グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形
【課題】グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の新規な結晶多形を提供する。
【解決手段】グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液を３０℃±５℃の温度範囲において減圧濃縮し次いでろ過すること、該溶液から３０℃±５℃の温度範囲において溶媒を減圧留去すること、または該溶液に０℃超５℃以下の温度範囲において貧溶媒を添加し次いでろ過することを含む方法によって、ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）を製造した。
【解決手段】グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液を３０℃±５℃の温度範囲において減圧濃縮し次いでろ過すること、該溶液から３０℃±５℃の温度範囲において溶媒を減圧留去すること、または該溶液に０℃超５℃以下の温度範囲において貧溶媒を添加し次いでろ過することを含む方法によって、ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）を製造した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形およびグルタミン酸エステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノ酸から得られるＮ−無水カルボン酸は、その酸基の活性から極めて有用な化合物である。Ｎ−無水カルボン酸の製造方法はいくつか知られており、また、その再結晶による精製方法も知られている。
【０００３】
例えば、非特許文献１には、前駆体となるグルタミン酸ベンジルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニルを五塩化リンで脱ベンジルアルコール化、環化縮合して得られた粗無水カルボン酸を酢酸エチルに溶解し、四塩化炭素を加えて再結晶する方法が記載されている。ここに記載された再結晶方法には、使用された溶媒のみが記載されており、晶析温度については特に記載されていない。さらに、このようにして得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１５．０°、１７．３°、１８．９°、１９．９°、２１．２°、２３．２°、２３．９°、２５．０°および２７．７°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有する結晶多形（Ａ晶）と、粉末Ｘ線回折パターンにおいて６．５°、１３．０°および１９．５°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有する結晶多形（優先配向が異なるＡ晶）との混合物であった。
【０００４】
特許文献１には、粗グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて再結晶化する操作を複数回繰り返したことが記載されている。特許文献１には、１回目から最終回直前の回までは室温でヘキサンを添加して再結晶を行い、最終回では０℃以下でヘキサンを添加して再結晶を行ったことが記載されている。このようにして得られた結晶はＡ晶と優先配向の異なるＡ晶との混合物であった。
【０００５】
特許文献２には、γ−ベンジル−Ｌ−グルタメートを酢酸エチルに懸濁させ、冷却下にてホスゲンガスを吹込み、６０℃に加温し減圧下で３時間反応させ、減圧下で蒸留し、加熱条件下でヘプタンを加え、その混合物を０℃に１時間冷却し、次いで析出した結晶を濾取して、目的とする無水カルボン酸の結晶を得たことが記載されている。通常の再結晶操作を考慮すると、ここに記載される方法においては、加熱条件下で貧溶媒であるヘプタンを添加した時点では結晶が析出しておらず、０℃に冷却した時点で結晶が析出していると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Chem. Soc., 1950, 3239
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００５−１５４７６８号公報
【特許文献２】特開２００２−３７１０７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形としては、前述のように、Ａ晶と、優先配向の異なるＡ晶が知られているが、他の結晶多形は知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解し、該溶液をある特定の温度範囲で減圧濃縮し次いで濾過すること； 該溶液からある特定の温度範囲で溶媒を減圧留去すること； または該溶液にある特定の温度範囲にて貧溶媒を添加し次いでろ過することによって、新規な結晶多形が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち本発明は、ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）に関する。
【００１１】
また、本発明は、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液を３０℃±５℃の温度範囲において減圧濃縮し、得られたスラリーをろ過すること； グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液から３０℃±５℃の温度範囲において溶媒を減圧留去すること；またはグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解して成る溶液に０℃超５℃以下の温度範囲において貧溶媒を添加し、得られたスラリーをろ過することを含む、ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）の製造方法に関する。さらに、本発明は、前記製造方法において用いるエステル系溶媒が酢酸エチルである好ましい実施態様の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸（以下、ＢＬＧ−ＮＣＡと表記することがある。）の結晶は、新規な結晶多形（Ｂ晶）であり、従来の結晶よりも保存安定性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】実施例１で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【図３】実施例２で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】実施例２で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【図５】比較例１で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】比較例１で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係るＢＬＧ−ＮＣＡ結晶多形（Ｂ晶）の製造方法は、エステル系溶媒に溶解されたＢＬＧ−ＮＣＡを再結晶化することを含む。
【００１５】
用いるエステル系溶媒は、ＢＬＧ−ＮＣＡを溶解させることができるものであれば特に制限されない。例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等を挙げることができる。これらのうち酢酸エチルが好ましい。
ＢＬＧ−ＮＣＡをエステル系溶媒に溶解させる量は、後述する結晶析出時の温度において溶解し得る量以下であることが好ましい。溶媒を加熱して高温度にすることによってＢＬＧ−ＮＣＡのエステル系溶媒への溶解量を増すことができるが、本発明に係る結晶多形を得るためにはそのようにＢＬＧ−ＮＣＡを多量に溶解させない方が好ましい。
また、ＢＬＧ−ＮＣＡをエステル系溶媒に溶解させた後、後述する結晶析出時の温度において前記溶液をろ過するなどして不溶分を除去することが結晶多形（Ｂ晶）の純度を増すために好ましい。
【００１６】
ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の析出方法としては、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液を減圧濃縮し、析出物を濾取し、次いで濾取物を減圧乾燥することを含む方法； グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液から溶媒を減圧留去して乾固することを含む方法が挙げられる。減圧濃縮および減圧留去は、好ましくは５℃超５５℃未満、より好ましくは１０℃以上５０℃以下、さらに好ましくは２５℃以上３５℃以下の温度範囲内で行う。減圧度は減圧濃縮または減圧留去の効率を考慮して適宜設定することができる。濾取の時および減圧乾燥の時における温度は特に限定されないが、好ましくは５℃超５５℃未満、より好ましくは１０℃以上５０℃以下、さらに好ましくは２５℃以上３５℃以下である。
【００１７】
また、ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の別の析出方法としては、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液に貧溶媒を添加し、析出物を濾取し、濾取物を減圧乾燥することを含む方法が挙げられる。この手法における貧溶媒添加は、溶液の温度を、好ましくは０℃以上１０℃以下、より好ましくは０℃超５℃以下にして行う。なお、濾取の時および減圧乾燥の時における温度は特に限定されないが、好ましくは５℃超５５℃未満、より好ましくは１０℃以上５０℃以下、さらに好ましくは２５℃以上３５℃以下である。貧溶媒の添加量は、特に制限されないが、エステル系溶媒の１〜２倍の体積が好ましく、１．２〜１．６倍の体積が好ましい。
用いる貧溶媒としては、ＢＬＧ−ＮＣＡの溶解度が低い溶媒であれば特に制限されないが、脂肪族炭化水素が好ましく、具体的には、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル等を例示することができる。貧溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。添加時の貧溶媒の温度は、好ましくは０℃以上１０℃以下、より好ましくは０℃超５℃以下である。
【００１８】
本発明の製造方法を用いることにより、ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回析角（２θ）に特徴的な回折ピークを有する新規なＢＬＧ−ＮＣＡ結晶多形（Ｂ晶）を得ることがきる。
【００１９】
本発明に係るＢＬＧ−ＮＣＡ結晶多形は、Ｂ晶のみからなるものが好ましいが、Ａ晶、または優先配向の異なるＡ晶などのＢ晶以外の結晶多形が、本発明に係る結晶多形中に、好ましくは５質量％未満、より好ましくは１質量％未満で含まれてもよい。この範囲の含有量であれば、結晶の保存安定性が優れている。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は、実施例に限定されるものではない。
本実施例では、次の方法で物質の分析を行った。
＜粉末Ｘ線回折＞
結晶をガラス試験板の試料充填部に充填し、粉末Ｘ線回折装置（X' Pert PRO；スペクトリス製）を用いて測定した。Ｘ線源 ：ＣｕＫα、出力 ：１．８ｋＷ（４５ｋＶ−４０ｍＡ）、測定範囲 ：２θ＝４°〜６０°
【００２１】
＜ＩＲ（赤外分光）分析＞
ＫＢｒ錠剤法にて測定試料を作製し、フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ／ＩＲ−４１０；日本分光社製）を用いて、４０００〜４００ｃｍ-1の範囲で測定した。
【００２２】
【００２３】
製造例
Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル２３７．２７ｇ（１．０ｍｏｌ）を酢酸エチル１３１５ｍｌ（１．３Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した。反応系内を大気圧よりもわずかに減圧した状態にて、前記溶液に、１時間かけて室温から６０℃に昇温しながらホスゲンガス１３７ｇ（１．４当量）を吹き込み、さらに６０℃で３時間４５分かけてホスゲンガス５１８ｇ（５．２当量）を吹き込み、反応を行った。
反応終了後、窒素を導入してホスゲンを除去した。その後、５００ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）になるまで減圧下で酢酸エチルとホスゲンを留去した。
得られた溶液を６０℃に加熱し、該溶液に６０℃を維持しながらヘプタン１３４０ｍｌ（１．４Ｌ／ｍｏｌ）を１時間２０分かけて滴下して結晶を析出させた。
該結晶を含むスラリーを５℃以下まで冷却し、次いで濾過し、減圧乾燥して目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸２３３．９９ｇ（収率８９％）を得た。
【００２４】
実施例１
製造例で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸１ｇ（０．００４ｍｏｌ）を２５〜３０℃の温度範囲で酢酸エチル２０ｍｌ（５．３Ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、不溶物を濾過によって取り除いた。この溶液を２５〜３０℃の温度範囲で減圧濃縮して結晶を析出させた。該結晶を２５〜３０℃の温度範囲で濾取し、濾取物を２５〜３０℃の温度範囲で減圧乾燥して、目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶１ｇ（回収率１００％）を得た。
【００２５】
得られたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよびＩＲスペクトルを図１および図２に示す。図１より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、回折角（２θ）：８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶多形（Ｂ晶）であることがわかった。また、図２より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、波数３２５５ｃｍ-1、１７８０ｃｍ-1、１７０４ｃｍ-1、９２９ｃｍ-1、６３４ｃｍ-1および６０６ｃｍ-1に特徴的な吸収スペクトルを有することがわかった。
【００２６】
実施例２
製造例で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸１０ｇ（０．０４ｍｏｌ）を３℃にて酢酸エチル１５１ｍｌ（４．０Ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、不溶物を濾過によって取り除いた。この溶液を３℃に維持し、これに３℃のヘプタン２１３ｍｌ（５．６Ｌ／ｍｏｌ）を添加して結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、減圧乾燥して、目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶６．３ｇ（回収率６３％）を得た。
【００２７】
得られたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよびＩＲスペクトルを図３および図４に示す。図３より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、回折角（２θ）：８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶多形（Ｂ晶）であることがわかった。また、図４より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、波数３２５５ｃｍ-1、１７８１ｃｍ-1、１７０５ｃｍ-1、９２８ｃｍ-1、６３４ｃｍ-1および６０６ｃｍ-1に特徴的な吸収スペクトルを有することがわかった。
【００２８】
比較例１
製造例で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸２６．５ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させ、６０℃に昇温して溶解させた。その後、６０℃を維持しながらヘプタン１４０ｍｌ（１．４Ｌ／ｍｏｌ）を添加し、次いで５℃以下まで冷却した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して、目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶２４．９ｇ（回収率９４％）を得た。
【００２９】
得られたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよびＩＲスペクトルを図５および図６に示す。図５より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、回折角（２θ）：１５．０°、１７．３°、１８．９°、１９．９°、２１．２°、２３．２°、２３．９°、２５．０°および２７．７°に回折ピークを有する結晶多形（Ａ晶）と、回折角（２θ）：６．５°、１３．０°および１９．５°に回折ピークを有する結晶多形（優先配向の異なるＡ晶）との混合物であることがわかった。また、図６より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、波数３３３５ｃｍ-1、１７８５ｃｍ-1、１７２１ｃｍ-1、９３４ｃｍ-1、６１１ｃｍ-1および５９４ｃｍ-1に特徴的な吸収スペクトルを有することがわかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形およびグルタミン酸エステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノ酸から得られるＮ−無水カルボン酸は、その酸基の活性から極めて有用な化合物である。Ｎ−無水カルボン酸の製造方法はいくつか知られており、また、その再結晶による精製方法も知られている。
【０００３】
例えば、非特許文献１には、前駆体となるグルタミン酸ベンジルエステルＮ−ベンジルオキシカルボニルを五塩化リンで脱ベンジルアルコール化、環化縮合して得られた粗無水カルボン酸を酢酸エチルに溶解し、四塩化炭素を加えて再結晶する方法が記載されている。ここに記載された再結晶方法には、使用された溶媒のみが記載されており、晶析温度については特に記載されていない。さらに、このようにして得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１５．０°、１７．３°、１８．９°、１９．９°、２１．２°、２３．２°、２３．９°、２５．０°および２７．７°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有する結晶多形（Ａ晶）と、粉末Ｘ線回折パターンにおいて６．５°、１３．０°および１９．５°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有する結晶多形（優先配向が異なるＡ晶）との混合物であった。
【０００４】
特許文献１には、粗グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えて再結晶化する操作を複数回繰り返したことが記載されている。特許文献１には、１回目から最終回直前の回までは室温でヘキサンを添加して再結晶を行い、最終回では０℃以下でヘキサンを添加して再結晶を行ったことが記載されている。このようにして得られた結晶はＡ晶と優先配向の異なるＡ晶との混合物であった。
【０００５】
特許文献２には、γ−ベンジル−Ｌ−グルタメートを酢酸エチルに懸濁させ、冷却下にてホスゲンガスを吹込み、６０℃に加温し減圧下で３時間反応させ、減圧下で蒸留し、加熱条件下でヘプタンを加え、その混合物を０℃に１時間冷却し、次いで析出した結晶を濾取して、目的とする無水カルボン酸の結晶を得たことが記載されている。通常の再結晶操作を考慮すると、ここに記載される方法においては、加熱条件下で貧溶媒であるヘプタンを添加した時点では結晶が析出しておらず、０℃に冷却した時点で結晶が析出していると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Chem. Soc., 1950, 3239
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００５−１５４７６８号公報
【特許文献２】特開２００２−３７１０７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形としては、前述のように、Ａ晶と、優先配向の異なるＡ晶が知られているが、他の結晶多形は知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解し、該溶液をある特定の温度範囲で減圧濃縮し次いで濾過すること； 該溶液からある特定の温度範囲で溶媒を減圧留去すること； または該溶液にある特定の温度範囲にて貧溶媒を添加し次いでろ過することによって、新規な結晶多形が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち本発明は、ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）に関する。
【００１１】
また、本発明は、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液を３０℃±５℃の温度範囲において減圧濃縮し、得られたスラリーをろ過すること； グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液から３０℃±５℃の温度範囲において溶媒を減圧留去すること；またはグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解して成る溶液に０℃超５℃以下の温度範囲において貧溶媒を添加し、得られたスラリーをろ過することを含む、ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）の製造方法に関する。さらに、本発明は、前記製造方法において用いるエステル系溶媒が酢酸エチルである好ましい実施態様の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸（以下、ＢＬＧ−ＮＣＡと表記することがある。）の結晶は、新規な結晶多形（Ｂ晶）であり、従来の結晶よりも保存安定性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】実施例１で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【図３】実施例２で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】実施例２で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【図５】比較例１で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】比較例１で製造されたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶のＩＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係るＢＬＧ−ＮＣＡ結晶多形（Ｂ晶）の製造方法は、エステル系溶媒に溶解されたＢＬＧ−ＮＣＡを再結晶化することを含む。
【００１５】
用いるエステル系溶媒は、ＢＬＧ−ＮＣＡを溶解させることができるものであれば特に制限されない。例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等を挙げることができる。これらのうち酢酸エチルが好ましい。
ＢＬＧ−ＮＣＡをエステル系溶媒に溶解させる量は、後述する結晶析出時の温度において溶解し得る量以下であることが好ましい。溶媒を加熱して高温度にすることによってＢＬＧ−ＮＣＡのエステル系溶媒への溶解量を増すことができるが、本発明に係る結晶多形を得るためにはそのようにＢＬＧ−ＮＣＡを多量に溶解させない方が好ましい。
また、ＢＬＧ−ＮＣＡをエステル系溶媒に溶解させた後、後述する結晶析出時の温度において前記溶液をろ過するなどして不溶分を除去することが結晶多形（Ｂ晶）の純度を増すために好ましい。
【００１６】
ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の析出方法としては、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液を減圧濃縮し、析出物を濾取し、次いで濾取物を減圧乾燥することを含む方法； グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液から溶媒を減圧留去して乾固することを含む方法が挙げられる。減圧濃縮および減圧留去は、好ましくは５℃超５５℃未満、より好ましくは１０℃以上５０℃以下、さらに好ましくは２５℃以上３５℃以下の温度範囲内で行う。減圧度は減圧濃縮または減圧留去の効率を考慮して適宜設定することができる。濾取の時および減圧乾燥の時における温度は特に限定されないが、好ましくは５℃超５５℃未満、より好ましくは１０℃以上５０℃以下、さらに好ましくは２５℃以上３５℃以下である。
【００１７】
また、ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の別の析出方法としては、グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解してなる溶液に貧溶媒を添加し、析出物を濾取し、濾取物を減圧乾燥することを含む方法が挙げられる。この手法における貧溶媒添加は、溶液の温度を、好ましくは０℃以上１０℃以下、より好ましくは０℃超５℃以下にして行う。なお、濾取の時および減圧乾燥の時における温度は特に限定されないが、好ましくは５℃超５５℃未満、より好ましくは１０℃以上５０℃以下、さらに好ましくは２５℃以上３５℃以下である。貧溶媒の添加量は、特に制限されないが、エステル系溶媒の１〜２倍の体積が好ましく、１．２〜１．６倍の体積が好ましい。
用いる貧溶媒としては、ＢＬＧ−ＮＣＡの溶解度が低い溶媒であれば特に制限されないが、脂肪族炭化水素が好ましく、具体的には、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル等を例示することができる。貧溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。添加時の貧溶媒の温度は、好ましくは０℃以上１０℃以下、より好ましくは０℃超５℃以下である。
【００１８】
本発明の製造方法を用いることにより、ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回析角（２θ）に特徴的な回折ピークを有する新規なＢＬＧ−ＮＣＡ結晶多形（Ｂ晶）を得ることがきる。
【００１９】
本発明に係るＢＬＧ−ＮＣＡ結晶多形は、Ｂ晶のみからなるものが好ましいが、Ａ晶、または優先配向の異なるＡ晶などのＢ晶以外の結晶多形が、本発明に係る結晶多形中に、好ましくは５質量％未満、より好ましくは１質量％未満で含まれてもよい。この範囲の含有量であれば、結晶の保存安定性が優れている。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は、実施例に限定されるものではない。
本実施例では、次の方法で物質の分析を行った。
＜粉末Ｘ線回折＞
結晶をガラス試験板の試料充填部に充填し、粉末Ｘ線回折装置（X' Pert PRO；スペクトリス製）を用いて測定した。Ｘ線源 ：ＣｕＫα、出力 ：１．８ｋＷ（４５ｋＶ−４０ｍＡ）、測定範囲 ：２θ＝４°〜６０°
【００２１】
＜ＩＲ（赤外分光）分析＞
ＫＢｒ錠剤法にて測定試料を作製し、フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ／ＩＲ−４１０；日本分光社製）を用いて、４０００〜４００ｃｍ-1の範囲で測定した。
【００２２】
【００２３】
製造例
Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル２３７．２７ｇ（１．０ｍｏｌ）を酢酸エチル１３１５ｍｌ（１．３Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した。反応系内を大気圧よりもわずかに減圧した状態にて、前記溶液に、１時間かけて室温から６０℃に昇温しながらホスゲンガス１３７ｇ（１．４当量）を吹き込み、さらに６０℃で３時間４５分かけてホスゲンガス５１８ｇ（５．２当量）を吹き込み、反応を行った。
反応終了後、窒素を導入してホスゲンを除去した。その後、５００ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）になるまで減圧下で酢酸エチルとホスゲンを留去した。
得られた溶液を６０℃に加熱し、該溶液に６０℃を維持しながらヘプタン１３４０ｍｌ（１．４Ｌ／ｍｏｌ）を１時間２０分かけて滴下して結晶を析出させた。
該結晶を含むスラリーを５℃以下まで冷却し、次いで濾過し、減圧乾燥して目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸２３３．９９ｇ（収率８９％）を得た。
【００２４】
実施例１
製造例で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸１ｇ（０．００４ｍｏｌ）を２５〜３０℃の温度範囲で酢酸エチル２０ｍｌ（５．３Ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、不溶物を濾過によって取り除いた。この溶液を２５〜３０℃の温度範囲で減圧濃縮して結晶を析出させた。該結晶を２５〜３０℃の温度範囲で濾取し、濾取物を２５〜３０℃の温度範囲で減圧乾燥して、目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶１ｇ（回収率１００％）を得た。
【００２５】
得られたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよびＩＲスペクトルを図１および図２に示す。図１より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、回折角（２θ）：８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶多形（Ｂ晶）であることがわかった。また、図２より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、波数３２５５ｃｍ-1、１７８０ｃｍ-1、１７０４ｃｍ-1、９２９ｃｍ-1、６３４ｃｍ-1および６０６ｃｍ-1に特徴的な吸収スペクトルを有することがわかった。
【００２６】
実施例２
製造例で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸１０ｇ（０．０４ｍｏｌ）を３℃にて酢酸エチル１５１ｍｌ（４．０Ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、不溶物を濾過によって取り除いた。この溶液を３℃に維持し、これに３℃のヘプタン２１３ｍｌ（５．６Ｌ／ｍｏｌ）を添加して結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、減圧乾燥して、目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶６．３ｇ（回収率６３％）を得た。
【００２７】
得られたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよびＩＲスペクトルを図３および図４に示す。図３より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、回折角（２θ）：８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶多形（Ｂ晶）であることがわかった。また、図４より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、波数３２５５ｃｍ-1、１７８１ｃｍ-1、１７０５ｃｍ-1、９２８ｃｍ-1、６３４ｃｍ-1および６０６ｃｍ-1に特徴的な吸収スペクトルを有することがわかった。
【００２８】
比較例１
製造例で得られたＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸２６．５ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁させ、６０℃に昇温して溶解させた。その後、６０℃を維持しながらヘプタン１４０ｍｌ（１．４Ｌ／ｍｏｌ）を添加し、次いで５℃以下まで冷却した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して、目的とするＬ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶２４．９ｇ（回収率９４％）を得た。
【００２９】
得られたＢＬＧ−ＮＣＡ結晶の粉末Ｘ線回折パターンおよびＩＲスペクトルを図５および図６に示す。図５より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、回折角（２θ）：１５．０°、１７．３°、１８．９°、１９．９°、２１．２°、２３．２°、２３．９°、２５．０°および２７．７°に回折ピークを有する結晶多形（Ａ晶）と、回折角（２θ）：６．５°、１３．０°および１９．５°に回折ピークを有する結晶多形（優先配向の異なるＡ晶）との混合物であることがわかった。また、図６より、該ＢＬＧ−ＮＣＡ結晶は、波数３３３５ｃｍ-1、１７８５ｃｍ-1、１７２１ｃｍ-1、９３４ｃｍ-1、６１１ｃｍ-1および５９４ｃｍ-1に特徴的な吸収スペクトルを有することがわかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に回析ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）。
【請求項２】
（１）グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解して成る溶液を３０℃±５℃の温度範囲において減圧濃縮し、得られたスラリーをろ過すること、
（２）グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解して成る溶液から３０℃±５℃の温度範囲において溶媒を減圧留去すること、または
（３）グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解して成る溶液に０℃超５℃以下の温度範囲において貧溶媒を添加し、得られたスラリーをろ過すること
を含む、
ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に回折ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）の製造方法。
【請求項３】
エステル系溶媒が酢酸エチルである請求項２に記載の製造方法。
【請求項１】
ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に回析ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）。
【請求項２】
（１）グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解して成る溶液を３０℃±５℃の温度範囲において減圧濃縮し、得られたスラリーをろ過すること、
（２）グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解して成る溶液から３０℃±５℃の温度範囲において溶媒を減圧留去すること、または
（３）グルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸をエステル系溶媒に溶解して成る溶液に０℃超５℃以下の温度範囲において貧溶媒を添加し、得られたスラリーをろ過すること
を含む、
ＣｕＫα線にて測定される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．５°、１７．１°、１７．４°、１９．７°、２３．５°、２４．１°および２８．１°の回折角（２θ）に回折ピークを有するグルタミン酸ベンジルエステルＮ−無水カルボン酸の結晶多形（Ｂ晶）の製造方法。
【請求項３】
エステル系溶媒が酢酸エチルである請求項２に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１２−２１４４５０（Ｐ２０１２−２１４４５０Ａ）
【公開日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−６６７１９（Ｐ２０１２−６６７１９）
【出願日】平成２４年３月２３日（２０１２．３．２３）
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月２３日（２０１２．３．２３）
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【Ｆターム（参考）】
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