効果は、本疾患の重症度に依存する。Vikrantおよび同僚らは、Syzygium cumini仁の水性およびアルコール抽出物(１００、２００および４００mg／日)両方の、フルクトース給餌ラットに対する効果を試験し、４００mg／日での水性抽出物のみが食事中の高フルクトース(６６.４６対７５.４６mg／dl)により誘発された高血糖および高インスリン血症を予防したと報告した。対照的に、Raviおよび同僚らによる４つの別々の試験は、Syzygium cumini仁アルコール抽出物の抗酸化、抗高脂血症および高糖尿病剤としての利益を報告しており、そしてまたその効果が経口糖尿病剤であるグリベンクラミドを摸倣することを報告した。２００４年に、彼らは、Syzygium cumini仁アルコール抽出物(１００mg／kg)が、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて３０日後に、血中グルコースを減少させ、インスリン濃度を増加させ、体重を正常化し、酸化的ストレスのマーカーを改善し、そして肝臓、腎臓および膵臓生理学を改善するとの２つの別々の試験を公開した。彼らはまたSyzygium cumini仁抽出物(１００mg／kg)が、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて３０日後に総コレステロール、リン脂質、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸をコントロールレベルまで正常化することも報告している。
【０２３９】
Syzygium cumini種子の異なる部分の効果を決定するために、Raviおよび同僚らは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおけるSyzygium cuminiの全種子、仁および種皮のアルコール抽出物の血糖低下活性を評価した。彼らは、各調製物１００mg／kgの３０日後に、全種子はグルコースレベルに対して中程度の効果を有し、仁はグルコースレベルをグリベンクラミドのレベルまで正常化し、そして種皮はグルコースレベルに効果がないことを報告した。彼らは仁およびグリベンクラミド処置のみがコレステロールおよび肝臓グリコーゲンレベルをコントロールレベルまで正常化することも発見した。これらのデータに基づき、Syzygium cumini仁はグルコースおよび脂質レベル、および酸化的ストレスに対する正の効果を有するようである。しかしながら、水性またはアルコール抽出物のいずれがより有益であるのかの決定的証拠はない。
【０２４０】
Syzygium cuminiの水性抽出物がエラグ酸およびアルカロイドジャンボシン(jambosine)を含み、アルコール抽出物が没食子酸、エラグ酸、コリラジンおよびケルセチンを含むことが報告されている。Syzygium cuminiの活性成分は、それが両方の抽出物に含まれ、多くの試験で水性およびアルコール性抽出物両方の利益が報告されているため、エラグ酸であり得る。しかしながら、Syzygium cumini中の実際の活性成分を決定する試験は行われていない。
【０２４１】
Syzygium cuminiの作用機構を調査する試験はない。しかしながら、Ravi、PrinceおよびGroverは、血糖低下作用は、生存しているβ細胞によりインスリンを放出するよう刺激するためであり得ることを示唆している。この仮説は、血糖低下効果が重度糖尿病性モデルと比較して軽度から中程度糖尿病性モデルにおいてより顕著であり、インスリンレベルが増加することが報告されているとの事実により支持される。これらのモデルにおいて、糖尿病は、本質的にβ細胞の破壊を標的とするアロキサンおよびストレプトゾトシンにより誘発された。加えて、Raviおよび同僚らにより行われた実験はグリベンクラミドを投与された動物の群を含み、そして一貫して、Syzygium cumini群の動物はグリベンクラミドを投与された動物と類似の結果であった。グリベンクラミドはスルホニルウレアであり、その作用機序はβ細胞からのインスリン分泌を刺激することである。故に、Syzygium cuminiの作用機序はインスリン分泌の刺激であり得る。具体的機構的試験がこの仮説の確認のために必要である。
【０２４２】
アルギニン
特異的アミノ酸が、インスリン分泌の刺激によりグルコース制御を改善できるであろうことが仮説立てられている。インスリン抵抗性のマウスモデルを使用した先の試験は、この仮説を支持する。アルギニン(１.７５ｇ)、フェニルアラニン(０.４０ｇ)およびロイシン(１.２０ｇ)を含むアミノ酸混合物は、慢性アミノ酸給餌後に食後グルコース応答を改善した。これらの観察は、アルギニン単独(２ｇ)またはアルギニン(４.７ｇ)およびロイシン(３.３ｇ)のいずれかでヒトにおいて急性に確認されている。両方の調製物が、標準製剤と比較して血糖応答を改善した。
【０２４３】
加えて、van Loonおよび同僚らは、８名の健康な男性における、小麦タンパク質加水分解物／アミノ酸(アルギニン、フェニルアラニンおよびロイシン)混合物のインスリン応答に対して報告している。一晩絶食後、対象は炭水化物単独または炭水化物とタンパク質加水分解物／アミノ酸混合物を消費した。両方の処置は血漿グルコースおよびインスリンの増加をもたらした。しかしながら、インスリン応答は、炭水化物を単独で消費したのと比べて、アミノ酸混合物を炭水化物と共に消費したときに大きかった。これは、特異的アミノ酸がインスリン血漿濃度の上昇により血糖制御に関係するとの仮説を支持するさらなる証拠を提供する。
【０２４４】
研究は、アルギニンのインスリン感受性の増加に対する効果および血糖制御を改善するその能力について本質的に試験した。これは、アルギニン補足(９ｇ／日)を１ヶ月消費した糖尿病の６名のヒトで本質的に試験した。プラセボと比較して、アルギニンは前腕血流およびグルコース処分を顕著に増加させ、そして収縮期血圧および内因性グルコース産生を減少させた。加えて、アルギニンはインスリン感受性を改善させた。Sianiおよび同僚らは、経口サプリメント(１０ｇ／日)およびアルギニンに富む食事(１０ｇ／日)からとしてアルギニンの効果を試験した。彼らは、アルギニンサプリメントおよび食事からのアルギニンの両方が、コントロール食(〜４ｇ アルギニン／日)と比較して６名の健康対象で収縮期および拡張期血圧を減少させると報告した。血中グルコースはアルギニンサプリメントにより顕著に減少し、アルギニンに富む食事でわずかに減少した。
【０２４５】
対照的に、Gannonおよび同僚らにより９名の健康男性での試験は、２５ｇのグルコース摂取２時間後のインスリン濃度における経口アルギニン(１mmol／kg 除脂肪体重、〜１０ｇ平均)に顕著な効果がないことを示した。しかしながら、研究者らは、血漿グルコース増加の減弱を記していた。故に、アルギニンがインスリン感受性および血糖制御を改善する能力は、糖尿病の人々で障害されていることが既知のインスリン分泌の増加を刺激するため、糖尿病のヒト達でより有効であり得る。
【０２４６】
インスリン感受性および血糖制御を改善するその能力に加えて、アルギニンは酸化的ストレスおよび組織損傷を減少し、そして血管機能を改善することが報告されている。Lubecおよび同僚らによるクロスオーバー試験で、脂質過酸化が、糖尿病の３０名の患者におけるマロンジアルデヒドの尿レベルで評価して、アルギニン(１ｇ／日)の毎日の補給により顕著に減少した。本患者は、３ヶ月間アルギニン、その後プラセボまたはその逆に無作為に割り振られた。興味深いことに、マロンジアルデヒドは、患者がアルギニン処置を受けているときに顕著に増加し、そしてマロンジアルデヒドの尿排泄は、アルギニン処置を受けた群がプラセボに変わったときに顕著に増加し、アルギニンの、それが酸化的ストレスを減少できる保護効果を示す。
【０２４７】
加えて、アルギニンは腎臓の酸化的損傷を減少することができ得る。アルギニンが酸化的ストレスおよび腎臓組織損傷を減少できる能力は、糖尿病マウスモデルで試験された。アルギニン投与に続き、酸化的ストレスの指標である脂質過酸化および糖酸化は顕著に減少した。加えて、腎臓コラーゲン蓄積、腎臓重量およびアルブミン尿も、アルギニンにより顕著に増加した。これらの発見は、腎臓組織損傷が増加した糸球体コラーゲン蓄積に一部関与すると考えられているため、糖尿病に関連する腎症への重要な暗示である。
【０２４８】
長期アルギニン補足はまた、糖尿病の併存症の一つである内皮機能不全も軽減し得る。健康ボランティアの群で、６ヶ月のアルギニン補足(９ｇ／日)は、プラセボ群と比較して、アセチルコリンに応答した小血管冠動脈血流を顕著に増加させた。同様に、４ヶ月のアルギニン補足(２１ｇ／日)は、内皮機能不全を伴う高コレステロール血症対象における内皮依存性拡張を増加させた。しかしながら、アルギニンはリポタンパク質レベルに影響を有しなかった。アルギニンの食事での補足(３週間１２ｇ／日)は、高コレステロール血症の男性における拡張期血圧の少ない低下および血漿ホモシステインの中程度減少に関係すると報告されている。疫学的試験は、多すぎるホモシステイン(血中アミノ酸である)が、冠動脈心疾患、卒中および末梢血管疾患の高い危険性に関連することを示している。故に、アルギニンは、糖尿病に関連する長期合併症の管理を助けるために顕著な役割を有し得る。
【０２４９】
アルギニンは、効率的な創傷治癒に重要な多くの代謝的および生理学的身体機能を制御する。それは条件的に必須であり、それが、身体がストレス下にあるかまたは損傷状態にあるときに必要であることを意味する。アルギニンは、リンパ球免疫応答の刺激により、創傷の感染性合併症の危険性を減少する。それはプロリンの前駆体であり、それはヒドロキシプロリン、次にコラーゲンに変換し、それは創傷治癒に重要である。加えて、アルギニンは、創傷治癒に必要な細胞増殖に重要であるポリアミンの合成に重要な要素である。最後に、アルギニンは傷への増加した血液供給を促進し、それにより循環系を改善することが報告されている。
【０２５０】
２つの試験が、創傷治癒における有益な効果を示している。Barbulおよび同僚らは、３６名の健康な、非喫煙ボランティアを、３０ｇのアルギニンヒドロクロライド(２４.８ｇの遊離アルギニン)、３０ｇのアルギニンアスパルテート(１７ｇの遊離アルギニン)、またはプラセボの毎日の補給に無作為化した。人工的に傷を付け、治癒をヒドロキシプロリン、新規コラーゲン合成および沈着の指数の測定により２週間の期間モニターした。アルギニンサプリメントは、存在するヒドロキシプロリンの量により評価して、標準的な傷におけるコラーゲン沈着の量を顕著に増加した。加えて、アルギニンを受けたボランティアの免疫応答は増加していた。
【０２５１】
類似の試験で、Kirkおよび同僚らは、６５歳より上の３０名の人々を３０ｇのアルギニンアスパルテート(１７ｇの遊離アルギニン)および６５歳より上の１５名の人々をプラセボに無作為に割り当てた。彼らはアルギニン補足が、存在するヒドロキシプロリンの量により評価して、標準的な傷におけるコラーゲンの量を顕著に増加させることを報告した。加えて、免疫応答はアルギニン補足群で大きかった。
【０２５２】
アルギニンの創傷治癒における利益はまた動物モデルでも試験されている。アルギニン補足ラットは、切開の破壊の強度により判断して、ならびにスポンジ肉芽腫における増加したヒドロキシプロリンレベルにより判断して、アルギニン欠損ラットよりも改善された創傷治癒を示した。加えて、アルギニンは糖尿病および正常ラットの両方で創傷治癒を加速した。Witteおよび同僚らは、コントロールおよび糖尿病ラットでアルギニン補足ありまたは無しで創傷治癒速度を比較する試験を３６匹のラットで行った。彼らは、１０日後の破壊の強度が、アルギニン補足を受けたラットで、受けていないものより改善されていることを発見した。この差異は、コントロールと比較したとき、糖尿病ラットで顕著であった。同様に、Shiおよび同僚らは、コントロールおよび糖尿病ラットでアルギニン補足ありまたは無しで創傷治癒速度を比較する試験を５６匹のラットで行った。彼らは、１０日後の破壊の強度が、アルギニン補足を受けたコントロールおよび糖尿病ラットの両方で顕著に改善することを発見した。
【０２５３】
米国で糖尿病と診断された人の約１２％が、糖尿病性足潰瘍の病歴を有し、それはさらなる足潰瘍ならびに下肢切断の危険因子を増加させる。加えて、欧州では、糖尿病を有する約６６０,０００名が足潰瘍を有し、これらの個体の１０％が最終的に下肢切断を受けると概算される。故に、糖尿病用製剤へのアルギニンの添加は、糖尿病関連創傷の予防および処置のために重要である。
【０２５４】
多不飽和脂肪酸比率
さらなる成分を構成しないが、数名の研究者らが、低比率のオメガ−６：オメガ−３脂肪酸が、異脂肪血症、炎症、およびインスリン抵抗性を含む糖尿病に関連する状態を改善し得ると仮説立てている。オメガ−３脂肪酸は、抗血栓症効果に関連する代謝物の前駆体であるが、オメガ−６脂肪酸は血栓症、凝集、血液粘性、および炎症を増加するエイコサノイド産生のための基質である。従って、オメガ−３脂肪酸に比して大量のオメガ−６脂肪酸の食事消費は、炎症促進、アテローム生成促進生理学的環境に適するように代謝をシフトし得る。これらの生理学的観察は、適切なエイコサノイドバランスに維持することがが、多不飽和脂肪酸の負の効果を最小にし、そして可能性のある健康利点を最大にするために必須であることを示唆する。
【０２５５】
魚油：エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸
異常リポタンパク質代謝に大きく関係する心血管疾患は、糖尿病の主要な合併症の一つである。魚油は、血清トリグリセリドのようなあるリポタンパク質フラクションに有益な効果を有することが示されている。加えて、疫学的試験は、海魚からのオメガ−３脂肪酸の中程度の消費が、高齢個体における心血管疾患死亡率を減少させ得、そしてグルコース不耐性発症の危険性を減少させることを示唆する。従って、米国糖尿病協会は、オメガ−３を含む魚を週に２皿以上食べることが、糖尿病の個体に推奨されるはずであると述べる。同様に、米国心臓協会は、冠動脈心疾患を有する個体は、毎日約１ｇエイコサペンタエン酸＋ドコサヘキサエン酸(ＥＰＡ＋ＤＨＡ)を、好ましくは脂肪に富む魚からそして医師の監視下ならばサプリメントとして消費することを推奨している。高トリグリセリド血症の個体については、米国医師会は医師の監視下の１日２から４ｇのＥＰＡ＋ＤＨＡの毎日の補給を示唆している。
【０２５６】
メタアナリシスは、糖尿病を有する患者のトリグリセリド濃度における魚油(用量範囲：３から１８ｇ／日)の著しい強化を証明した(〜０.５６mmol／Ｌの減少)。しかしながら、ＬＤＬコレステロールにおける正味の効果は〜０.２１mmol／Ｌの増加であり、試験で最も顕著な効果は高トリグリセリド血症の対象を含んだ。同様の結果が、以前のメタアナリシスにおいても示されており、それは、血清トリグリセリドの〜０.６０mmol／Ｌの平均減少、ＬＤＬコレステロールの〜０.１８mmol／Ｌ増加、およびヘモグロビンＡ１ｃへの有害な効果がないことを報告した。このアナリシスは、血漿トリグリセリド濃度における魚油補給の効果が、糖尿病を有する個体でもっと顕著であることを発見した。
【０２５７】
魚油補給は、糖尿病または高トリグリセリド血症の個体で行ったほとんどの試験において血漿トリグリセリドの減少が一貫して観察されている。魚油は、肝臓トリグリセリド産生の減少により、トリグリセリド濃度を減少させるようである。これらのデータは、魚油補給が、インスリン抵抗性の増加した肝臓トリグリセリド合成特性を補正する手段であり得ることを示す。さらに、動物試験は、魚油が肝臓および骨格筋トリグリセリドを減少させ得ることを示している。
【０２５８】
いくつかの試験が、魚油補給でＬＤＬコレステロールの増加を報告しているが、その他は、濃度の顕著な変化を報告していないか、または効果は用量により変わった。ＬＤＬコレステロール濃度の魚油誘発増加は、恐らく、肝臓由来ＶＬＤＬからＬＤＬコレステロール粒子への変換の増加による。観察される増加したＬＤＬコレステロールの臨床的意義は不確かであり、ＬＤＬコレステロール濃度に対する魚油の効果に関連する文献には多くの変動が存在し、これは、一部、投与した量の広範さ、補給期間、試験設計および対象数によるものであろう。
【０２５９】
糖尿病を有する患者における魚油の心臓保護効果は、一部、増加した動脈コンプライアンスおよび血小板機能、および減少した酸化的ストレス(Mori TA 2000)および炎症により仲介され得る。大規模、無作為プラセボ対照試験の結果は、魚油消費(〜１.０８ｇ ＥＰＡ／日)が、リポタンパク質を変化させることなく心血管疾患事象を減少させることを示した。この観察は、魚油群におけるコンジュゲートしたジエン形成の減少と組み合わさって、心臓保護は酸化的ストレスの減少によるものであるとの仮説を研究者らにもたらした。
【０２６０】
血糖制御における魚油の効果を報告した介入試験は多様な結論に達しており、いくつかは空腹時グルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、および／またはグルコース消失速度により測定して、改善された、影響を受けないまたは減少した血糖制御を示した。Hendraおよび同僚らの結果は、補給期間が結果に影響し得ることを示唆する。１０ｇ／日の魚油補給で３週間後、研究者らは、糖尿病の４０名の患者において空腹時血中グルコースの有意な増加を観察したが、６週間介入後、ベースラインからの差異はもはや統計学的に有意ではなかった。補給のレベルは、Schectmanおよび同僚らの試験に影響し、彼らは空腹時血中グルコースおよび糖化ヘモグロビンが、１ヶ月７.５ｇ／日 魚油補給で顕著に増加するが、４ｇ／日補給ではしないことを報告した。全体として、３つのかなり大規模なメタアナリシスがこのデータをよく分析し、血糖制御に魚油が顕著な効果がないことを発見した。
【０２６１】
魚油の血糖制御に対する効果と同様、インスリン感受性に対する影響も雑多であった。動物試験は、インスリン感受性が魚油含有食により増大され得ることを示唆した。糖尿病の個体で、インスリンが刺激するグルコース消失により評価して、エクスビボ インスリン感受性は３ｇ 魚油／日で一つの試験で改善されたが、他の試験では(１０ｇ／日)感受性は障害を受けた。他の試験は、糖尿病の個体のインスリン感受性に良い効果も悪い効果もないことを発見している。
【０２６２】
他の成分
上記のような１：１：１炭水化物：脂肪：タンパク質比率を有する栄養製剤に包含するのに適する他の成分は、クロロゲン酸(ナトリウム依存性グルコース輸送を阻害)、マンゴスチン(ＩＫＫ阻害に関連する抗酸化および抗炎症)、ヤシ油工場廃液(抗酸化活性を増加し、アテローム性動脈硬化症病巣を減少させるフェノール成分(phenolics))、クロミウム(インスリン感受性増加および血糖制御改善)、バナジウム(インスリン様活性を示し、グルコース取り込みを刺激し、そしてタンパク質チロシンホスファターゼおよび糖新生を阻害)、および脂肪細胞におけるインスリン依存性グルコース代謝を増加できる化合物(例えば、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、および出芽酵母)を含む。
【０２６３】
本発明は、上記の具体的な態様に限定されず、添付の特許請求の範囲により定義される変化した、修飾されたおよび同等な対象を含むことは認識されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
背景技術
１.技術分野
本発明は一般に栄養およびより特に個体におけるグルコースおよびインスリンバランスを改善するための方法および栄養組成物に関する。一つの態様において、本発明は、心血管疾患またはメタボリック症候群のような糖尿病と関係する疾患または状態の処置に有用な約１：１：１の炭水化物：脂肪：タンパク質比率を有する栄養組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２.関連技術
米国における肥満および２型糖尿病発病率は過去３０年で、とりわけ過去１０年で劇的に増加している。２型糖尿病、および心血管疾患のような併存症の発病率は肥満との直接の関係が増加している。これらの慢性疾患の疫学は肥満およびインスリン抵抗性の食事管理を強調している。計画的体重減少は２型糖尿病の危険性および心血管危険性を著しく減少させる。“Atkins”または“Ornish”のような代用食が最近２０年で非常に一般的になってきている。これらの食事は極端な脂肪または炭水化物に焦点を絞る(高脂肪または高炭水化物食)。
【０００３】
Atkinsのような非常に低い炭水化物食は体重減少食として現在一般的である。しかしながら、体重管理およびインスリン感受性に最適な食事中の炭水化物、タンパク質および脂肪の量の同意はない。最近のいくつかの研究は高脂肪／高タンパク質ケト原性食が顕著な体重減少に好都合であることを示唆する。しかし、これらの食事中の高タンパク質または高脂肪または低炭水化物、またはこれらの因子の組み合わせのいずれが、観察される代謝効果を担うかは明らかではない。故に、脂肪症およびインスリン抵抗性に対する食事の主要栄養素組成の効果はまだ不明瞭である。
【０００４】
主要栄養素バランスは重要な因子であり得る。高脂肪食は、一般に、現在の文献に従うと、男性および女性における肥満および脂肪症を誘発する。女性における高脂肪食および高炭水化物自由食はインスリン感受性を障害することが示されている。また、高炭水化物食は肝臓重量、肝臓トリグリセリドおよび肝臓エステル化コレステロール(ＥＣ)を著しく増加させる。
【０００５】
ヒトでの試験は、低脂肪食と比べて低炭水化物食でより大きな体重減少が報告されている。低炭水化物食は、高脂肪／高タンパク質含量をもたらす脂肪およびタンパク質が高い食事を含む。これは食事の脂肪対タンパク質比率がエネルギーバランス、脂肪量および体重増加の制御に重要な因子であり得ることを示唆する。高炭水化物食は、カロリー摂取が高脂肪／高タンパク質食のカロリーに限定されているときに、最も少ない体重増加をもたらす。グルコース代謝および酸化が、食事の炭水化物摂取に従いより効率的に上方制御されることが判明している。しかしながら、高炭水化物食は、恐らく炭水化物としての過剰なカロリー摂取のために、肝臓脂質生合成を増加させ、そして脂肪酸酸化および脂肪分解を減少させ、体重増加に至る。
【０００６】
国民健康栄養調査(ＮＨＡＮＥＳ；１９８８−９４)および肥満における炭水化物摂取(Yang et al. 2003, AJCN 77:1426)の図１−２は、高炭水化物摂取が低いインスリン分泌に至ることを示す。これはＨｂＡ１ｃ、空腹時血清グルコースおよびインスリンのレベルに著しい変化なしで達成される。文献中では、インスリンが炭水化物の増加に連れてより効率的になると解釈されている。
【０００７】
さらに、Yangは高脂肪＋高タンパク質摂取がより高いエネルギー摂取、より大きなＢＭＩ、およびより大きなインスリン分泌をもたらし、主要なシフトがおおよそ＞３０％脂肪(負の影響)および＞１５％タンパク質(正の影響)で起こることを示している。
【０００８】
Dansinger, M. et al(JAMA 2005;293:45-53)はAtkins食(低炭水化物)、Zone食(タンパク質、脂肪および炭水化物から３０：３０：４０比率のカロリー)、Weight Watchers(低カロリー、低脂肪食)およびOrnish(高炭水化物、低脂肪)を比較した。結果は、１２週目で、Ornish、ZoneおよびWeight Watchersが全て、Atkinsよりも大きな体重減少をもたらすことを示した(図３)。
【０００９】
サンプルのAtkinsおよびOrnish比を図４に記載する。図５−６はこれらの食事の食事誘発肥満(ＤＩＯ)マウスにおける体重増加および雄ＡｐｏＥマウスにおけるインスリン耐性に対する効果を説明する。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明は、タンパク質；脂肪；および炭水化物を含む、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の減少、食後脂肪クリアランスの増加、血中へのグルコースの出現の遅延、および／または食後血漿インスリン濃度の減少のための組成物または食事レジメンに関する。本発明は、さらに、その正常血糖ならびに正常インスリン産生および機能からインスリン依存性および膵臓疲労までの範囲に有用な２型糖尿病およびその併存症の処置、予防および／または発症遅延のための組成物または食事レジメンに関する。本発明はさらに肥満の処置および／または予防に用い得る。
【００１１】
以下に詳細に記載する実験中、タンパク質および脂肪が１：１の比率であり、各々組成物の総カロリーの約１５％から約４５％を構成するとき、対象動物のインスリン抵抗性が相当減少することが、驚くべきことに判明した。本組成物または食事レジメンは哺乳動物、および好ましくはヒトに投与できる。
【００１２】
本組成物または食事レジメンにおいて、本タンパク質および脂肪各々は：本組成物の総カロリーの約２０％から約４５％；本組成物の総カロリー約２０％から約４０％；本組成物の総カロリーの約２５％から約４０％；本組成物の総カロリーの約２５％から約３５％；または本組成物の総カロリーの約３０％から約３５％である。
【００１３】
本組成物または食事レジメンにおいて、本タンパク質および脂肪は好ましくは：本組成物の総カロリーの約１５％；本組成物の総カロリーの約２０％；本組成物の総カロリーの約２５％；本組成物の総カロリーの約３０％；本組成物の総カロリーの約３５％；本組成物の総カロリーの約４０％；または本組成物の総カロリーの約４５％である。
【００１４】
本組成物または食事レジメンは、本組成物の総カロリーの約２％以上のリノール酸(１８：２)を含む。好ましくは、本組成物または食事レジメンは、総カロリーの約２％から約１０％；総カロリーの約３％から約９％；総カロリーの約４％から約８％；総カロリーの約４％から約７％；または総カロリーの約５％から約６％のリノール酸(１８：２)レベルを有する。
【００１５】
好ましくは、本組成物または食事レジメンは、総カロリーの約２％；総カロリーの約３％；総カロリーの約４％；総カロリーの約５％；総カロリーの約６％；総カロリーの約７％；総カロリーの約８％；総カロリーの約９％；または総カロリーの約１０％のリノール酸(１８：２)レベルを有する。
【００１６】
特に好ましい態様において、本組成物または食事レジメンは、脂肪およびタンパク質の各々の比率と実質的に等しい炭水化物の比率を有する。すなわち、脂肪、炭水化物およびタンパク質が実質的に１：１：１比率で提供される。
【００１７】
本発明の組成物または食事レジメンは、血糖制御および／または心血管疾患、異脂肪血症、網膜症、コラーゲン組織の変化、炎症、およびインスリン抵抗性のような糖尿病に関連する併存症の改善が可能な１種以上の栄養製品を含み得る。適当な製品は、例えば、トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、スクロマルト(sucromalt)、トレハロース、リポ酸、４−ヒドロキシイソロイシン、カテキン、シナモン、バナバ抽出物、マデグルシル、アルギニン、分枝鎖アミノ酸(ＢＣＡＡ)(すなわち、ロイシン、イソロイシン、およびバリン)、グルタミン、グルタメート、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ油工場廃液、クロミウム、バナジウム、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、可溶性粘性繊維(ベータ−グルカンを含むが、これに限定されない)および出芽酵母を含む。
【００１８】
本発明の説明的局面は、ここに記載の問題および当業者には発見可能なここに記載していない他の問題を解決するために設計する。
【００１９】
詳細な記載
本明細書を通して使用する範囲は、その範囲内にある各々および各値を記載するための略語として使用する。該範囲内の全ての値を該範囲内の終末として選択できる。使用するとき、語句“少なくとも１個”は、何れか１つのメンバー個々のまたはメンバーのいずれかの組み合わせの選択を意味する。接続語“および”または“または”をメンバーのリストに使用してよいが、“少なくとも１個”の語句が支配的語句である。例えば、Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１個は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢ、ＢとＣ、ＡとＣまたはＡとＢとＣの略語である。
【００２０】
特許請求の範囲を含む本明細書を通して含まれる全ての値は、特に正確であると記載していない限り“約”を使用していても使用していなくても、おおよそであると考える。
【００２１】
食事レジメンは、一定のパラメータ内に入る食事および／または飲料の組み合わせを含むが、これに限定されない(すなわち、一緒に摂取したとき、１：１の脂肪対タンパク質比率を含む食事および／または飲料)。
【００２２】
用語“哺乳動物”は、齧歯類、水生哺乳動物、イヌおよびネコのような家庭用動物、ヒツジ、ブタ、ウシおよびウマのような家畜、およびヒトを含むが、これらに限定されない。用語哺乳動物を使用するとき、哺乳動物により効果を示すことができるまたは示すことが意図される他の動物にも適用することを意図する。
【００２３】
ここで使用する糖尿病は、１型および２型糖尿病を含み、耐糖能障害、インスリン抵抗性、減少したインスリン感受性、インスリン依存を含むがこれらに限定されない、正常血糖ならびに正常インスリン産生および機能からインスリン依存性および膵臓疲労の範囲に入る生理学的機能の状態を意味する。
【００２４】
糖尿病の併存症は：心血管疾患、異脂肪血症、網膜症、コラーゲン組織の変更、炎症、およびインスリン抵抗性を含む。
【００２５】
本発明は、タンパク質；脂肪；および炭水化物を含む、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の減少、食後脂肪クリアランスの増加、血中へのグルコースの出現の遅延、および／または食後血漿インスリン濃度の減少のための組成物または食事レジメンに関する。本発明は、さらにその正常血糖ならびに正常インスリン産生および機能からインスリン依存性および膵臓疲労までの範囲に有用な、２型糖尿病およびその併存症の処置、予防および／または発症遅延のための組成物または食事レジメンに関する。
【００２６】
以下に詳細に記載する実験中、タンパク質および脂肪が１：１の比率であり、各々組成物の総カロリーの約１５％から約４５％を構成するとき、対象動物のインスリン抵抗性が相当減少することが、驚くべきことに判明した。本組成物または食事レジメンは動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトに投与できる。
【００２７】
本組成物または食事レジメンにおいて、本タンパク質および脂肪各々は：本組成物の総カロリーの約２０％から約４５％；本組成物の総カロリー約２０％から約４０％；本組成物の総カロリーの約２５％から約４０％；本組成物の総カロリーの約２５％から約３５％；または本組成物の総カロリーの約３０％から約３５％である。
【００２８】
本組成物または食事レジメンにおいて、本タンパク質および脂肪は好ましくは：本組成物の総カロリーの約１５％；本組成物の総カロリーの約２０％；本組成物の総カロリーの約２５％；本組成物の総カロリーの約３０％；本組成物の総カロリーの約３５％；本組成物の総カロリーの約４０％；または本組成物の総カロリーの約４５％である。
【００２９】
本組成物または食事レジメンは、本組成物の総カロリーの約２％以上のリノール酸(１８：２)を含む。好ましくは、本組成物または食事レジメンは、総カロリーの約２％から約１０％；総カロリーの約３％から約９％；総カロリーの約４％から約８％；総カロリーの約４％から約７％；または総カロリーの約５％から約６％のリノール酸(１８：２)レベルを有する。
【００３０】
好ましくは、本組成物または食事レジメンは、総カロリーの約２％；総カロリーの約３％；総カロリーの約４％；総カロリーの約５％；総カロリーの約６％；総カロリーの約７％；総カロリーの約８％；総カロリーの約９％；または総カロリーの約１０％のリノール酸(１８：２)レベルを有する。
【００３１】
ヒト試験に基づいて、我々は、２種のマウスモデル、すなわち食事誘発肥満(ＤＩＯ)Ｃ５７ＢＬ／６およびＡｐｏＥ(−／−)マウスにおける異なる主要栄養素バランスの代謝効果を試験した。
【００３２】
ＡｐｏＥ(−／−)マウスは、ＤＩＯマウスと比較して、より少ない体重増加であり、より少ない脂肪量を有した。制限されたおよび自由に摂取できる高炭水化物カロリーの差異は、ＡｐｏＥ(−／−)マウスで観察されなかった。これは恐らくＡｐｏＥ(−／−)マウスにおける障害されたトリグリセリド輸送／取り込みによる。
【００３３】
食事のタンパク質含量を増やすと、中程度の脂肪摂取で肥満の危険性を減少させる。１.０の脂肪−対−タンパク質比率で、かつ総カロリーの４０％(％ｅｎ)が炭水化物に由来すると、少ない体重増加と少ない脂肪蓄積をもたらした。高炭水化物食においてタンパク質を炭水化物の代わりにすることは、肥満および心血管危険因子を著しく改善した。しかしながら、＞３０％ｅｎでのタンパク質摂取は、ＤＩＯマウスにおいてインスリン感受性を障害し、そして腎臓重量を増加する傾向にあった。炭水化物の脂肪置換は体重増加およびインスリン抵抗性の増加に至った。
【００３４】
これらの試験は、食事における主要栄養素バランスが肥満、インスリン抵抗性および心血管疾患の危険性の減少に重要であり得ることを示唆する。脂肪およびタンパク質の全体量に加えて、脂肪−対−タンパク質比率が減量食において重要な問題であるように見える。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、先行文献の記載を示す。
【図２】図２は、先行文献の記載を示す。
【図３】図３は、先行文献の記載を示す。
【図４】図４は、先行文献の記載を示す。
【図５】図５は、先行文献の記載を示す。
【図６】図６は、先行文献の記載を示す。
【図７】図７は、雄および雌マウスのＩＴＴデータを示す。
【図８】図８は、雄および雌マウスのＩＴＴデータを示す。
【図９】図９は、試験を通して使用した種々の食事中の炭水化物、脂肪、およびタンパク質の比率を示す。
【図１０】図１０は、試験を通して使用した種々の食事中の炭水化物、脂肪、およびタンパク質の比率を示す。
【図１１】図１１は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、体重増加の結果を示す。
【図１２】図１２は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、腎周囲脂肪重量増加の結果を示す。
【図１３】図１３は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、肝臓重量増加の結果を示す。
【図１４】図１４は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、血漿総コレステロールの増加の結果を示す。
【図１５】図１５は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスにおける、血漿総グリセリド濃度の結果を示す。
【図１６】図１６は、試験１２の結果を示す。
【図１７】図１７は、試験１３の結果を示す。
【図１８】図１８は、試験１３の結果を示す。
【図１９】図１９は、試験１３の結果を示す。
【図２０】図２０は、試験１３の結果を示す。
【図２１】図２１は、試験１３の結果を示す。
【図２２】図２２は、試験１３の結果を示す。
【図２３】図２３は、試験１３の結果を示す。
【図２４】図２４は、試験１３の結果を示す。
【図２５】図２５は、試験１３の結果を示す。
【図２６】図２６は、試験１３の結果を示す。
【図２７】図２７は、試験１３の結果を示す。
【図２８】図２８は、試験１３の結果を示す。
【図２９】図２９は、試験１３の結果を示す。
【図３０】図３０は、試験１３の結果を示す。
【図３１】図３１は、試験１３の結果を示す。
【図３２】図３２は、試験１５の結果を示す。
【図３３】図３３は、試験１５の結果を示す。
【図３４】図３４は、試験１５の結果を示す。
【実施例】
【００３６】
試験
本発明を以下の実施例においてさらに記載する。これらの実施例は単に説明するものであり、記載のおよび請求された本発明の範囲をいかなる方法でも限定しない。
【００３７】
合計１７の試験を行っている。最初の５つの試験は、血中脂質プロファイルおよびインスリン耐性における、食事の脂肪タイプおよび量の効果を測定した。残りの１２の試験の目的は、インスリン感受性および血中脂質プロファイルにおける食事の主要栄養素分布の操作の効果の測定であった。
【００３８】
マウス２種を使用した：負荷食で高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、およびインスリン抵抗性を発症するＡｐｏＥ(−／−)、および、食事に応答して血漿および肝脂質の支持変化(supporting change)を伴うインスリン抵抗性および肥満になる野生型マウスである食事誘発肥満Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ。重要な発見は、総脂肪摂取と、定義によりまた脂肪／炭水化物比率にも影響する食事脂肪／タンパク質比率(エネルギー％として)の関係が肥満の発症の理解に重要であるように見えるとの観察である。
【００３９】
総エネルギーの２％以上の量でのリノール酸(１８：２)の包含が、インスリン感受性および食後脂肪クリアランスを改善することが驚くべきことに判明した。これらの発見は：１)魚油の添加がインスリン抵抗性を減少させるが、リノール酸要求を高めるように見える；２)トランス脂肪酸がインスリン抵抗性を増加させるが、またリノール酸の必要性も増加させ得る；３)トランス脂肪酸消費と共に観察される増加したインスリン抵抗性は、一部、リノール酸の誘発された欠損に二次的であり得ることを示す。
【００４０】
インスリン感受性は、グルコース負荷後経時的にグルコースの出現をモニターするグルコース抵抗性試験の慣用の方法よりむしろインスリン注射後の血中グルコース濃度測定の技術を使用して測定した。本インスリン耐性試験は、現在の食事環境下でのインスリン機能／インスリン抵抗性の最良の指標であると考えられている。
【００４１】
試験７のデータは、食事の脂肪対タンパク質の比率がインスリン感受性を調節することを初めて示した。脂肪摂取(３０％)が一定で、タンパク質レベルをエネルギーの４５％まで増加させると、インスリン感受性が減少した。フォローアップ試験(＃１７)からの発見は１：１の脂肪：タンパク質比率が、脂肪の増加により予測される通り、インスリン抵抗性に変化をもたらさないことを示した。インスリン抵抗性は、動物にタンパク質および脂肪の量が４０％であるか３３％であるかに係わらず、タンパク質および脂肪からのエネルギー１：１比率で食事を与えたとき、同じであった。インスリン抵抗性は、動物に１：１比率のタンパク質および脂肪(各４０％)の食事を与えたとき、動物にタンパク質の量は同じ(４５％)であるが、脂肪の量が少ない(３０％)食事を与えたときよりも減少した。これらの発見は、タンパク質：脂肪の比率が、食事のタンパク質量単独よりもインスリン抵抗性の調節に重要であることを指示する。
【００４２】
試験１２の証拠は、脂肪蓄積、インスリン抵抗性、および血中グルコース濃度は、動物に１：１比率のタンパク質対脂肪を与えたとき、比率が１：２、１：３.５、および１：４であるときと比較して低いことを示した。再び、これらの発見は、インスリン感受性が、１：１比率のタンパク質対脂肪を消費したときに最適化され、そして１：１比率からのいずれかの方向への逸脱はインスリン抵抗性を増加させるとの証拠を提供する。
【００４３】
これらの一連の実験の全体的な結論は、糖尿病の動物モデルにおいて：１)リノール酸(１８：２)の高い摂取がインスリン抵抗性の減少に必要である；２)超長鎖ｎ−３脂肪酸がインスリン抵抗性を減少させるが、リノール酸の必要性を増加させる；３)タンパク質要求は増加し、不適切なタンパク質栄養状態はインスリン抵抗性を増加させる；および４)タンパク質および脂肪からの１：１比率のエネルギー、好ましくはタンパク質、脂肪、および炭水化物からの１：１：１比率のエネルギーがインスリン感受性の改善に最適であるということである。
【００４４】
試験１ − 脂肪タイプならびに脂質レベルおよびインスリン耐性に対する影響
最初はＣ５７ＢＬＫ／ＳＪと戻し交配した我々がタイプＡと呼んでいるものおよびその後Ｃ５７ＢＬ／６Ｊと戻し交配したタイプＢでの、Ｌｅｐｔｒ(−／−)マウスを使用した食事の脂肪酸を試験するための試験。タイプＡは極度に肥満であり、非常に高い血中グルコース濃度であった。それらは弱すぎて、食事の負荷の圧力下に代謝が破壊された。脂肪を全ての食事の脂肪酸を制御するために注意深く混ぜることにより、我々は、インスリン抵抗性結果に対するｎ−３脂肪酸に関する基本情報を集めるために、管理した。主に飽和脂肪として４０％ｅｎを含み、１８：２からは２％ｅｎのみである食事を、ｎ−３脂肪酸の何らかの効果を増強するために設計した。魚油はインスリン感受性および血漿トリグリセリドの観点からそれらの環境を改善し、ｎ−３長鎖脂肪酸はグルコースクリアランスを増加することを示唆した。しかしながら、これらのｎ−３補給タイプマウスはより体重(脂肪)が増加する傾向にあり、それらの経口脂肪負荷(ＯＦＴＴ)に対する応答は、恐らく中性油(オリーブ)が負荷強制飼養脂肪として働くとき、障害された。これは他の脂肪／油がより代表的な負荷を提示するかどうかの問題を提起した(ＷＴマウスでの試験４参照)。
【００４５】
ｎ−３エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)＋ドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)は糖尿病性グルコース代謝およびインスリン耐性試験(ＩＴＴ)を助け、食後脂肪クリアランスおよび付加された体重増加に関するいくつかの問題が提起された。また、１８：３ ｎ−３は、ｎ−３長鎖脂肪酸よりも僅かな１８：２摂取を悪化させ得るように見える。要約すると、証拠は必須脂肪酸状態が糖尿病に重要であることを示唆する；すなわち高い１８：２要求を有する可能性があり、それは利益を得るために何らかの食事介入に入れ込まなければならない。したがって、魚油の食事への添加はインスリン感受性および血漿トリグリセリドを改善し、ｎ−３−多不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)がグルコースクリアランスを改善することを示唆する。しかしながら、ｎ−３補給を受けた全てのマウスがより脂肪重量を増加させる傾向にあり、オリーブ油を使用した経口脂肪負荷に対するマウスの応答は障害されていた。故に、グルコース制御は改善されるが、体重は増加した。証拠は、必須脂肪酸状態が糖尿病のために重要であり、そして多不飽和脂肪酸(１８：２)要求を有し得て、それは何らかの食事介入に入れ込まなければならない。
【００４６】
試験２
タイプＢ Ｌｅｐｔｒ(−／−)(試験２)と、Ｌｅｐｔｒ(−／−)、すなわち、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのために戻し交配に使用した野生型マウス(試験５)を比較するとき、我々は試験２および５を組み合わせた(ｎ＝１８)。ここで、我々はまたタイプＢ(これはタイプＡと同様過食であり、いずれもレプチン受容体を有しないためである)における食事制限およびの項も試験し、インスリン感受性応答の評価中に漸増させる１８：２ ＰＵＦＡ(２％、４％、６％ｅｎで増加)の設計を加えた。タイプＢマウスは、タイプＡよりも安定しており、より良い実験マウスであるが、維持が難しかった。それらはタイプＡよりも低いグルコース、良好なインスリン試験結果(testing)を有するが、まだ肥満およびインスリン抵抗性、グルコース不耐性などになった。加えて、タイプＢを通常食摂取に制限したとき、それらはＷＴ正常マウスに近づくＩＴＴを有し、それらのインスリン／肥満問題が直接過食と関連していることを示した(２型ヒトと同様)。１８：２のＷＴマウスへの添加は、数匹のマウスが、我々がグルコースが投与可能になる前にｉ.ｐ.インスリンによりインスリン昏睡で死亡したため、インスリンへの感受性を増加させるように見えた。これは、脂肪酸摂取のタイプおよび質量がマウスインスリン動力学に大きな影響を有し得るとの第二の手掛かり(試験１におけるｎ−３ ＦＡ後)であった。また、Ｂｒａｎｄｅｉｓ ｃａｓｕａｌ ＷＴにおける１８：２はそれらのＯＦＴＴを改善し、これらのＷＴはタイプＢまたはＤＩＯ ＷＴマウス、すなわち、２つの肥満モデルのいずれかよりも良いＯＦＴＴを有した。
【００４７】
レプチン受容体がなく、通常可食であるために食事制限をしたマウスに、漸増量(エネルギーの２、４および６％)の多不飽和脂肪酸(１８：２)を含む食事を与えると、制限しなかったマウスと比較して、減少したグルコースレベルおよび改善したインスリン感受性を有した。これは、本動物モデルでのインスリン／肥満問題が、２型糖尿病を有するヒトに非常に類似して過食と直接関係することを示した。
【００４８】
試験３ − 糖尿病重症度のトランス脂肪試験
トランス脂肪酸(ＦＡ)が摂取とヒトの糖尿病リスクの間の強い相関関係を有するため、我々は３レベルのトランスＦＡ(０、８、１６％ｅｎ)を、社内で利用可能なマウスの集団に与えた。９匹は遺伝的に変えられたＩＲ／ＩＲＳ−１＋／−糖尿病マウスであり、１版は我々のコロニーからの一般的野生型であり、合計１８匹のマウスで、１食事あたり６匹であった。トランスＦＡ摂取は、コントロール食(トランス無し)と比較してＩＴＴを障害し、そして障害はトランス摂取と直接関係したが、ＬＥＰＴｒ(−／−)マウスで見られる程度まではなかった。トランスについて血中脂質を下げる傾向があったが、トランスはまた食事摂取の減少ももたらした。
【００４９】
トランス脂肪酸は１８：２要求および糖尿病感受性を上げる一方、食欲を抑制し得る(インスリン感受性は食事摂取の減少に関係なく減少した)。トランス脂肪摂取は、エネルギーの８および１６％をトランス脂肪として摂取したマウスにおけるインスリン耐性を、コントロール食(０％トランス脂肪)のマウスと比較して障害した。減少したインスリン感受性はトランス脂肪摂取と直接関係した。しかしながら、トランス脂肪について血中脂質を下げる傾向にあったが、トランス脂肪を含む食事はまた食事摂取の減少ももたらした。
【００５０】
トランス脂肪は多不飽和脂肪酸(１８：２)要求および糖尿病感受性を上げる一方、食欲を抑制し得、同様にインスリン感受性が食事摂取の減少に関係なく減少し、これは直感と逆であるように見える。
【００５１】
試験４ − 脂肪耐性試験
ここで、我々はＢｒａｎｄｅｉｓ ｃａｓｕａｌ ＷＴマウスにおける脂肪タイプ、すなわち、飽和脂肪に富むコントロール(２％ｅｎ １８：２)または＋２％ｅｎ ＥＰＡ＋ＤＰＡを魚油として補われた脂肪の長期摂取が、負荷脂肪(経口強制飼養)を変えたときに食後応答の差異を起こすがどうか調べた。我々は、飽和、多不飽和、および単不飽和に富む脂肪を代表するためにヘビー・クリーム、オリーブ油、およびコーン油で負荷した。
【００５２】
応答は、驚くべきことに、長期脂肪の根底を成す影響および負荷脂肪特性の両方に関してであった。コントロールマウスは、ＦＯ補給マウスと同様にはＯＦＴＴに応答せず(ｎ−３ ＰＵＦＡが脂肪−インスリン代謝を改善するとのさらなる証拠)、およびＯＯがコントロールのためには最悪の負荷であり、一方全脂肪がＦＯマウスにおいてほとんど同様であった。これらのＷＴマウスにおいて、長期ＦＯはＯＦＴＴを増加するように見え、試験１におけるタイプＡマウスと対照的であることに注意すべきである。コーン油は、両方の長期食事群で独特の“遅延二重反発(late double-bounce)”をもたらした。マウス試験における脂肪負荷(ＯＦＴＴ)の結果の選択および解釈のときに注意深く選択しなければならないことが大切である(恐らくヒトおよび他の種にも同様に当てはまる)。これは、一部、我々が、我々の食事環境下でインスリン機能／インスリン抵抗性の単独の最良の指標としてＩＴＴに焦点を当てているためである。故に、脂肪負荷の結果の解釈は、使用したマウスモデルも考慮すべきである。野生型マウスにおいて、長期魚油補給は、レプチン受容体欠損マウスと比較して脂肪耐性を促進するように見える。
【００５３】
試験５ − 試験２参照(野生型)
多不飽和脂肪酸(１８：２)の野生型マウスの食事への添加は、インスリンへの感受性を高めた。加えて、１８：２の野生型マウスの食事への添加は、肥満の他の２種のマウスモデルと比較して、経口脂肪負荷耐性を改善した。
【００５４】
試験６ − ａｐｏＥ(−／−)マウスにおける高脂肪／高タンパク質と高炭水化物／低脂肪食のアテローム性動脈硬化症に対する影響
ａｐｏＥ欠損マウスを３群に分けた：１)制御食(ＡＨＡ；６０％ＣＨＯ、１９％タンパク質、２１％脂肪)；２)高脂肪／高タンパク質食(Atkins；１１％ＣＨＯ、３０％タンパク質、５９％脂肪)；および３)高炭水化物／低脂肪食(Ornish；７１％ＣＨＯ、１８％タンパク質、１１％脂肪)。空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン抵抗性試験を食事介入１０および１２週間後に行った。本試験は、現在ヒトで流行しており、我々の脂肪／インスリン仮説に概念的に直接働く、主要栄養素(炭水化物、脂肪、タンパク質)の食事シフトを適用した、アテローム性動脈硬化症感受性、ａｐｏＥ(−／−)マウスでの我々の初めての大きな実験を示す。設計は、５群で８匹マウス／群であり、コントロール群とAtkins食(高脂肪、高タンパク質)の２つの変形(２.４対６.５％ｅｎ １８：２)、Ornish食(高炭水化物、低脂肪)の二つの変形(０.５対１.３％ｅｎ １８：２)の食事を比較した。故に、Atkins／Ornish食群内で、１８：２によるインスリン感受性に対する効果をさらに調べる(tease out)ために、変形は１８：２としてのＰＵＦＡの高および低レベルであった。
【００５５】
Atkinsマウス(高カロリー密度)はOrnishよりも少ない食事およびカロリー摂取であったが、驚くべきことに体重または脂肪は差がなかった。その結果、OrnishマウスはAtkinsマウスよりも多い食事を取り、多いコレステロールを摂取した。Ornish(雄および雌)マウスはAtkinsマウスと比較して顕著に高い血漿ＴＣ、肝臓ＥＣおよびアテローム性動脈硬化症を有した。Ornishマウスにおける高ＰＵＦＡ摂取は雄でアテローム性動脈硬化症を減少させる傾向にあったが、雌ではなかった。Ornish雄は雌より高い血漿総コレステロールであったが、肝臓ＥＣは雌で高く、アテローム性動脈硬化症は雄および雌で等しかった。雄アテローム性動脈硬化症は食事介入に感受性であり(Ornishが高く、Atkinsが低い)、一方雌はインスリン感受性(ＩＴＴ)により応答性であり、Atkinsマウスがより抵抗性であった。故に、恐らく肝臓が炭水化物を直接代謝し、その後それをリポタンパク質中、コレステロールと共に脂肪として排泄することを強いられるため、炭水化物は一般に肝臓および血漿コレステロールを上げることにより不利な効果を発現する。これは、増加した肝臓および血中脂質、ならびにアテローム性動脈硬化症をもたらした。
【００５６】
肝臓コレステロールはアテローム性動脈硬化症のよい予測であり、驚くべきことに血漿総コレステロールレベルよりも遙かに優れていた。Atkins雄はわずかに多い脂肪を有し、少ない食事量の傾向にもかかわらず大きい腎臓を有する傾向にあり、一方全てのOrnishは大きな肝臓を有した。加えて、全てのAtkinsマウスは悪いＩＴＴを有し、すなわち、よりインスリン抵抗性となった。
【００５７】
このａｐｏＥ(−／−)アテローム性動脈硬化症感受性モデルは、主要栄養素操作に良好な応答を示した(インスリン感受性、血液、大動脈および肝臓脂質、脂肪貯蔵)。高炭水化物／低脂肪食は、高脂肪／高タンパク質食と比較してより多い食事摂取および増加した総血漿コレステロール、ならびに動脈および肝臓コレステロール蓄積をもたらした。対照的に、高脂肪／高タンパク質食は、高炭水化物／低脂肪食と比較してインスリン抵抗性および障害されたグルコースクリアランスをもたらした。これらの結果は、高脂肪／高タンパク質食および高炭水化物／低脂肪食の特異的局面を、体重減少ならびに冠動脈心疾患および２型糖尿病の危険性の減少のために一般集団に処方する前に評価する必要があることを示す。
【００５８】
試験７ − ａｐｏＥ(−／−)マウスにおける食事タンパク質(１５、３０および４５％ｅｎ)の血漿脂質およびインスリン感受性(ＩＴＴ)に対する影響
本試験は、ATKINS食の内容物中のタンパク質のレベルを、その食事に感受性のＡｐｏＥマウスを使用して試験した。３つの食事群は炭水化物の代わりに３レベルのタンパク質(１５、３０、４５％ｅｎ)を有し、一方脂肪は、最初は３０％ｅｎ(通常)で１２週試験期間一定に維持した。その後１６週間、脂肪を５０％ｅｎ(高脂肪、真Atkins)に増加させた。低タンパク質(通常)食が雌におけるインスリン感受性に最良であり、高タンパク質が両方の性別で最悪であった。非常に高タンパク質は脂肪組織を大きく減少させ、腎臓を大きくしたが、総コレステロールには影響しなかった。この減少した脂肪(高脂肪および最高タンパク質でのみ)は、幾分インスリン抵抗性を説明し、Atkins食がなぜヒトにおける体重減少のために作用するかの手掛かりも提供する。
【００５９】
炭水化物のタンパク質への置換は脂肪および体重を減少させた。しかしながら、腎臓重量は増加する傾向にあり、機能低下を示す。加えて、最高タンパク質食(４５％タンパク質)は血漿コレステロールレベルを増加させた。最低タンパク質食(１５％タンパク質)は雄におけるインスリン感受性を改善し、最高タンパク質食(４５％タンパク質)は雄および雌マウス両方におけるインスリン感受性を減少させた。
【００６０】
ＡｐｏＥ欠損マウスを３群に分けた：１)通常タンパク質食(５５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、３０％脂肪)；２)高タンパク質食(４０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、３０％脂肪)；および３)最高タンパク質食(２５％ＣＨＯ、４５％タンパク質、３０％脂肪)。空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１２週後に行った。
【００６１】
試験８
この実験の目的は、我々のマウスモデルにおける食事のコレステロールの相対的重要性の決定であり、この場合、コレステロール感受性雄ａｐｏＥ(−／−)マウスで行った。すなわち、全体として他の食事の主要成分(macro ingredient)と比較して、どの程度までそのマウスの高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症が、食事コレステロールに依存するのか？３食は飽和脂肪に富むおよび０、０.０４％または０.０８％コレステロールいずれかを含むもの、１２週であった。これらのａｐｏＥ(−／−)マウスはコレステロール摂取量に非常に感受性であることが確認されており、本質的にコントロールと最高摂取の間で総コレステロールは２倍であった。
【００６２】
試験１０ − Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける食事の主要栄養素組成物および血漿脂質およびインスリン感受性
これは試験６および試験７のフォローアップであった。食事誘発肥満のマウスを４種の食事のいずれかに無作為に分けた：１)制御食(ＡＨＡ；６０％ＣＨＯ、１９％タンパク質、２１％脂肪)；２)高脂肪／高タンパク質食(１１％ＣＨＯ、３１％タンパク質、５８％脂肪)；３)高脂肪／通常タンパク質(１１％ＣＨＯ、１９％タンパク質、７０％脂肪)；および４)高炭水化物食を対給餌(pair fed)および自由に食事(７０％ＣＨＯ、１９％タンパク質、１１％脂肪)。空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１２週後に行った。
【００６３】
ａｐｏＥ(−／−)マウスにおける試験６および試験７のフォローアップとして、これはATKINS食が、試験６から考えられるようにORNISHよりも本当に良いか否かを決定するために、ＤＩＯモデルとして５０匹の雄および雌ＷＴマウス(Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ)で行った大きな仕事を代表する相補的実験であった。Atkins／Ornish群(試験６の例ではない)の間のカロリーおよびコレステロール摂取の差異をコントロールするために、１つのOrnish群(高ＣＨＯ、低脂肪)をAtkins(高脂肪／高タンパク質)群と対給餌(kcals)させた。これらのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、最初に典型的西洋食に類似した安定化食を２週間与え、その後、以下に示す通り炭水化物、脂肪、およびタンパク質組成が異なる５種の食事の一つ(ｎ＝９−１０／群)を与えた：
群１。米国心臓協会(ＡＨＡ)コントロール、修飾脂肪食：６０％ｅｎ 炭水化物、２１％ｅｎ 脂肪、および１９％ｅｎ タンパク質を提供。
群２。高脂肪／高タンパク質食：１１％ｅｎ 炭水化物、５８％ｅｎ 脂肪、および３１％ｅｎ タンパク質を提供。
群３。高脂肪／通常タンパク質食：１１％ｅｎ 炭水化物、７０％ｅｎ 脂肪、および１９％ｅｎ タンパク質を提供。
群４。高炭水化物食−対給餌：７０％ｅｎ 炭水化物、１１％ｅｎ 脂肪、および１９％ｅｎ タンパク質を提供。この群のマウスは高脂肪／高タンパク質群２と適合するようにカロリー的に対給餌した。
群５。高炭水化物食−自由：食事組成は高炭水化物−対給餌群４と同一であるが、この群のマウスは自由に食事を食べた。
【００６４】
本試験の目的は、肥満の傾向がある野生型マウスモデルであるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける体重増加、血漿脂質、およびインスリン感受性に対する種々の食事の炭水化物、タンパク質、および脂肪組成の効果を調べるためであった。また、雄および雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスが食事の種々の主要栄養素組成物に異なって応答するか否かも試験した。
【００６５】
動物および食事：雄および雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス(ｎ＝４４)に、最初に典型的西洋食に類似した安定化食を２週間与えた。その後、マウスに表１に示す通り種々のＣＨＯ、タンパク質および脂肪組成の５種の食事の一つ(ｎ＝４−５雄および４−５雌／群)を与えた。
【００６６】
【表１】
【００６７】
要約すると、ＡＨＡ制御食は６０％ｅｎ 炭水化物、１９％ｅｎ タンパク質および２１％ｅｎ 脂肪を提供し；高脂肪／高タンパク質食は１１％ｅｎ 炭水化物、３１％ｅｎ タンパク質および５８％ｅｎ 脂肪を提供し；高脂肪／通常タンパク質食は１１％ｅｎ 炭水化物、１９％ｅｎ タンパク質および７０％ｅｎ 脂肪を提供し；そして高炭水化物食−対給餌は７０％ｅｎ 炭水化物、１９％ｅｎ タンパク質および１１％ｅｎ 脂肪(この群のマウスは高脂肪／高タンパク質群と適合するようにカロリー的に対給餌した)を提供した。高炭水化物食−自由は、高炭水化物−対給餌群と同じであるが、この群のマウスは自由に食事を食べた。
【００６８】
マウスに実験食を１７週与えた。体重を本介入中毎週測定した。インスリン耐性試験を食事の介入１２週後に行った。マウスをこの食事の１７週後に殺した。殺したときに血液を採取し、血漿脂質を分析した。肝臓、腎臓および腎周囲脂肪組織を回収し、重量を決定した。
【００６９】
種々の主要栄養素組成の食事を与えたマウスにおける毎日の概算されるカロリーおよびコレステロール摂取を表２に示す。ＡＨＡ、高脂肪／高タンパク質、高脂肪／通常タンパク質与えたマウスおよび高炭水化物−対給餌マウスは、約１３kcal／日／マウスの同等なカロリー摂取であったが、高炭水化物−自由給餌マウスは約１８kcal／日／マウスを消費した。
【００７０】
【表２】
【００７１】
雄および雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの体重および臓器重量を表３に示す。雄において、高脂肪食と対給餌の高炭水化物食を与えたマウス(すなわち、ＡＨＡおよび高脂肪給餌マウスと同様のカロリー摂取)は最も少ない体重増加であった。高脂肪食であるが、通常のタンパク質を与えたマウスは高炭水化物−対給餌マウスよりも２倍多い体重増加であり、高脂肪／通常タンパク質群よりも約５Kcal／日多く消費する高炭水化物自由給餌マウスは著しく体重が増加した。脂肪のタンパク質への交換(高脂肪／高タンパク質群)は少ない体重増加をもたらした。同様に雌でも類似の傾向が見られ、高炭水化物−対給餌マウスが最も少ない体重増加であり、高脂肪／通常タンパク質を与えたマウスが最も体重が増えた。雌において、脂肪のタンパク質への交換(高脂肪／高タンパク質群)は、雄ほど多い体重増加の減少がなかった。
【００７２】
【表３】
【００７３】
肝臓重量(体重％として)は高炭水化物対給餌ならびに自由給餌雄および雌マウスで最高であった。雄において、腎臓重量は、高脂肪／通常タンパク質群と比較して高脂肪／高タンパク質群および高ＣＨＯ−対給餌群で高かった。腎周囲脂肪症は高脂肪／通常タンパク質食を与えた雄および雌マウスで最高であった。
【００７４】
空腹時血漿総コレステロールおよびトリグリセリドを表４に示す。雄において、血漿総コレステロールは群間で有意な差は無かった。しかしながら、高脂肪／高タンパク質食を与えたマウスは、ＡＨＡ、高脂肪、および高炭水化物食を与えたマウスと比較して、血漿総コレステロールのベースラインからの上昇が最低であった。雌において、高脂肪／高タンパク質食は、血漿総コレステロールのベースラインからの最大の減少をもたらした。高炭水化物食(対給餌および自由給餌両方)を与えたマウスは、高脂肪／高タンパク質および高脂肪／通常タンパク質食と比較して、１７週の介入後血漿総コレステロールが有意に高かった。ベースラインからの血漿トリグリセリドの変化は全群で類似であった。雌において、驚くべきことに、高炭水化物−対給餌マウスは、高炭水化物自由給餌マウスよりも有意に高い血漿トリグリセリドを有した。
【００７５】
【表４】
【００７６】
雄マウスにおける肝臓脂質データを表５に示す。
【表５】
【００７７】
雄および雌のＩＴＴデータを各々図７−８に示す。雄において、高脂肪／通常タンパク質給餌マウスは、他の食事、とりわけ高脂肪−高タンパク質食と比較して、インスリン投与３０および６０分後の血中グルコースが高い傾向にあった。雌において、高炭水化物−自由給餌マウスおよび高脂肪／通常タンパク質マウスは、インスリン投与３０および６０分後に高い血中グルコースであった。故に、本データは、高脂肪摂取またはより高いカロリー摂取がインスリン抵抗性を誘発し得ることを示唆する。
【００７８】
比較を容易にするために、これらの試験を通して使用した種々の食事中の炭水化物、脂肪、およびタンパク質の比率を図９−１０に示す。
【００７９】
体重増加および脂肪症：食事の炭水化物、脂肪およびタンパク質組成物の体重増加およびインスリン感受性における効果をＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスで試験した。結果は図１１−１２に示す。
【００８０】
高炭水化物食のマウスは、高脂肪食のマウスと比較して１日あたり顕著に高いカロリーを摂取した。カロリー摂取の差に由来し得る体重増加の差をコントロールするために、高炭水化物食のマウスの１群を、本試験で高脂肪食／高タンパク質と対給餌した。主要栄養素組成物の変化は、この野生型マウスモデル、とりわけ雄において体重増加および脂肪症に顕著な影響を有した。７０％ｅｎ 脂肪および１９％ｅｎ タンパク質を提供する高脂肪食は、ＡＨＡ制御、高脂肪／高タンパク質および高炭水化物食と比較して、カロリー摂取が高炭水化物自由給餌マウスと比較して低いときでさえ、より大きな体重増加および脂肪症を誘発した。高脂肪摂取により高められた脂質生成は、増加した脂肪症および体重増加をもたらし得る。
【００８１】
高脂肪摂取は、全て脂質合成および脂肪の貯蔵に関与するレプチン、ＡＳＰ、およびアディポネクチンのような肝臓脂質生成酵素および／または脂肪ホルモンを変え得る。図１３参照。低炭水化物摂取での高脂肪摂取は脂肪分解および脂肪酸酸化を増加することが報告されている。しかしながら、食事中の脂肪の脂肪酸酸化の上方制御は限度があることが報告されている。故に、増加した脂質合成／貯蔵および制限された脂肪分解および脂肪酸酸化に由来するエネルギーアンバランスが体重増加をもたらし得る。高脂肪／高タンパク質食給餌マウス(５８％ｅｎ 脂肪および３１％ｅｎ タンパク質)は、しかしながら高脂肪(７０％ｅｎ 脂肪)給餌マウスよりも体重増加が顕著に少なかった。故に、食事中の脂肪に変えたタンパク質含量の増加は、体重増加および脂肪症を予防する。しかし、カロリー摂取を制限したとき、高炭水化物食は、本試験の野生型マウスモデルにおいて体重増加が最も少なかった。
【００８２】
血漿脂質：高炭水化物食は、とりわけ雌において血漿ＴＣを増加させた。高炭水化物摂取は肝臓ＶＬＤＬ分泌を増加し得、それは増加した血漿ＴＣに至り得る。血漿コレステロールクリアランスもまた高炭水化物食により障害され得た。高脂肪／高タンパク質食は、血漿総コレステロールのベースラインからの変化が最も好ましい傾向にあった。最近のヒト試験はまた、脂肪およびタンパク質のいずれかが高い非常に低い炭水化物食は、血漿ＴＣを減らすか、または変化させないかのいずれかであることを報告している。故に、心血管疾患(ＣＶＤ)危険性の観点から、脂肪およびタンパク質が高い食事は有害であるようには見えなかった。図１４−１５参照。
【００８３】
インスリン感受性：高脂肪(７０％ｅｎ 脂肪)食給餌マウスおよび高炭水化物自由給餌マウスは、外因性インスリン投与に応答したグルコースクリアランスが障害されている傾向にあった。高脂肪給餌マウスのインスリン抵抗性は脂肪症および体重増加に二次的である可能性がある。高脂肪／高タンパク質マウスは、インスリンに対する血中グルコース応答はＡＨＡコントロールと同等であった。故に、タンパク質の脂肪が高い食事への添加はインスリン感受性を改善するように見える。
【００８４】
結論として、高脂肪食は野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて体重増加、脂肪症、およびインスリン抵抗性を誘発した。故に、高脂肪食は、個体をメタボリック症候群に罹患しやすくする。高炭水化物食は体重増加を高めないが、高炭水化物食を与えたマウスはより高いカロリーを消費し、とりわけ雌において、血漿ＴＣが高かった。脂肪がタンパク質に変わっている高脂肪／高タンパク質食は、高脂肪食と比較して少ない体重増加、少ない脂肪症、および改善されたインスリン感受性をもたらした。故に、本試験は、脂肪対タンパク質比率がエネルギーバランス、脂肪症、および肥満の制御に重要であり得ることを示唆する。
【００８５】
これらの野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、いわゆる食事誘発肥満(ＤＩＯ)モデルデータから、いくつかの点が得られた：
１. 群３(７０％ｅｎ 脂肪、１９％ｅｎ タンパク質)における高脂肪／通常タンパク質食は、ＡＨＡまたは高炭水化物、対給餌食のいずれかと比較して最高の体重増加および脂肪症をもたらした。食事の脂肪に変えてタンパク質の高脂肪食への添加(高脂肪／高タンパク質、群２)は、ＡＨＡおよび高炭水化物食と比較して、とりわけ雄において少ない体重増加および脂肪症をもたらした。これは、余分のタンパク質または減少した脂肪のいずれかが、脂肪が過多である環境で肥満に好ましい影響を有することを示唆する。恐らく全３種の主要栄養素が重要であり、繊細にバランスを取っている。恐らく各々の質も役割を有する。この脂肪／タンパク質比率は体重制御食のための重要な観察を示し得る。
【００８６】
２. 肝臓ＥＣは、雄において高脂肪／高タンパク質および高脂肪／通常タンパク質(Ｇｒｐ２＋３)と比較して高炭水化物(Ornish)食で１０倍高かった。故に、カロリーおよび食事のコレステロール摂取が同等でさえ(kcalおよびコレステロール摂取がほとんど制御されていない試験６と異なる)、高炭水化物食は、高脂肪／高タンパク質食と比較して肝臓ＥＣを劇的に増加させた。
【００８７】
３. 高脂肪／高タンパク質Atkins食は、他の食事と比較して血漿総コレステロールを減少させた。雌において、高炭水化物食は他の食事と比較して血漿総コレステロールを増加させた。
【００８８】
４. 高脂肪／通常タンパク質食(群３雄および雌)マウスおよび高ＣＨＯ−自由給餌雌マウス(群５)は、他の３種の食事(コントロール、高脂肪／高タンパク質、対給餌炭水化物)と比較して、インスリン感受性が障害された。故に、高脂肪摂取および／または高カロリー摂取は、一般に、インスリン作用を障害し、インスリン抵抗性を誘発し得る。これは、文献からヒトを含む全ての種で期待される。
【００８９】
故に、７０％ｅｎを脂肪として提供する高脂肪食(および通常タンパク質)は、雄および雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス両方で、肥満を誘発し、同時に脂肪症およびインスリン抵抗性を高める。これはアメリカの食事で一般的であり、このモデルが、メタボリック症候群の食事の局面を探索するための将来の試験に使用できることを示唆する。加えて、試験６と試験１０の組み合わせたデータは、食事のコレステロール摂取の変動よりむしろ主要栄養素組成物の差異が、肝臓および血漿脂質の大きな変化の原因であることを示す(ヒトでの経験上からの現在の考えと非常に類似)。試験６のａｐｏＥ(−／−)マウスにおいて、肝臓ＥＣおよび動脈ＥＣ(アテローム性動脈硬化症)は、高炭水化物(Ornish)マウスが高脂肪／高タンパク質(Atkins)マウスと比較して高かったが、前者はまた食事およびコレステロール摂取も同様に高かった。しかし、カロリーおよびコレステロール摂取が同等であるＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスでの試験１０において、高炭水化物食(Ornish対給餌、群４)は高脂肪／高タンパク質食(真のAtkins、群２)と比較してまだより多い肝臓ＥＣを蓄積した。さらに、野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける高炭水化物食により誘発された肝臓ＥＣの増加は、ａｐｏＥ(−／−)マウス(試験６)で見られるよりも劇的であった(試験１０)。さらに、試験１０において、高ＣＨＯ、対給餌および自由給餌マウスは、自由給餌マウスのコレステロール摂取が高くてさえ(２.４対３.４mg／日／マウス)肝臓ＥＣ重量が非常に類似しており、コレステロール摂取ではなく食事中の高炭水化物含量が肝臓ＥＣ蓄積を誘発する主要因子であることを示した。炭水化物が肝臓における脂肪酸およびコレステロール合成を誘発するため、余分の炭水化物が、肝臓コレステロールのＡＣＡＴ依存性１８：１エステル化の基質およびより多い肝臓コレステロール分泌を提供することが最も可能性がある。高タンパク質、高脂肪摂取は、脂肪が直接血液に輸送され、肝臓を迂回するため、この炭水化物効果を排除する。
【００９０】
高脂肪／通常タンパク質食は、高炭水化物食と比較して体重増加および脂肪症を増加させる。しかしながら、タンパク質のレベルを食事の脂肪の代わりに増加させると、体重増加および脂肪症が食高炭水化物に比べて減少する。故に、増加したタンパク質および減少した脂肪は肥満の減少に好ましい影響を有した。タンパク質対脂肪の比率は、体重制御食に重要であり得る。インスリン感受性は高脂肪／通常タンパク質および高炭水化物食と比較して高脂肪／高タンパク質食で改善された。故に、高脂肪摂取は、インスリン感受性を障害し、インスリン抵抗性を誘発し得る。高脂肪および高炭水化物両方の食事は欠点を有し、重要な変数は同時のタンパク質摂取であり得る。肝臓コレステロールは、高脂肪／高タンパク質および高脂肪／通常タンパク質食と比較して高炭水化物食で高かった。血漿総コレステロールは、血漿総コレステロールを上昇させる高炭水化物食と比較して、高脂肪／高タンパク質食で減少した。
【００９１】
試験１１
本試験は、ＷＴ Ｃ５７ＢＬ(ＤＩＯ)マウスにおける脂質およびインスリン感受性応答に対する２つの脂肪摂取での可溶性繊維の影響を試験した。食事１は“半Ornish”、低脂肪制御でスクロース無し、そしてペクチンを広く６％で添加した。食事２は、４０％ｅｎでのＡＭ脂肪負荷であるが、そのＳ：Ｍ：Ｐ比率はバランスが取れた脂肪であり、同様にペクチンを６％添加したが、炭水化物としてコーンデンプンを添加し、スクロース無しであった。最後に、食事３はペクチンを除き炭水化物の半分をスクロースに変えた。ここでの結果は、食事３が中程度の“肥満”、中程度のコレステロール増加、および最低の魅力的(attractive)ＯＧＴＴおよびＩＴＴであった。これはまた、(雄)ＤＩＯマウスが、炭水化物タイプ、脂肪負荷および脂肪：タンパク質比率、コレステロール負荷、および、本試験では、可溶性ペクチンの量のような食事のいくつかの微妙な差異への感受性を含む、食事誘発肥満の良いモデルを代表する。
【００９２】
試験１２
Ｃ５７ＢＬ(肥満マウスモデル)マウスを、図９における５種の食事の一つに無作為化した：１)高脂肪／通常タンパク質食(比率４：１；２５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、６０％脂肪)；２)高脂肪／高タンパク質食(比率２：１；１０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、６０％脂肪)；３)非常に高脂肪／通常タンパク質(比率３.５：１；１０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、７０％脂肪)；４)通常脂肪／高タンパク質(比率１：１；４０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、３０％脂肪)；および５)中程度の高脂肪／通常タンパク質(比率２：１；４０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、４０％脂肪)。各食事の組成の詳細は以下の表６に示す。
【００９３】
【表６】
【００９４】
空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験、およびインスリン耐性試験を食事介入１６週間後に行った。データは表７および図１６に示す。
【００９５】
【表７】
【００９６】
脂肪対タンパク質比率の１：１を含む食事は、２：１、３.５：１および４：１の比率よりも良好に脂肪蓄積を減少させ、インスリン耐性を改善し、そして血中グルコース濃度を減少させた。タンパク質レベルをエネルギーの１５％を超えて増加させると、インスリン感受性を改善し、良好なグルコース制御を可能にするようである。
【００９７】
３.５：１比率は最高のインスリン抵抗性を有した。しかしながら、最低の総コレステロールレベルも有した。高タンパク質(３０％タンパク質)の食事は腎臓重量を増加させ、安全性および腎臓損傷に関する問題を提起し得た。
【００９８】
１：１比率(食事４、脂肪およびタンパク質両方とも３０％ｅｎ)が最良の結果、すなわち、少ない脂肪沈着、最良のＩＴＴグルコース代謝曲線、最低の空腹時血中グルコース、および最大の盲腸をもたらすようである。また、３.５：１比率がＩＴＴについては最悪であるが、タンパク質レベルが少なくとも２０％ｅｎであるとき、最低ＴＣをもたらすことが証明された。１５％ｅｎからのタンパク質の増加はこのパラメータを改善するようであり、将来いつの日か利点が研究されるであろう。
【００９９】
高タンパク質は腎臓重量を増加させるようであり、これは我々の試験で一貫した発見である。この観察は、長期間での安全性および腎臓損傷に関する多くの問題を提起し得、従って３０％ｅｎを遙かに超えるタンパク質レベルは問題となる。最低タンパク質は最小腎臓サイズを提供し、タンパク質／腎臓関係を再確認した。
【０１００】
脂肪：タンパク質比率が１.０を超えて増加すると、代謝応答は破壊する傾向にある。これは、恐らく、幾分タンパク質の絶対量により影響され、最良の性能は、恐らくタンパク質として各々最低から最高い側で２０−３５％ｅｎの範囲である。
【０１０１】
試験１３ − 食事のタンパク質対炭水化物の比率の増加は、食事の脂肪対炭水化物の増加した比率と比較して、肥満、心血管疾患および糖尿病に関する危険因子を改善する
米国および他の先進国における肥満およびその関連健康結果(糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む)の流行の増加が、体重減少およびその関連危険因子を軽減するために、食事中の主要栄養素組成物をどのように修飾し得るかの著しい関心に拍車をかけている。本質的に、どれが最適な炭水化物−対−脂肪−対−タンパク質比率であるべきかについて多くの議論がある。この議論の具体化はAtkins(高脂肪、高タンパク質)対Ornish(低脂肪、高炭水化物)食の討論である。
【０１０２】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ(肥満マウスモデル)マウスを６種の食事の一つに無作為化した：１)通常タンパク質／高炭水化物食(７５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、１０％脂肪)；２)中程度タンパク質／高炭水化物食(６８％ＣＨＯ、２２％タンパク質、１０％脂肪)；３)高タンパク質／高炭水化物(６０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、１０％脂肪)；４)非常に高タンパク質／中程度炭水化物(４５％ＣＨＯ、４５％タンパク質、１０％脂肪)；５)ＡＨＡ食(５５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、３０％脂肪)；および６)中程度高脂肪／中程度炭水化物(４０％ＣＨＯ、１５％タンパク質、４５％脂肪)。これらの食事の各々の詳細を表８に示す。
【０１０３】
【表８】
【０１０４】
空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１６週後に行った。文献に記載され、そしてHayes labで集められた証拠は、減少した体重増加、脂肪貯蔵、および心血管疾患の危険性の観点から、一般に許容されている低脂肪、高炭水化物食よりもはるかに脂肪およびタンパク質が高い食事が好ましいとの証拠を提供している。我々の最初の焦点は脂肪−対−炭水化物比率であったが、高脂肪食の内容での脂肪−対−タンパク質比率の重要性に対する認識が増えていった。最近のマウス試験において、高脂肪高タンパク質食の内容での減少した脂肪：タンパク質比率(最高タンパク質摂取)は、高脂肪で通常タンパク質摂取よりも少ない体重増加および低い血漿コレステロールをもたらした。これらの発見は、同じパターンが高炭水化物食における低い炭水化物：タンパク質比率にも当てはまるであろうとの仮説に至った。
【０１０５】
従って、試験１３は、肥満、アテローム性動脈硬化症および糖尿病に関係して、炭水化物：タンパク質比率の重要性を解明するための高炭水化物食のないようでのこの比率に焦点を絞った。同じ試験で２つの概念を直接比較するために、タンパク質が一定で脂肪を炭水化物に変えるのを、低脂肪および一定脂肪でタンパク質を炭水化物に変えるのと同時に行った(食１−４)。雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス(食事誘発肥満に感受性であることが知られている種)を６種の異なる食事群に分けた。６種の異なる食事群のうち、１−４は、タンパク質の１５％ｅｎ ｔｏ ４５％ｅｎの３倍の範囲をカバーするために、炭水化物をタンパク質に変え(脂肪からのエネルギーは１０％で一定)、そして３種の食事を炭水化物を脂肪に１０−４５％ｅｎの４.５倍の範囲にわたり置換するために設計した(タンパク質からのエネルギーは１５％で一定)。後者の比較はタンパク質−炭水化物マトリックスからの群を共有する。表８参照。
【０１０６】
本試験の結果を表９−２６および図１７−３１に示す。これらの結果は、炭水化物のタンパク質での置換(タンパク質：炭水化物比率の増加)が、減少した血漿総コレステロールおよび肝臓エステル化コレステロール(ＥＣ)、幾分増加した血漿および筋肉トリグリセリド含量をもたらし、一方インスリン感受性を減少させ、すなわち、炭水化物のタンパク質での置換は、この低脂肪摂取でグルコース代謝を助けるようには見えなかった。よって、タンパク質は脂肪摂取が低ければ、良くはない。炭水化物の脂肪での置換(すなわち、最高炭水化物から最高脂肪食への置換)は肝臓エステル化コレステロールを減少させ、そしてインスリン感受性を減少させ、また炭水化物の代わりの脂肪の添加は、グルコース代謝に良くないようである。
【０１０７】
さらに、炭水化物のタンパク質置換と異なり、脂肪：炭水化物比率の増加は脂肪症および体重増加ならびに血漿、筋肉、および肝臓トリグリセリドを著しく増加させた。故に、高脂肪は良くない。この試験の焦点はタンパク質：炭水化物および脂肪：炭水化物比率であるが、これらの結果はまたタンパク質：脂肪比率に対する我々の知識に貢献する。後者の比率が増加すると、インスリン感受性が増加し、脂肪症が顕著に減少し、一方血漿および肝臓コレステロールならびに血漿、肝臓、および筋肉トリグリセリドが減少する。故に、Atkins食の減少したインスリン感受性は脂肪に由来するものとは別である。これは、高すぎる脂肪は悪いが、低すぎるタンパク質は幾分よく、従って炭水化物プールに変え、この全ては三角形の中央のどこかの集積を示唆する。
【０１０８】
要約すると、炭水化物をタンパク質で置き換えることは、タンパク質として３０％ｅｎまでで肥満、糖尿病、および心血管疾患の危険性に有益な効果を有する。タンパク質：炭水化物比率の増加は、脂肪を炭水化物に変えた同等な食事を与えたマウスよりも高いインスリン感受性、顕著に低い脂肪貯蔵、および低い血漿、筋肉、および肝臓トリグリセリド含量をもたらした。従って、高炭水化物食の炭水化物含量を減らしたとき、タンパク質での置換は、このマウスモデルで脂肪での置換よりも肥満、糖尿病、およびアテローム性動脈硬化症の危険性を減らした。
【０１０９】
グルコース制御におけるより高いタンパク質の利点は、脂肪摂取が低すぎるときには起こらない。炭水化物のタンパク質での置換は血漿総コレステロールおよび肝臓エステル化コレステロールレベルを減少した。それはまた血漿および筋肉トリグリセリド含量レベルを増加させ、一方インスリン感受性を減少させた(図１７参照)。従って、炭水化物のタンパク質での置換は、エネルギーの１０％の脂肪摂取でグルコース代謝を助けるようには見えなかった。
【０１１０】
炭水化物の脂肪での置換は肝臓エステル化コレステロールを減少させ、インスリン感受性を減少させ(図１８参照)、また炭水化物の代わりの脂肪の添加はグルコース代謝に好ましくないことを示唆した。さらに、炭水化物のタンパク質置換と異なり、脂肪：炭水化物比率の増加は、脂肪症および体重増加ならびに血漿、筋肉、および肝臓トリグリセリドを著しく増加させた。故に、高脂肪は良くない。
【０１１１】
炭水化物のタンパク質での置換はタンパク質としてエネルギーの３０％までで肥満、糖尿病、および心血管疾患の危険性に有益な効果を有する。タンパク質対炭水化物比率の増加は、脂肪を炭水化物に変えた同等な食事を与えたマウスよりも高いインスリン感受性、顕著に低い脂肪貯蔵、および低い血漿、筋肉、および肝臓トリグリセリド含量をもたらした。従って、高炭水化物食の炭水化物含量をはらしたとき、タンパク質での置換はこのマウスモデルで脂肪での置換よりも肥満、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の危険性を減らした。
【０１１２】
【表９】
【０１１３】
【表１０】
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
【表１２】
【０１１６】
【表１３】
【０１１７】
【表１４】
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【０１２０】
【表２０】
【０１２１】
【表２１】
【０１２２】
【表２２】
【０１２３】
【表２３】
【０１２４】
【表２４】
【０１２５】
【表２５】
【０１２６】
【表２６】
【０１２７】
【表２７】
【０１２８】
【表２８】
【０１２９】
【表２９】
【０１３０】
【表３０】
【０１３１】
試験１４
本試験の目的は、コレステロールレベルに対するスタチン(Mevacor)の効果を試験することであった。ＡｐｏＥ(−／−)マウスの３群各々に、３種の食事のいずれかを与え、各食事は異なるコレステロールレベル(すなわち、０、０.４、および０.８ｇ／kg)を含んだ。第四の群は、０.８ｇ／kgのコレステロールと共に０.５ｇ／kgのスタチン(すなわち、Mevacor)をさらに含む食事を与えた。食事組成の詳細は表２８に示す。
【０１３２】
【表３１】
【０１３３】
食事投与１４週後の肝臓、大動脈、および血漿コレステロールレベルを表２９に示す。最高コレステロール成分を有する食事を与えられたがスタチンを投与されたマウスは、同じ食事を与えられたが、スタチンがないマウスと比較して肝臓、大動脈、および血漿コレステロールレベルが著しく低かった。精巣上体および合わせた腎周囲および精巣上体脂肪重量およびトコフェロールレベルの顕著な減少もまた観察された。
【０１３４】
【表３２】
【０１３５】
試験１５
本試験の目的は、先の試験、特に試験１の、Ｃ５７ＢＬｊマウスにおける肥満／インスリンデータを利用するための、ＡｐｏＥマウスにおけるアテローム性動脈硬化症のより明確なデータを得ることであった。その目的のために、我々は、類似のAtkins／Ornish比較を、これらのａｐｏＥ(−／−)マウスで１８週間にわたり与え、十分なアテローム性動脈硬化症を発症させた。効果について、我々は脂肪：タンパク質比率を、それがどの程度アテローム発生に影響するかを見るために試験した。我々はまた雄および雌両方を使用し、試験した結果値に大きな差異があるかどうかを見た。
【０１３６】
ＡｐｏＥ欠損マウスを４群に分けた：１)高脂肪／通常タンパク質食(２５％ＣＨＯ、１５％タンパク質、６０％脂肪)；２)高脂肪／高タンパク質食(１０％ＣＨＯ、３０％タンパク質、６０％脂肪)；３)非常に高脂肪／通常タンパク質(７０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、１０％脂肪)；および４)高炭水化物／通常タンパク質(７０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、１０％脂肪)。各食事の組成の詳細は表３１に示す。
【０１３７】
【表３３】
【０１３８】
【表３４】
【０１３９】
【表３５】
【０１４０】
空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１６週後に行った。脂質、コレステロール、および血中グルコースデータを雄および雌マウスについて各々図３０Ａ−Ｂに示す。インスリン耐性試験データを図３２−３４に示す。
【０１４１】
高脂肪は、高炭水化物摂取に関連してＣ５７ＢＬマウス(とりわけ雌において)における通り、明確に体重増加を高めた。高タンパク質は雄において体重増加を補正しなかったが、雌においては補正した。また体重増加の観点で雌は雄よりも高脂肪の影響を受けない。
【０１４２】
非常に高脂肪は、ヒト大腸機能で行われていると思われているように、盲腸に悪影響を与え、そのサイズを減少させた。
【０１４３】
血中グルコースは雌においてより影響し、一方低タンパク質または非常に高脂肪(増加した脂肪：タンパク質比率)はグルコースを高めた。高脂肪食は、グルコースに関して高炭水化物食より悪く、すなわち、食物炭水化物負荷は、Ｃ５７ＢＬマウスにおいて行われたようにグルコース代謝系を助けた。
【０１４４】
血漿総コレステロールは、とりわけ雌において高炭水化物食で高いが、トリグリセリドは高炭水化物は両方の性別で低かった。雌総コレステロールは同じ食事の雄より約１００mg／dl低かった。
【０１４５】
ＩＴＴは、とりわけ雌において高炭水化物で最良であり、一方高脂肪、高タンパク質および高脂肪、通常タンパク質はとりわけ雄において悪く、これは、最悪の脂肪に対する脂肪応答を有した。本質において、高脂肪：タンパク質比率はＩＴＴに有害な効果を有する。
【０１４６】
高脂肪食は、Ｃ５７ＢＬ(試験１２)を摸倣する傾向にあるａｐｏＥ(−／−)マウスに置いてさえ、明確に問題である。肥満は脂肪を添加すると大きく、一方グルコース代謝は高い炭水化物で良好である。肥満は雌ａｐｏＥマウスで良好に証明された。血中総コレステロールはこれらの試験で高炭水化物で一貫して高いが(血液プールへの前駆体として肝臓中でＥＣにより誘発)、幾分与えた脂肪のタイプに依存し、まだ明らかになっていない点である(しかしこれはａｐｏＥマウスで進行中である)。
【０１４７】
高脂肪食は、高炭水化物食と比較して体重増加を増した。低タンパク質食および高脂肪食は血中グルコース濃度を増加させ、高脂肪食は高炭水化物食よりも高いグルコースレベルであった。インスリン耐性は高炭水化物食で最良であったが、高脂肪／高タンパク質および高脂肪／通常タンパク質は脂肪重量を増加させた。本質において、高脂肪：タンパク質比率はインスリン耐性に有害な効果を有する。
【０１４８】
血漿総コレステロールは、とりわけ雌において高炭水化物食で高い傾向にあるが、トリグリセリドは両方の性別で高炭水化物食で低かった。肥満は脂肪を添加すると大きく、一方グルコース代謝は高い炭水化物食で良好である。血中総コレステロールはこれらの試験で高炭水化物食で一貫して最高であった。
【０１４９】
試験１７
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ(肥満マウスモデル)マウスを３種の食事に無作為化した：１)低炭水化物(２０％ＣＨＯ、４０％タンパク質、４０％脂肪)；２)バランスを取った食事(３３％ＣＨＯ、３３％タンパク質、３３％脂肪)；および３)高炭水化物(６０％ＣＨＯ、２０％タンパク質、２０％脂肪)。各食事の詳細を表３２−３３に示す。
【０１５０】
【表３６】
【０１５１】
【表３７】
【０１５２】
空腹時血漿脂質、コレステロール、経口グルコース耐性試験およびインスリン耐性試験を食事介入１６週後に行った。体重および臓器重量データを表３４に示す。コレステロール、トリグリセリド、およびグルコースデータを表３５−３９に示す。
【０１５３】
インスリン耐性は１：１のタンパク質：脂肪比率で改善した。炭水化物含量が減少すると、血中グルコース制御は増加した。しかしながら、低炭水化物食(タンパク質４０％)は腎臓重量を増加させ、腎臓機能の低下を示唆した。従って、炭水化物含量と共にタンパク質および脂肪の１：１：１比率でバランスを取ったタンパク質：脂肪比率の１：１が最良であった。
【０１５４】
高炭水化物食は低炭水化物およびバランスを取った食事と比較して肝臓トリグリセリドおよび総コレステロールレベルを増加させた。筋肉トリグリセリドレベルで差は見られなかった(表３６参照)。
【０１５５】
【表３８】
【０１５６】
【表３９】
【０１５７】
【表４０】
【０１５８】
【表４１】
【０１５９】
【表４２】
【０１６０】
【表４３】
【０１６１】
心血管疾患についての糖尿病と危険因子の関係
糖尿病および心血管疾患(ＣＶＤ)および／または冠動脈心疾患(ＣＨＤ)は多くの危険因子を共有する。例えば、既知ＣＶＤ危険因子である高血圧(すなわち、＞１４０／９０mmHg)の個体は、正常血圧の個体よりも２型糖尿病を発症する危険性が高い。同様に、３５mg／dL以下の高密度リポタンパク質コレステロール(ＨＤＬＣ)レベルまたは２５０mg／dL以上のトリグリセリド(ＴＧ)レベルの個体(両方ともＣＶＤの既知危険因子である)もまた２型糖尿病の発症の危険性が増加している。
【０１６２】
加えて、糖尿病それ自体が、２型糖尿病を有するヒトが急性心筋梗塞時の高い死亡率を有し、心筋梗塞後の相対的に悪い予後を有することが示されているため、ＣＶＤの危険因子であると見なされ得る。上記のデータは、従って、糖尿病を有する個体は、他のＣＶＤ危険因子を有していなくてさえ、ＣＶＤの増加した危険性を有するとして処置することが推奨されることが示唆される。
【０１６３】
補足された集中的インスリン治療
厳しい血糖制御および特異的栄養素の補足の使用は、いずれか単独の使用に由来し得るものを超えて利点を有する。上記試験の結果は、糖尿病およびその併存症の予防および／または処置だけでなく、血糖制御が有益であり得る他の適応症についての価値ある上方を提供する。例えば、肉体的外傷(例えば、手術、熱傷など)、癌、肥満、および慢性疾患(例えば、慢性呼吸器疾患、潰瘍など)からの回復は“厳しい”血糖制御により改善することが示されている。典型的に、このような血糖制御は低血糖炭水化物源の投与を含む。しばしば、血糖制御は集中的インスリン治療を含む。
【０１６４】
驚くべきことに、集中的インスリン治療の補足はグルタミン合成を促進するが、１種以上の分枝鎖アミノ酸(ＢＣＡＡ)および／またはグルタミン／グルタメートと組み合わせて使用したとき、それはタンパク質合成を促進することが判明し、恐らく、肉体的外傷、癌、肥満、および慢性疾患を含む多くの状態からの回復を助ける。好ましくは、栄養補給は、ゆっくり消化されるおよび／または代謝される糖をさらに含む。適当な糖は、例えば、イソマルト(isomalt)、イソマルトース、トレハロース、Ｄ−タガトース、タピオカ・デキストリン、およびスクロマルトを含む。
【０１６５】
上記のような補給はインスリン感受性を改善し、血中および／または血漿グルコース濃度を減少させ、改善された窒素バランスおよび内因性タンパク質合成を含む良好な代謝応答を可能にする。実験的に、アミノ酸補足を含む集中的インスリン治療が：ロイシン(１２９対１１２μmol／Ｌ)およびグルタミン(３８１対２４８μmol／Ｌ)の血漿濃度の増加；グルコース(１０９対１７３mg／dL)の循環濃度の減少；タンパク質正味バランス(−３対−１１nmol Ｐｈｅ／分／１００mL ｌｅｇ容量)およびタンパク質合成(４２対２１nmol Ｐｈｅ／分／１００mL ｌｅｇ容量)の改善；ロイシン酸化(１５対３２nmol／分／１００mL ｌｅｇ容量)の減少；およびデノボグルタミン合成(９４対４１nmol／分／１００mL ｌｅｇ容量)の増加を示した。
【０１６６】
筋肉グルタミンは手術後患者および慢性疾患を有する患者で抑制されることが報告されている。それ自体、患者でのグルタミン含量の増加は、彼らの状態を改善することが期待される。より広くは、血糖制御が肉体的外傷または受けた手術からの回復に有益な目的であるため、低血糖炭水化物源、ＢＣＡＡ、およびグルタミンおよび／またはグルタメートを含む経腸またはすする(sip-fed)栄養組成物は、このような患者のタンパク質合成の増加を介した回復を改善させる可能性を有する。
【０１６７】
１：１：１炭水化物：タンパク質：脂肪比率での栄養製剤の補足
上記の通り、１：１：１炭水化物：タンパク質：脂肪比率を有する栄養製剤は糖尿病および／またはその併存症(例えば、心血管疾患、腎臓疾患など)の処置または管理に有利である。より高いタンパク質含量はより速いインスリン放出を助ける。加えて、より高いタンパク質含量およびより低い炭水化物含量の両方が、血中グルコース濃度の管理を助ける。
【０１６８】
しかしながら、１：１タンパク質：脂肪比率を有する栄養製剤も、血糖制御の改善、糖尿病その併存症、またはそれらの症状の処置に有用な１種以上の成分をさらに補足し得る。そのような成分は、トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、ゆっくり消化可能な炭水化物、リポ酸、コロハ、４−ヒドロキシイソロイシン、緑茶葉および抽出物、シナモン、バナバ抽出物、ムラサキフトモモ種子、アルギニン、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ果汁、クロミウム、およびバナジウムを含む。２種以上のこのような成分を、１：１タンパク質：脂肪比率を有する栄養製剤と共に、または無しで使用することは、血中へのグルコースの出現の遅延、食後血漿インスリン濃度の減少、グルコース抵抗性の減少、および／またはグルコース感受性の増加に相加的または相乗的結果をもたらすと考えられる。このような成分の生理学的および他の特性は以下に記載する。さらに２種以上のこのような成分を、１：１タンパク質：脂肪比率を有する栄養製剤と共に、または無しで使用することは心血管疾患または事故(incident)の処置または予防に相加的または相乗的結果をもたらすと考えられる。このような成分の生理学的および他の特性は以下に記載する。
【０１６９】
トウチ抽出物
トウチ抽出物(ＴＥ)は、醗酵大豆の水−抽出粉末である。ＴＥは、コウジカビで醗酵させた大豆に由来する。ＴＥはα−グルコシダーゼ活性を阻害することが示されており、アカルボースおよびボグリボースと同様、２型糖尿病を有する個体の血中グルコース濃度およびＨｂＡ１ｃ値の減少をもたらす。ＴＥはα−グルコシダーゼを排他的に阻害し、アミラーゼ、ペプシン、トリプシン、キモトリプシンまたはリパーゼのような他の消化酵素は阻害しない。炭水化物吸収を阻害するその能力のため、ＴＥはグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびグルカゴン様ペプチド−２(ＧＬＰ−２)の血漿濃度を増加させるように作用することが可能である。
【０１７０】
ＧＬＰ−１は、遠位小腸および結腸に位置する内分泌Ｌ細胞から分泌されるホルモンである。ＧＬＰ−１はグルコース依存性インスリン分泌、およびベータ細胞増殖および新生を刺激するように働く。ＧＬＰ−１は栄養、ホルモンおよび神経刺激に応答して分泌され、一次刺激は経腸栄養である。ＴＥは炭水化物の破壊を阻害し、炭水化物が腸に存在する時間を延長させる、天然α−グルコシダーゼ阻害剤である。従って、より多い量の炭水化物が遠位小腸に届き、Ｌ細胞と相互作用してＧＬＰ−１分泌を刺激し得る。ＧＬＰ−１の増加した血漿濃度は、血中へのグルコースの出現の遅延におけるＴＥの効果に加えて、血糖制御を改善する。
【０１７１】
ＧＬＰ−２は、遠位小腸および結腸に位置する内分泌Ｌ細胞から分泌されるホルモンである。ＧＬＰ−２は、腸構造および機能を、陰窩−絨毛構造を改善し、酵素およびトランスポーター活性を増加させることにより増進するように働く。ＧＬＰ−２栄養、ホルモンおよび神経刺激に応答して分泌され、一次刺激は経腸栄養である。ＴＥは炭水化物の破壊を阻害し、炭水化物が腸に存在する時間を延長させる、天然α−グルコシダーゼ阻害剤である。従って、より多い量の炭水化物が遠位小腸に届き、Ｌ細胞と相互作用してＧＬＰ−２分泌を刺激し得る。ＧＬＰ−２の増加した血漿濃度は腸構造および機能を改善し、そして腸炎症を減少させる。
【０１７２】
ベネファイバー
ベネファイバー(一部加水分解されたグアーガム)は、グアーガムから抽出された独特な機能性繊維である。グアーガムの元々の高粘性は加水分解後にほとんどなくなり、液体食事および栄養製剤への添加に理想的となる。ベネファイバーの鎖長は、高いに結合した６００ガラクトマンナン(galactomannon)単位ほど大きくてよいが、大半のベネファイバーは８０から２００の平均鎖長を有する。ベネファイバーの利点の多くは、結腸で完全に醗酵され、他の可溶性繊維よりも顕著に多いブチレートを産生するその能力にほとんど依存する。ブチレートはＬ細胞上で作用して、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２をコードする遺伝子であるプログルカゴンの発現を増加させ、故に、経腸栄養素により刺激されたときに、分泌されるためのより多いＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２を提供し得る。ＴＥとベネファイバーの組み合わせは、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の血漿濃度の増加に相加的効果を有する。
【０１７３】
ＴＥとベネファイバー一緒の栄養製剤への取り込みはＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２血漿濃度を増加させ、そして血糖制御および腸構造および機能を改善し、腸炎症を減少する。さらに、この効果は、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２を分解するプロテイナーゼであるジペプチジルペプチダーゼ−IVを阻害する薬剤の潜在的作用を増加する。ジペプチジルペプチダーゼ−IVの阻害と共にＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の血漿濃度を増加させるためのＴＥおよびベネファイバーの付加的効果は、血糖制御および腸構造および機能をさらに改善する。
【０１７４】
加えて、多くの試験が、とりわけ経腸栄養を受けている患者および腸不耐性に感受性の他の集団において、ベネファイバーが腸機能の維持に有益であり、下痢および便秘の両方の管理を助けることを示している。
【０１７５】
ベネファイバーの使用は、それが完全に醗酵され、相当量のブチレートを産生できるため、さらに有利な効果を有する。ベネファイバーは製剤内に１から１０ｇ／サービング(２４０ml／サービングに基づく)の範囲で入れるべきである。
【０１７６】
提供／サービング(２４０ml／サービングに基づく)するＴＥの総量は０.１から１０ｇである。これは、最小有効量から、有益な効果がプラトーに到達するまでの量を含む範囲を可能にする。
【０１７７】
血糖指数が低い食事は、インシュリン様増殖因子−１(ＩＧＦ−１)の減少をもたらし得て、それは癌の発病率および進行の減少をもたらし得る。ＴＥは利用可能な炭水化物を減少させ、したがって、インスリン応答を減少させ、そして血糖応答を減少させる。従って、ＴＥは、炭水化物含有食事の消費後の血糖応答を減少させるため、癌の発病率および進行を減少させる。
【０１７８】
可溶性繊維混合物 − イヌリンおよびベネファイバー
イヌリンは、β−２−１結合により結合したβ−Ｄフルクタンの中鎖から成る。それは、チコリー、アーティチョーク、アスパラガスおよびタマネギを含む食事ならびにチコリー根からの抽出物に一般的に見られる天然食事成分である。イヌリンは容易に水に溶け、甘みを示し、これは鎖長が長くなるに連れて減少する。イヌリンは、チコリー根の熱水抽出により製造でき、６０までの重合度を有し、平均鎖長１２から２５である。イヌリンは非常に醗酵性の繊維であり、強いプレバイオティク活性を有する。多くのインビトロおよびヒト試験が、イヌリンが特異的ビフィズス菌(bifidogenic)効果を有することを示している。ベネファイバーと同様、いくつかの試験がイヌリンが下痢の危険性を減少できることを示している。
【０１７９】
イヌリンとベネファイバーの組み合わせは、いずれか単独よりも腸の健康に大きな効果を有し得る。各繊維は異なる腸分解速度、および特異的腸活性領域を有する。イヌリンのプレバイオティク能はベネファイバーより高い。しかしながら、ベネファイバーはより多くのブチレートを産生する。イヌリンとベネファイバーの混合物が消費されたとき、腸管での醗酵時間は長くなり、より多種の短鎖脂肪酸(ＳＣＦＡ；アセテート、プロピオネートおよびブチレート)を産生し、２種の繊維の混合物は、有益な細菌種、ビフィズス菌および乳酸菌の増殖を、いずれかの繊維単独よりも良好にまたは同等に促進し得る。
【０１８０】
可溶性繊維混合物 − ＦＯＳおよびＧＯＳ
フルクトオリゴ糖は、β−２−１結合により結合している短および中鎖β−Ｄフルクタンである。イヌリンおよびオリゴフルクトースはフルクトオリゴ糖として分類される。それらは、チコリー、アーティチョーク、アスパラガスおよびタマネギを含む食事に一般的に見られる天然食事成分であり、そしてスクロースから合成され、またはチコリー根から抽出される。
【０１８１】
イヌリンおよびオリゴフルクトースは容易に水に溶け、甘みを示し、これは鎖長が長くなるに連れて減少する。イヌリンは、チコリー根の熱水抽出により製造でき、そしてオリゴフルクトースはイヌリンの部分的酵素加水分解により得られる。故に、イヌリンおよびオリゴフルクトースは互いに鎖長または重合度により区別される。ＦＯＳと一般に呼ばれるオリゴフルクトースは、９より低い重合度と３から５の平均鎖長を有し、そしてイヌリンは６０を超える重合度と１２から２５の平均鎖長を有する。ＦＯＳはプレバイオティク活性を有する非常に醗酵性の繊維であり、それはビフィズス菌および乳酸菌の増殖を刺激する。ベネファイバーと同様、試験は、ＦＯＳが便秘および下痢を予防または軽減できることを示している。
【０１８２】
ガラクトオリゴ糖(ＧＯＳ)は、ラクトースから酵素反応により製造される消化されない炭水化物である。それらは結腸内細菌の基質として作用し、結腸で非常に醗酵性である。ＧＯＳは腸ビフィズス菌および乳酸菌の増殖を刺激し、ＳＣＦＡ濃度を増加させ、結腸ｐＨを減少させ；従って、それらは強いプレバイオティクスであり、消化器環境に有益であると考えられる。
【０１８３】
ＦＯＳとＧＯＳの組み合わせが、いずれか一つを単独で使用したときよりも、有益な細菌の増殖の促進におけるそれらの相乗作用のために、腸の健康により大きなプレバイオティク効果を有することが報告されている。ＦＯＳとＧＯＳの混合物は、いずれか単独よりもビフィズス菌および乳酸菌の増殖を顕著に増加させる。加えて、ＳＣＦＡ産生および基質同化作用がまた混合により増加される。
【０１８４】
多くの試験が、腸内細菌の増加および幼児における排便特性の改善に対する、ＦＯＳおよびＧＯＳ混合物の効果を試験している。結果は、混合物が、種々の種、とりわけビフィズス菌および乳酸菌の最大数が増加するような相乗的な方法で有益な腸内細菌の増加を促進することを示す。加えて、ＦＯＳとＧＯＳの混合物はまたＳＣＦＡの産生および排便頻度を増加し、そして便秘の便を顕著に柔らかくすることが報告されている。
【０１８５】
加えて、ブチレートがＬ細胞に働き、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２をコードする遺伝子であるプログルカゴンの発現を増加させ、故に、経腸栄養素により刺激されたときに、分泌されるためのより多いＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２を提供し得る。
【０１８６】
食後血糖症(血糖)の減少
粘性の食物繊維および単離された粘性の繊維の炭水化物含有食への添加は、多くの管理された臨床試験で、血中グルコースおよびインスリン応答に顕著な改善をもたらすことが判明している。血中グルコース濃度の大きな、急速な増加が、膵臓のベータ細胞がインスリン分泌を増加させるためのシグナルである。長期の、血中グルコースの再発する増加および過剰なインスリン分泌が２型糖尿病(ＤＭ)ならびに心血管疾患の危険性を増加させると考えられる(下記疾患予防参照)。
【０１８７】
２つの食事の炭水化物含量が等しいとき、繊維、特に粘性の繊維の存在が、一般に、より低い、しかしより持続した血中グルコースの増加および顕著に低いインスリン濃度をもたらす。
【０１８８】
２型糖尿病
米国における精製した炭水化物摂取の増加および繊維摂取の減少が、疫学的比率近くまでの、２型糖尿病(ＤＭ)の罹病率の増加と並行している。多くの前向きコホート試験は、繊維、特に全粒穀物からの穀物繊維に富む食事が、２型ＤＭの減少と顕著に関係することを発見している。食物繊維摂取の増加単独による２型ＤＭ予防における効果を評価する介入試験はないが、２つの重要な介入試験が、繊維摂取の増加を含むライフスタイルの変更の組み合わせが、耐糖能障害の成人の２型ＤＭの発症の危険性に有効であることを発見している。肥満、不活動性および遺伝因子を含む多くの因子が２型ＤＭ発症の危険性を高めるが、観察試験および介入試験の結果は、繊維に富む食事が、特に高危険性個体においてグルコース耐性を改善し、２型ＤＭの危険性を減少させることを示す。
【０１８９】
イソマルトース
イソマルトースは、スクロースと類似した物理特性を有し、故にスクロースの代替物の可能性がある、天然に存在するジサッカライドである。イソマルトースとスクロースの最も重要な差異は、イソマルトースが腸酵素によりスクロースよりも遅い速度で加水分解されることである。これは健康なおよび糖尿病の対象の両方で血中グルコース、フルクトース、およびインスリンレベルのゆっくりした上昇を導く。一つの試験は健康対象において、血中グルコースは、５０ｇのイソマルトース投与後６０分の１１０.９±４.９mg／dlのピークまで徐々に増加し、一方５０ｇのスクロースは、６０分で１４３.３±８.８mg／dlのピークをもたらし、空腹時レベルまで急速に減少すると報告している。同様の応答が糖尿病対象でも示された。血漿グルコースレベルは、イソマルトース摂取１２０分後のそのピーク(１９５±１４mg／dl)まで徐々に増加した。対照的に、スクロース摂取後、２３７±１２mg／dlのピークレベルに６０分以内に到達した。加えて、インスリン濃度の変化は、スクロース摂取(５９.３±１２.０μU／ml)と比較してイソマルトース(４１.１±７.４μU／ml)で顕著に小さかった。
【０１９０】
他の試験は、ラットにおける炭水化物および脂質代謝に対するイソマルトース含有製剤の短期および長期効果を試験した。短期効果は、投与１５分および３０分後、血漿グルコースレベルが、デキストリン含有標準製剤と比較して、イソマルトース含有製剤を投与したラットで低いことを確認した。加えて、曲線下面積は、デキストリン含有標準製剤(２７９.５±２８.５mmol×分／Ｌ)と比較して、イソマルトース含有製剤(１６２.０±１４.２mmol×分／Ｌ)で小さかった。インスリン分泌指数は群間で差はなく、イソマルトース含有製剤が初期相インスリン応答に影響し得ないことを示す。イソマルトース含有製剤投与２ヶ月後、体重は変わらなかったが、血清トリグリセリド(０.５４±０.０４対１.３１±０.１２mmol／Ｌ)およびインスリン(５０.２±３.７対７４.２±２.０pmol／Ｌ)レベルは、末梢組織における改善されたインスリン感受性(０.９４±０.０３対０.７６±０.０３mmol／kg／分)と共に減少した。精巣上体、腸間膜および後腹膜脂肪組織重量は、イソマルトース含有製剤を投与された群で低かったが、肝臓および膵臓の重量は増加していた。著者らは、これらの結果はイソマルトースによる低血糖指数および改善された血糖制御に主によるものであると結論付けている。
【０１９１】
興味深いことに、近年の報告は、イソマルトースが成体における精神集中を高め得ることを示す。著者らは、イソマルトースがスクロースと同じ方法で成体における精神集中を高めるが、イソマルトースの効果は長く続く傾向にあると結論付けている。最小有効量は５ｇ以上であると概算された。さらなる試験がイソマルトース効果の機構を調べるために行われている。
【０１９２】
イソマルトースは小腸でゆっくりそして完全に消化され、ゆっくりした血中グルコースおよびインスリン応答を提供する。イソマルトースのこの特性は有益な可能性があり、糖尿病用製品におけるその使用を支持し得る。
【０１９３】
ゆっくり消化可能な炭水化物源
ゆっくり消化可能な炭水化物を含む栄養製剤は、血中グルコースを管理するために糖尿病の個体を助けるために重要であるが、また小腸の遠位部分に到達する炭水化物の量を増やし、Ｌ細胞と炭水化物の接触を増加し、そして恐らくＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の産生を増加する。スクロマルトおよびトレハロースはイソマルトースと類似の特性を有し、糖尿病患者におけるグルコース管理改善のために同じ可能性を有する。スクロマルトはスクロースおよびマルトース由来である。トレハロースは２個のグルコース単位から成り、１個のグルコース分子は他方に対して上下逆である。加えて、ゆっくり吸収される他の炭水化物を栄養製剤内に包含し得る。
【０１９４】
加えて、ブチレートはＬ細胞上で作用し、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２をコードする遺伝子であるプログルカゴンの発現を増加させ、故に、経腸栄養素により刺激されたときに、分泌されるためのより多いＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２を提供し得る。
【０１９５】
リポ酸
リポ酸(ＬＡ)は、糖尿病の血液からのグルコースの除去を改善し、そしてまた抗酸化作用を介して組織損傷を予防することが報告されている。ＬＡの使用が、糖尿病が末梢神経損傷の最も一般的な原因であるやっかいな状態であるポリニューロパチーに関連する疼痛を減少できることも主張されている。
【０１９６】
ＬＡはＲ−およびＳ−立体異性体のラセミ混合物であり得る。(Ｒ)−ＬＡのバイオアベイラビリティは(Ｓ)−ＬＡより大きいことが報告されている。加えて、動物実験は、ＬＡのＲ−立体異性体がＳ−またはラセミ混合物よりもインスリン感受性の改善についてより有効あることを示している。６００mg ＬＡの全多岐的アベイラビリティは食事摂取により減少することが示されており、低用量ＬＡの最大効果のために、胃が空であるときに投与すべきであることが示唆される
【０１９７】
本態性高血圧ラットの食事へのＬＡ(５００mg ＬＡ／kg食)の補足は、血中グルコースおよびインスリンレベル、収縮期血圧、および細胞質[Ｃａ２＋]ｉを減少させる。ストレプトゾトシン誘発(ＳＴＺ)糖尿病ラットの食事に、ＬＡ(４００mg ＬＡ／kg)を補い、４から７ヶ月後、血中グルコースは非処置コントロールに対してＬＡラットで顕著に減少したが、ＬＡまたはインスリンで処置したラットの間では差異はなかった。結果として、ＳＴＺ−糖尿病ラットへのＬＡの長期間の補給は高血糖の減少に必要であった。さらに、ＬＡのＳＴＺ誘発糖尿病ラットへの補給は、静脈内インスリン耐性試験後のグルコースの曲線下面積の１３％減少により証明される通り、末梢インスリン感作効果をもたらした。ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの食事へのＬＡ(３０mg ＬＡ／体重kg)補給は、腎臓皮質グルタチオン含量を他の抗酸化剤よりも増加させた。ＬＡは糸球体糖尿病性傷害の予防において有効なツールであると報告された。
【０１９８】
２０名の２型糖尿病での非対照試験で、４週間１２００mg ＬＡ(経口)がグルコース代謝の指標を改善することが示された。ＬＡ処置後、ラクテートおよびピルベートは、経口グルコース負荷後４５％減少した。経口で、ＬＡ酸は、６００mg ＬＡ３回で１８００mg／日の用量まで安全であることが報告されている。２０名の２型糖尿病での他のパイロット試験で、６００、１２００および１８００mg／日 ＬＡ経口投与が、プラセボ対照と比較して、インスリンが刺激するグルコース処分を改善した。インスリン感受性はＬＡ処置で１７％改善されることが報告されている。ＬＡの３つの濃度間で差異は観察されなかった。これは、６００mg ＬＡ／日を超えてさらなる利点はないことを示し得る。
【０１９９】
ＬＡ(６００mg／日)の錠剤を３ヶ月与えた糖尿病患者は、血漿脂質ペルオキサイド／(ビタミンＥ／コレステロール)の比率により測定して酸化的ストレスが少ないことが報告された。血糖制御と脂質ペルオキサイドまたは脂質ペルオキサイド対(ビタミンＥ／コレステロール)の間に相関は観察されなかった。
【０２００】
ここに示す証拠は、リポ酸補足が、グルコース代謝の指標の改善を介してさらなる利点を提供し得、そしてまた血中グルコース制御を改善することを示唆する。
【０２０１】
４−ヒドロキシイソロイシン(コロハ種子)
以前のコロハ(Trigonella foenum-graecum)種子での研究は、その可溶性繊維フラクション(本質的にガラクトマンナン)の、糖尿病に関連する血中グルコース上昇の制御における効果を試験した。しかしながら、アミノ−酸(４−ヒドロキシイソロイシン；aka ID-1101)は、インスリン非依存性糖尿病のグルコース制御における有益な効果を有する可能性があるコロハ種子の他の生物活性成分である。
【０２０２】
コロハ種子は、２０から３０％タンパク質および約５０％の炭水化物を、食物繊維の形で含むことが報告されている。コロハ種子(ID-1101)から抽出されたアミノ酸は、それが唯一コロハ種子によって産生され、そして非タンパク質新生分子鎖アミノ酸であるため、特に興味深い。
【０２０３】
ID-1101は、２型糖尿病の２つの別々のそして必須の機能不全を介して働くと考えられ得。これらの機構は(１)膵臓ベータ細胞におけるグルコースに対するインスリン応答の改善および(２)膵外性組織におけるインスリン受容体基質(ＩＲＳ)およびホスホイノシトール(ＰＩ)３−キナーゼのインスリン活性化の増強を含む。
【０２０４】
いくつかの動物実験は、コロハおよびその抽出物の血糖制御効果を調査している。最近の試験では、１００mg／kg ID-110を３週間投与された肥満、インスリン抵抗性Zucker fa/faラットが、コントロール肥満ラットでの漸進的な進行と比較して、高インスリン血症が減少した(Ｐ＜０.０５)。著者らは、ID-1101が、そのインスリン分泌性効果と無関係にインスリン感作効果を発揮すると結論付けている。
【０２０５】
コロハ全種子粉末(食事中５％)を、アロキサン誘発糖尿病Wistarラットに３週間投与し、空腹時血中グルコースがコントロール濃度まで回復した。１型糖尿病におけるコロハの治療的役割は、グルコースおよび脂質代謝酵素活性のより正常な値への変更に起因するものであり得て、故に肝臓および腎臓グルコースホメオスタシスを安定化する。
【０２０６】
イヌモデルにおける糖尿病に対するコロハの効果を、以下の２つのサブフラクションを使用して検討した：サブフラクション−Ａ：種皮および内乳フラクション；繊維に富む(７９.６％)およびサブフラクション−Ｂ：子葉および軸；サポニン(７.２％)およびタンパク質(５２.８％)に富む。各サブフラクションをイヌに１日２回の餌に混ぜて与えた。サブフラクション−ａおよびインスリン処置は高血糖、糖尿、高血漿グルカゴンおよびソマトスタチンレベルを減少させた。サブフラクション−Ａはまた経口グルコース耐性試験に対する高血糖性応答を減少させた。対照的に、サブフラクション−Ｂは糖尿病イヌの高血糖または膵臓ホルモンに効果を有しなかった。コロハ種子の抗糖尿病特性は、種皮および内乳に存在すると考えられるが、このサブフラクションはまた繊維(高粘性；１１５cP)に冨み、種子のこのサブフラクション中の１種以上の未知の薬理学的化合物の存在を除くことは不可能であった(Ribes et al. 1986)。
【０２０７】
経口で２および８ｇ／kg用量で正常およびアロキサン誘発糖尿病ラットに投与したコロハは、正常および糖尿病ラットの両方で血中グルコースの顕著な減少(Ｐ＜０.０５)をもたらし、血糖減少効果は用量相関であった(Khosla et al. 1995)。
【０２０８】
正常およびアロキサン糖尿病マウスの血清グルコースレベルに対するTrigenolla foenum graceum種子の煎出およびエタノール抽出物の効果を試験した。正常およびアロキサン処理マウスへの４０−８０％煎出物の１回０.５ml 経口投与は、その後６時間にわたり低血糖を発症させた。血中グルコース濃度の減少は非常に顕著であり、６時間で最大であり、用量依存的であった。アロキサン処理マウスにおけるエタノール抽出物(２００−４００mg／kg)によりもたらされる低血糖も用量依存的であり、２００mg／kgが２００mg／kg トルブタミドと同等の効果であった。
【０２０９】
コロハ種子抽出物を糖尿病予備軍(sub-diabatic)および軽度糖尿病ウサギ(ｎ＝５)に、５０mg／体重kgで１５日投与した。処置はグルコース耐性曲線を顕著に減弱し、グルコース誘発インスリン応答を改善し、血糖減少効果がインスリン合成および／またはベータ細胞からの分泌の刺激を介することを示唆する。重症糖尿病ウサギ(ｎ＝５)への５０mg／体重kgで３０日の長期投与は空腹時血中グルコースを顕著に減少させたが、空腹時血清インスリンレベルをかなり低い程度でしか上昇させず、これは活性原理の膵臓該モードの作用機序を示唆する。この効果はまた利用可能なインスリンへの組織感受性の増加によるものでもあり得る。血糖減少効果は、重篤な低血糖症発症の危険性は何もなくゆっくりであるが持続した。
【０２１０】
４−ヒドロキシイソロイシンおよびイソロイシンが同じ作用機序を有し得るため、グルコース取り込みに対するイソロイシン経口投与の非常に簡単な外観を提示する。経口イソロイシン(０.３ｇ／体重kg)は、ロイシンおよびバリン処置と比較して７週齢ラットの血漿グルコースを減少させることが報告されている。分枝鎖アミノ酸はインスリン分泌を刺激することが示されている。生理学的濃度(各０.２５mmol／ｌ)で一緒に使用したロイシンおよびイソロイシンは、膵臓からのインスリン分泌を倍増することが報告されている。分枝鎖アミノ酸(ＢＣＡＡ)によるインスリン放出の刺激は、Ｏ２消費の増加と比例し、島ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋比率の増加、４５Ｃａの正味の取り込み、およびサイクリックＡＭＰ濃度の増加と一致した。従って、ＢＣＡＡを介するインスリン放出は、原因としての、燃料(グルタミン)または酵素アクティベーターとして島細胞で作用する異化流束および分泌促進物質作用の増加と関連する。コロハは、要約すると、動物実験データのレビューにより決定されるとおり、血糖制御に中程度であるが、顕著な効果を発揮するように見える。故に、コロハおよびその成分は、糖尿病関連機能不全を扱うために設計した栄養レジメンに包含させたとき、利益を提供し得る。
【０２１１】
糖尿病に対するカテキン(ＥＧＣＧ)／緑茶
緑茶はポリフェノール化合物に冨、それは乾燥茶重量の３０％を構成し得て、フラボノールまたは“カテキン”を含む。赤血球からのグルコース輸送について試験した種々のカテキンの効果の比較は、エピガロカテキン(ＥＧＣ)からエピガロカテキンガレート(ＥＧＣＧ)へのガレート化(gallation)が、グルコース輸送体に対するその親和性を２から４倍の強度で増加させることを示す。故に、ＥＧＣＧは、カテキンの最大生物活性能を有すると考えられる。ほとんどの実験データが特異的カテキン(ＥＧＣＧ)に焦点を絞っているが、インビボで見られる主要な効果は、茶中に見られる数種の化合物の複合作用を必要とし、一つのみではないことを示唆する。
【０２１２】
茶カテキンがどのように糖尿病に作用するかについて数種の機構が提案されている。腸からのグルコース取り込みの阻害が血中グルコースを減少させる提案される一つの機構である。グルコース輸送に対するカテキンの阻害活性を支持する証拠は、緑茶抽出物による粘膜グルコース取り込みおよび門脈血漿グルコース濃度の減少を含む。加えて、茶抽出物はまたＮａ＋−Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ活性を減少させる。従って、グルコース輸送が阻害され、Ｎａ＋補助グルコース輸送に必要な勾配を排除することにより腸細胞からのＮａ＋放出が減少すると考えられる。‘ガレート化’ポリフェノール(ＥＧＣＧ対ＥＧＣ)は、両方の没食子酸およびＥＧＣ単独が、グルコース輸送にわずかな阻害活性を有するため、活性形であると考えられる。従って、本化合物のカテキン成分が、ガロイル残基のグルコース輸送体の結合部位への接近を増加し、阻害を促進し得ると考えられる。
【０２１３】
他の提案される機構は、ＥＧＣＧがインスリン受容体チロシンリン酸化および受容体基質−１(ＩＲＳ−１)を増加させ、ＰＩ ３−キナーゼ依存的方法でＰＥＰＣＫ遺伝子発現を減少させることが示されているため、ＥＧＣＧのインスリン様作用である。ＥＧＣＧはまたＰＩ ３−キナーゼを増加させることによりインスリンを摸倣する。
【０２１４】
血漿ＥＧＣＧを１mMまで増加させるのに十分である高用量の緑茶カテキンは、２ｇ グルコース／体重kgの強制喫食により負荷した正常ラットにおける血清グルコース濃度を減少させた。加えて、カテキン(２０−５０μM)はまたアロキサン処置ラットの血漿グルコースを減少させた。
【０２１５】
ラットにTeavigoTM(＞９０％結晶ＥＧＣＧ)添加食(１％)を５週間与えると、満腹時および空腹時両方の血中グルコース濃度を各々−５７および−５０％減少させた。Teavigo(３０および１００mg／kg／日)の強制飼養を使用した１１日試験は、空腹時血中グルコースを各々−１６％から−３２％減少させた。経口グルコース耐性は７％および１９％改善した。血漿インスリンは増加し、また糖新生酵素(ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐａｓｅ)についての肝臓ｍＲＮＡも減少した。
【０２１６】
緑茶抽出物は、空腹時ＳＴＺ誘発糖尿病マウスに３００mg／kgで抗高血糖効果を有するが、３０または１５０mg／kgではないことが観察された。血中グルコース濃度減少中に血中インスリン濃度の変化はなかった。著者らは、緑茶化合物の血中グルコース濃度に対する効果は、末梢組織におけるインスリン作用の促進によると推測している。
【０２１７】
インスリン抵抗性を示すフルクトース給餌ラットへの水と緑茶(０.５ｇ 凍結乾燥茶／１００ml)の補給は、インスリン刺激グルコース取り込みを改善し、また脂肪細胞のＧＬＵＴ４の存在を増加させた。著者らは、緑茶が、恐らくＧＬＵＴ４発現増加を介してインスリン抵抗性を改善すると要約している。
【０２１８】
“エピカテキン”(３０mg／kg ｉ.ｐ.− ２×／日)を４−５日間投与されたアロキサン誘発糖尿病ラットは、血糖濃度が正常まで下がり、アロキサンにより壊死したβ細胞の再生が組織学的に示された。免疫反応性インスリン試験は、該細胞が機能的であることを示した。
【０２１９】
Sheehan et al. (1983)はまたアロキサン処置ラットに３０mg／kg エピカテキンを投与し、エピカテキンがβ細胞に対するアロキサン毒性の保護に有用であり得るが、既存の糖尿病の回復には有用ではないことを報告している。Sheehan et al., Bone et al. (1985)と一致して、また、エピカテキンがラットのアロキサン誘発糖尿病を改善し、発症を中止するまたは確立された糖尿病の回復ができるとの徴候は見つからなかったと主張した調査があった。結果の差異は、エピカテキンの乏しい安定性に関連すると考えら得たが、分析はそれが溶液中で少なくとも５日間安定であることを示した。
【０２２０】
前臨床発見は、ＥＧＣＧおよび茶カテキンの抗糖尿病性効果が腸グルコース輸送(Ｎａ＋−グルコース輸送体)の阻害の結果であることを示唆する。さらなる視点は、高ＥＧＣＧ(＞１０μM)が、糖新生(例えばＰＥＰ−キナーゼ)の阻害により高血糖を予防することである。しかしながら、これらの前臨床試験で使用されたカテキン濃度はヒトで達成可能であるより恐らく高く、経口補給のみで得ることは困難であることに注意することは重要である。
【０２２１】
１０名の健常ボランティアが１.５mmole ＥＧＣＧを摂取した。ＥＧＣＧは、３.９時間の排出Ｔ１／２を有した。２４時間で、ＥＧＣＧは基本レベルに戻った。ＥＧＣＧの最大ピークは１.３μmol.ｌ−１であった。非常に限定された相互変換(ＥＧＣＧからＥＧＣ)が起こり、脱ガレート化が取り込みに必要でないことを示した。ＥＧＣＧは尿で検出されなかった。血漿抗酸化活性の統計学的に有意な増加はＥＧＣＧで見られなかった。
【０２２２】
シナモン
シナモンは熱帯常緑樹の内皮に由来する。２つの主要な種類はCinnamomum cassiaおよびCinnamomum zeylanicumである。C. cassiaは芳香族性樹皮であり、C. zeylanicuに類似するが、強度および質が異なる。C. cassia樹皮は暗く、厚く、そして脆い。コルク状外皮がしばしばこの種類にはある。C. zeylanicumはまたセイロンシナモンまたは‘真シナモン’として既知であり、それはC. cassiaより明るい色であり、甘く、より繊細な香りを有する。
【０２２３】
シナモンはメチルヒドロキシカルコンポリマー(ＭＨＣＰ)を含むことが示されている。このポリマーはタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂを阻害し、それはＴｙｒ−１１５０またはＴｙｒ−１１５１上のインスリン受容体βサブユニットの自己リン酸化ドメインを包含するホスホペプチドを脱ホスホリル化する。従って、ＭＨＣＰは、インスリン受容体のリン酸化を可能にすることによりインスリンの作用を摸倣し、血中グルコース濃度を下げる。シナモンは、シナモンがグルコース取り込みを増加させるために必要なカスケードを刺激し得るため、インスリン抵抗性の個体に有益であり得る。
【０２２４】
バナバ抽出物
バナバとしても知られているLagerstremia speciosa L.は、フィリピン、インド、マレーシア、中国およびオーストラリアを含む熱帯国で育つ植物である。この熱帯植物の葉は、糖尿病および腎臓疾患の処置のための民間薬として使用されている。この葉は大量のコロソリン酸を含み、それは抗糖尿病性特性を有し、タンニンの相当量である。
【０２２５】
バナバ葉の煎出による血中グルコースレベルに対する効果は、Garciaにより早くも１９４０年には調査されていた。後に、Lagerstremia speciosa L.抽出物の血糖低下効果が１９９６年に糖尿病性マウスモデル(２型)において、Kakudaらにより評価された。動物に５週間Lagerstremia speciosa L.抽出物を含む食事を与えた。結果は、糖尿病マウスにおける血漿グルコースレベルの増加が、コントロール食へのＨＷＥ(熱水抽出物)またはＨＰＭＥ(メタノール溶離剤フラクション)の添加により抑制され、水摂取の減少を伴った。さらに、給餌期間の５週目に測定した血清インスリンレベルはＨＷＥ食群で減少していた。
【０２２６】
他の試験において、バナバ抽出物(ＢＥ)はその抗肥満効果の試験のために使用されている。５週齢雌ＫＫ−Ａｙマウスに、セルロースの代わりにバナバ葉からの５％の熱水抽出物を含む試験食を１２週間与えたとき、それらの血中グルコース濃度は抑制されないが、総肝臓脂質含量の顕著な、コントロールレベルの６５％までの減少を示した。この減少は、トリグリセリドの蓄積の減少によるものであった。
【０２２７】
２００３年に、Judyらは、２型糖尿病患者(インスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ)が関与する無作為臨床試験を行った。対象は、毎日軟ゲルまたは硬ゼラチンカプセル中のGlucosolＴＭ(１％コロソリン酸に標準化したLagerstroemia speciosaの葉からの抽出物)を２週間経口で摂取した。血中グルコースレベルの統計学的に有意な減少が、軟または硬ゲル形で提供されたGlucosolを１日４８mg投与した２型糖尿病性患者で観察された。それにも係わらず、軟ゲル形は血中グルコースの抑制により有効であり、それは血中グルコースの３０％減少を示し、対して硬ゲル形は２０％であった。
【０２２８】
最近のインビトロ試験において、ＢＥの３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース輸送および脂肪細胞分化に対する効果が試験された。彼らは蒸留水で抽出したものではなく、熱水およびメタノール抽出物の両方が３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース取り込みを促進することを示し、ＢＥ中の有効成分(複数もある)が水溶性であり、熱安定性であることを示唆する(沸騰および熱蒸発させることが必要な抽出物調製中に試験)。最大グルコース取り込みは、０.１から０.２５ｇ／ＬのＢＥで観察された(２４０nmol／Ｌのインスリンがグルコースの最大取り込みを誘発し、それはＢＥで観察された最大取り込みより２.７倍大きい)。インスリンと同様、ＢＥは最大グルコース取り込みを誘発するまで、最大１５分必要とする。本試験で彼らはＢＥおよびインスリンの間に相加または相乗作用が存在するか否かを確認したが、グルコース取り込みはインスリン単独のときと変わらず、相加または相乗効果が存在しないことを示唆する。
【０２２９】
インスリンは、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を誘発する適性を有する。この効果は、ＢＥの存在下で確認された。結果は、インスリンとは対照的に、１−１００mgのＢＥがＩＢＭＸ−またはＤＥＸ−(前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を誘発するインスリンを含むカクテル)前脂肪細胞の時間および用量依存性阻害を誘発することを示した。さらに、Liuらは分化経路の阻害を試験し、ＢＥがＰＰＡＲγ２のｍＲＮＡ発現を用量依存的方法で大きく阻害し、そしてＧＬＵＴ４の産生を減少することを観察した(ＰＰＡＲγ２およびＧＬＵＴ４は分化のマーカーである)。
【０２３０】
この研究グループは、３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース輸送刺激脂肪細胞阻害を担うＢＥの成分の同定について研究を続けた。彼らは、ＢＥの目的の２つの活性はＢＥのタンニンフラクションに存在すると報告した。
【０２３１】
彼らはSigmaから購入した数種の構造的に関連したガロタンニン化合物の混合物であるタンニン酸(ＴＡ)でさらに実験を行い、ＴＡが、インスリンと類似のプロファイルでグルコース輸送を阻害することを観察し、類似経路の可能性を示唆した。インスリン経路の阻害剤を使用して、彼らはＴＡ誘発グルコース輸送が、インスリン受容体が阻害されたときに遮断されることを示した。最後に、彼らはＴＡが、ＰＰＡＲγのような脂肪生成過程、およびｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎおよびｃ−ｍｙｃのような分化過程に関与する遺伝子に影響することにより脂肪細胞分化を阻害することを証明した。
【０２３２】
タンニンは、植物、果実および飲料のような食事に見られるポリフェノール化合物である。それらは、抗癌、抗酸化、および抗微生物活性を含む多数の生物学的活性を有することが報告されている。一般に、タンニンは消費されたときに負の応答を誘発する。これらの効果は、渋み(astrigency)または苦みもしくは不快な味のような即時のもので有り得て、または、抗栄養／毒性効果に関連する遅延応答を有し得る。
【０２３３】
ＴＡはタンニン化合物の混合物であり、グルコース輸送刺激および脂肪細胞分化の阻害に関与する最も有効な化合物(複数もある)はまだ同定されていない。
【０２３４】
マデグルシルTM
マデグルシルTMは、Syzygium cumini synonyms Eugenia jambolanaおよびSyzygium jambolanumであって、一般にジャウム、ムラサキフトモモ、ブラック・プラムおよびインディアン・ブラックベリーと呼ばれる種子からの抽出物である。ジャウム樹はインド原産であり、熱帯環境で成長する大きな常緑樹である。Syzygium cumini植物の種子、葉および果実は。その血糖低下特性のために伝統的薬剤として使用されている。
【０２３５】
Syzygium cuminiに関連して行われている研究の大半が、その葉、果実、種子、および仁における血糖低下、脂質低下、および抗酸化効果を評価している。Syzygium cuminiの種子および仁において行われた試験のみが正の効果を報告している。興味深いことに、これらの試験の全てがインドで成長した植物を使用して行われているが、効果がないことを報告した試験は、植物の果実または葉を使用しており、そしてブラジルで成長した植物を使用して行われた。
【０２３６】
Sridharおよび同僚らは、Syzygium cumini種子粉末(２５０、５００および１０００mg／kg)の、ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける血糖制御の改善に対する効果を１５日間試験した。彼らは、糖尿病コントロールと比較して、空腹時血中グルコース(−１３、−３０および−４６mg／dl)の減少およびグルコース耐性試験(−２０、−３６および−４６mg／dl)におけるピークレベルの減少を報告した。ムラサキフトモモ種子抽出物はまた血糖制御および脂質プロファイルに有益な結果を示している。Syzygium cumini種子水性抽出物(２.５および５.０ｇ／kg)をアロキサン糖尿病ラットに６週間与え、結果は、血中グルコース(−１０８および１１８mg／dl)の顕著な減少およびフリーラジカル形成の減少であった。しかしながら、７.５ｇ／kg用量は顕著な効果はなかった。
【０２３７】
Princeおよび同僚らは、アロキサン糖尿病ラットで６週間後に、アルコール抽出物(１００mg／kg)がインスリン(−１８３.１mg／dl)と同じ効果で空腹時血中グルコース(−１８０mg／dl)レベルを低下させることを報告した。コレステロールおよび遊離脂肪酸レベルも、糖尿病ラットと比較して、正常ラットおよびインスリン処置糖尿病ラットに類似であった。糖尿病予備軍、軽度糖尿病および重度アロキサン糖尿病ウサギの血中グルコースにおけるSyzygium cumini種子のアルコール抽出物での急性結果も報告されている。Syzygium cumini種子のアルコール抽出物(５０、１００および２００mg／kg)消費９０分以内に、グルコースレベルが軽度糖尿病ウサギ(−２０、−２９および−２８mg／dl)および重度糖尿病ウサギ(−５０.４、−７４.２および−７７.９mg／dl)で低下した。Syzygium cumini種子アルコール抽出物(１００mg／kg)消費１５日後、軽度糖尿病(−６４mg／dl)および重度糖尿病(−８４mg／dl)ウサギのグルコースレベルは顕著に減少した。同様の結果が総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドでも報告されている。Syzygium cumini種子抽出物の効果は、糖尿病ラット脳における組織損傷の減少でも示されている。６週間の水性抽出物(５ｇ／kg)脂質の後に、アロキサン糖尿病ラットの脳においてチオバルビツール酸反応物質(ＴＢＡＲＳ)が減少し、カタラーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼが増加することが報告されている。しかしながら、アルコール抽出物の投与は、これらのパラメータ全てを正常レベル近くまで持っていった。ムラサキフトモモ種子のアルコール抽出物は水性抽出物より良いと結論付けられた。これらのデータに基づき、ムラサキフトモモ種子のアルコール抽出物は抗糖尿病、抗高脂血症および抗酸化効果を有するように見える。
【０２３８】
研究の大半は、Syzygium cumini仁の効果の試験を、抗糖尿病、抗酸化および抗高脂血症剤としてレビューした。Groverおよび同僚らは、Syzygium cumini仁の水性抽出物(２００mg／kg)が、ストレプトゾトシン糖尿病ラットで４０日後に、グルコース濃度(−９４.７mg／dl)を低下させ、多尿症を予防し、正常尿アルブミンレベルに維持することを報告した。Syzygium cumini仁の水性、水性凍結乾燥およびアルコール抽出物はGroverおよび同僚らによって試験された。彼らは、各抽出物の２００mg／kg用量が、アロキサン糖尿病ラットで３週間後にグルコースレベルを低下させる類似の結果となることを発見した。さらに、ラットの中程度および重度糖尿病における水性凍結乾燥抽出物(４ヶ月)の効果の実験は、血漿グルコースレベルが中程度糖尿病(−１９４mg／dl)で部分的に正常化され、重度糖尿病(−７８mg／dl)ではわずかにしか減少しないことを確認した。故に、Syzygium cumini仁の効果は、本疾患の重症度に依存する。Vikrantおよび同僚らは、Syzygium cumini仁の水性およびアルコール抽出物(１００、２００および４００mg／日)両方の、フルクトース給餌ラットに対する効果を試験し、４００mg／日での水性抽出物のみが食事中の高フルクトース(６６.４６対７５.４６mg／dl)により誘発された高血糖および高インスリン血症を予防したと報告した。対照的に、Raviおよび同僚らによる４つの別々の試験は、Syzygium cumini仁アルコール抽出物の抗酸化、抗高脂血症および高糖尿病剤としての利益を報告しており、そしてまたその効果が経口糖尿病剤であるグリベンクラミドを摸倣することを報告した。２００４年に、彼らは、Syzygium cumini仁アルコール抽出物(１００mg／kg)が、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて３０日後に、血中グルコースを減少させ、インスリン濃度を増加させ、体重を正常化し、酸化的ストレスのマーカーを改善し、そして肝臓、腎臓および膵臓生理学を改善するとの２つの別々の試験を公開した。彼らはまたSyzygium cumini仁抽出物(１００mg／kg)が、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて３０日後に総コレステロール、リン脂質、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸をコントロールレベルまで正常化することも報告している。
【０２３９】
Syzygium cumini種子の異なる部分の効果を決定するために、Raviおよび同僚らは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおけるSyzygium cuminiの全種子、仁および種皮のアルコール抽出物の血糖低下活性を評価した。彼らは、各調製物１００mg／kgの３０日後に、全種子はグルコースレベルに対して中程度の効果を有し、仁はグルコースレベルをグリベンクラミドのレベルまで正常化し、そして種皮はグルコースレベルに効果がないことを報告した。彼らは仁およびグリベンクラミド処置のみがコレステロールおよび肝臓グリコーゲンレベルをコントロールレベルまで正常化することも発見した。これらのデータに基づき、Syzygium cumini仁はグルコースおよび脂質レベル、および酸化的ストレスに対する正の効果を有するようである。しかしながら、水性またはアルコール抽出物のいずれがより有益であるのかの決定的証拠はない。
【０２４０】
Syzygium cuminiの水性抽出物がエラグ酸およびアルカロイドジャンボシン(jambosine)を含み、アルコール抽出物が没食子酸、エラグ酸、コリラジンおよびケルセチンを含むことが報告されている。Syzygium cuminiの活性成分は、それが両方の抽出物に含まれ、多くの試験で水性およびアルコール性抽出物両方の利益が報告されているため、エラグ酸であり得る。しかしながら、Syzygium cumini中の実際の活性成分を決定する試験は行われていない。
【０２４１】
Syzygium cuminiの作用機構を調査する試験はない。しかしながら、Ravi、PrinceおよびGroverは、血糖低下作用は、生存しているβ細胞によりインスリンを放出するよう刺激するためであり得ることを示唆している。この仮説は、血糖低下効果が重度糖尿病性モデルと比較して軽度から中程度糖尿病性モデルにおいてより顕著であり、インスリンレベルが増加することが報告されているとの事実により支持される。これらのモデルにおいて、糖尿病は、本質的にβ細胞の破壊を標的とするアロキサンおよびストレプトゾトシンにより誘発された。加えて、Raviおよび同僚らにより行われた実験はグリベンクラミドを投与された動物の群を含み、そして一貫して、Syzygium cumini群の動物はグリベンクラミドを投与された動物と類似の結果であった。グリベンクラミドはスルホニルウレアであり、その作用機序はβ細胞からのインスリン分泌を刺激することである。故に、Syzygium cuminiの作用機序はインスリン分泌の刺激であり得る。具体的機構的試験がこの仮説の確認のために必要である。
【０２４２】
アルギニン
特異的アミノ酸が、インスリン分泌の刺激によりグルコース制御を改善できるであろうことが仮説立てられている。インスリン抵抗性のマウスモデルを使用した先の試験は、この仮説を支持する。アルギニン(１.７５ｇ)、フェニルアラニン(０.４０ｇ)およびロイシン(１.２０ｇ)を含むアミノ酸混合物は、慢性アミノ酸給餌後に食後グルコース応答を改善した。これらの観察は、アルギニン単独(２ｇ)またはアルギニン(４.７ｇ)およびロイシン(３.３ｇ)のいずれかでヒトにおいて急性に確認されている。両方の調製物が、標準製剤と比較して血糖応答を改善した。
【０２４３】
加えて、van Loonおよび同僚らは、８名の健康な男性における、小麦タンパク質加水分解物／アミノ酸(アルギニン、フェニルアラニンおよびロイシン)混合物のインスリン応答に対して報告している。一晩絶食後、対象は炭水化物単独または炭水化物とタンパク質加水分解物／アミノ酸混合物を消費した。両方の処置は血漿グルコースおよびインスリンの増加をもたらした。しかしながら、インスリン応答は、炭水化物を単独で消費したのと比べて、アミノ酸混合物を炭水化物と共に消費したときに大きかった。これは、特異的アミノ酸がインスリン血漿濃度の上昇により血糖制御に関係するとの仮説を支持するさらなる証拠を提供する。
【０２４４】
研究は、アルギニンのインスリン感受性の増加に対する効果および血糖制御を改善するその能力について本質的に試験した。これは、アルギニン補足(９ｇ／日)を１ヶ月消費した糖尿病の６名のヒトで本質的に試験した。プラセボと比較して、アルギニンは前腕血流およびグルコース処分を顕著に増加させ、そして収縮期血圧および内因性グルコース産生を減少させた。加えて、アルギニンはインスリン感受性を改善させた。Sianiおよび同僚らは、経口サプリメント(１０ｇ／日)およびアルギニンに富む食事(１０ｇ／日)からとしてアルギニンの効果を試験した。彼らは、アルギニンサプリメントおよび食事からのアルギニンの両方が、コントロール食(〜４ｇ アルギニン／日)と比較して６名の健康対象で収縮期および拡張期血圧を減少させると報告した。血中グルコースはアルギニンサプリメントにより顕著に減少し、アルギニンに富む食事でわずかに減少した。
【０２４５】
対照的に、Gannonおよび同僚らにより９名の健康男性での試験は、２５ｇのグルコース摂取２時間後のインスリン濃度における経口アルギニン(１mmol／kg 除脂肪体重、〜１０ｇ平均)に顕著な効果がないことを示した。しかしながら、研究者らは、血漿グルコース増加の減弱を記していた。故に、アルギニンがインスリン感受性および血糖制御を改善する能力は、糖尿病の人々で障害されていることが既知のインスリン分泌の増加を刺激するため、糖尿病のヒト達でより有効であり得る。
【０２４６】
インスリン感受性および血糖制御を改善するその能力に加えて、アルギニンは酸化的ストレスおよび組織損傷を減少し、そして血管機能を改善することが報告されている。Lubecおよび同僚らによるクロスオーバー試験で、脂質過酸化が、糖尿病の３０名の患者におけるマロンジアルデヒドの尿レベルで評価して、アルギニン(１ｇ／日)の毎日の補給により顕著に減少した。本患者は、３ヶ月間アルギニン、その後プラセボまたはその逆に無作為に割り振られた。興味深いことに、マロンジアルデヒドは、患者がアルギニン処置を受けているときに顕著に増加し、そしてマロンジアルデヒドの尿排泄は、アルギニン処置を受けた群がプラセボに変わったときに顕著に増加し、アルギニンの、それが酸化的ストレスを減少できる保護効果を示す。
【０２４７】
加えて、アルギニンは腎臓の酸化的損傷を減少することができ得る。アルギニンが酸化的ストレスおよび腎臓組織損傷を減少できる能力は、糖尿病マウスモデルで試験された。アルギニン投与に続き、酸化的ストレスの指標である脂質過酸化および糖酸化は顕著に減少した。加えて、腎臓コラーゲン蓄積、腎臓重量およびアルブミン尿も、アルギニンにより顕著に増加した。これらの発見は、腎臓組織損傷が増加した糸球体コラーゲン蓄積に一部関与すると考えられているため、糖尿病に関連する腎症への重要な暗示である。
【０２４８】
長期アルギニン補足はまた、糖尿病の併存症の一つである内皮機能不全も軽減し得る。健康ボランティアの群で、６ヶ月のアルギニン補足(９ｇ／日)は、プラセボ群と比較して、アセチルコリンに応答した小血管冠動脈血流を顕著に増加させた。同様に、４ヶ月のアルギニン補足(２１ｇ／日)は、内皮機能不全を伴う高コレステロール血症対象における内皮依存性拡張を増加させた。しかしながら、アルギニンはリポタンパク質レベルに影響を有しなかった。アルギニンの食事での補足(３週間１２ｇ／日)は、高コレステロール血症の男性における拡張期血圧の少ない低下および血漿ホモシステインの中程度減少に関係すると報告されている。疫学的試験は、多すぎるホモシステイン(血中アミノ酸である)が、冠動脈心疾患、卒中および末梢血管疾患の高い危険性に関連することを示している。故に、アルギニンは、糖尿病に関連する長期合併症の管理を助けるために顕著な役割を有し得る。
【０２４９】
アルギニンは、効率的な創傷治癒に重要な多くの代謝的および生理学的身体機能を制御する。それは条件的に必須であり、それが、身体がストレス下にあるかまたは損傷状態にあるときに必要であることを意味する。アルギニンは、リンパ球免疫応答の刺激により、創傷の感染性合併症の危険性を減少する。それはプロリンの前駆体であり、それはヒドロキシプロリン、次にコラーゲンに変換し、それは創傷治癒に重要である。加えて、アルギニンは、創傷治癒に必要な細胞増殖に重要であるポリアミンの合成に重要な要素である。最後に、アルギニンは傷への増加した血液供給を促進し、それにより循環系を改善することが報告されている。
【０２５０】
２つの試験が、創傷治癒における有益な効果を示している。Barbulおよび同僚らは、３６名の健康な、非喫煙ボランティアを、３０ｇのアルギニンヒドロクロライド(２４.８ｇの遊離アルギニン)、３０ｇのアルギニンアスパルテート(１７ｇの遊離アルギニン)、またはプラセボの毎日の補給に無作為化した。人工的に傷を付け、治癒をヒドロキシプロリン、新規コラーゲン合成および沈着の指数の測定により２週間の期間モニターした。アルギニンサプリメントは、存在するヒドロキシプロリンの量により評価して、標準的な傷におけるコラーゲン沈着の量を顕著に増加した。加えて、アルギニンを受けたボランティアの免疫応答は増加していた。
【０２５１】
類似の試験で、Kirkおよび同僚らは、６５歳より上の３０名の人々を３０ｇのアルギニンアスパルテート(１７ｇの遊離アルギニン)および６５歳より上の１５名の人々をプラセボに無作為に割り当てた。彼らはアルギニン補足が、存在するヒドロキシプロリンの量により評価して、標準的な傷におけるコラーゲンの量を顕著に増加させることを報告した。加えて、免疫応答はアルギニン補足群で大きかった。
【０２５２】
アルギニンの創傷治癒における利益はまた動物モデルでも試験されている。アルギニン補足ラットは、切開の破壊の強度により判断して、ならびにスポンジ肉芽腫における増加したヒドロキシプロリンレベルにより判断して、アルギニン欠損ラットよりも改善された創傷治癒を示した。加えて、アルギニンは糖尿病および正常ラットの両方で創傷治癒を加速した。Witteおよび同僚らは、コントロールおよび糖尿病ラットでアルギニン補足ありまたは無しで創傷治癒速度を比較する試験を３６匹のラットで行った。彼らは、１０日後の破壊の強度が、アルギニン補足を受けたラットで、受けていないものより改善されていることを発見した。この差異は、コントロールと比較したとき、糖尿病ラットで顕著であった。同様に、Shiおよび同僚らは、コントロールおよび糖尿病ラットでアルギニン補足ありまたは無しで創傷治癒速度を比較する試験を５６匹のラットで行った。彼らは、１０日後の破壊の強度が、アルギニン補足を受けたコントロールおよび糖尿病ラットの両方で顕著に改善することを発見した。
【０２５３】
米国で糖尿病と診断された人の約１２％が、糖尿病性足潰瘍の病歴を有し、それはさらなる足潰瘍ならびに下肢切断の危険因子を増加させる。加えて、欧州では、糖尿病を有する約６６０,０００名が足潰瘍を有し、これらの個体の１０％が最終的に下肢切断を受けると概算される。故に、糖尿病用製剤へのアルギニンの添加は、糖尿病関連創傷の予防および処置のために重要である。
【０２５４】
多不飽和脂肪酸比率
さらなる成分を構成しないが、数名の研究者らが、低比率のオメガ−６：オメガ−３脂肪酸が、異脂肪血症、炎症、およびインスリン抵抗性を含む糖尿病に関連する状態を改善し得ると仮説立てている。オメガ−３脂肪酸は、抗血栓症効果に関連する代謝物の前駆体であるが、オメガ−６脂肪酸は血栓症、凝集、血液粘性、および炎症を増加するエイコサノイド産生のための基質である。従って、オメガ−３脂肪酸に比して大量のオメガ−６脂肪酸の食事消費は、炎症促進、アテローム生成促進生理学的環境に適するように代謝をシフトし得る。これらの生理学的観察は、適切なエイコサノイドバランスに維持することがが、多不飽和脂肪酸の負の効果を最小にし、そして可能性のある健康利点を最大にするために必須であることを示唆する。
【０２５５】
魚油：エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸
異常リポタンパク質代謝に大きく関係する心血管疾患は、糖尿病の主要な合併症の一つである。魚油は、血清トリグリセリドのようなあるリポタンパク質フラクションに有益な効果を有することが示されている。加えて、疫学的試験は、海魚からのオメガ−３脂肪酸の中程度の消費が、高齢個体における心血管疾患死亡率を減少させ得、そしてグルコース不耐性発症の危険性を減少させることを示唆する。従って、米国糖尿病協会は、オメガ−３を含む魚を週に２皿以上食べることが、糖尿病の個体に推奨されるはずであると述べる。同様に、米国心臓協会は、冠動脈心疾患を有する個体は、毎日約１ｇエイコサペンタエン酸＋ドコサヘキサエン酸(ＥＰＡ＋ＤＨＡ)を、好ましくは脂肪に富む魚からそして医師の監視下ならばサプリメントとして消費することを推奨している。高トリグリセリド血症の個体については、米国医師会は医師の監視下の１日２から４ｇのＥＰＡ＋ＤＨＡの毎日の補給を示唆している。
【０２５６】
メタアナリシスは、糖尿病を有する患者のトリグリセリド濃度における魚油(用量範囲：３から１８ｇ／日)の著しい強化を証明した(〜０.５６mmol／Ｌの減少)。しかしながら、ＬＤＬコレステロールにおける正味の効果は〜０.２１mmol／Ｌの増加であり、試験で最も顕著な効果は高トリグリセリド血症の対象を含んだ。同様の結果が、以前のメタアナリシスにおいても示されており、それは、血清トリグリセリドの〜０.６０mmol／Ｌの平均減少、ＬＤＬコレステロールの〜０.１８mmol／Ｌ増加、およびヘモグロビンＡ１ｃへの有害な効果がないことを報告した。このアナリシスは、血漿トリグリセリド濃度における魚油補給の効果が、糖尿病を有する個体でもっと顕著であることを発見した。
【０２５７】
魚油補給は、糖尿病または高トリグリセリド血症の個体で行ったほとんどの試験において血漿トリグリセリドの減少が一貫して観察されている。魚油は、肝臓トリグリセリド産生の減少により、トリグリセリド濃度を減少させるようである。これらのデータは、魚油補給が、インスリン抵抗性の増加した肝臓トリグリセリド合成特性を補正する手段であり得ることを示す。さらに、動物試験は、魚油が肝臓および骨格筋トリグリセリドを減少させ得ることを示している。
【０２５８】
いくつかの試験が、魚油補給でＬＤＬコレステロールの増加を報告しているが、その他は、濃度の顕著な変化を報告していないか、または効果は用量により変わった。ＬＤＬコレステロール濃度の魚油誘発増加は、恐らく、肝臓由来ＶＬＤＬからＬＤＬコレステロール粒子への変換の増加による。観察される増加したＬＤＬコレステロールの臨床的意義は不確かであり、ＬＤＬコレステロール濃度に対する魚油の効果に関連する文献には多くの変動が存在し、これは、一部、投与した量の広範さ、補給期間、試験設計および対象数によるものであろう。
【０２５９】
糖尿病を有する患者における魚油の心臓保護効果は、一部、増加した動脈コンプライアンスおよび血小板機能、および減少した酸化的ストレス(Mori TA 2000)および炎症により仲介され得る。大規模、無作為プラセボ対照試験の結果は、魚油消費(〜１.０８ｇ ＥＰＡ／日)が、リポタンパク質を変化させることなく心血管疾患事象を減少させることを示した。この観察は、魚油群におけるコンジュゲートしたジエン形成の減少と組み合わさって、心臓保護は酸化的ストレスの減少によるものであるとの仮説を研究者らにもたらした。
【０２６０】
血糖制御における魚油の効果を報告した介入試験は多様な結論に達しており、いくつかは空腹時グルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、および／またはグルコース消失速度により測定して、改善された、影響を受けないまたは減少した血糖制御を示した。Hendraおよび同僚らの結果は、補給期間が結果に影響し得ることを示唆する。１０ｇ／日の魚油補給で３週間後、研究者らは、糖尿病の４０名の患者において空腹時血中グルコースの有意な増加を観察したが、６週間介入後、ベースラインからの差異はもはや統計学的に有意ではなかった。補給のレベルは、Schectmanおよび同僚らの試験に影響し、彼らは空腹時血中グルコースおよび糖化ヘモグロビンが、１ヶ月７.５ｇ／日 魚油補給で顕著に増加するが、４ｇ／日補給ではしないことを報告した。全体として、３つのかなり大規模なメタアナリシスがこのデータをよく分析し、血糖制御に魚油が顕著な効果がないことを発見した。
【０２６１】
魚油の血糖制御に対する効果と同様、インスリン感受性に対する影響も雑多であった。動物試験は、インスリン感受性が魚油含有食により増大され得ることを示唆した。糖尿病の個体で、インスリンが刺激するグルコース消失により評価して、エクスビボ インスリン感受性は３ｇ 魚油／日で一つの試験で改善されたが、他の試験では(１０ｇ／日)感受性は障害を受けた。他の試験は、糖尿病の個体のインスリン感受性に良い効果も悪い効果もないことを発見している。
【０２６２】
他の成分
上記のような１：１：１炭水化物：脂肪：タンパク質比率を有する栄養製剤に包含するのに適する他の成分は、クロロゲン酸(ナトリウム依存性グルコース輸送を阻害)、マンゴスチン(ＩＫＫ阻害に関連する抗酸化および抗炎症)、ヤシ油工場廃液(抗酸化活性を増加し、アテローム性動脈硬化症病巣を減少させるフェノール成分(phenolics))、クロミウム(インスリン感受性増加および血糖制御改善)、バナジウム(インスリン様活性を示し、グルコース取り込みを刺激し、そしてタンパク質チロシンホスファターゼおよび糖新生を阻害)、および脂肪細胞におけるインスリン依存性グルコース代謝を増加できる化合物(例えば、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、および出芽酵母)を含む。
【０２６３】
本発明は、上記の具体的な態様に限定されず、添付の特許請求の範囲により定義される変化した、修飾されたおよび同等な対象を含むことは認識されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン感受性を増加させるため、インスリン抵抗性を減少させるため、血中へのグルコースの出現を遅延させるため、食後血漿インスリン濃度を減少させるため、食後脂肪クリアランスを増加させるため、または心血管疾患もしくは事故(incident)を処置もしくは予防するための、ａ. タンパク質源、ｂ. 脂肪源およびｃ. 炭水化物源を含む栄養製剤であって、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であり、各々が該製剤の総カロリーの１５％から４５％を構成する製剤；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項２】
脂肪源がリノール酸(１８：２)の形で該製剤の総カロリーの２％以上を構成する、請求項１記載の栄養製剤。
【請求項３】
以下の少なくとも１つをさらに含む、請求項１または２に記載の栄養製剤：トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、スクロマルト(sucromalt)、トレハロース、リポ酸、４−ヒドロキシイソロイシン、カテキン、シナモン、バナバ抽出物、マデグルシル、アルギニン、分枝鎖アミノ酸、グルタミン、グルタメート、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ油工場廃液、クロミウム、バナジウム、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、出芽酵母、およびそれらの組み合わせ。
【請求項４】
インスリン感受性を増加させるため、インスリン抵抗性を減少させるため、血中へのグルコースの出現を遅延させるため、食後血漿インスリン濃度を減少させるため、食後脂肪クリアランスを増加させるため、または心血管疾患もしくは事故を処置もしくは予防するための、ａ. タンパク質源、ｂ. 脂肪源およびｃ. 炭水化物源を含む栄養製剤であって、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が１：１：１の比率であり、各々が該製剤の総カロリーの１／３を構成する製剤。
【請求項５】
以下の少なくとも１つをさらに含む、請求項４記載の栄養製剤：トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、スクロマルト、トレハロース、リポ酸、４−ヒドロキシイソロイシン、カテキン、シナモン、バナバ抽出物、マデグルシル、アルギニン、分枝鎖アミノ酸、グルタミン、グルタメート、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ油工場廃液、クロミウム、バナジウム、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、出芽酵母、およびそれらの組み合わせ。
【請求項６】
脂肪源がリノール酸(１８：２)を含む、請求項４または５記載の栄養製剤。
【請求項７】
リノール酸(１８：２)が該製剤の総カロリーの２％以上を構成する、請求項６記載の栄養製剤。
【請求項８】
インスリン感受性を増加させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項９】
インスリン抵抗性を減少させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１０】
血中へのグルコースの出現を遅延させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１１】
食後血漿インスリン濃度を減少させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１２】
食後脂肪クリアランスを増加させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１３】
心血管疾患または事故(incident)を処置または予防するための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗性を減少させるための組成物であって、
ｉ.タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１５】
血中へのグルコースの出現を遅延させるための組成物であって、
ｉ. タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１６】
食後血漿インスリン濃度を減少させるための組成物であって、
ｉ. タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１７】
食後脂肪クリアランスを増加させるための組成物であって、
ｉ. タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１８】
心血管疾患または事故を処置または予防するための組成物であって、
ｉ. タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１９】
哺乳動物に投与するための、請求項１４から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトである、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が１：１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１／３を構成する、請求項１４から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
以下の少なくとも１つをさらに含む、請求項１４から２１のいずれかに記載の組成物：トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、スクロマルト、トレハロース、リポ酸、４−ヒドロキシイソロイシン、カテキン、シナモン、バナバ抽出物、マデグルシル、アルギニン、分枝鎖アミノ酸、グルタミン、グルタメート、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ油工場廃液、クロミウム、バナジウム、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、出芽酵母、およびそれらの組み合わせ。
【請求項２３】
脂肪源がリノール酸(１８：２)を含む、請求項１４から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
リノール酸(１８：２)が該組成物の総カロリーの２％以上を構成する、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
心血管疾患または事故が糖尿病の併存症である、請求項１８記載の組成物。
【請求項２６】
心血管疾患または事故が心血管疾患、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳血管疾患、卒中、メタボリック症候群、網膜症、失明、高血圧、血栓症および炎症からなる群から選択される、請求項１８記載の組成物。
【請求項１】
インスリン感受性を増加させるため、インスリン抵抗性を減少させるため、血中へのグルコースの出現を遅延させるため、食後血漿インスリン濃度を減少させるため、食後脂肪クリアランスを増加させるため、または心血管疾患もしくは事故(incident)を処置もしくは予防するための、ａ. タンパク質源、ｂ. 脂肪源およびｃ. 炭水化物源を含む栄養製剤であって、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であり、各々が該製剤の総カロリーの１５％から４５％を構成する製剤；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項２】
脂肪源がリノール酸(１８：２)の形で該製剤の総カロリーの２％以上を構成する、請求項１記載の栄養製剤。
【請求項３】
以下の少なくとも１つをさらに含む、請求項１または２に記載の栄養製剤：トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、スクロマルト(sucromalt)、トレハロース、リポ酸、４−ヒドロキシイソロイシン、カテキン、シナモン、バナバ抽出物、マデグルシル、アルギニン、分枝鎖アミノ酸、グルタミン、グルタメート、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ油工場廃液、クロミウム、バナジウム、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、出芽酵母、およびそれらの組み合わせ。
【請求項４】
インスリン感受性を増加させるため、インスリン抵抗性を減少させるため、血中へのグルコースの出現を遅延させるため、食後血漿インスリン濃度を減少させるため、食後脂肪クリアランスを増加させるため、または心血管疾患もしくは事故を処置もしくは予防するための、ａ. タンパク質源、ｂ. 脂肪源およびｃ. 炭水化物源を含む栄養製剤であって、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が１：１：１の比率であり、各々が該製剤の総カロリーの１／３を構成する製剤。
【請求項５】
以下の少なくとも１つをさらに含む、請求項４記載の栄養製剤：トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、スクロマルト、トレハロース、リポ酸、４−ヒドロキシイソロイシン、カテキン、シナモン、バナバ抽出物、マデグルシル、アルギニン、分枝鎖アミノ酸、グルタミン、グルタメート、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ油工場廃液、クロミウム、バナジウム、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、出芽酵母、およびそれらの組み合わせ。
【請求項６】
脂肪源がリノール酸(１８：２)を含む、請求項４または５記載の栄養製剤。
【請求項７】
リノール酸(１８：２)が該製剤の総カロリーの２％以上を構成する、請求項６記載の栄養製剤。
【請求項８】
インスリン感受性を増加させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項９】
インスリン抵抗性を減少させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１０】
血中へのグルコースの出現を遅延させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１１】
食後血漿インスリン濃度を減少させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１２】
食後脂肪クリアランスを増加させるための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１３】
心血管疾患または事故(incident)を処置または予防するための組成物の製造を目的とする、請求項１から７のいずれかに記載の栄養製剤の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗性を減少させるための組成物であって、
ｉ.タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１５】
血中へのグルコースの出現を遅延させるための組成物であって、
ｉ. タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１６】
食後血漿インスリン濃度を減少させるための組成物であって、
ｉ. タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１７】
食後脂肪クリアランスを増加させるための組成物であって、
ｉ. タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１８】
心血管疾患または事故を処置または予防するための組成物であって、
ｉ. タンパク質源；
ii. 脂肪源；および
iii. 炭水化物源
を含んでおり、タンパク質源および脂肪源が１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１５％から４５％を構成する組成物；ただし、タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が３０：３０：４０の比率ではない。
【請求項１９】
哺乳動物に投与するための、請求項１４から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトである、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
タンパク質源、脂肪源および炭水化物源が１：１：１の比率であって、各々が該組成物の総カロリーの１／３を構成する、請求項１４から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
以下の少なくとも１つをさらに含む、請求項１４から２１のいずれかに記載の組成物：トウチ抽出物、一部加水分解されたグアーガム、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトース、スクロマルト、トレハロース、リポ酸、４−ヒドロキシイソロイシン、カテキン、シナモン、バナバ抽出物、マデグルシル、アルギニン、分枝鎖アミノ酸、グルタミン、グルタメート、魚油、クロロゲン酸、マンゴスチン、ヤシ油工場廃液、クロミウム、バナジウム、マンサク、オールスパイス、ローリエ、ナツメグ、丁子、キノコ、出芽酵母、およびそれらの組み合わせ。
【請求項２３】
脂肪源がリノール酸(１８：２)を含む、請求項１４から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
リノール酸(１８：２)が該組成物の総カロリーの２％以上を構成する、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
心血管疾患または事故が糖尿病の併存症である、請求項１８記載の組成物。
【請求項２６】
心血管疾患または事故が心血管疾患、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、脳血管疾患、卒中、メタボリック症候群、網膜症、失明、高血圧、血栓症および炎症からなる群から選択される、請求項１８記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【公開番号】特開２０１３−１００３５３（Ｐ２０１３−１００３５３Ａ）
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１３−２８１１４（Ｐ２０１３−２８１１４）
【出願日】平成２５年２月１５日（２０１３．２．１５）
【分割の表示】特願２００８−５０５４７７（Ｐ２００８−５０５４７７）の分割
【原出願日】平成１８年４月４日（２００６．４．４）
【出願人】（５９９１３２９０４）ネステク ソシエテ アノニム (637)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−２８１１４（Ｐ２０１３−２８１１４）
【出願日】平成２５年２月１５日（２０１３．２．１５）
【分割の表示】特願２００８−５０５４７７（Ｐ２００８−５０５４７７）の分割
【原出願日】平成１８年４月４日（２００６．４．４）
【出願人】（５９９１３２９０４）ネステク ソシエテ アノニム (637)
【Ｆターム（参考）】
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