グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
本発明は、一般にグルタミニルペプチドシクロトランスフェラーゼの阻害剤に、並びに以下から選択される炎症性疾患からなる群から選択される疾患、又は障害の治療、及び／又は予防のためのその使用に関する：a神経変性疾患、例えば軽度認知障害（MCI）、アルツハイマー病、ダウン症候群における神経変性、家族性英国認知症、家族性デンマーク認知症、多発性硬化症、b. 慢性、及び急性の炎症、例えばリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、膵炎、c. 線維症、例えば肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、d. 癌、例えば癌／血管内皮腫増殖、胃癌腫、e. 代謝病、例えば高血圧症、f. 、及びその他の炎症性疾患、例えば神経障害性の疼痛、移植片拒絶／移植片不全／移植片脈管障害、HIV感染症／AIDS、妊娠中毒症、結節硬化症。更に、本発明は、それぞれの診断法、アッセイ、及びキットに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
軽度認知障害（MCI）、再狭窄、及び膵炎から選択される炎症性疾患、若しくは状態の治療、及び／又は予防のためのQC阻害剤。
【請求項２】
軽度認知障害（MCI）、再狭窄、及び膵炎から選択される炎症性疾患、若しくは状態の治療、及び／又は予防のためのQC阻害剤の使用。
【請求項３】
軽度認知障害（MCI）、再狭窄、及び膵炎から選択される炎症性疾患、若しくは状態を治療し、及び／又は予防するための医薬の製造のためのQC阻害剤の使用。
【請求項４】
前記疾患が軽度認知障害（MCI）である、請求項1〜3のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項５】
前記QC阻害剤が、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、請求項1〜4のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項６】
前記疾患が再狭窄、及び膵炎から選択される、請求項1〜3のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項７】
前記疾患が再狭窄である、請求項1〜3、又は6のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項８】
前記QC阻害剤がアンジオテンシン変換酵素の阻害剤（ACE）；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿剤；カルシウムチャンネル遮断薬（CCB）；β遮断薬；血小板凝集阻害剤；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤；高密度リポタンパク質（HDL）を増加させる化合物；レニン阻害剤；IL-6阻害剤；抗炎症性副腎皮質ステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外基質合成の阻害剤；成長因子、又はサイトカインシグナル伝達阻害剤；MCP-1アンタゴニスト、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される請求項1〜3、6、又は7のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項９】
軽度認知障害（MCI）、再狭窄、及び膵炎から選択される炎症性疾患、若しくは状態の治療、及び／又は予防の方法であって、QC阻害剤の有効量がその必要のある対象に投与される、前記方法。
【請求項１０】
前記疾患が軽度認知障害（MCI）である、請求項9記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１１】
前記QC阻害剤が向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬物からなる群から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、請求項9、又は10記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１２】
前記疾患が再狭窄、及び膵炎から選択される、請求項9記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１３】
前記疾患が再狭窄である、請求項9、又は12記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１４】
前記疾患が膵炎である、請求項9、又は12のいずれか記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１５】
前記QC阻害剤がアンジオテンシン変換酵素の阻害剤（ACE）；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿剤；カルシウムチャンネル遮断薬（CCB）；β遮断薬；血小板凝集阻害剤；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤；高密度リポタンパク質（HDL）を増加させる化合物；レニン阻害剤；IL-6阻害剤；抗炎症性副腎皮質ステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外基質合成の阻害剤；成長因子、又はサイトカインシグナル伝達阻害剤；MCP-1アンタゴニスト、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、請求項9、又は12〜14のいずれか記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１６】
前記疾患、及び／又は状態がヒトを苦しめる、請求項2〜8のいずれか記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患、及び／又は状態がヒトを苦しめる、請求項9〜15のいずれか記載の方法。
【請求項１８】
前記QC阻害剤がその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体を含む式1の化合物である、請求項1〜17のいずれか1項記載のQC阻害剤、使用、又は方法：
【化１】
式中、
Aは：
アルキル鎖、アルケニル鎖、若しくはアルキニル鎖か；
、又はAは：
【化２】
から選択される基であり：
式中：
R6、R7、R8、R9、及びR10は、独立してH、又はアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、若しくは複素環であり；
n、及びn1は、独立して1〜5であり；
mは、1〜5であり；
oは、0〜4であり；
かつ、Bは：
【化３】
から選択される基であり、
式中：
D、及びEは、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、-アルキルアリール、ヘテロアリール、-アルキルヘテロアリール、アシル、又は複素環を表す。
Zは、CH、又はNであり；
Xは、CR20R21、O、S、NR19を表し、ただし、式（VIII）、及び（IX）については、Z = CHである場合、XがO、又はSであることを条件とし；
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、ヒドロキシ、NO2、NH2、CNからなる群から選択され；
R20、及びR21は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、NO2、NH2、CN、CF3から選択され；
X1、X2、及びX3は、独立してO、又はSであるが、X2、及びX3は、両方ともがOではないことを条件とし；
Yは、O、又はSであり、ただし、Yは、R17、及びR18によって形成された炭素環が該環3員を有するときに、Oでなくてもよく；
Zは、CH、又はNであり；
R11、R12、R13、及びR14は、独立してH、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロ、アルコキシ-、-チオアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバミド、カルビミド、チオカルバミド、又はチオカルボニル、NH2、NO2から選択することができ；
R15、及びR16は、独立して、互いにH、又は分枝、若しくは分枝のないアルキル鎖、又は分枝、若しくは分枝のないアルケニル鎖であり；
R17、及びR18は、H、若しくはアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルから独立して選択されるか、又は6つの環原子までで炭素環を形成するように結合することができ；
nは、0、又は1である。
【請求項１９】
前記QC阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が以下から選択される、請求項1〜18のいずれか1項記載のQC阻害剤、使用、又は方法：
式1*の化合物：
【化４】
又は
式1aの化合物、
【化５】
式中、Rは、実施例1〜53において定義してある：
【表１】
式1bの化合物、
【化６】
式中、R1、及びR2は、実施例54〜95において定義してある。
【表２】
又は、
式1cの化合物、
【化７】
式中、R3は、実施例96〜102において定義してある。
【表３】
又は、
式1dの化合物、
【化８】
式中、環上の位置は、実施例103〜105において定義してある。
又は、
式1eの化合物
【化９】
式中、R4、及びR5は、実施例106〜109において定義してある。
【表４】
又は、
式1fの化合物、
【化１０】
式中、R6は、実施例110〜112において定義してある。
【表５】
又は、
式1gの化合物、
【化１１】
式中、R7、R8、及びR9は、実施例113〜132において定義してある。
【表６】
又は、
式1hの化合物、
【化１２】
式中、nは、実施例133〜135において定義してある。
【表７】
又は、
式1iの化合物、
【化１３】
式中、mは、実施例136、及び137において定義してある。
【表８】
又は、
実施例138〜141から選択される化合物。
【表９】
【請求項２０】
前記QC阻害剤が、塩酸1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル）プロピル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル）チオ尿素である、請求項1〜19のいずれか1項記載のQC阻害剤、使用、又は方法。
【請求項２１】
QC阻害剤を含む、診断アッセイ。
【請求項２２】
前記QC阻害剤が、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体を含む式1の化合物である、請求項21記載の診断アッセイ：
【化１４】
式中：
Aは：アルキル鎖、アルケニル鎖、若しくはアルキニル鎖か；
、又は、Aは：
【化１５】
から選択される基であり、
式中：
R6、R7、R8、R9、及びR10は、独立してH、又はアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、若しくは複素環であり；
n、及びn1は、独立して1〜5であり；
mは、1〜5であり；
oは、0〜4であり；
かつ、Bは、以下から選択される基であり：
【化１６】
式中：
D、及びEは、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、-アルキルアリール、ヘテロアリール、-アルキルヘテロアリール、アシル、又は複素環を表す。
Zは、CH、又はNであり；
Xは、CR20R21、O、S、NR19を表し、ただし、式（VIII）、及び（IX）については、Z = CHである場合、XがO、又はSであることを条件とし；
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、ヒドロキシ、NO2、NH2、CNからなる群から選択され；
R20、及びR21は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、NO2、NH2、CN、CF3から選択され；
X1、X2、及びX3は、独立してO、又はSであるが、X2、及びX3は、両方ともがOではないことを条件とし；
Yは、O、又はSであり、ただし、Yは、R17、及びR18によって形成された炭素環が該環に3員を有するときに、Oでなくてもよく；
Zは、CH、又はNであり；
R11、R12、R13、及びR14は、独立してH、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロ、アルコキシ-、-チオアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバミド、カルビミド、チオカルバミド、又はチオカルボニル、NH2、NO2から選択することができ；
R15、及びR16は、独立して、互いにH、又は分枝、若しくは分枝のないアルキル鎖、又は分枝、若しくは分枝のないアルケニル鎖であり；
R17、及びR18は、独立してH、若しくはアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルから選択されるか、又は6つの環原子までで炭素環を形成するように結合することができ；
nは、0、又は1である。
【請求項２３】
前記QC阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が以下から選択される、請求項21、又は22記載の診断アッセイ：
式1*の化合物：
【化１７】
又は、
式1aの化合物、
【化１８】
式中、Rは、実施例1〜53において定義してあり：
【表１０】
式1bの化合物、
【化１９】
式中、R1、及びR2は、実施例54〜95において定義してある。
【表１１】
又は、
式1cの化合物、
【化２０】
式中、R3は、実施例96〜102において定義してある。
【表１２】
又は
式1dの化合物、
【化２１】
式中、環上の位置は、実施例103〜105において定義してあり、
又は、
式1eの化合物、
【化２２】
式中、R4、及びR5は、実施例106〜109において定義してある。
【表１３】
又は、
式1fの化合物、
【化２３】
式中、R6は、実施例110〜112において定義してある。
【表１４】
又は、
式1gの化合物、
【化２４】
式中、R7、R8、及びR9は、実施例113〜132において定義してある。
【表１５】
又は、
式1hの化合物、
【化２５】
式中、nは、実施例133〜135において定義してある。
【表１６】
又は、
式1iの化合物、
【化２６】
式中、mは、実施例136、及び137において定義してある。
【表１７】
又は、
実施例138〜141から選択される化合物。
【表１８】
【請求項２４】
前記QC阻害剤が、塩酸1-(3-(H-イミダゾール-1-イル）プロピル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル）チオ尿素である、請求項21〜23のいずれか記載の診断アッセイ。
【請求項２５】
請求項1において定義したような疾患、及び／又は状態のいずれか1つを診断する方法であって、
-前記疾患、及び／又は状態で苦しめられていることが疑われる対象から試料を収集する工程、
-前記試料をQC阻害剤と接触する工程、及び
-前記対象が前記疾患、及び／又は状態によって苦しめられているか否かを決定する工程、
を含む、前記方法。
【請求項２６】
前記対象がヒトである、請求項26記載の方法。
【請求項２７】
前記QC阻害剤が、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体を含む式1の化合物である、請求項26、又は27記載の方法：
【化２７】
式中：
Aは：
アルキル鎖、アルケニル鎖、若しくはアルキニル鎖であるか；
、又はAは、以下から選択される基である：
【化２８】
式中：
R6、R7、R8、R9、及びR10は、独立してH、又はアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、若しくは複素環であり；
n、及びn1は、独立して1〜5であり；
mは、1〜5であり；
oは、0〜4であり；
かつ、Bは、以下から選択される基であり：
【化２９】
式中：
D、及びEは、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、-アルキルアリール、ヘテロアリール、-アルキルヘテロアリール、アシル、又は複素環を表す。
Zは、CH、又はNであり；
Xは、CR20R21、O、S、NR19を表し、ただし、式（VIII）、及び（IX）については、Z = CHである場合、XがO、又はSであることを条件とし；
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、ヒドロキシ、NO2、NH2、CNからなる群から選択され；
R20、及びR21は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、NO2、NH2、CN、CF3から選択され；
X1、X2、及びX3は、独立してO、又はSであるが、X2、及びX3は、両方ともがOではないことを条件とし；
Yは、O、又はSであり、ただし、Yは、R17、及びR18によって形成された炭素環が該環に3員を有するときに、Oでなくてもよく；
Zは、CH、又はNであり；
R11、R12、R13、及びR14は、独立してH、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロ、アルコキシ-、-チオアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバミド、カルビミド、チオカルバミド、又はチオカルボニル、NH2、NO2から選択することができ；
R15、及びR16は、独立して、互いにH、又は分枝、若しくは分枝のないアルキル鎖、又は分枝、若しくは分枝のないアルケニル鎖であり；
R17、及びR18は、独立してH、若しくはアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルから選択されるか、又は6つの環原子までで炭素環を形成するように結合することができ；
nは、0、又は1である。
【請求項２８】
前記QC阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が以下から選択される、請求項25〜27のいずれか記載の方法
式1*の化合物：
【化３０】
又は、
式1aの化合物、
【化３１】
式中、Rは、実施例1〜53において定義してあり：
【表１９】
又は、
式1bの化合物、
【化３２】
式中、R1、及びR2は、実施例54〜95において定義してある。
【表２０】
又は、
式1cの化合物、
【化３３】
式中、R3は、実施例96〜102において定義してある。
【表２１】
又は
式1dの化合物、
【化３４】
式中、環上の位置は、実施例103〜105において定義してあり、
又は、
式1eの化合物、
【化３５】
式中、R4、及びR5は、実施例106〜109において定義してある。
【表２２】
又は、
式1fの化合物、
【化３６】
式中、R6は、実施例110〜112において定義してある。
【表２３】
又は、
式1gの化合物、
【化３７】
式中、R7、R8、及びR9は、実施例113〜132において定義してある。
【表２４】
又は、
式1hの化合物、
【化３８】
式中、nは、実施例133〜135において定義してある。
【表２５】
又は、
式1iの化合物、
【化３９】
式中、mは、実施例136、及び137において定義してある。
【表２６】
又は
実施例138〜141から選択される化合物。
【表２７】
【請求項２９】
前記QC阻害剤が、塩酸1-(3-(H-イミダゾール-1-イル）プロピル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル）チオ尿素である、請求項25〜28のいずれか記載の方法。
【請求項３０】
前記試料が血液試料、血清試料、脳脊髄溶液の試料、又は尿試料である、請求項25〜29のいずれか記載の方法。
【請求項３１】
検出手段として請求項21〜24のいずれか記載の診断アッセイ、及び決定手段を含む、請求項25〜30の方法を実施するための診断キット。
【請求項３２】
請求項1、4〜6、又は18〜20のいずれか記載のQC阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項１】
軽度認知障害（MCI）、再狭窄、及び膵炎から選択される炎症性疾患、若しくは状態の治療、及び／又は予防のためのQC阻害剤。
【請求項２】
軽度認知障害（MCI）、再狭窄、及び膵炎から選択される炎症性疾患、若しくは状態の治療、及び／又は予防のためのQC阻害剤の使用。
【請求項３】
軽度認知障害（MCI）、再狭窄、及び膵炎から選択される炎症性疾患、若しくは状態を治療し、及び／又は予防するための医薬の製造のためのQC阻害剤の使用。
【請求項４】
前記疾患が軽度認知障害（MCI）である、請求項1〜3のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項５】
前記QC阻害剤が、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、請求項1〜4のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項６】
前記疾患が再狭窄、及び膵炎から選択される、請求項1〜3のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項７】
前記疾患が再狭窄である、請求項1〜3、又は6のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項８】
前記QC阻害剤がアンジオテンシン変換酵素の阻害剤（ACE）；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿剤；カルシウムチャンネル遮断薬（CCB）；β遮断薬；血小板凝集阻害剤；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤；高密度リポタンパク質（HDL）を増加させる化合物；レニン阻害剤；IL-6阻害剤；抗炎症性副腎皮質ステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外基質合成の阻害剤；成長因子、又はサイトカインシグナル伝達阻害剤；MCP-1アンタゴニスト、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される請求項1〜3、6、又は7のいずれか記載のQC阻害剤、又は使用。
【請求項９】
軽度認知障害（MCI）、再狭窄、及び膵炎から選択される炎症性疾患、若しくは状態の治療、及び／又は予防の方法であって、QC阻害剤の有効量がその必要のある対象に投与される、前記方法。
【請求項１０】
前記疾患が軽度認知障害（MCI）である、請求項9記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１１】
前記QC阻害剤が向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬物からなる群から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、請求項9、又は10記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１２】
前記疾患が再狭窄、及び膵炎から選択される、請求項9記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１３】
前記疾患が再狭窄である、請求項9、又は12記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１４】
前記疾患が膵炎である、請求項9、又は12のいずれか記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１５】
前記QC阻害剤がアンジオテンシン変換酵素の阻害剤（ACE）；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿剤；カルシウムチャンネル遮断薬（CCB）；β遮断薬；血小板凝集阻害剤；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤；高密度リポタンパク質（HDL）を増加させる化合物；レニン阻害剤；IL-6阻害剤；抗炎症性副腎皮質ステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外基質合成の阻害剤；成長因子、又はサイトカインシグナル伝達阻害剤；MCP-1アンタゴニスト、及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、請求項9、又は12〜14のいずれか記載の治療、及び／又は予防の方法。
【請求項１６】
前記疾患、及び／又は状態がヒトを苦しめる、請求項2〜8のいずれか記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患、及び／又は状態がヒトを苦しめる、請求項9〜15のいずれか記載の方法。
【請求項１８】
前記QC阻害剤がその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体を含む式1の化合物である、請求項1〜17のいずれか1項記載のQC阻害剤、使用、又は方法：
【化１】
式中、
Aは：
アルキル鎖、アルケニル鎖、若しくはアルキニル鎖か；
、又はAは：
【化２】
から選択される基であり：
式中：
R6、R7、R8、R9、及びR10は、独立してH、又はアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、若しくは複素環であり；
n、及びn1は、独立して1〜5であり；
mは、1〜5であり；
oは、0〜4であり；
かつ、Bは：
【化３】
から選択される基であり、
式中：
D、及びEは、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、-アルキルアリール、ヘテロアリール、-アルキルヘテロアリール、アシル、又は複素環を表す。
Zは、CH、又はNであり；
Xは、CR20R21、O、S、NR19を表し、ただし、式（VIII）、及び（IX）については、Z = CHである場合、XがO、又はSであることを条件とし；
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、ヒドロキシ、NO2、NH2、CNからなる群から選択され；
R20、及びR21は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、NO2、NH2、CN、CF3から選択され；
X1、X2、及びX3は、独立してO、又はSであるが、X2、及びX3は、両方ともがOではないことを条件とし；
Yは、O、又はSであり、ただし、Yは、R17、及びR18によって形成された炭素環が該環3員を有するときに、Oでなくてもよく；
Zは、CH、又はNであり；
R11、R12、R13、及びR14は、独立してH、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロ、アルコキシ-、-チオアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバミド、カルビミド、チオカルバミド、又はチオカルボニル、NH2、NO2から選択することができ；
R15、及びR16は、独立して、互いにH、又は分枝、若しくは分枝のないアルキル鎖、又は分枝、若しくは分枝のないアルケニル鎖であり；
R17、及びR18は、H、若しくはアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルから独立して選択されるか、又は6つの環原子までで炭素環を形成するように結合することができ；
nは、0、又は1である。
【請求項１９】
前記QC阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が以下から選択される、請求項1〜18のいずれか1項記載のQC阻害剤、使用、又は方法：
式1*の化合物：
【化４】
又は
式1aの化合物、
【化５】
式中、Rは、実施例1〜53において定義してある：
【表１】
式1bの化合物、
【化６】
式中、R1、及びR2は、実施例54〜95において定義してある。
【表２】
又は、
式1cの化合物、
【化７】
式中、R3は、実施例96〜102において定義してある。
【表３】
又は、
式1dの化合物、
【化８】
式中、環上の位置は、実施例103〜105において定義してある。
又は、
式1eの化合物
【化９】
式中、R4、及びR5は、実施例106〜109において定義してある。
【表４】
又は、
式1fの化合物、
【化１０】
式中、R6は、実施例110〜112において定義してある。
【表５】
又は、
式1gの化合物、
【化１１】
式中、R7、R8、及びR9は、実施例113〜132において定義してある。
【表６】
又は、
式1hの化合物、
【化１２】
式中、nは、実施例133〜135において定義してある。
【表７】
又は、
式1iの化合物、
【化１３】
式中、mは、実施例136、及び137において定義してある。
【表８】
又は、
実施例138〜141から選択される化合物。
【表９】
【請求項２０】
前記QC阻害剤が、塩酸1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル）プロピル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル）チオ尿素である、請求項1〜19のいずれか1項記載のQC阻害剤、使用、又は方法。
【請求項２１】
QC阻害剤を含む、診断アッセイ。
【請求項２２】
前記QC阻害剤が、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体を含む式1の化合物である、請求項21記載の診断アッセイ：
【化１４】
式中：
Aは：アルキル鎖、アルケニル鎖、若しくはアルキニル鎖か；
、又は、Aは：
【化１５】
から選択される基であり、
式中：
R6、R7、R8、R9、及びR10は、独立してH、又はアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、若しくは複素環であり；
n、及びn1は、独立して1〜5であり；
mは、1〜5であり；
oは、0〜4であり；
かつ、Bは、以下から選択される基であり：
【化１６】
式中：
D、及びEは、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、-アルキルアリール、ヘテロアリール、-アルキルヘテロアリール、アシル、又は複素環を表す。
Zは、CH、又はNであり；
Xは、CR20R21、O、S、NR19を表し、ただし、式（VIII）、及び（IX）については、Z = CHである場合、XがO、又はSであることを条件とし；
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、ヒドロキシ、NO2、NH2、CNからなる群から選択され；
R20、及びR21は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、NO2、NH2、CN、CF3から選択され；
X1、X2、及びX3は、独立してO、又はSであるが、X2、及びX3は、両方ともがOではないことを条件とし；
Yは、O、又はSであり、ただし、Yは、R17、及びR18によって形成された炭素環が該環に3員を有するときに、Oでなくてもよく；
Zは、CH、又はNであり；
R11、R12、R13、及びR14は、独立してH、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロ、アルコキシ-、-チオアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバミド、カルビミド、チオカルバミド、又はチオカルボニル、NH2、NO2から選択することができ；
R15、及びR16は、独立して、互いにH、又は分枝、若しくは分枝のないアルキル鎖、又は分枝、若しくは分枝のないアルケニル鎖であり；
R17、及びR18は、独立してH、若しくはアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルから選択されるか、又は6つの環原子までで炭素環を形成するように結合することができ；
nは、0、又は1である。
【請求項２３】
前記QC阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が以下から選択される、請求項21、又は22記載の診断アッセイ：
式1*の化合物：
【化１７】
又は、
式1aの化合物、
【化１８】
式中、Rは、実施例1〜53において定義してあり：
【表１０】
式1bの化合物、
【化１９】
式中、R1、及びR2は、実施例54〜95において定義してある。
【表１１】
又は、
式1cの化合物、
【化２０】
式中、R3は、実施例96〜102において定義してある。
【表１２】
又は
式1dの化合物、
【化２１】
式中、環上の位置は、実施例103〜105において定義してあり、
又は、
式1eの化合物、
【化２２】
式中、R4、及びR5は、実施例106〜109において定義してある。
【表１３】
又は、
式1fの化合物、
【化２３】
式中、R6は、実施例110〜112において定義してある。
【表１４】
又は、
式1gの化合物、
【化２４】
式中、R7、R8、及びR9は、実施例113〜132において定義してある。
【表１５】
又は、
式1hの化合物、
【化２５】
式中、nは、実施例133〜135において定義してある。
【表１６】
又は、
式1iの化合物、
【化２６】
式中、mは、実施例136、及び137において定義してある。
【表１７】
又は、
実施例138〜141から選択される化合物。
【表１８】
【請求項２４】
前記QC阻害剤が、塩酸1-(3-(H-イミダゾール-1-イル）プロピル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル）チオ尿素である、請求項21〜23のいずれか記載の診断アッセイ。
【請求項２５】
請求項1において定義したような疾患、及び／又は状態のいずれか1つを診断する方法であって、
-前記疾患、及び／又は状態で苦しめられていることが疑われる対象から試料を収集する工程、
-前記試料をQC阻害剤と接触する工程、及び
-前記対象が前記疾患、及び／又は状態によって苦しめられているか否かを決定する工程、
を含む、前記方法。
【請求項２６】
前記対象がヒトである、請求項26記載の方法。
【請求項２７】
前記QC阻害剤が、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体を含む式1の化合物である、請求項26、又は27記載の方法：
【化２７】
式中：
Aは：
アルキル鎖、アルケニル鎖、若しくはアルキニル鎖であるか；
、又はAは、以下から選択される基である：
【化２８】
式中：
R6、R7、R8、R9、及びR10は、独立してH、又はアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、若しくは複素環であり；
n、及びn1は、独立して1〜5であり；
mは、1〜5であり；
oは、0〜4であり；
かつ、Bは、以下から選択される基であり：
【化２９】
式中：
D、及びEは、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、-アルキルアリール、ヘテロアリール、-アルキルヘテロアリール、アシル、又は複素環を表す。
Zは、CH、又はNであり；
Xは、CR20R21、O、S、NR19を表し、ただし、式（VIII）、及び（IX）については、Z = CHである場合、XがO、又はSであることを条件とし；
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、ヒドロキシ、NO2、NH2、CNからなる群から選択され；
R20、及びR21は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、-オキシアルキル、-オキシアリール、カルボニル、アミド、NO2、NH2、CN、CF3から選択され；
X1、X2、及びX3は、独立してO、又はSであるが、X2、及びX3は、両方ともがOではないことを条件とし；
Yは、O、又はSであり、ただし、Yは、R17、及びR18によって形成された炭素環が該環に3員を有するときに、Oでなくてもよく；
Zは、CH、又はNであり；
R11、R12、R13、及びR14は、独立してH、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、シクロアルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロ、アルコキシ-、-チオアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバミド、カルビミド、チオカルバミド、又はチオカルボニル、NH2、NO2から選択することができ；
R15、及びR16は、独立して、互いにH、又は分枝、若しくは分枝のないアルキル鎖、又は分枝、若しくは分枝のないアルケニル鎖であり；
R17、及びR18は、独立してH、若しくはアルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルから選択されるか、又は6つの環原子までで炭素環を形成するように結合することができ；
nは、0、又は1である。
【請求項２８】
前記QC阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が以下から選択される、請求項25〜27のいずれか記載の方法
式1*の化合物：
【化３０】
又は、
式1aの化合物、
【化３１】
式中、Rは、実施例1〜53において定義してあり：
【表１９】
又は、
式1bの化合物、
【化３２】
式中、R1、及びR2は、実施例54〜95において定義してある。
【表２０】
又は、
式1cの化合物、
【化３３】
式中、R3は、実施例96〜102において定義してある。
【表２１】
又は
式1dの化合物、
【化３４】
式中、環上の位置は、実施例103〜105において定義してあり、
又は、
式1eの化合物、
【化３５】
式中、R4、及びR5は、実施例106〜109において定義してある。
【表２２】
又は、
式1fの化合物、
【化３６】
式中、R6は、実施例110〜112において定義してある。
【表２３】
又は、
式1gの化合物、
【化３７】
式中、R7、R8、及びR9は、実施例113〜132において定義してある。
【表２４】
又は、
式1hの化合物、
【化３８】
式中、nは、実施例133〜135において定義してある。
【表２５】
又は、
式1iの化合物、
【化３９】
式中、mは、実施例136、及び137において定義してある。
【表２６】
又は
実施例138〜141から選択される化合物。
【表２７】
【請求項２９】
前記QC阻害剤が、塩酸1-(3-(H-イミダゾール-1-イル）プロピル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル）チオ尿素である、請求項25〜28のいずれか記載の方法。
【請求項３０】
前記試料が血液試料、血清試料、脳脊髄溶液の試料、又は尿試料である、請求項25〜29のいずれか記載の方法。
【請求項３１】
検出手段として請求項21〜24のいずれか記載の診断アッセイ、及び決定手段を含む、請求項25〜30の方法を実施するための診断キット。
【請求項３２】
請求項1、4〜6、又は18〜20のいずれか記載のQC阻害剤を含む、医薬組成物。
【図４】
【図５−Ａ】
【図５−Ｂ】
【図５−Ｃ】
【図５−Ｄ】
【図６−Ａ】
【図６−Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６−Ａ】
【図１６−Ｂ】
【図１７−Ａ】
【図１７−Ｂ】
【図１７−Ｃ】
【図１８−Ａ】
【図１８−Ｂ】
【図１８−Ｃ】
【図１９−Ａ】
【図１９−Ｂ】
【図２０−Ａ】
【図２０−Ｂ】
【図２１−Ａ】
【図２１−Ｂ】
【図２２】
【図２３】
【図２４−Ａ】
【図２４−Ｂ】
【図２４−Ｃ】
【図２４−Ｄ】
【図２５−Ａ】
【図２５−Ｂ】
【図２５−Ｃ】
【図２５−Ｄ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図５−Ａ】
【図５−Ｂ】
【図５−Ｃ】
【図５−Ｄ】
【図６−Ａ】
【図６−Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６−Ａ】
【図１６−Ｂ】
【図１７−Ａ】
【図１７−Ｂ】
【図１７−Ｃ】
【図１８−Ａ】
【図１８−Ｂ】
【図１８−Ｃ】
【図１９−Ａ】
【図１９−Ｂ】
【図２０−Ａ】
【図２０−Ｂ】
【図２１−Ａ】
【図２１−Ｂ】
【図２２】
【図２３】
【図２４−Ａ】
【図２４−Ｂ】
【図２４−Ｃ】
【図２４−Ｄ】
【図２５−Ａ】
【図２５−Ｂ】
【図２５−Ｃ】
【図２５−Ｄ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【公表番号】特表２０１０−５２０１６８（Ｐ２０１０−５２０１６８Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１２０８（Ｐ２００９−５５１２０８）
【出願日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２４１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４５８０
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０５４０３１１９）プロビオドルグ エージー (39)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２４１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４５８０
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０５４０３１１９）プロビオドルグ エージー (39)
【Ｆターム（参考）】
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