グルタミンフルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）インヒビター
Ｒ1及びＲ2が明細書で示されている、式（Ｉ）の化合物が提供される。化合物は、ＩＩ型真性糖尿病の処置において有用性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病は、末梢インスリン抵抗性、グルコース産生の増加及びインスリン分泌濃度の減少により特徴付けられる。一般に、血清中のグルコース濃度は上昇する。更に、血清グルコース濃度は、食事の摂取後に長時間上昇し、ゆっくりと正常に戻る。グルコース濃度の増加の結果は良く知られているが、これらの現象の基礎となる生化学的及び分子構造的機構は、依然として明確に定義されていない。遊離脂肪酸、トリグリセリド及び他の要因も直接的にグルコース濃度の増加をもたらすことができる。
【０００２】
ヘキソサミン経路は、インスリン抵抗性、グルコース産生の増加及びインスリン分泌の減少に寄与することができる、生化学的な経路の一つとして連結している。ヘキソサミン経路は、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃの合成に関与する。グルコースは、順次、フルクトース−６−リン酸、グルコサミン−６−リン酸に変換され、そして最後にＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃに変換される。いったん、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃが合成されると、その多くが主要な細胞構成成分である、多様なグルコ含有高分子に組み込まれる。加えて、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃは、細胞質タンパク質、核タンパク質、膜タンパク質及び転写因子を含む、細胞中の多様なタンパク質へのＧｌｃＮＡｃ残基の移動を触媒する、酵素ＯＧＴ、Ｏ連結ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（O-linked GlcNAc transferase）のための基質である。その際、これらのタンパク質の活性は、有意に調節される。この経路の御律速酵素は、グルタミンフルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）であり、これは、フルクトース−６−リン酸の、グルコサミン−６−リン酸へのアミド移動及び異性化を触媒する。ＧＦＡＴトランスジェニックマウスがインスリン抵抗性であるので、ＧＦＡＴは、糖尿病の症状の進展の原因であると指摘されている。インスリン抵抗性をもたらす生化学的経路は、ＰＫＣの活性化、膜構成成分の変質、変質される転写活性、その外に、未だに解明されていない他の生化学的機序を含む。
【０００３】
ＧＦＡＴ濃度は、ＩＩ型真性糖尿（diabetes mellitus:Ｔ２ＤＭ）及びげっ歯類Ｔ２ＤＭモデルで上昇する。ＧＦＡＴトランスジェニックマウス（筋肉、肝臓及び膵臓に特異性）は、インスリン抵抗性及び高インシュリン性の両方である。グルコサミンとヘキソサミン経路の生成物は、インスリン抵抗性、肝臓糖産生の増加及びインスリン分泌の減少を引き起こす。ＧＦＡＴは、Ｔ２ＤＭ腎臓合併症に主要な役割を果たし得る。ＧＦＡＴはヘキソサミン経路の律速酵素であり、ＧＦＡＴ酵素活性の減少は、グルコースの低下をもたらし、糖尿病の処置に有益であるはずである。
【０００４】
ＧＦＡＴインヒビターの既知の部類は、基質様又は非基質様であり、可逆的又は非可逆的（共有結合的）機序のいずれかにより阻害すると考えられる。ＧＦＡＴの２つの基質は、糖類、フルクトース−６−リン酸及びアミノ酸、グルタミンである。フルクトース−６−リン酸様インヒビターは、：Ｎ−ヨードアセチルグルコサミン−６−リン酸（S.L. Bearne, J. Biol. Chem., 271, 3052-3057 (1996)）及び２−アミノ−２−デオキシグルシトール−６−リン酸（M. -A. Badet-Denisot, C. Leriche, F. Massiere, and B. Badet, Bioorg. Med. Chem. Letters, 5, 815-820 (1995)）を含む。グルタミン様又はグルタミン系インヒビターは：グルタメート−γ−セミアルデヒド（S. L. Bearne and R. Wolfenden, Biochem., 34, 11515-11520 (1995)）、Ｌ−γ−グルタミル−２−〔（（ｐ−ジフルオロメチル）フェニル）チオ〕−グリシン（F. Massiere, M. -A. Badet-Denisot, L. Rene, and B. Badet, J. Amer. Chem. Soc., 119, 5748-5749 (1997)）、アンチカプシン（anticapsin）（H. Chmara, J. Gen. Microbiol., 131, 265-271 (1985))、６−ジアゾ−５−オキソ−ノルロイシン（ＤＯＮ）、アゼセリン及びＮ3−ハロアセチル−Ｌ−２，３−ジアミノプロパン酸（ここで、ハロ＝Ｉ、Ｂｒ、及びＣｌ）（S. Milewski, H. Chmara, R. Andruszkiewicz, and E. Borowski, Biochim. Biophys. Acta, 1115, 225-229 (1992))。
【０００５】
パパベラルジン（ＣＡインデックス名称：メタノン（６，７−ジメトキシ−１−イソキノリニル）（３，４−ジメトキシフェニル）−（９Ｃ１））は、心臓病の処置における潜在的な有用性を示唆する特性を示す。
（Anselmi, Elsa, et al., "Selective inhibition of calcium entry induced by benzylisoquinolines in rat smooth muscle", J. Pharm. Pharmacol. (1992) 44(4), 337-43; Markwardt, Fritz, et al., "Influence of 6,7-dimethoxyisoquinoline derivatives on the function of thrombocytes", Acta Biologica et Medica Germanica (1969) 23(2), 295-306）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１１】
【０００８】
〔式中、Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ8、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり；
Ｒ2は、下記式：
【０００９】
【化１２】
【００１０】
であり、
ここで、
Ｘは、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ハロ、−Ｏ−低級アルケン、−低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルコール及び−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキルからなる群より選択されるか；または
ここで、Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、−ＣＦ3、−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｒ8であり；
Ｒ8は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、飽和の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ9は、−低級アルキル、−低級アルコキシ又は−（ＣＨ2）nＲ10であり；
Ｒ10は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ11は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ13は、−低級アルコキシ−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ14は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和の、５員の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１又は２個の環炭素において置換されているか、又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、又は
薬学的に許容されうる、その塩又はそのエステルを提供する。
【００１１】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病を処置するために使用され得るＧＦＡＴインヒビターである。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１３】
【００１４】
〔式中、Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ8、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり；
Ｒ2は、下記式：
【００１５】
【化１４】
【００１６】
であり、
ここで、
Ｘは、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ハロ、−Ｏ−低級アルケン、−低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルコール及び−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキルからなる群より選択されるか；又は
ここで、Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、−ＣＦ3、−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｒ8であり；
Ｒ8は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の、飽和の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ9は、−低級アルキル、−低級アルコキシ又は−（ＣＨ2）nＲ10であり；
Ｒ10は、Ｎ及びＯから選択される、１又は２個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ11は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ13は、−低級アルコキシ、−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ14は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の、５員の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１又は２個の環炭素において置換されているか、又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、又は
薬学的に許容されうる、その塩又はそのエステルを提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病を処置するために使用され得るＧＦＡＴインヒビターである。
【００１８】
本明細書で使用される時、下記の用語は、本発明を記述するために使用される、種々の用語の範囲及び意味を示す。用語「低級」は１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１９】
「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、非芳香族の、部分的又は完全に飽和される環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００２０】
用語「ハロゲン」及び用語「ハロ」又は「ヘテロ原子」は、特に記述のない限り、全４種のハロゲン、すなわち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００２１】
「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基を含む。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。別の官能基に結合している場合、本明細書で使用される低級アルキルは、二価、例えば、−低級アルキル−ＣＯＯＨであり得る。
【００２２】
「低級アルコキシ」は、式：−Ｏ−低級アルキルの基を意味し、ここで、用語「低級アルキル」は、前に与えられる意味を有する。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを含む。
【００２３】
「低級アルコール」は、−低級アルキルを意味し、ここで、水素のうちの少なくとも１つが、末端を含む任意の部位でヒドロキシにより置換されている。典型的な低級アルコール基は、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールを含む。
【００２４】
「低級アルケン」は、少なくとも３個のＣ原子を有する、−低級アルキルを意味し、ここで、−低級アルキルの少なくとも第２の炭素から出発する、２個の炭素原子の間の結合のうちの少なくとも１つは、二重結合を有し、これらのＣのそれぞれの上の、少なくとも１個のＨ原子は、存在しない。したがって、低級アルケンは、少なくとも部分的に不飽和である。典型的な低級アルケンは、２−プロペン、３−メチル−２−ブテン及び２，３−ジメチル−２−ブテンを含む。
【００２５】
「アリール」は、フェニル基を意味する。本明細書で示されるように、アリールは、１つ以上の位置で指定される置換基又は置換基類で置換され得る。 より詳細には、用語「アリール」は、単独で又は組み合わせで、フェニル基又は１個以上の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を場合により有するフェニル基を意味し、各該置換基は、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、シクロアルキルなどから選択される。特に好ましいものはフェニルである。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、不飽和の、特に芳香族の複素環を意味する。本明細書で示されるように、ヘテロアリールは、１つ以上の位置で、指定される、置換基又は置換基類で置換され得る。
【００２７】
「ＩＣ50」は、本明細書で示されるようにして測定される、インビトロＧＦＡＴ活性を、５０％阻害するために必要な、本発明の特定の化合物の濃度に言及する。
【００２８】
「薬学的に許容されうる塩」は、式Ｉの化合物の、生物学的効果及び特性を保持する、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味し、適切な非毒性の、有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、及びｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを含む。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四級水酸化アンモニウムから誘導されるものを含む。医薬化合物（例えば、医薬）の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、例えば、化合物の吸湿性、流動性又は可溶性に関係する特性を改良しようと試みるのに使用される、周知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照すること。
【００２９】
薬学的に許容されうる担体、賦形剤などのような「薬学的に許容されうる」は、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容されうるエステル」は、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物の、慣用的にエステル化されるものを意味し、そのエステルは、式Ｉの化合物の、生物学的効果及び特性を保持し、インビボ（生体中）で開裂され、対応する活性カルボン酸になる。本発明において、例えば、Ｒ1が−ＣＯＯＨ又は−低級アルキル−ＣＯＯＨである場合に、エステルが存在し得る。インビボで開裂して（この場合は、加水分解されて）、対応するカルボン酸となるエステル基の例は、開裂される水素が、場合により、複素環、シクロアルキルなどで置換されている、−低級アルキルにより置換されているものである。置換低級アルキルエステルの例は、−低級アルキルがピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されているものである。
【００３１】
医薬化合物を送達するエステルの例及び使用に関する更なる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)において、入手可能である。また、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191も参照すること。
【００３２】
本出願は、２００３年５月１９日に出願される米国仮出願６０／４７１，６９０、表題：グルタミンフルクトース−ｙ−ホスフェート アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）インヒビター全体を参照として組み込む。
【００３３】
本発明は、また、少なくとも１つの、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩、及び薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で、経口的に投与され得る。これらは、また、例えば、坐剤の剤形で直腸的に、又は、例えば、注射用液剤の形態で非経口的に投与され得る。
【００３５】
式Ｉの化合物及び／又はその塩若しくはそのエステルを含む、本発明の医薬組成物は、当該技術に既知である方法で、例えば、慣用の混合し、封入し、溶解し、造粒し、乳化し、閉じ込めし、糖衣錠化し、又は凍結乾燥する法により製造され得る。これらの医薬製剤は、治療上、不活性な無機又は有機担体を用いて製剤化され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、植物油、ロウ及び脂肪を含む。活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合には、担体は、一般に必要とされない。そのような場合は、薬学的に許容されうる担体は軟質ゼラチンカプセル剤であると見なされる。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、水、ポリオール、サッカローズ、転化糖及びグルコースである。注射剤に適切な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤に適切な担体は、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体ポリオールである。
【００３６】
医薬製剤は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含有し得る。これらは、また、式Ｉのもの以外の、追加の活性成分を含む、他の治療上価値ある物質を含有し得る。
【００３７】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置のための医薬として有用である。治療的有効量の決定は、当該技術の範囲内にある。
【００３８】
本発明の化合物の治療的有効量又は投与量は、広範囲で変わり得、当該技術に既知である方法で決定され得る。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、その外に処置される患者を含む、それぞれ特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重約７０kgの成人に経口又は非経口投与する場合は、１日当たり約１０mg〜約１，０００mgの、日々の投与量が適切であろうが、指示されるときは、上限が超えられ得る。日々の投与量は、単回用量としてか、又は分割される用量で投与され得、また、非経口投与では、連続点滴として与えられ得る。
【００３９】
好ましくは、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14である、式Ｉの化合物である。
【００４０】
更に好ましくは、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ（ここで、−低級アルキル−ＣＯＯＨは、−ＣＨ2ＣＯＯＨである）又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14である、式Ｉの化合物である。
【００４１】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり、そしてＲ14が、非置換の複素環である、式Ｉの化合物である。
【００４２】
また、好ましくは、Ｒ1がテトラゾールである、式Ｉの化合物である。
【００４３】
更に好ましくは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9又は−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7である、式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ｒ9が低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
また、好ましくは、Ｒ7が−ＣＦ3である、式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ2が、下記式：
【００４７】
【化１５】
【００４８】
である、式Ｉの化合物である。
【００４９】
更に好ましいものは、Ｘが−ＣＨである、式Ｉの化合物である。
【００５０】
本発明の別の好ましい態様は、Ｘが−Ｎである、式Ｉの化合物である。
【００５１】
更に好ましいものは、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＲ14であり、ここで、Ｒ14は、非置換の環、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3又は−ＣＨ2ＮＨ2であり；
Ｒ2が、下記式：
【００５２】
【化１６】
【００５３】
であり；
ここで、
Ｘが、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ、
−Ｈ、−低級アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、−低級アルキル及び−Ｏ−低級アルケンからなる群より選択されるか；または
ここで、Ｒ5及びＲ6が、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員の飽和炭素環を形成する式Ｉの化合物である。
【００５４】
更に好ましくは、−低級アルキルが、メチルであり、−低級アルコールが、−メタノールであり、−低級アルコキシが、−メトキシであり、そして−低級アルキル−ＣＯＯＨが、−ＣＨ2−ＣＯＯＨである、式Ｉの化合物である。
【００５５】
本発明の別の好ましい態様は、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ、
−Ｈ、１〜４個の炭素原子を含有する−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、１〜４個の炭素原子を含有する−低級アルコキシ、−ハロ、及び１〜４個の炭素原子を含有する−Ｏ−低級アルケンからなる群より選択されるか；または
ここで、Ｒ5及びＲ6が、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、６員の飽和炭素環を形成する、式Ｉの化合物である。
【００５６】
更に好ましくは、
（ナフタレン−２−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン及び
（ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、又は
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００５７】
好ましくは、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−３−イル−メタノン及び
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−８−イル−メタノン、又は
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００５８】
好ましくは、また、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（７−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−イル）−メタノン及び
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、又は
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００５９】
更に好ましくは、
１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、及び
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−６．７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸及び６，７−ジメトキシ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸、又は
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００６０】
その上好ましくは、式Ｉの下記の化合物：
６，７−ジメトキシ−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸又は薬学的に許容されうるその塩である。
【００６１】
更に好ましくは、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）下記式：
【００６２】
【化１７】
【００６３】
で示される化合物の、ＮａＮ3及びＮＨ4Ｃｌ及び好ましくはＤＭＦの存在下での反応によって、下記式：
【００６４】
【化１８】
【００６５】
〔式中、
Ｒ2′は、下記式：
【００６６】
【化１９】
【００６７】
であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ3′はＨ又はＣＨ3であり；
Ｒ5′は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2であり；
Ｒ6′は、Ｈ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2又はＣＨ3である〕で示される化合物を得ること、
又は
ｂ）下記式：
【００６８】
【化２０】
【００６９】
で示される化合物の、塩基、好ましくは、ＮａＯＨの存在下、特に、ＥｔＯＨ及びＨ2Ｏの存在下での反応によって、下記式：
【００７０】
【化２１】
【００７１】
〔式中、Ｒ2″は、下記式：
【００７２】
【化２２】
【００７３】
であり、そして
Ｒ4″は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＮ（ＣＨ3）2である〕
で示される化合物を得ること
を含む方法である。
【００７４】
また、好ましくは、上記の方法により製造される、式Ｉの化合物である。
【００７５】
更に好ましくは、治療的に活性な物質としての使用のための、式Ｉの化合物である。
【００７６】
また、好ましくは、ＩＩ型糖尿病の予防及び治療のための医薬の製造における、式Ｉの化合物である。
【００７７】
本発明の別の好ましい態様は、式Ｉの化合物と治療的に不活性な担体を含む医薬組成物である。
【００７８】
更に好ましくは、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【００７９】
その上、好ましくは、ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者における、ＩＩ型糖尿病の処置方法であって、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩の、治療的に有効な量を、１日当たり約１０mg〜約１，０００mgの量で、患者に投与することを含む方法である。
【００８０】
本発明の化合物は、示されるように又は当業者に既知の方法論に従って、製造され得る。
【００８１】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【００８２】
実施例１
（ナフタレン−２−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【００８３】
【化２６】
【００８４】
エーテル（３００mL）中の、ホモベラトロニトリル（１７．７ｇ、０．１mol）及びナトリウムメトキシド（７．７ｇ、０．１１mol）の混合物に、エーテル（１００mL）中のギ酸エチル（８．２mL）の溶液を加えた。混合物を３日間激しく撹拌した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を水（１００mL）に溶解した。１０％酢酸を加えて、ｐＨ＝３にした後、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを白色の固体として得た（１９ｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ11Ｈ11ＮＯ3（ＭＨ＋）の計算値：２０６、実測値：２０６。
【００８５】
トルエン（４００mL）中の、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−オキソ−プロピオニトリル（２０．５ｇ、０．１mol）とウレタン（８．９ｇ、０．１mol）の混合物に、濃硫酸（０．５mL、１０mmol）を加えた。混合物を還流し、ゆっくりと蒸留することにより、約５０mLの容量に濃縮した。冷却した混合物を濾過し、沈殿物をベンゼンで洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silicaゲル６０、７０〜２３０メッシュ、２０％塩化メチレン）は、〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル〕−カルバミン酸エチルエステルを固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4（ＭＨ＋）の計算値：２７７、実測値：２７７。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：矛盾なし。
【００８６】
濃硫酸（０．４mL）を、〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル〕−カルバミン酸エチルエステル（３３．５ｇ、１２１mmol）及びジフェニルエーテル（２３０mL）の混合物に加えた。混合物を２３０℃で６時間加熱した。冷却した後、エーテルを加えて固体を沈殿させた。得られた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル（２０．７ｇ、７４．１％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：２３１、実測値：２３１。
【００８７】
アニソール（３０mL）中の６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル（８ｇ、３５mmol）とオキシ臭化リン（７０ｇ、２４４mmol）の混合物を、８０℃で１２時間加熱した。溶媒及び過剰量のＰＯＢｒ3をロータリーエバポレーターにより除去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥した。固体をゆっくりと氷に加え、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silicaゲル６０、７０〜２３０メッシュ、塩化メチレン）により、１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（７．５ｇ、７５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ12Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ2（ＭＨ＋）の計算値：２９３、実測値：２９３。
【００８８】
水素化ナトリウム（１１mg、０．２６mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の１−ブロモ-６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（５０mg、０．１７mmol）、２−ナフトアルデヒド（４０．６mg、０．２６mmol）、１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（１６mg、０．２６mmol）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物が暗色になった。１時間後、水（４mL）を上記混合物に加え、クロロホルム（６mL）で抽出した。抽出物を水（４mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得て、それを更に精製しないで使用した。
【００８９】
ＤＭＦ（２mL）中の上記固体（０．１７mmol）、アジ化ナトリウム（３４mg、０．５１mmol）及び塩化アンモニウム（２７mg、０．５１mmol）の混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の１０％〜９０％アセトニトリルで１０分間）により直接精製して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４１２、実測値：４１２。
【００９０】
実施例２
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−３−イル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【００９１】
【化２７】
【００９２】
３−キノリンカルボキシアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４１３、実測値：４１３。
【００９３】
実施例３
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【００９４】
【化２８】
【００９５】
４−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ4（ＭＨ＋）の計算値：４４２、実測値：４４２。
【００９６】
実施例４
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【００９７】
【化２９】
【００９８】
４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ25Ｈ22Ｎ6Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４５５、実測値：４５５。
【００９９】
実施例５
（ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１００】
【化３０】
【０１０１】
１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ23Ｈ17Ｎ5Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４１２、実測値：４１２。
【０１０２】
実施例６
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１０３】
【化３１】
【０１０４】
４−メチル−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４２６、実測値：４２６。
【０１０５】
実施例７
（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】
２−アリルオキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ26Ｈ21Ｎ5Ｏ4（ＭＨ＋）の計算値：４６８、実測値：４６８。
【０１０８】
実施例８
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（７−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】
７−メチル−２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４２６、実測値：４２６。
【０１１１】
実施例９
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−８−イル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】
８−キノリンカルボキシアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４１３、実測値：４１３。
【０１１４】
実施例１０
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】
９−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン）カルボキシアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４６６、実測値：４６６。
【０１１７】
実施例１１
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１１８】
【化３６】
【０１１９】
２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ4（ＭＨ＋）の計算値：４４２、実測値：４４２。
【０１２０】
実施例１２
１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０１２１】
【化３７】
【０１２２】
水素化ナトリウム（１１mg、０．２６mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の、１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（実施例１を参照）（５０mg、０．１７mmol）、４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（５１．８mg、０．２６mmol）、１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（１６mg、０．２６mmol）の、撹拌している溶液に加えた。反応混合物が暗色になった。１時間後、水（４mL）を上記混合物に加え、クロロホルム（６mL）で抽出した。抽出液を水（４mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silicaゲル６０、７０〜２３０メッシュ、塩化メチレン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、３０分間）は、１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（３１mg、４１％）を白色の固体として与えた（３１mg、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ5（ＭＨ＋）の計算値：３７９、実測値：３７９。
【０１２３】
メタノール（２mL）中の１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（３１mg、０．０８２mmol）の懸濁液に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２７mL、１．６８mmol）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応を２N ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。生成物をクロロホルム（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の１０％〜９０％アセトニトリル、１０分間）により直接精製して、所望の生成物、１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（９mg）を、固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ5（ＭＨ＋）の計算値：４３１、実測値：４３１。
【０１２４】
実施例１３
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】
４−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１２と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19ＮＯ6（ＭＨ＋）の計算値：４１８、実測値：４１８。
【０１２７】
実施例１４
６，７−ジメトキシ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】
９−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン）カルボキシアルデヒド（０．２６mmol）を４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１２と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ27Ｈ23ＮＯ5（ＭＨ＋）の計算値：４４２、実測値：４４２。
【０１３０】
実施例１５
６，７−ジメトキシ−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】
１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を４ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１２と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ23Ｈ17ＮＯ5（ＭＨ＋）の計算値：３８８、実測値：３８８。
【０１３３】
実施例１６
インビトロＧＦＡＴアッセイ
酵素の製造：
ＧＦＡＴ−α又はＧＦＡＴ−βによりトランスフェクションされ、９０％コンフルエント状態になるまで成長したコス（ＣＯＳ）細胞を、ＰＢＳ １００mM、ＫＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ １０mM及びプロテアーゼインヒビター ロイペプチン、アプロチニン、ＰＭＳＦ及びペプスタチンを含有する緩衝液に小片にして入れた(scraped)。最終濃度は、４×１０−７細胞／mLであった。これは、マイクロチッププローブにより、設定４で、１５秒間、３〜４mlの容量を氷上で超音波処理した。
【０１３４】
インキュベーション緩衝液：
緩衝液は、グルタミン（８mM、０．０１ml）、フルクトース６−リン酸（１００mM、０．０１ml）、ＰＢＳ１０Ｘ（０．０１ml）、ＥＤＴＡ（５０mM、０．０１ml）、±インヒビター（０．０１ml）、酵素（０．００５ml）及び水（０．１０mlに希釈する）を含有するように調製された。
【０１３５】
手順：
インヒビターを１００％ＤＭＳＯで作成し、マイクロタイタープレート中で希釈した。次にインヒビターを、対照としてのＤＭＳＯと共にアッセイプレートに加えた。反応混合物を、標準曲線試料用に十分に含むように作成し、氷上で保持した。混合物９０ulを９６ウエルプレートに加えることにより、反応を開始した。プレートを接着プレートシーラーで覆い、３７℃の水浴中に６０分間置いた。プレートの下に空気泡が形成されないことを確実にするように気を付けた。インキュベーションの後、ＤＭＳＯで作成されたグルコサミン６−リン酸標準液１０uLを標準曲線ウエルに加えた。２．５〜３０ナノモルの濃度範囲が曲線の直線部分にあり、生成されたグルコサミン６−リン酸の量を包含した。酵素を含有する冷インキュベーション混合物を対照及び標準曲線ウエルに加えた。次に、グルコサミン６−リン酸を、アセトン中の１．５％無水酢酸１０uL、続いて四ホウ酸カリウム５０uL（２００mM）を加えることによりアセチル化した。プレートを新しい覆いで密封し、マイクロシェーカーで２分間振とうした。プレートを８０℃の水浴中に２５分間置いた。次にプレートを氷の上に５分間置いた。エールリッヒ試薬１３０uLをウエルに加え、プレートを３７℃の水浴中に２０分間置いた。次に、プレートを５８５nmで読み取った。生成されるナノモルを与えるため、標準曲線から、ＯＤを補間するようにsoftmaxプログラムを設定した。
【０１３６】
本発明の化合物は、１nM〜１００μM、好ましくは１０nM〜２０μMのＩＣ50をもつＧＦＡＴ阻害活性を有する。
【０１３７】
製造例１３は、下記のＩＣ50値を示す：
ＧＦＡＴαＩＣ50＝８μM及びＧＦＡＴβＩＣ50＝３．２５μM
【技術分野】
【０００１】
糖尿病は、末梢インスリン抵抗性、グルコース産生の増加及びインスリン分泌濃度の減少により特徴付けられる。一般に、血清中のグルコース濃度は上昇する。更に、血清グルコース濃度は、食事の摂取後に長時間上昇し、ゆっくりと正常に戻る。グルコース濃度の増加の結果は良く知られているが、これらの現象の基礎となる生化学的及び分子構造的機構は、依然として明確に定義されていない。遊離脂肪酸、トリグリセリド及び他の要因も直接的にグルコース濃度の増加をもたらすことができる。
【０００２】
ヘキソサミン経路は、インスリン抵抗性、グルコース産生の増加及びインスリン分泌の減少に寄与することができる、生化学的な経路の一つとして連結している。ヘキソサミン経路は、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃの合成に関与する。グルコースは、順次、フルクトース−６−リン酸、グルコサミン−６−リン酸に変換され、そして最後にＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃに変換される。いったん、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃが合成されると、その多くが主要な細胞構成成分である、多様なグルコ含有高分子に組み込まれる。加えて、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃは、細胞質タンパク質、核タンパク質、膜タンパク質及び転写因子を含む、細胞中の多様なタンパク質へのＧｌｃＮＡｃ残基の移動を触媒する、酵素ＯＧＴ、Ｏ連結ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（O-linked GlcNAc transferase）のための基質である。その際、これらのタンパク質の活性は、有意に調節される。この経路の御律速酵素は、グルタミンフルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）であり、これは、フルクトース−６−リン酸の、グルコサミン−６−リン酸へのアミド移動及び異性化を触媒する。ＧＦＡＴトランスジェニックマウスがインスリン抵抗性であるので、ＧＦＡＴは、糖尿病の症状の進展の原因であると指摘されている。インスリン抵抗性をもたらす生化学的経路は、ＰＫＣの活性化、膜構成成分の変質、変質される転写活性、その外に、未だに解明されていない他の生化学的機序を含む。
【０００３】
ＧＦＡＴ濃度は、ＩＩ型真性糖尿（diabetes mellitus:Ｔ２ＤＭ）及びげっ歯類Ｔ２ＤＭモデルで上昇する。ＧＦＡＴトランスジェニックマウス（筋肉、肝臓及び膵臓に特異性）は、インスリン抵抗性及び高インシュリン性の両方である。グルコサミンとヘキソサミン経路の生成物は、インスリン抵抗性、肝臓糖産生の増加及びインスリン分泌の減少を引き起こす。ＧＦＡＴは、Ｔ２ＤＭ腎臓合併症に主要な役割を果たし得る。ＧＦＡＴはヘキソサミン経路の律速酵素であり、ＧＦＡＴ酵素活性の減少は、グルコースの低下をもたらし、糖尿病の処置に有益であるはずである。
【０００４】
ＧＦＡＴインヒビターの既知の部類は、基質様又は非基質様であり、可逆的又は非可逆的（共有結合的）機序のいずれかにより阻害すると考えられる。ＧＦＡＴの２つの基質は、糖類、フルクトース−６−リン酸及びアミノ酸、グルタミンである。フルクトース−６−リン酸様インヒビターは、：Ｎ−ヨードアセチルグルコサミン−６−リン酸（S.L. Bearne, J. Biol. Chem., 271, 3052-3057 (1996)）及び２−アミノ−２−デオキシグルシトール−６−リン酸（M. -A. Badet-Denisot, C. Leriche, F. Massiere, and B. Badet, Bioorg. Med. Chem. Letters, 5, 815-820 (1995)）を含む。グルタミン様又はグルタミン系インヒビターは：グルタメート−γ−セミアルデヒド（S. L. Bearne and R. Wolfenden, Biochem., 34, 11515-11520 (1995)）、Ｌ−γ−グルタミル−２−〔（（ｐ−ジフルオロメチル）フェニル）チオ〕−グリシン（F. Massiere, M. -A. Badet-Denisot, L. Rene, and B. Badet, J. Amer. Chem. Soc., 119, 5748-5749 (1997)）、アンチカプシン（anticapsin）（H. Chmara, J. Gen. Microbiol., 131, 265-271 (1985))、６−ジアゾ−５−オキソ−ノルロイシン（ＤＯＮ）、アゼセリン及びＮ3−ハロアセチル−Ｌ−２，３−ジアミノプロパン酸（ここで、ハロ＝Ｉ、Ｂｒ、及びＣｌ）（S. Milewski, H. Chmara, R. Andruszkiewicz, and E. Borowski, Biochim. Biophys. Acta, 1115, 225-229 (1992))。
【０００５】
パパベラルジン（ＣＡインデックス名称：メタノン（６，７−ジメトキシ−１−イソキノリニル）（３，４−ジメトキシフェニル）−（９Ｃ１））は、心臓病の処置における潜在的な有用性を示唆する特性を示す。
（Anselmi, Elsa, et al., "Selective inhibition of calcium entry induced by benzylisoquinolines in rat smooth muscle", J. Pharm. Pharmacol. (1992) 44(4), 337-43; Markwardt, Fritz, et al., "Influence of 6,7-dimethoxyisoquinoline derivatives on the function of thrombocytes", Acta Biologica et Medica Germanica (1969) 23(2), 295-306）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１１】
【０００８】
〔式中、Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ8、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり；
Ｒ2は、下記式：
【０００９】
【化１２】
【００１０】
であり、
ここで、
Ｘは、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ハロ、−Ｏ−低級アルケン、−低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルコール及び−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキルからなる群より選択されるか；または
ここで、Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、−ＣＦ3、−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｒ8であり；
Ｒ8は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、飽和の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ9は、−低級アルキル、−低級アルコキシ又は−（ＣＨ2）nＲ10であり；
Ｒ10は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ11は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ13は、−低級アルコキシ−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ14は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和の、５員の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１又は２個の環炭素において置換されているか、又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、又は
薬学的に許容されうる、その塩又はそのエステルを提供する。
【００１１】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病を処置するために使用され得るＧＦＡＴインヒビターである。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１３】
【００１４】
〔式中、Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ8、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり；
Ｒ2は、下記式：
【００１５】
【化１４】
【００１６】
であり、
ここで、
Ｘは、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ハロ、−Ｏ−低級アルケン、−低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルコール及び−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキルからなる群より選択されるか；又は
ここで、Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、−ＣＦ3、−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｒ8であり；
Ｒ8は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の、飽和の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ9は、−低級アルキル、−低級アルコキシ又は−（ＣＨ2）nＲ10であり；
Ｒ10は、Ｎ及びＯから選択される、１又は２個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ11は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ13は、−低級アルコキシ、−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ14は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の、５員の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１又は２個の環炭素において置換されているか、又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、又は
薬学的に許容されうる、その塩又はそのエステルを提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病を処置するために使用され得るＧＦＡＴインヒビターである。
【００１８】
本明細書で使用される時、下記の用語は、本発明を記述するために使用される、種々の用語の範囲及び意味を示す。用語「低級」は１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１９】
「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、非芳香族の、部分的又は完全に飽和される環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００２０】
用語「ハロゲン」及び用語「ハロ」又は「ヘテロ原子」は、特に記述のない限り、全４種のハロゲン、すなわち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００２１】
「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基を含む。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。別の官能基に結合している場合、本明細書で使用される低級アルキルは、二価、例えば、−低級アルキル−ＣＯＯＨであり得る。
【００２２】
「低級アルコキシ」は、式：−Ｏ−低級アルキルの基を意味し、ここで、用語「低級アルキル」は、前に与えられる意味を有する。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを含む。
【００２３】
「低級アルコール」は、−低級アルキルを意味し、ここで、水素のうちの少なくとも１つが、末端を含む任意の部位でヒドロキシにより置換されている。典型的な低級アルコール基は、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールを含む。
【００２４】
「低級アルケン」は、少なくとも３個のＣ原子を有する、−低級アルキルを意味し、ここで、−低級アルキルの少なくとも第２の炭素から出発する、２個の炭素原子の間の結合のうちの少なくとも１つは、二重結合を有し、これらのＣのそれぞれの上の、少なくとも１個のＨ原子は、存在しない。したがって、低級アルケンは、少なくとも部分的に不飽和である。典型的な低級アルケンは、２−プロペン、３−メチル−２−ブテン及び２，３−ジメチル−２−ブテンを含む。
【００２５】
「アリール」は、フェニル基を意味する。本明細書で示されるように、アリールは、１つ以上の位置で指定される置換基又は置換基類で置換され得る。 より詳細には、用語「アリール」は、単独で又は組み合わせで、フェニル基又は１個以上の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を場合により有するフェニル基を意味し、各該置換基は、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、シクロアルキルなどから選択される。特に好ましいものはフェニルである。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、不飽和の、特に芳香族の複素環を意味する。本明細書で示されるように、ヘテロアリールは、１つ以上の位置で、指定される、置換基又は置換基類で置換され得る。
【００２７】
「ＩＣ50」は、本明細書で示されるようにして測定される、インビトロＧＦＡＴ活性を、５０％阻害するために必要な、本発明の特定の化合物の濃度に言及する。
【００２８】
「薬学的に許容されうる塩」は、式Ｉの化合物の、生物学的効果及び特性を保持する、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味し、適切な非毒性の、有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、及びｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを含む。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四級水酸化アンモニウムから誘導されるものを含む。医薬化合物（例えば、医薬）の塩への化学的修飾は、物理的及び化学的安定性、例えば、化合物の吸湿性、流動性又は可溶性に関係する特性を改良しようと試みるのに使用される、周知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照すること。
【００２９】
薬学的に許容されうる担体、賦形剤などのような「薬学的に許容されうる」は、薬理学的に許容され、特定の化合物が投与される対象者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容されうるエステル」は、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物の、慣用的にエステル化されるものを意味し、そのエステルは、式Ｉの化合物の、生物学的効果及び特性を保持し、インビボ（生体中）で開裂され、対応する活性カルボン酸になる。本発明において、例えば、Ｒ1が−ＣＯＯＨ又は−低級アルキル−ＣＯＯＨである場合に、エステルが存在し得る。インビボで開裂して（この場合は、加水分解されて）、対応するカルボン酸となるエステル基の例は、開裂される水素が、場合により、複素環、シクロアルキルなどで置換されている、−低級アルキルにより置換されているものである。置換低級アルキルエステルの例は、−低級アルキルがピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されているものである。
【００３１】
医薬化合物を送達するエステルの例及び使用に関する更なる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)において、入手可能である。また、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191も参照すること。
【００３２】
本出願は、２００３年５月１９日に出願される米国仮出願６０／４７１，６９０、表題：グルタミンフルクトース−ｙ−ホスフェート アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）インヒビター全体を参照として組み込む。
【００３３】
本発明は、また、少なくとも１つの、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩、及び薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で、経口的に投与され得る。これらは、また、例えば、坐剤の剤形で直腸的に、又は、例えば、注射用液剤の形態で非経口的に投与され得る。
【００３５】
式Ｉの化合物及び／又はその塩若しくはそのエステルを含む、本発明の医薬組成物は、当該技術に既知である方法で、例えば、慣用の混合し、封入し、溶解し、造粒し、乳化し、閉じ込めし、糖衣錠化し、又は凍結乾燥する法により製造され得る。これらの医薬製剤は、治療上、不活性な無機又は有機担体を用いて製剤化され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、植物油、ロウ及び脂肪を含む。活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合には、担体は、一般に必要とされない。そのような場合は、薬学的に許容されうる担体は軟質ゼラチンカプセル剤であると見なされる。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、水、ポリオール、サッカローズ、転化糖及びグルコースである。注射剤に適切な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤に適切な担体は、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体ポリオールである。
【００３６】
医薬製剤は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含有し得る。これらは、また、式Ｉのもの以外の、追加の活性成分を含む、他の治療上価値ある物質を含有し得る。
【００３７】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置のための医薬として有用である。治療的有効量の決定は、当該技術の範囲内にある。
【００３８】
本発明の化合物の治療的有効量又は投与量は、広範囲で変わり得、当該技術に既知である方法で決定され得る。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、その外に処置される患者を含む、それぞれ特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重約７０kgの成人に経口又は非経口投与する場合は、１日当たり約１０mg〜約１，０００mgの、日々の投与量が適切であろうが、指示されるときは、上限が超えられ得る。日々の投与量は、単回用量としてか、又は分割される用量で投与され得、また、非経口投与では、連続点滴として与えられ得る。
【００３９】
好ましくは、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14である、式Ｉの化合物である。
【００４０】
更に好ましくは、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ（ここで、−低級アルキル−ＣＯＯＨは、−ＣＨ2ＣＯＯＨである）又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14である、式Ｉの化合物である。
【００４１】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ1が、−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり、そしてＲ14が、非置換の複素環である、式Ｉの化合物である。
【００４２】
また、好ましくは、Ｒ1がテトラゾールである、式Ｉの化合物である。
【００４３】
更に好ましくは、Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9又は−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7である、式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ｒ9が低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
また、好ましくは、Ｒ7が−ＣＦ3である、式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ2が、下記式：
【００４７】
【化１５】
【００４８】
である、式Ｉの化合物である。
【００４９】
更に好ましいものは、Ｘが−ＣＨである、式Ｉの化合物である。
【００５０】
本発明の別の好ましい態様は、Ｘが−Ｎである、式Ｉの化合物である。
【００５１】
更に好ましいものは、
Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＲ14であり、ここで、Ｒ14は、非置換の環、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3又は−ＣＨ2ＮＨ2であり；
Ｒ2が、下記式：
【００５２】
【化１６】
【００５３】
であり；
ここで、
Ｘが、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ、
−Ｈ、−低級アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、−低級アルキル及び−Ｏ−低級アルケンからなる群より選択されるか；または
ここで、Ｒ5及びＲ6が、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員の飽和炭素環を形成する式Ｉの化合物である。
【００５４】
更に好ましくは、−低級アルキルが、メチルであり、−低級アルコールが、−メタノールであり、−低級アルコキシが、−メトキシであり、そして−低級アルキル−ＣＯＯＨが、−ＣＨ2−ＣＯＯＨである、式Ｉの化合物である。
【００５５】
本発明の別の好ましい態様は、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ、
−Ｈ、１〜４個の炭素原子を含有する−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、１〜４個の炭素原子を含有する−低級アルコキシ、−ハロ、及び１〜４個の炭素原子を含有する−Ｏ−低級アルケンからなる群より選択されるか；または
ここで、Ｒ5及びＲ6が、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、６員の飽和炭素環を形成する、式Ｉの化合物である。
【００５６】
更に好ましくは、
（ナフタレン−２−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン及び
（ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、又は
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００５７】
好ましくは、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−３−イル−メタノン及び
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−８−イル−メタノン、又は
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００５８】
好ましくは、また、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（７−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−イル）−メタノン及び
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、又は
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００５９】
更に好ましくは、
１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、及び
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−６．７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸及び６，７−ジメトキシ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸、又は
薬学的に許容されうるその塩
からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００６０】
その上好ましくは、式Ｉの下記の化合物：
６，７−ジメトキシ−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸又は薬学的に許容されうるその塩である。
【００６１】
更に好ましくは、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）下記式：
【００６２】
【化１７】
【００６３】
で示される化合物の、ＮａＮ3及びＮＨ4Ｃｌ及び好ましくはＤＭＦの存在下での反応によって、下記式：
【００６４】
【化１８】
【００６５】
〔式中、
Ｒ2′は、下記式：
【００６６】
【化１９】
【００６７】
であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ3′はＨ又はＣＨ3であり；
Ｒ5′は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2であり；
Ｒ6′は、Ｈ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2又はＣＨ3である〕で示される化合物を得ること、
又は
ｂ）下記式：
【００６８】
【化２０】
【００６９】
で示される化合物の、塩基、好ましくは、ＮａＯＨの存在下、特に、ＥｔＯＨ及びＨ2Ｏの存在下での反応によって、下記式：
【００７０】
【化２１】
【００７１】
〔式中、Ｒ2″は、下記式：
【００７２】
【化２２】
【００７３】
であり、そして
Ｒ4″は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＮ（ＣＨ3）2である〕
で示される化合物を得ること
を含む方法である。
【００７４】
また、好ましくは、上記の方法により製造される、式Ｉの化合物である。
【００７５】
更に好ましくは、治療的に活性な物質としての使用のための、式Ｉの化合物である。
【００７６】
また、好ましくは、ＩＩ型糖尿病の予防及び治療のための医薬の製造における、式Ｉの化合物である。
【００７７】
本発明の別の好ましい態様は、式Ｉの化合物と治療的に不活性な担体を含む医薬組成物である。
【００７８】
更に好ましくは、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【００７９】
その上、好ましくは、ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者における、ＩＩ型糖尿病の処置方法であって、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩の、治療的に有効な量を、１日当たり約１０mg〜約１，０００mgの量で、患者に投与することを含む方法である。
【００８０】
本発明の化合物は、示されるように又は当業者に既知の方法論に従って、製造され得る。
【００８１】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【００８２】
実施例１
（ナフタレン−２−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【００８３】
【化２６】
【００８４】
エーテル（３００mL）中の、ホモベラトロニトリル（１７．７ｇ、０．１mol）及びナトリウムメトキシド（７．７ｇ、０．１１mol）の混合物に、エーテル（１００mL）中のギ酸エチル（８．２mL）の溶液を加えた。混合物を３日間激しく撹拌した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を水（１００mL）に溶解した。１０％酢酸を加えて、ｐＨ＝３にした後、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを白色の固体として得た（１９ｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ11Ｈ11ＮＯ3（ＭＨ＋）の計算値：２０６、実測値：２０６。
【００８５】
トルエン（４００mL）中の、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−オキソ−プロピオニトリル（２０．５ｇ、０．１mol）とウレタン（８．９ｇ、０．１mol）の混合物に、濃硫酸（０．５mL、１０mmol）を加えた。混合物を還流し、ゆっくりと蒸留することにより、約５０mLの容量に濃縮した。冷却した混合物を濾過し、沈殿物をベンゼンで洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silicaゲル６０、７０〜２３０メッシュ、２０％塩化メチレン）は、〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル〕−カルバミン酸エチルエステルを固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4（ＭＨ＋）の計算値：２７７、実測値：２７７。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：矛盾なし。
【００８６】
濃硫酸（０．４mL）を、〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル〕−カルバミン酸エチルエステル（３３．５ｇ、１２１mmol）及びジフェニルエーテル（２３０mL）の混合物に加えた。混合物を２３０℃で６時間加熱した。冷却した後、エーテルを加えて固体を沈殿させた。得られた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル（２０．７ｇ、７４．１％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：２３１、実測値：２３１。
【００８７】
アニソール（３０mL）中の６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル（８ｇ、３５mmol）とオキシ臭化リン（７０ｇ、２４４mmol）の混合物を、８０℃で１２時間加熱した。溶媒及び過剰量のＰＯＢｒ3をロータリーエバポレーターにより除去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥した。固体をゆっくりと氷に加え、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silicaゲル６０、７０〜２３０メッシュ、塩化メチレン）により、１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（７．５ｇ、７５％）を、褐色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ12Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ2（ＭＨ＋）の計算値：２９３、実測値：２９３。
【００８８】
水素化ナトリウム（１１mg、０．２６mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の１−ブロモ-６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（５０mg、０．１７mmol）、２−ナフトアルデヒド（４０．６mg、０．２６mmol）、１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（１６mg、０．２６mmol）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物が暗色になった。１時間後、水（４mL）を上記混合物に加え、クロロホルム（６mL）で抽出した。抽出物を水（４mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得て、それを更に精製しないで使用した。
【００８９】
ＤＭＦ（２mL）中の上記固体（０．１７mmol）、アジ化ナトリウム（３４mg、０．５１mmol）及び塩化アンモニウム（２７mg、０．５１mmol）の混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の１０％〜９０％アセトニトリルで１０分間）により直接精製して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４１２、実測値：４１２。
【００９０】
実施例２
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−３−イル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【００９１】
【化２７】
【００９２】
３−キノリンカルボキシアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４１３、実測値：４１３。
【００９３】
実施例３
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【００９４】
【化２８】
【００９５】
４−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ4（ＭＨ＋）の計算値：４４２、実測値：４４２。
【００９６】
実施例４
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【００９７】
【化２９】
【００９８】
４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ25Ｈ22Ｎ6Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４５５、実測値：４５５。
【００９９】
実施例５
（ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１００】
【化３０】
【０１０１】
１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ23Ｈ17Ｎ5Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４１２、実測値：４１２。
【０１０２】
実施例６
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１０３】
【化３１】
【０１０４】
４−メチル−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４２６、実測値：４２６。
【０１０５】
実施例７
（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】
２−アリルオキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ26Ｈ21Ｎ5Ｏ4（ＭＨ＋）の計算値：４６８、実測値：４６８。
【０１０８】
実施例８
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（７−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】
７−メチル−２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４２６、実測値：４２６。
【０１１１】
実施例９
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−８−イル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】
８−キノリンカルボキシアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ22Ｈ16Ｎ6Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４１３、実測値：４１３。
【０１１４】
実施例１０
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】
９−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン）カルボキシアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ3（ＭＨ＋）の計算値：４６６、実測値：４６６。
【０１１７】
実施例１１
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０１１８】
【化３６】
【０１１９】
２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を２−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19Ｎ5Ｏ4（ＭＨ＋）の計算値：４４２、実測値：４４２。
【０１２０】
実施例１２
１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０１２１】
【化３７】
【０１２２】
水素化ナトリウム（１１mg、０．２６mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の、１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（実施例１を参照）（５０mg、０．１７mmol）、４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（５１．８mg、０．２６mmol）、１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（１６mg、０．２６mmol）の、撹拌している溶液に加えた。反応混合物が暗色になった。１時間後、水（４mL）を上記混合物に加え、クロロホルム（６mL）で抽出した。抽出液を水（４mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silicaゲル６０、７０〜２３０メッシュ、塩化メチレン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、３０分間）は、１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（３１mg、４１％）を白色の固体として与えた（３１mg、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ5（ＭＨ＋）の計算値：３７９、実測値：３７９。
【０１２３】
メタノール（２mL）中の１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（３１mg、０．０８２mmol）の懸濁液に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２７mL、１．６８mmol）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応を２N ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。生成物をクロロホルム（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の１０％〜９０％アセトニトリル、１０分間）により直接精製して、所望の生成物、１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（９mg）を、固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ5（ＭＨ＋）の計算値：４３１、実測値：４３１。
【０１２４】
実施例１３
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】
４−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１２と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ24Ｈ19ＮＯ6（ＭＨ＋）の計算値：４１８、実測値：４１８。
【０１２７】
実施例１４
６，７−ジメトキシ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】
９−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン）カルボキシアルデヒド（０．２６mmol）を４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１２と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ27Ｈ23ＮＯ5（ＭＨ＋）の計算値：４４２、実測値：４４２。
【０１３０】
実施例１５
６，７−ジメトキシ−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】
１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）を４ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１２と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ23Ｈ17ＮＯ5（ＭＨ＋）の計算値：３８８、実測値：３８８。
【０１３３】
実施例１６
インビトロＧＦＡＴアッセイ
酵素の製造：
ＧＦＡＴ−α又はＧＦＡＴ−βによりトランスフェクションされ、９０％コンフルエント状態になるまで成長したコス（ＣＯＳ）細胞を、ＰＢＳ １００mM、ＫＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ １０mM及びプロテアーゼインヒビター ロイペプチン、アプロチニン、ＰＭＳＦ及びペプスタチンを含有する緩衝液に小片にして入れた(scraped)。最終濃度は、４×１０−７細胞／mLであった。これは、マイクロチッププローブにより、設定４で、１５秒間、３〜４mlの容量を氷上で超音波処理した。
【０１３４】
インキュベーション緩衝液：
緩衝液は、グルタミン（８mM、０．０１ml）、フルクトース６−リン酸（１００mM、０．０１ml）、ＰＢＳ１０Ｘ（０．０１ml）、ＥＤＴＡ（５０mM、０．０１ml）、±インヒビター（０．０１ml）、酵素（０．００５ml）及び水（０．１０mlに希釈する）を含有するように調製された。
【０１３５】
手順：
インヒビターを１００％ＤＭＳＯで作成し、マイクロタイタープレート中で希釈した。次にインヒビターを、対照としてのＤＭＳＯと共にアッセイプレートに加えた。反応混合物を、標準曲線試料用に十分に含むように作成し、氷上で保持した。混合物９０ulを９６ウエルプレートに加えることにより、反応を開始した。プレートを接着プレートシーラーで覆い、３７℃の水浴中に６０分間置いた。プレートの下に空気泡が形成されないことを確実にするように気を付けた。インキュベーションの後、ＤＭＳＯで作成されたグルコサミン６−リン酸標準液１０uLを標準曲線ウエルに加えた。２．５〜３０ナノモルの濃度範囲が曲線の直線部分にあり、生成されたグルコサミン６−リン酸の量を包含した。酵素を含有する冷インキュベーション混合物を対照及び標準曲線ウエルに加えた。次に、グルコサミン６−リン酸を、アセトン中の１．５％無水酢酸１０uL、続いて四ホウ酸カリウム５０uL（２００mM）を加えることによりアセチル化した。プレートを新しい覆いで密封し、マイクロシェーカーで２分間振とうした。プレートを８０℃の水浴中に２５分間置いた。次にプレートを氷の上に５分間置いた。エールリッヒ試薬１３０uLをウエルに加え、プレートを３７℃の水浴中に２０分間置いた。次に、プレートを５８５nmで読み取った。生成されるナノモルを与えるため、標準曲線から、ＯＤを補間するようにsoftmaxプログラムを設定した。
【０１３６】
本発明の化合物は、１nM〜１００μM、好ましくは１０nM〜２０μMのＩＣ50をもつＧＦＡＴ阻害活性を有する。
【０１３７】
製造例１３は、下記のＩＣ50値を示す：
ＧＦＡＴαＩＣ50＝８μM及びＧＦＡＴβＩＣ50＝３．２５μM
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ8、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり；
Ｒ2は、下記式：
【化２】
であり、
ここで、
Ｘは、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ハロ、−Ｏ−低級アルケン、−低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルコール及び−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキルからなる群より選択され、またはここで、
Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、−ＣＦ3、−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｒ8であり；
Ｒ8は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の飽和の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ9は、−低級アルキル、−低級アルコキシ又は−（ＣＨ2）nＲ10であり；
Ｒ10は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ11は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ13は、−低級アルコキシ−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ14は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１又は２個の環炭素において置換されているか、又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、又は薬学的に許容され得る、その塩又はそのエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ（ここで、−低級アルキル−ＣＯＯＨは−ＣＨ2ＣＯＯＨである）又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり、そしてＲ14が、非置換の複素環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がテトラゾールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9又は−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ9が低級アルキルである、請求項１、２又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が−ＣＦ3である、請求項１、２、６又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が下記式：
【化３】
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｎである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＲ14であり、ここで、Ｒ14が、非置換の環、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3又は−ＣＨ2ＮＨ2であり；
Ｒ2が、下記式：
【化４】
であり；
ここで、
Ｘが、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ、−Ｈ、−低級アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、−低級アルキル及び−Ｏ−低級アルケンからなる群より選択され、または、ここで、 Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員の飽和炭素環を形成する
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
−低級アルキルが、メチルであり、−低級アルコールが、−メタノールであり、−低級アルコキシが、−メトキシであり、そして−低級アルキル−ＣＯＯＨが、−ＣＨ2−ＣＯＯＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ、
−Ｈ、１〜４個の炭素原子を含有する−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、１〜４個の炭素原子を含有する−低級アルコキシ、−ハロ、及び１〜４個の炭素原子を含有する−Ｏ−低級アルケンからなる群より選択され、または、ここで、
Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、６員の飽和炭素環を形成する
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
（ナフタレン−２−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン及び
（ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、又は
薬学的に許容され得る、それらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−３−イル−メタノン及び
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−８−イル−メタノン、又は
薬学的に許容され得る、それらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（７−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−イル）−メタノン及び
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、又は
薬学的に許容され得る、それらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、及び
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−６．７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸及び６，７−ジメトキシ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸、又は
薬学的に許容され得る、それらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、６，７−ジメトキシ−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸又は薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）下記式：
【化５】
で示される化合物の、ＮａＮ3及びＮＨ4Ｃｌの存在下での反応によって、下記式：
【化６】
〔式中、
Ｒ2′は、下記式：
【化７】
であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ3′はＨ又はＣＨ3であり；
Ｒ5′は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2であり；
Ｒ6′は、Ｈ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2又はＣＨ3である〕で示される化合物を得ること、
或いは
ｂ）下記式：
【化８】
で示される化合物の、塩基の存在下での反応によって、下記式：
【化９】
〔式中、Ｒ2″は、下記式：
【化１０】
であり、そして
Ｒ4″は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＮ（ＣＨ3）2である〕
で示される化合物を得ること
を含む方法。
【請求項２１】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＩＩ型糖尿病の予防及び治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＩＩ型糖尿病の処置及び予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者における、ＩＩ型糖尿病の処置方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の、化合物又は薬学的に許容され得るその塩の治療的に有効量を、１日当たり約１０mg〜約１，０００mgの量で、患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
本明細書に記載される発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ8、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり；
Ｒ2は、下記式：
【化２】
であり、
ここで、
Ｘは、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ハロ、−Ｏ−低級アルケン、−低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルコール及び−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキルからなる群より選択され、またはここで、
Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ7は、−ＣＦ3、−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｒ8であり；
Ｒ8は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の飽和の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ9は、−低級アルキル、−低級アルコキシ又は−（ＣＨ2）nＲ10であり；
Ｒ10は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ11は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ12は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ13は、−低級アルコキシ−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ14は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員の、置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１又は２個の環炭素において置換されているか、又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、又は薬学的に許容され得る、その塩又はそのエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、低級アルキル−ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ（ここで、−低級アルキル−ＣＯＯＨは−ＣＨ2ＣＯＯＨである）又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ2）n−Ｒ14であり、そしてＲ14が、非置換の複素環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がテトラゾールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ9又は−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ7である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ9が低級アルキルである、請求項１、２又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が−ＣＦ3である、請求項１、２、６又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が下記式：
【化３】
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｎである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、−（ＣＨ2）nＲ14であり、ここで、Ｒ14が、非置換の環、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3又は−ＣＨ2ＮＨ2であり；
Ｒ2が、下記式：
【化４】
であり；
ここで、
Ｘが、−ＣＨ又は−Ｎであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ、−Ｈ、−低級アルコキシ、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、−低級アルキル及び−Ｏ−低級アルケンからなる群より選択され、または、ここで、 Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員又は６員の飽和炭素環を形成する
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
−低級アルキルが、メチルであり、−低級アルコールが、−メタノールであり、−低級アルコキシが、−メトキシであり、そして−低級アルキル−ＣＯＯＨが、−ＣＨ2−ＣＯＯＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ、
−Ｈ、１〜４個の炭素原子を含有する−低級アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、１〜４個の炭素原子を含有する−低級アルコキシ、−ハロ、及び１〜４個の炭素原子を含有する−Ｏ−低級アルケンからなる群より選択され、または、ここで、
Ｒ5及びＲ6は、隣接する環炭素原子の置換基であり、場合により、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、６員の飽和炭素環を形成する
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
（ナフタレン−２−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン及び
（ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、又は
薬学的に許容され得る、それらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−３−イル−メタノン及び
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−キノリン−８−イル−メタノン、又は
薬学的に許容され得る、それらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
（２−アリルオキシ−ナフタレン−１−イル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（７−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−イル）−メタノン及び
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、又は
薬学的に許容され得る、それらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
１−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、及び
１−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−６．７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸及び６，７−ジメトキシ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−フェナントレン−９−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸、又は
薬学的に許容され得る、それらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、６，７−ジメトキシ−１−（ナフタレン−１−カルボニル）−イソキノリン−４−カルボン酸又は薬学的に許容され得るその塩である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）下記式：
【化５】
で示される化合物の、ＮａＮ3及びＮＨ4Ｃｌの存在下での反応によって、下記式：
【化６】
〔式中、
Ｒ2′は、下記式：
【化７】
であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ3′はＨ又はＣＨ3であり；
Ｒ5′は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2であり；
Ｒ6′は、Ｈ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2又はＣＨ3である〕で示される化合物を得ること、
或いは
ｂ）下記式：
【化８】
で示される化合物の、塩基の存在下での反応によって、下記式：
【化９】
〔式中、Ｒ2″は、下記式：
【化１０】
であり、そして
Ｒ4″は、Ｈ、ＯＣＨ3又はＮ（ＣＨ3）2である〕
で示される化合物を得ること
を含む方法。
【請求項２１】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＩＩ型糖尿病の予防及び治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＩＩ型糖尿病の処置及び予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者における、ＩＩ型糖尿病の処置方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の、化合物又は薬学的に許容され得るその塩の治療的に有効量を、１日当たり約１０mg〜約１，０００mgの量で、患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
本明細書に記載される発明。
【公表番号】特表２００７−５０８３３８（Ｐ２００７−５０８３３８Ａ）
【公表日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４６４６（Ｐ２００６−５３４６４６）
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１２０６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１５０
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１２０６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１５０
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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