グルタミニルシクラーゼに関連した新規遺伝子
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)のアイソザイムである新規グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ様タンパク質(QPCTL)に、及びこれらのアイソザイムをコードする単離された核酸に関し、これらの全ては、新たな治療薬の発見のために、シクラーゼ活性を測定するために、及びこれらのグルタミニルシクラーゼアイソザイムに対する化合物の阻害活性を決定するために有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)配列番号:11〜18の1つのアミノ酸配列を含むポリペプチド、若しくは(b)それに対して少なくとも約75%類似であり、かつ同じ生物学的機能を示すアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするか;又は配列番号:2〜9の1つの選択的スプライスバリアントであるか;又は前記(a)若しくは(b)をコードする核酸からの少なくとも14個の隣接するヌクレオチドを含むプローブであるか;又は前述のいずれか一つに対して相補的である、単離された核酸
【請求項2】
DNA又はRNAである、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項3】
配列番号:2〜9のいずれか1つの全長を含むDNA転写物であるか、又は配列番号:2〜9の1つの全コード領域に対して相補的である、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項4】
請求項3記載のDNAに対して向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項5】
配列番号:2〜9のいずれか1つの全長を含む、RNA転写物である、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項6】
配列番号:2〜9の1つの選択的スプライスバリアントである、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項7】
配列番号:19、又は20に対応する、請求項6記載のスプライスバリアント。
【請求項8】
請求項6、又は7記載の核酸によってコードされるポリペプチド。
【請求項9】
配列番号:11〜18の1つに対して少なくとも約85%類似するアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項10】
配列番号:11〜18の1つに対して少なくとも約95%類似するアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項11】
配列番号:11〜18の1つと少なくとも約50%の同一性を有するポリペプチドをコードする、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項12】
配列番号:2〜9の1つからの少なくとも14個の隣接するヌクレオチドを含む、請求項1記載の核酸プローブ。
【請求項13】
配列番号:53〜61のいずれか1つに対応する、請求項12記載の核酸プローブ。
【請求項14】
請求項1記載の核酸プラスその発現を駆動するように前記核酸と作動可能に連結された発現制御エレメントを含む、単離された組換えポリヌクレオチド分子。
【請求項15】
プロモーターに作動可能に連結された、配列番号:11〜18のいずれか1つに記載された全アミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする、請求項1の核酸を含む発現ベクターであって、適合性宿主細胞に存在する、前記発現ベクター。
【請求項16】
配列番号:11〜18の1つのアミノ酸配列の少なくとも成熟タンパク質部分をコードする請求項1記載の核酸の挿入によって遺伝子操作された哺乳動物、昆虫、又は細菌の宿主細胞。
【請求項17】
配列番号:11〜18の1つの成熟タンパク質部分を含むポリペプチドを産生するための方法であって、前記ポリペプチドの産生に十分な条件下で請求項16記載の宿主細胞を培養すること含む、前記産生方法。
【請求項18】
前記ポリペプチドが前記細胞の表面に発現されて、前記培養から該ポリペプチド、又はその断片を回収することを更に含む、請求項17記載の産生方法。
【請求項19】
任意にグリコシル化されていてもよく、かつ(a)配列番号:11〜18のいずれか1つに記載された成熟タンパク質のアミノ酸配列を有するか;(b)(a)の成熟タンパク質の1つに対して少なくとも約75%の類似性を有する成熟タンパク質のアミノ酸配列を有し、かつ同じ生物学的機能を示すか;(c)配列番号:11〜18のいずれか1つの成熟タンパク質と少なくとも約50%の同一性を有する成熟タンパク質のアミノ酸配列を有するか;又は(d)(a)の免疫学的に反応性の断片である、ポリペプチド。
【請求項20】
(a)の成熟タンパク質に対して少なくとも約85%の類似性を有する成熟タンパク質である、請求項19記載のポリペプチド。
【請求項21】
(a)の成熟タンパク質に対して少なくとも約95%の類似性を有する成熟タンパク質である、請求項19記載のポリペプチド。
【請求項22】
配列番号:11〜18の1つの成熟タンパク質のアミノ酸配列を有するか、又はそれぞれの成熟タンパク質と同じ生物学的機能を示すその断片である、請求項19記載のポリペプチド。
【請求項23】
請求項の19〜22いずれか1項記載のポリペプチド又は断片を認識する抗体。
【請求項24】
配列番号:11〜18の1つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを認識する、請求項23記載の抗体。
【請求項25】
請求項19記載の少なくとも1つの成熟タンパク質の酵素活性を阻害することができる化合物をスクリーニングする方法であって、前記成熟タンパク質、及び前記成熟タンパク質のために適した基質を、1つ以上の試験化合物又はその塩の存在下においてインキュベートすること、前記成熟タンパク質の酵素活性を測定すること、前記活性を試験化合物の非存在下で決定された相当する活性と比較すること、及び酵素活性を低減させる試験化合物又は化合物群を選択することを含む、前記方法。
【請求項26】
請求項19記載の少なくとも1つの成熟タンパク質の酵素活性を阻害しない選択的QC-阻害剤をスクリーニングする方法であって、前記成熟タンパク質、及び適切な基質をQCの1つ以上の阻害剤又はその塩の存在下においてインキュベートすること、前記成熟タンパク質の酵素活性を測定すること、前記活性をQC阻害剤の非存在下で決定された相当する活性と比較すること、及び前記成熟タンパク質の酵素活性を低減させない化合物を選択することを含む、前記方法。
【請求項27】
QCの酵素活性を阻害しない選択的QPCTL-阻害剤をスクリーニングする方法であって、前記QCをQPCTLの1つ以上の阻害剤又はその塩の存在下においてインキュベートすること、QCの酵素活性を測定すること、前記活性をQPCTL阻害剤の非存在下で決定された相当する活性を比較すること、及び前記QPCTLタンパク質の酵素活性を低減させない化合物を選択することを含む、前記方法。
【請求項28】
請求項19〜22のいずれか1項記載の前記成熟タンパク質の1つの生物学的機能を阻害する、QPCTLアンタゴニスト。
【請求項29】
小分子阻害剤である、請求項28記載のQPCTLアンタゴニスト。
【請求項30】
請求項25又は27記載のスクリーニング法によって同定された、請求項29記載の阻害剤。
【請求項31】
請求項26記載のスクリーニング法によって同定された、選択的QC阻害剤。
【請求項32】
少なくとも1つQPCTL阻害剤、又はその薬学的許容し得る塩を、任意に従来の担体及び/又は賦形剤と組み合わせて含む、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物。
【請求項33】
アルツハイマー病、家族性英国痴呆症、家族性デンマーク痴呆症、ダウン症候群、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病状態、統合失調症、不妊症、新形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、体液性及び細胞媒介免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒状態障害、エネルギー代謝の恒常性制御の障害、自律神経機能障害、ホルモンバランス障害、又は体液の制御の障害、多発性硬化症、ギランバレー症候群、並びに慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項32記載の医薬組成物の使用。
【請求項34】
アルツハイマー病、家族性英国痴呆症、家族性デンマーク痴呆症、ダウン症候群、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病状態、統合失調症、不妊症、新形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、体液性及び細胞媒介免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒状態障害、エネルギー代謝の恒常性制御の障害、自律神経機能障害、ホルモンバランス障害、又は体液の制御の障害、多発性硬化症、ギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害から選択される疾患から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、QPCTL阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩の使用。
【請求項35】
QPCTL阻害剤が競合阻害剤である、請求項32〜34のいずれか1項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項36】
QPCTL阻害剤が、QPCTLの活性部位に結合した金属イオンに結合する、請求項32〜35のいずれか1項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項37】
QPCTLが、配列番号:11〜18、21、及び22の1つから選択される、請求項32〜36のいずれか1項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項38】
QPCTLが、配列番号:11及び12の1つから選択される、請求項37記載の医薬組成物又は使用。
【請求項39】
請求項28〜30のいずれか1項記載の阻害剤が使用される、請求項32〜38のいずれか1項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項40】
QPCTL阻害剤を含む、診断アッセイ。
【請求項41】
請求項33又は34において定義した疾患及び/又は状態のいずれか1つを診断する方法であって、
-前記疾患及び/又は状態で苦しめられていることが疑われる対象から試料を収集する工程、
-前記試料をグルタミニルペプチドシクロトランスフェラーゼの阻害剤と接触させる工程、及び
-前記対象が前記疾患及び/又は状態によって苦しめられているか否かを決定する工程、
を含む、前記方法。
【請求項42】
前記対象がヒトである、請求項41記載の方法。
【請求項43】
前記試料が、血液試料、血清試料、脳脊髄溶液の試料、又は尿試料である、請求項41又は42記載の方法。
【請求項44】
検出手段として請求項40記載の診断アッセイ、及び決定手段を含む、請求項41〜43の方法を実施するための診断キット。
【請求項1】
(a)配列番号:11〜18の1つのアミノ酸配列を含むポリペプチド、若しくは(b)それに対して少なくとも約75%類似であり、かつ同じ生物学的機能を示すアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするか;又は配列番号:2〜9の1つの選択的スプライスバリアントであるか;又は前記(a)若しくは(b)をコードする核酸からの少なくとも14個の隣接するヌクレオチドを含むプローブであるか;又は前述のいずれか一つに対して相補的である、単離された核酸
【請求項2】
DNA又はRNAである、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項3】
配列番号:2〜9のいずれか1つの全長を含むDNA転写物であるか、又は配列番号:2〜9の1つの全コード領域に対して相補的である、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項4】
請求項3記載のDNAに対して向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項5】
配列番号:2〜9のいずれか1つの全長を含む、RNA転写物である、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項6】
配列番号:2〜9の1つの選択的スプライスバリアントである、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項7】
配列番号:19、又は20に対応する、請求項6記載のスプライスバリアント。
【請求項8】
請求項6、又は7記載の核酸によってコードされるポリペプチド。
【請求項9】
配列番号:11〜18の1つに対して少なくとも約85%類似するアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項10】
配列番号:11〜18の1つに対して少なくとも約95%類似するアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項11】
配列番号:11〜18の1つと少なくとも約50%の同一性を有するポリペプチドをコードする、請求項1記載の単離された核酸。
【請求項12】
配列番号:2〜9の1つからの少なくとも14個の隣接するヌクレオチドを含む、請求項1記載の核酸プローブ。
【請求項13】
配列番号:53〜61のいずれか1つに対応する、請求項12記載の核酸プローブ。
【請求項14】
請求項1記載の核酸プラスその発現を駆動するように前記核酸と作動可能に連結された発現制御エレメントを含む、単離された組換えポリヌクレオチド分子。
【請求項15】
プロモーターに作動可能に連結された、配列番号:11〜18のいずれか1つに記載された全アミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする、請求項1の核酸を含む発現ベクターであって、適合性宿主細胞に存在する、前記発現ベクター。
【請求項16】
配列番号:11〜18の1つのアミノ酸配列の少なくとも成熟タンパク質部分をコードする請求項1記載の核酸の挿入によって遺伝子操作された哺乳動物、昆虫、又は細菌の宿主細胞。
【請求項17】
配列番号:11〜18の1つの成熟タンパク質部分を含むポリペプチドを産生するための方法であって、前記ポリペプチドの産生に十分な条件下で請求項16記載の宿主細胞を培養すること含む、前記産生方法。
【請求項18】
前記ポリペプチドが前記細胞の表面に発現されて、前記培養から該ポリペプチド、又はその断片を回収することを更に含む、請求項17記載の産生方法。
【請求項19】
任意にグリコシル化されていてもよく、かつ(a)配列番号:11〜18のいずれか1つに記載された成熟タンパク質のアミノ酸配列を有するか;(b)(a)の成熟タンパク質の1つに対して少なくとも約75%の類似性を有する成熟タンパク質のアミノ酸配列を有し、かつ同じ生物学的機能を示すか;(c)配列番号:11〜18のいずれか1つの成熟タンパク質と少なくとも約50%の同一性を有する成熟タンパク質のアミノ酸配列を有するか;又は(d)(a)の免疫学的に反応性の断片である、ポリペプチド。
【請求項20】
(a)の成熟タンパク質に対して少なくとも約85%の類似性を有する成熟タンパク質である、請求項19記載のポリペプチド。
【請求項21】
(a)の成熟タンパク質に対して少なくとも約95%の類似性を有する成熟タンパク質である、請求項19記載のポリペプチド。
【請求項22】
配列番号:11〜18の1つの成熟タンパク質のアミノ酸配列を有するか、又はそれぞれの成熟タンパク質と同じ生物学的機能を示すその断片である、請求項19記載のポリペプチド。
【請求項23】
請求項の19〜22いずれか1項記載のポリペプチド又は断片を認識する抗体。
【請求項24】
配列番号:11〜18の1つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを認識する、請求項23記載の抗体。
【請求項25】
請求項19記載の少なくとも1つの成熟タンパク質の酵素活性を阻害することができる化合物をスクリーニングする方法であって、前記成熟タンパク質、及び前記成熟タンパク質のために適した基質を、1つ以上の試験化合物又はその塩の存在下においてインキュベートすること、前記成熟タンパク質の酵素活性を測定すること、前記活性を試験化合物の非存在下で決定された相当する活性と比較すること、及び酵素活性を低減させる試験化合物又は化合物群を選択することを含む、前記方法。
【請求項26】
請求項19記載の少なくとも1つの成熟タンパク質の酵素活性を阻害しない選択的QC-阻害剤をスクリーニングする方法であって、前記成熟タンパク質、及び適切な基質をQCの1つ以上の阻害剤又はその塩の存在下においてインキュベートすること、前記成熟タンパク質の酵素活性を測定すること、前記活性をQC阻害剤の非存在下で決定された相当する活性と比較すること、及び前記成熟タンパク質の酵素活性を低減させない化合物を選択することを含む、前記方法。
【請求項27】
QCの酵素活性を阻害しない選択的QPCTL-阻害剤をスクリーニングする方法であって、前記QCをQPCTLの1つ以上の阻害剤又はその塩の存在下においてインキュベートすること、QCの酵素活性を測定すること、前記活性をQPCTL阻害剤の非存在下で決定された相当する活性を比較すること、及び前記QPCTLタンパク質の酵素活性を低減させない化合物を選択することを含む、前記方法。
【請求項28】
請求項19〜22のいずれか1項記載の前記成熟タンパク質の1つの生物学的機能を阻害する、QPCTLアンタゴニスト。
【請求項29】
小分子阻害剤である、請求項28記載のQPCTLアンタゴニスト。
【請求項30】
請求項25又は27記載のスクリーニング法によって同定された、請求項29記載の阻害剤。
【請求項31】
請求項26記載のスクリーニング法によって同定された、選択的QC阻害剤。
【請求項32】
少なくとも1つQPCTL阻害剤、又はその薬学的許容し得る塩を、任意に従来の担体及び/又は賦形剤と組み合わせて含む、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物。
【請求項33】
アルツハイマー病、家族性英国痴呆症、家族性デンマーク痴呆症、ダウン症候群、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病状態、統合失調症、不妊症、新形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、体液性及び細胞媒介免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒状態障害、エネルギー代謝の恒常性制御の障害、自律神経機能障害、ホルモンバランス障害、又は体液の制御の障害、多発性硬化症、ギランバレー症候群、並びに慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項32記載の医薬組成物の使用。
【請求項34】
アルツハイマー病、家族性英国痴呆症、家族性デンマーク痴呆症、ダウン症候群、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病状態、統合失調症、不妊症、新形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、体液性及び細胞媒介免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒状態障害、エネルギー代謝の恒常性制御の障害、自律神経機能障害、ホルモンバランス障害、又は体液の制御の障害、多発性硬化症、ギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害から選択される疾患から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、QPCTL阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩の使用。
【請求項35】
QPCTL阻害剤が競合阻害剤である、請求項32〜34のいずれか1項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項36】
QPCTL阻害剤が、QPCTLの活性部位に結合した金属イオンに結合する、請求項32〜35のいずれか1項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項37】
QPCTLが、配列番号:11〜18、21、及び22の1つから選択される、請求項32〜36のいずれか1項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項38】
QPCTLが、配列番号:11及び12の1つから選択される、請求項37記載の医薬組成物又は使用。
【請求項39】
請求項28〜30のいずれか1項記載の阻害剤が使用される、請求項32〜38のいずれか1項記載の医薬組成物又は使用。
【請求項40】
QPCTL阻害剤を含む、診断アッセイ。
【請求項41】
請求項33又は34において定義した疾患及び/又は状態のいずれか1つを診断する方法であって、
-前記疾患及び/又は状態で苦しめられていることが疑われる対象から試料を収集する工程、
-前記試料をグルタミニルペプチドシクロトランスフェラーゼの阻害剤と接触させる工程、及び
-前記対象が前記疾患及び/又は状態によって苦しめられているか否かを決定する工程、
を含む、前記方法。
【請求項42】
前記対象がヒトである、請求項41記載の方法。
【請求項43】
前記試料が、血液試料、血清試料、脳脊髄溶液の試料、又は尿試料である、請求項41又は42記載の方法。
【請求項44】
検出手段として請求項40記載の診断アッセイ、及び決定手段を含む、請求項41〜43の方法を実施するための診断キット。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26A】
【図26B】
【図26C】
【図27A】
【図27B】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26A】
【図26B】
【図26C】
【図27A】
【図27B】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【公表番号】特表2010−504088(P2010−504088A)
【公表日】平成22年2月12日(2010.2.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−528732(P2009−528732)
【出願日】平成19年9月21日(2007.9.21)
【国際出願番号】PCT/EP2007/060013
【国際公開番号】WO2008/034891
【国際公開日】平成20年3月27日(2008.3.27)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.ウィンドウズ
【出願人】(505403119)プロビオドルグ エージー (39)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年2月12日(2010.2.12)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年9月21日(2007.9.21)
【国際出願番号】PCT/EP2007/060013
【国際公開番号】WO2008/034891
【国際公開日】平成20年3月27日(2008.3.27)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.ウィンドウズ
【出願人】(505403119)プロビオドルグ エージー (39)
【Fターム(参考)】
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