説明

グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法

ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTに対する阻害効果を有する化合物が提供される。本発明はさらに、医薬組成物、上述の化合物の調製方法、合成中間体の調製方法、および上述の化合物を、SGLT阻害によって影響を受ける疾患および状態を治療するために、独立して、または他の治療薬剤と組み合わせて使用する方法も提供する。本発明の化合物は、特に、代謝性障害(限定されないが、1型糖尿病および2型糖尿病が挙げられる)、高血糖、糖尿病合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー[例えば、進行性腎疾患]、ニューロパチー、潰瘍、小血管障害および大血管障害、および糖尿病性足疾患)、インスリン耐性、メタボリック症候群(X症候群)、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患を含む疾患および状態の予防および治療に適している。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ:
【化82】

〔式中、
MおよびXは、それぞれ独立して、酸素;硫黄;SO;SO;ハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CシクロアルキルおよびC〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC〜C 1,1−シクロアルキレン;およびC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキルおよび(C〜Cアルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHからなる群から選択されるか;または場合により、Mは独立して単結合をあらわし;
Yは、(CH;(CHCH=CH;CH=CH(CH;CHCH=CHCH;(CHC(O);C(O)(CH;C(O)NH(CH;(CHNHC(O);C(O)O(CH;(CHSO;SO(CH;および(O)C(CHC(O)からなる群から選択されるメンバーであり;nは1〜3の整数であり、mは0〜2の整数であり、各水素は独立して、場合により、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CシクロアルキルおよびC〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と交換されており;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルケニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜Cアルキニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルケニル、C〜Cシクロアルキリデンメチル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルケニル、(C〜C10)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C〜Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イル、(C〜Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C〜Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルキルスルファニル、C〜C10シクロアルキルスルフィニル、C〜C10シクロアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルケニルスルファニル、C〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSOと交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはRおよびRがフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、RおよびRが、場合により結合し、RとRとで、C〜Cアルキレン架橋、C〜Cアルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、C〜C10シクロアルケニル、(C〜C10)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルケニル、C〜Cシクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C〜Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イル、(C〜Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C〜Cアルケニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜Cアルキニル)C〜Cアルキルオキシ、(アリール)C〜Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルキルスルファニル、C〜C10シクロアルキルスルフィニル、C〜C10シクロアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルケニルスルファニル、C〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSOと交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜C10シクロアルキルオキシおよびC〜Cアルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
およびRがフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、RおよびRが、場合により結合し、RとRとで、C〜Cアルキレン架橋、C〜Cアルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、O、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキルおよびC〜Cアルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得;
、R、RおよびRはそれぞれ、ヒドロキシ、(C〜C18アルキル)カルボニルオキシ、(C〜C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C〜Cアルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、アリール−(C〜C)アルキル、ヘテロアリール−(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルケニルオキシ、C〜Cアルキニルオキシ、(C〜C)シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C〜C)シクロアルキル−(C〜C)アルキルオキシ、(C〜C)シクロアルケニル−(C〜C)アルキルオキシ、アリール−(C〜C)アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C〜C)アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキルオキシ−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルケニルオキシ−(C〜C)アルキル、アリールオキシ−(C〜C)アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C〜C)アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NR、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており;
は、H、C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーであり;
MおよびXが両方とも酸素であり、Yが(CHである場合、R、RおよびRはそれぞれヒドロキシであり、Rは水素であり、Rはスピロ炭素に対して相対的にパラの位置にあるハロである。〕。
【請求項2】
XがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
MがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
YがCHまたはC(O)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
、R、RおよびRのうち少なくとも1つがヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
、R、RおよびRのうち少なくとも2つがヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
MがOであり;XがOであり;YがCHまたはC(O)であり;Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され;R、R、RおよびRのうち少なくとも2つがヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
MがCHであり;XがOであり;YがC〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシで場合により置換されたCHおよびC(O)からなる群から選択され;Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され;R、R、RおよびRのうち少なくとも2つがヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
下式を有する化合物:
【化83】

〔式中、
Yは、(CH、(CHCH=CH、CH=CH(CHおよびCHCH=CHCHからなる群から選択され、nが1〜3の整数であり、mが0〜2の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CシクロアルキルおよびC〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換され得;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
シクロアルキル基またはシクロアルキル部分では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換される。〕。
【請求項11】
医薬的に許容される担体中に、請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項12】
請求項1に記載の化合物と、抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの治療薬剤とを含む、組み合わせ医薬。
【請求項13】
前記治療薬剤が、少なくとも1つの抗糖尿病剤である、請求項12に記載の組み合わせ医薬。
【請求項14】
前記抗糖尿病剤が、インスリン、スルホニルウレア、インスリン分泌向上剤、ビグアニド、スルホニルウレア/ビグアニドの組み合わせ、メグリチニド、チアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン/ビグアニドの組み合わせ、オキサジアゾリジンジオン、PPAR−γアゴニスト、PPAR−α/γデュアルアゴニスト、PPAR−α/γ/δパンアゴニスト、レチノイドX受容体アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン受容体チロシンキナーゼ刺激剤、トリペプチジルペプチダーゼII阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース 1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、ピルベートデヒドロゲナーゼ阻害剤、イミダゾリン誘導体、肝臓グルコース新生阻害剤、D−キロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3阻害剤、インクレチンミメティック、グルカゴン受容体アンタゴニスト、GLP−1、GLP−1アナログ、GLP−1受容体アゴニスト、アミリン、アミリンアナログまたはアゴニスト、aP2阻害剤、β−3アドレナリン作動受容体アゴニストおよびインスリン感受性エンハンサーからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項13に記載の組み合わせ医薬。
【請求項15】
前記抗糖尿病剤が、インスリン、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド(glipyride)、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、エクセナチド、ムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル、メタグリダセン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、ソラベグロンおよびプラムリンチドからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項14に記載の組み合わせ医薬。
【請求項16】
前記治療薬剤が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン放出刺激剤、食欲抑制剤、ドーパミンアゴニスト、H−ヒスタミンアンタゴニスト、5−HT2c受容体アゴニスト、β−3アドレナリン作動受容体アゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、抗うつ剤/アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログまたはレプチン受容体アゴニスト、NPY受容体アンタゴニストまたは調整剤、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも1つの抗肥満剤である、請求項12に記載の組み合わせ医薬。
【請求項17】
前記抗肥満剤が、リモナバン、オルリスタット、シブトラミン、トピラマート、ゾニサミド、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、ドプレキシンおよびアキソキンからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項16に記載の組み合わせ医薬。
【請求項18】
前記治療薬剤が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、PPAR−αアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、アシル−コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、低密度リポタンパク質受容体活性化剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸抑制薬、ナトリウム/胆汁酸共輸送体阻害剤およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの脂質低下/脂質調整剤である、請求項12に記載の組み合わせ医薬。
【請求項19】
前記脂質低下/脂質調整剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、ロスバスタチン、コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、エフルシマイブ、エルダシマイブ、レシミビド、リオチロニン、レボチロキシン、リラプラジブ、ダラプラジブ、エトモキシル、アシピモクスおよびトルセトラピブからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項18に記載の組み合わせ医薬。
【請求項20】
有効量の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、1型糖尿病または2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連する疾患を治療する方法。
【請求項21】
治療的に有効量の、抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬剤を同時または連続的に投与する工程をさらに含む、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
治療的に有効量の請求項1に記載の化合物を、単独で投与するか、または抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療する方法。
【請求項23】
下式の化合物:
【化84】

〔式中、
Pは水素またはヒドロキシ保護基であり;
Xは、酸素;硫黄;SO;SO;ハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CシクロアルキルおよびC〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC〜C 1,1−シクロアルキレン;およびC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキルおよび(C〜Cアルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHからなる群から選択され;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルケニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜Cアルキニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルケニル、C〜Cシクロアルキリデンメチル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルケニル、(C〜C10)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C〜Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イル、(C〜Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C〜Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルキルスルファニル、C〜C10シクロアルキルスルフィニル、C〜C10シクロアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルケニルスルファニル、C〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSOと交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはRおよびRがフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、RおよびRが、場合により結合し、RとRとで、C〜Cアルキレン架橋、C〜Cアルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されているか、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、C〜C10シクロアルケニル、(C〜C10)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルケニル、C〜Cシクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C〜Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イル、(C〜Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C〜Cアルケニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜Cアルキニル)C〜Cアルキルオキシ、(アリール)C〜Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルキルスルファニル、C〜C10シクロアルキルスルフィニル、C〜C10シクロアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルケニルスルファニル、C〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSOと交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜C10シクロアルキルオキシおよびC〜Cアルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得、または
およびRがフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、RおよびRが、場合により結合し、RとRとで、C〜Cアルキレン架橋、C〜Cアルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、O、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキルおよびC〜Cアルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得;
、R、RおよびRはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C〜C18アルキル)カルボニルオキシ、(C〜C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C〜Cアルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、アリール−(C〜C)アルキル、ヘテロアリール−(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルケニルオキシ、C〜Cアルキニルオキシ、(C〜C)シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C〜C)シクロアルキル−(C〜C)アルキルオキシ、(C〜C)シクロアルケニル−(C〜C)アルキルオキシ、アリール−(C〜C)アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C〜C)アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキルオキシ−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルケニルオキシ−(C〜C)アルキル、アリールオキシ−(C〜C)アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C〜C)アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NR、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており;
は、H、C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕。
【請求項24】
下式の化合物:
【化85】

〔式中、
Qは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基およびC〜Cアルケニルからなる群から選択され;
Xは、酸素;硫黄;SO;SO;ハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CシクロアルキルおよびC〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC〜C 1,1−シクロアルキレン;およびC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキルおよび(C〜Cアルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHからなる群から選択され;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルケニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜Cアルキニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルケニル、C〜Cシクロアルキリデンメチル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルケニル、(C〜C10)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C〜Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イル、(C〜Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C〜Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルキルスルファニル、C〜C10シクロアルキルスルフィニル、C〜C10シクロアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルケニルスルファニル、C〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSOと交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはRおよびRがフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、RおよびRが、場合により結合し、RとRとで、C〜Cアルキレン架橋、C〜Cアルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されているか、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、C〜C10シクロアルケニル、(C〜C10)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルケニル、C〜Cシクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C〜Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イル、(C〜Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C〜Cアルケニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜Cアルキニル)C〜Cアルキルオキシ、(アリール)C〜Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルキルスルファニル、C〜C10シクロアルキルスルフィニル、C〜C10シクロアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルケニルスルファニル、C〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSOと交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜C10シクロアルキルオキシおよびC〜Cアルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
およびRがフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、RおよびRが、場合により結合し、RとRとで、C〜Cアルキレン架橋、C〜Cアルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、O、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキルおよびC〜Cアルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得;
、R、RおよびRはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C〜C18アルキル)カルボニルオキシ、(C〜C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C〜Cアルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、アリール−(C〜C)アルキル、ヘテロアリール−(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルケニルオキシ、C〜Cアルキニルオキシ、(C〜C)シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C〜C)シクロアルキル−(C〜C)アルキルオキシ、(C〜C)シクロアルケニル−(C〜C)アルキルオキシ、アリール−(C〜C)アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C〜C)アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキルオキシ−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルケニルオキシ−(C〜C)アルキル、アリールオキシ−(C〜C)アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C〜C)アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NR、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており;
は、H、C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕。
【請求項25】
(a)式IIIaのハロアリール中間体
【化86】

〔式中、
Pは水素またはヒドロキシ保護基であり;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルケニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜Cアルキニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルケニル、C〜Cシクロアルキリデンメチル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルケニル、(C〜C10)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C〜Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イル、(C〜Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C〜Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルキルスルファニル、C〜C10シクロアルキルスルフィニル、C〜C10シクロアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルケニルスルファニル、C〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSOと交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはRおよびRがフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、RおよびRが、場合により結合し、RとRとで、C〜Cアルキレン架橋、C〜Cアルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、C〜C10シクロアルケニル、(C〜C10)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルケニル、C〜Cシクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C〜Cアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、C〜Cアルキルアミノ、ジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C〜Cアルキル)ピペラジン−1−イル、(C〜Cアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C〜Cアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C〜Cアルケニル)C〜Cアルキルオキシ、(C〜Cアルキニル)C〜Cアルキルオキシ、(アリール)C〜Cアルキルオキシ、(ヘテロアリール)C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルキルスルファニル、C〜Cアルキルスルフィニル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルキルスルファニル、C〜C10シクロアルキルスルフィニル、C〜C10シクロアルキルスルホニル、C〜C10シクロアルケニルスルファニル、C〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSOと交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、C〜C10シクロアルキルオキシおよびC〜Cアルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
およびRがフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、RおよびRが、場合により結合し、RとRとで、C〜Cアルキレン架橋、C〜Cアルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、O、S、CO、SO、SOまたはNRによって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキルおよびC〜Cアルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得;
は、H、C〜CアルキルおよびC〜Cアルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕
と、下式を有する化合物
【化87】

〔式中、
Xは、酸素;硫黄;SO;SO;ハロ、ヒドロキシ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CシクロアルキルおよびC〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC〜C 1,1−シクロアルキレン;およびC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキルおよび(C〜Cアルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHからなる群から選択され;
、R、RおよびRはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C〜C18アルキル)カルボニルオキシ、(C〜C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C〜Cアルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、(C〜C10)シクロアルキル−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルケニル−(C〜C)アルキル、アリール−(C〜C)アルキル、ヘテロアリール−(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜Cアルケニルオキシ、C〜Cアルキニルオキシ、(C〜C)シクロアルキルオキシ、C〜Cシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C〜C)シクロアルキル−(C〜C)アルキルオキシ、(C〜C)シクロアルケニル−(C〜C)アルキルオキシ、アリール−(C〜C)アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C〜C)アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキル)アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、ジ−(C〜Cアルキル)アミノカルボニル−(C〜C)アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜Cアルキルオキシ)カルボニル−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキルオキシ−(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルケニルオキシ−(C〜C)アルキル、アリールオキシ−(C〜C)アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C〜C)アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C〜CアルコキシおよびC〜Cアルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NR、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換されている。〕
とを、式IIの化合物
【化88】

〔式中、基は上に提供された意味を有する。〕
を生成するのに十分な条件下で接触させる工程を含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法。
【請求項26】
化合物5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオールまたはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項27】
5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(メトキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;(5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチルアセテート;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;N−((5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル)アセトアミド;および(5−クロロ−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6−イル)(4−エチルフェニル)メタノンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項28】
5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3,3’,4’,5’−テトラオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−フルオロ−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオールおよび5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンジル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項29】
医薬的に許容される担体中に請求項27に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項30】
医薬的に許容される担体中に請求項28に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項31】
有効量の請求項26〜28のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、1型糖尿病または2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連する疾患を治療する方法。
【請求項32】
下式を有する化合物:
【化89】

〔式中、
Yは、(CH、(CHCH=CH、CH=CH(CHおよびCHCH=CHCHからなる群から選択され、nが1〜3の整数であり、mが0〜2の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、C〜CシクロアルキルおよびC〜Cシクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換され;
はハロであり;
は、水素、ハロ、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、(C〜C10シクロアルキル)C〜Cアルキル、(C〜C10シクロアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルオキシ)C〜Cアルキル、(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、ジ−(C〜Cアルキルアミノ)C〜Cアルキル、C〜Cアルキルオキシ、C〜C10シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、シクロアルキル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSOによって互いに独立して交換される。〕。

【図1A】
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【図1B】
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【図1C】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【公表番号】特表2009−538339(P2009−538339A)
【公表日】平成21年11月5日(2009.11.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−512269(P2009−512269)
【出願日】平成19年5月22日(2007.5.22)
【国際出願番号】PCT/US2007/069487
【国際公開番号】WO2007/140191
【国際公開日】平成19年12月6日(2007.12.6)
【出願人】(505413679)テラコス・インコーポレイテッド (7)
【Fターム(参考)】