ケトベンゾフラン誘導体、その合成方法および中間体
本発明は、以下に示される一般式（Ｄ）のケトベンゾフラン誘導体およびネニチェスク反応によるキノンイミンとエナミノンとのカップリングを介したその合成方法ならびにその合成中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に示される一般式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体およびキノンイミンとエナミノンとのカップリングを介したその合成方法ならびにその合成中間体に関する。
【０００２】
【化１】
式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体において、
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）、ハロアルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、置換または非置換のアリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）またはアルキン基（ｖｉ）を表し、
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基、または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここで、Ｒｃが（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換または非置換のアリール基を表し、
Ｇ５はハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂが水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択され、
ｎａは、０、１、２、３または４の指数である。
【０００３】
ケトベンゾフラン類（Ｉ）の特に有利な誘導体は、ドロネダロンの名称で知られている２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランである。以下の式（Ｄ）のドロネダロンは、遊離塩基形態または塩の形態、特に２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランの塩酸塩の形態で提供され得る。
【０００４】
【化２】
【背景技術】
【０００５】
ドロネダロンは、不整脈適応症の有効成分として特に使用されていることが判っている。
【０００６】
現在、遊離塩基形態のドロネダロンは、ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に記載の方法に従って、ベンゾフラン環系の２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを含む重要な中間体を介して合成されている。この合成方法において、中間体２−ブチル−５−ニトロベンゾフランは、以下のスキーム１に従い、３位において官能性化される必要があり、また５位において変換される必要がある。具体的には、２−ブチル−５−ニトロベンゾフランの５位に存在するニトロ基は、−ＮＯ２の還元によって−ＮＨ２を得、その後スルホニル化を行うことにより、メタンスルホンアミドに変換される必要がある。
【０００７】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この種の方法の技術的な実施の複雑さは、収量、安全性（水素の使用およびメシル化におけるアルキル化剤の使用）および環境（フリーデル・クラフツ工程における鉄塩またはアルミニウム塩の生成）の観点から問題があり有害であることが判っている。
【００１０】
出願人は、従って、技術的困難を回避することができ、費用、毒性、安全性の制約および合成方法の工業的作業に関連する環境の観点からできるだけ可能な限り見合う、好ましくはベンゾフラン環系の２位、３位および５位があらかじめ官能性化されていて、有利には上記の式（Ｉ）の分子の合成を行うために適切に２位および５位があらかじめ官能性化されているベンゾフランに関わる新規の合成経路を探してきた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ここで、出願人は、下記のインドール（Ｅ）の生成が無視できるほど優れた位置選択性を示すα，β−不飽和ケトンとパラキノンとのネニチェスク反応工程を含む式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体、詳細には上記の式（Ｄ）のドロネダロンおよびその塩酸塩の新規な合成方法を見出した。
【００１２】
【化４】
【００１３】
この結果は、ネニチェスク反応の位置選択性が、使用されるキノンイミンの妨害によって制御されるという点でさらに驚くべきものである。妨害基を有するキノンイミンは、反応を経路Ａに導くが、ここで、低妨害性の基が反応を経路Ａと経路Ｂとに等しく導くことにより、生成物の混合物が生じることが予測され得る。
【００１４】
【化５】
【発明を実施するための形態】
【００１５】
第１の実施態様によると、本発明は、以下の式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体を目的とする：
【００１６】
【化６】
式中、Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）を表し、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基、ハロアルキル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、置換または非置換のアリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）、またはアルキン基（ｖｉ）を表し；有利には、Ｇ１はアルキル基を表し、さらに有利には、Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここで、Ｒｃが（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換または非置換のアリール基を表し；有利には、Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２アルキル基または−ＮＨＳＯ２アリール基を表し；さらに有利には、Ｇ３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表し；
Ｇ５はハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂが水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し；有利には、Ｇ５は、−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有するＯＲｂ基を表し；有利には、Ｒｂは３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；有利には、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表し、
ｎａは、０、１、２、３または４の指数であり、
上記ケトベンゾフラン誘導体は、ドロネダロン、その塩、その溶媒和物およびその水和物以外の、酸（ｉ）、塩基（ｉｉ）、酸もしくは塩基との付加塩（ｉｉｉ）、水和物（ｉｖ）または溶媒和物（ｖ）の形態である。
【００１７】
特定の実施態様に従って、以下の化合物は除外される：
３−［４−（２−｛ジ−２−（ｎ−ブチル）アミノ｝エトキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
５−（ｎ−ブチルスルホンアミド）−３−［４−（３−（｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）ベンゾフラン；
２−フェニル−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラントルエンスルホナート；
２−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン塩酸塩；
３−［４−（５−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝ペントキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−エチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランジオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−プロピル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジエチルアミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランオキサラート；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランヘミオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（トリルスルホンアミド）ベンゾフラン水素フマラート
【００１８】
第２の実施態様に従って、本発明は、酸（ｉ）、塩基（ｉｉ）、酸もしくは塩基との付加塩（ｉｉｉ）、水和物（ｉｖ）または溶媒和物（ｖ）の形態であるケトベンゾフラン誘導体、有利にはドロネダロンまたはその塩酸塩の合成方法を目的とし、上記ケトベンゾフラン誘導体は、以下の式（Ｉ）のものである：
【００１９】
【化７】
式中：
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）を表し、有利には、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基、ハロアルキル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、置換または非置換のアリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）、またはアルキン基（ｖｉ）を表し；有利には、Ｇ１はアルキル基を表し、さらに有利には、Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここで、Ｒｃが（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であって、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換または非置換のアリール基を表し；有利には、Ｇ３は−ＮＨＳＯ２アルキル基または−ＮＨＳＯ２アリール基を表し；さらに有利には、Ｇ３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表し；
Ｇ５はハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂが水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し；有利には、Ｇ５は、−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有するＯＲｂ基；有利には、Ｒｂは３−（ジ［ｎ−ブチル］アミノ）プロピル基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；有利には、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル基から選択される置換基を表し、
ｎａは、０、１、２、３または４の指数であり、
この方法は、
以下の式（ＩＩ）のエナミノン中間体Ｙ−Ｇ２
【００２０】
【化８】
（式中、基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、上で定義される通りであり、ここで基Ｇ２は、以下から選択される基を示す：
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ基であり、従って、上記エナミノン（ＩＩ）は、式Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹのものとなり、
式中、ｎｂは、１から１０までの整数を表し、有利には、ｎｂは、１から５までの整数を表し、より有利には、ｎｂは、２または４であり、ここで、Ｙは、以下の式を有する：
【００２１】
【化９】
基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、上で定義される通りであり、有利には、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ基は、以下から選択される：
【００２２】
【化１０】
および
−ＮＲｄＲｅ基であり、従って、上記エナミノン（ＩＩ）は、式Ｙ−ＮＲｄＲｅのものとなり、式中、ＲｄおよびＲｅは、同一であるかまたは異なっていて、互いに独立して、水素原子、アルキル基およびアリール基から選択され、上記アリール基およびアルキル基は、場合により置換されている；有利には、Ｒｄは水素原子であり、Ｒｅはアルコキシアルキル基またはアルキル基によって置換されたアリール基である；有利には、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３基であるか、またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成している。）
および式（ＩＩＩ）のパラキノン中間体：
【００２３】
【化１１】
（式中、基Ｇ４は、（ｉ）＝ＮＳＯ２アルキル基、（ｉｉ）＝ＮＳＯ２アリール基および（ｉｉｉ）＝ＮＲｃ基から選択され、ここで、Ｒｃは、水素、アルキル基、アリール基およびハロアルキル基から選択される；有利には、基Ｇ４は、＝ＮＳＯ２アルキル基を表す；より有利には、基Ｇ４は、＝ＮＳＯ２ＣＨ３基を表す。）
との間のネニチェスク反応を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含んでもよい。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在してもよい。このエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の範囲内である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または有機酸もしくは無機酸との医薬として許容される付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明の範囲内である。これらの塩は、医薬として許容される酸によって調製され得るが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において使用される他の酸の塩もまた、本発明の範囲内である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の例として、オキサラート、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、マレインエステル酸塩、フマルエステル酸塩、メタンスルホン酸エステル、安息香酸エステル、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、コハク酸エステル塩、ヘキサマート、ビスメチレンサリシラート、エタンジスルホナート、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ケイ皮酸エステル、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、イタコン酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナートまたはテオフィリンアセタートの塩およびアミノ酸、例えばリジンもしくはヒスチジンの塩の形態の式（Ｉ）の化合物の塩の形態を挙げることができる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態、即ち１つ以上の水分子もしくは溶媒と組み合わせまたは会合した形態でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明の範囲内である。
【００２８】
１つの実施態様に従って、本発明の主題は、詳細には、以下に示す式（Ｉ’）のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体の合成のための方法である。
【００２９】
【化１２】
式中：
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）を表し、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、または、ｔｅｒｔ−ブチル基、ハロアルキル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、置換または非置換のアリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）、またはアルキン基（ｖｉ）を表し；有利には、Ｇ１はアルキル基を表し、さらに有利には、Ｇ１は、メチル基またはｎ−ブチル基を表し；
および／または、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択され；有利には、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択され；さらに有利には、Ｒａは水素原子を表し、
および／または
ｎａは０、１、２、３または４であり、
および／または
Ｒｂは水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し；有利には、Ｒｂは水素原子、アルキル基、またはハロアルキル基、および−アルキレンアミノアルキル基から選択され；有利には、Ｒｂは、−アルキレン−ＮＲＲ’基または−アルキレン−Ｎ＋ＨＲＲ’Ｚ−基から選択される−アルキレンアミノアルキル基を表し、ここで、Ｚ−は、上で定義されるような前記塩の対アニオンであり；有利には、Ｚ−はＣｌ−対アニオンであり；ＲとＲ’は、水素原子、アリール基、およびアルキル基から互いに独立して選択され、同一または異なっており；有利には、ＲとＲ’は同一であり、および／またはＲとＲ’はアルキル基から選択され；さらに有利には、ＲおよびＲ’は各々ｎ−ブチル基を表し、
有利には、−アルキレン−ＮＲＲ’基および−アルキレン−Ｎ＋ＨＲＲ’基はそれぞれ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２基および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ＋Ｈ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２Ｚ−基を表し、上で定義されるＺを有し、および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−は、−ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、または−（ＣＨ２）５−基を表し、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は互いに独立して、同一または異なっており、（ｉ）−Ｃ１アルキル基、例えばメチル基、または（ｉｉ）−Ｃ２アルキル基、例えばエチル基、（ｉｉｉ）−Ｃ３アルキル基、例えばｎ−プロピル基もしくはイソプロピル基、（ｉｖ）−Ｃ４アルキル基、例えばｎ−ブチル基、イソブチル基、もしくはｔｅｒｔ−ブチル基、または（ｖ）−Ｃ５アルキル基、例えばｎ−ペンチル基もしくはイソペンチル基を表し、
さらに有利には、Ｒｂは、−（ＣＨ２）３Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２基または−（ＣＨ２）３Ｎ＋Ｈ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２Ｃｌ−基を表し、
および／または
Ｒｃはアルキル基またはアリール基を表し；有利には、Ｒｃはメチル基またはフェニル基であり、
前記方法は、
式（ＩＩ’）の中間体Ｙ’−Ｇ２：
【００３０】
【化１３】
（式中、基Ｇ１、ＲａおよびＲｂならびに指数ｎａは、上で定義される通りであり、ここで、基Ｇ２は、（ｉ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ’基（ｎｂは、１から１０までの整数、有利には１から５までの整数を表し；さらに有利には、ｎｂは、２または４であり；Ｙ’は、上で定義される分子（ＩＩ’）の一部である。）ならびに（ｉｉ）−ＮＲｄＲｅ基（ＲｄおよびＲｅは、同一または異なっており、水素原子、アリール基およびアルキル基から互いに独立して選択され、少なくとも一方は水素原子であり；有利には、Ｒｄは水素原子であり、Ｒｅは場合により置換されたアリール基またはアルキル基であり；有利には、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチル基であるか；またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する。）から選択される、
と、式（ＩＩＩ’）の中間体
【００３１】
【化１４】
式中、基Ｒｃは、上で定義される通りであり；有利には、Ｒｃは、メチル基またはフェニル基である
とのネニチェスク反応を含む。
【００３２】
１つの実施態様において、中間体（ＩＩ’）の基Ｇ２は、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基、または
【００３３】
【化１５】
基を表す。
【００３４】
第３の実施態様に従って、本発明はまた、合成中間体、詳細には、式（ＩＩ）のエナミノン（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｒａおよびｎａは、上で定義される通りである。）および式（Ｖ）のジケトン（式中、Ｇ１、Ｇ５、Ｒａおよびｎａは、上で定義される通りである。）をも目的とする。
【００３５】
【化１６】
【００３６】
本発明に従って、上記の合成中間体は、式（ＩＩ）のエナミノン（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｒａおよびｎａは、請求項４および５で定義される通りであり、Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、水素原子、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表す。）；
および式（Ｖ）のジケトン（式中、Ｇ１、Ｒａおよびｎａは、請求項４および５で定義される通りであり、Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表す。）から選択される。
【００３７】
【化１７】
【００３８】
本発明の文脈において、文章中で他に言及されていない限り、
ベンゾフラン環系の位置の番号付けは、以下の方法で行われることを意味すると理解される；
【００３９】
【化１８】
【００４０】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味すると理解される。；
アルキル基は、１、２、３、４または５個の炭素原子を含み得る、飽和した直鎖状または分枝鎖状の脂肪族基を意味すると理解される。（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルと省略される。）例えば、（ｉ）メチル基の−Ｃ１アルキル基、（ｉｉ）エチル基の−Ｃ２アルキル基、（ｉｉｉ）ｎ−プロピル基の−Ｃ３アルキル基およびイソプロピル基、（ｉｖ）ｎ−ブチル基、イソブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基の−Ｃ４アルキル基、ならびに（ｖ）ｎ−ペンチル基およびイソペンチル基の−Ｃ５アルキル基を挙げることができる。
ハロアルキル基は、上で定義されるように１、２、３、４または５個のハロゲン原子で置換された、上で定義されるアルキル基を意味すると理解される。例えば、上で定義される（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを有する−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、即ち、例えば、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３と省略される。）および−ＣＨ２−ＣＦ３基を挙げることができる；
アルキレン基は、１、２、３、４または５個の炭素原子を含み得る、飽和した直鎖状のまたは分枝鎖状の二価アルキル基を意味すると理解される。（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−）または−（ＣＨ２）１−５−と省略される。）例えば、メチレン（もしくは−ＣＨ２−）基、エチレン（もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）基またはプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を挙げることができる。
アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基を意味すると理解され、ここで、アルキル基は、上で定義される通りである。例えば、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基を挙げることができ、詳細には、（ｉ）−Ｏ−Ｃ１アルキル基として−Ｏ−メチル基が、（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ２アルキル基として−Ｏ−エチル基が、（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ３アルキル基として−Ｏ−プロピル基および−Ｏ−イソプロピル基が、（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ４アルキル基として−Ｏ−ブチル基、−Ｏ−イソブチル基および−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基が、ならびに（ｖ）−Ｏ−Ｃ５アルキル基として−Ｏ−ペンチル基、−Ｏ−イソペンチル基および−Ｏ−ネオペンチル基を挙げることができる。
アリールオキシ基は、−Ｏ−アリール基を意味すると理解され、ここで、アリール基は、以下で定義される通りである；
アリール基は、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む芳香族環式基を意味すると理解される。アリール基として例えば、フェニル基（Ｐｈと省略される。）ナフチル基または−Ｃ６Ｈ４−アルキル基（芳香族環系のオルト位、メタ位またはパラ位に上で定義されるアルキル基を有する。）を挙げることができる。−Ｃ６Ｈ４−アルキル基として、オルト位、メタ位またはパラ位にＣＨ３を有する−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３基が言及され得る；
アリールアルキル基は、少なくとも１つの、上で定義されるアルキル基で置換された、上で定義されるアリール基を意味すると理解される。有利には、−アルキルアリール基が考えられる。例えば、ベンジル、即ち−ＣＨ２−Ｐｈ基を挙げることができる；
アルコキシアルキル基は、式−アルキレン−Ｏ−アルキルの基を意味すると理解され、ここで、同じ数の炭素を含んでいても同じ数の炭素を含んでいなくてもよいアルキル基およびアルキレン基は、上で定義される通りである。例えば、上で定義される−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを有する−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を挙げることができる；
ヘテロアリール基は、２、３、４または５個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を含む芳香族環式基を意味すると理解され、このヘテロ原子は、２個である場合には互いに独立して同一であってももしくは異なっていてもよく、または、３個である場合には互いに独立して同一であってももしくは異なっていてもよく、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る。ピリジル基、フラニル基またはピロリル基を挙げることができる；
シクロアルキル基は、３、４、５または６個の炭素原子を含み得る環式アルキル基を意味すると理解され、また−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルと省略される。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を挙げることができる；
ヘテロシクロアルキルは、５、６または７個の炭素原子を含み、１、２または３個のヘテロ原子を含む、環式および場合により架橋されたアルキル基を意味すると理解され、このヘテロ原子は、２個である場合には互いに独立して同一であってももしくは異なっていてもよく、または、３個である場合には互いに独立して同一であってももしくは異なっていてもよく、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る。ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリニル基または１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基を特に挙げることができる；
アルキレンアミノアルキル基は、式−アルキレン−Ｎ（アルキル）２の基を意味すると理解され、ここで、同じ数の炭素を含んでいても同じ数の炭素を含んでいなくてもよいアルキレン基およびアルキル基は、上で定義される通りである。２つのアルキル基が、互いに異なる数の炭素を含んでもよい。例えば、上で定義される−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを有する−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２基を挙げることができる。有利には、−（ＣＨ２）３Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２基を挙げることができる；
アルケン基は、式−ＣｎＨ２ｎの基を意味すると理解され、ここで、ｎは、２以上の自然数であり、この基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、２つの炭素原子間の共有二重結合の少なくとも１つの存在によって特徴付けられる；エチレン基またはブタ−１，３−ジエン基を挙げることができる；
アルキン基は、式ＣｎＨ２ｎ−２の基を意味すると理解され、ここで、ｎは、２以上の自然数であり、この基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、２つの炭素原子間の共有三重結合の少なくとも１つの存在によって特徴付けられる；アセチレン基、ブタ−１−イン基またはジメチルアセチレン基を挙げることができる。
【００４１】
１つの実施態様に従って、本発明による式（Ｉ）の前記ケトベンゾフラン誘導体において：
Ｇ１はＣ１−Ｃ８アルキル基を表し；および／または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２アルキル基および−ＮＨＳＯ２アリール基から選択される−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基を表し；および／または
Ｒｃはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し；および／または
Ｇ５は−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有する−ＯＲｂ基を表し、および／または
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表し、および／または
ｎａは１または４の指数である。
【００４２】
別の実施態様に従って、本発明による式（Ｉ）の前記ケトベンゾフラン誘導体において：
Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；および／または
Ｇ３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表し、および／または
Ｇ５は、３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表すＲｂを有する−ＯＲｂ基を表し；および／または
Ｒａは、水素原子から選択される置換基を表し、ｎａは４の指数である。
【００４３】
別の実施態様に従って、本発明による方法が式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体の合成を可能にし、ここで：
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基を表すか；または
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ１はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表すか；または
Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここでＲｃが直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基を表すか；または
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここでＲｃが直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここでＲｃがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表すか；または
Ｇ３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表すか；または
Ｇ３は−ＮＨＳＯ２アリール基を表し；
および／または
Ｇ５は−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有する−ＯＲｂ基を表すか；または
Ｇ５は３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表すＲｂを有する−ＯＲｂ基を表し；
および／または
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表すか；または
Ｒａは水素を表し；
および／または
ｎａは、１、２、３または４の指数であり；または
ｎａは１または４の指数である。
【００４４】
本発明の方法の別の実施態様に従って、上記のエナミノン中間体Ｙ−Ｇ２の基Ｇ２は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ基から選択される基を表し、ここで
ｎｂは１から５までの整数を表すか；または
ｎｂは２または４である。
【００４５】
本発明の方法の別の実施態様に従って、基Ｇ２は、以下から選択される。
【００４６】
【化１９】
【００４７】
本発明の方法の別の実施態様に従って、上記のエナミノン中間体Ｙ−Ｇ２の基Ｇ２は、−ＮＲｄＲｅ基から選択される基を表し、ここで、
（ｉ）Ｒｄは水素原子であり、Ｒｅはアルコキシアルキル基もしくはアルキル基によって置換されたアリール基であるかまたはＲｅはｔｅｒｔ−ブチル基もしくは−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３基であるか、
または（ｉｉ）ＲｄおよびＲｅは、これらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成するかのいずれかである。
【００４８】
本発明の方法の別の実施態様に従って、上記式（ＩＩＩ）の中間体の基Ｇ４は、＝ＮＳＯ２アルキル基または＝ＮＳＯ２ＣＨ３基を表す。
【００４９】
１つの実施態様に従って、式（ＩＩ）のエナミノン中間体は化合物であり、ここで：
Ｇ１はアルキル基を表すか；または
Ｇ１は−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ５は、アリール基、アリールアルキル基、アルキレンアミノアルキル基、およびヘテロアリール基から選択されるＲｂを有する−ＯＲｂ基を表すか、または
Ｇ５は、フェニル基または−Ｃ６Ｈ４−アルキル基を表すＲｂを有する−ＯＲｂ基を表す。
【００５０】
１つの実施態様に従って、式（ＩＩ）のエナミノン中間体は、式Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹの化合物であって、ここで、
ｎｂは、１から１０までの整数を表すか、または
ｎｂは、１から５までの整数を表すか、または
ｎｂは、２、３または４を表し、
および
Ｙは、以下に示す式を有し：
【００５１】
【化２０】
基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、上で定義される通りであるか、または
Ｙは、以下から選択される。
【００５２】
【化２１】
【００５３】
１つの実施態様に従って、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）のエナミノン中間体は、以下の式（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）および（ＩＩ’ｄ）の化合物から選択される化合物である。
【００５４】
【化２２】
【００５５】
化合物（ＩＩ’ｂ）および（ＩＩ’ｄ）が、特に有利である。
【００５６】
１つの実施態様に従って、式（Ｖ）のジケトン中間体は、以下の化合物である：
Ｇ１は、アルキル基を表すか、もしくは
Ｇ１は、−Ｃ４アルキル基を表すか、もしくは
Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表し、
および／または
Ｇ５は、ハロゲン原子もしくは−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、−ＯＣＨ３基および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基以外のアルキル基、アリールアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表すか、または、
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、−アルキレンアミノアルキル基から選択されるか、または、
Ｇ５は、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基を表す。
【００５７】
１つの実施態様に従って、式（Ｖ）のジケトン中間体は、以下の式の化合物（Ｖａ）である。
【００５８】
【化２３】
【００５９】
本発明の方法の１つの実施態様に従って、本発明の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（Ｖ）の化合物において、Ｇ５は、
フッ素原子；または
−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、
水素原子、
メチル基、
フェニル基、
ベンジル基、または
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２基もしくは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ＋Ｈ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２基を表し、ここで−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ２）５−を表し、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は、同一または異なっており、互いに独立して、（ｉ）−Ｃ１アルキル基、例えばメチル基、（ｉｉ）−Ｃ２アルキル基、例えばエチル基、（ｉｉｉ）−Ｃ３アルキル基、例えばｎ−プロピル基もしくはイソプロピル基、（ｉｖ）−Ｃ４アルキル基、例えばｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基、または（ｖ）−Ｃ５アルキル基、例えばｎ−ペンチルもしくはイソペンチル基を表し、
有利には、−ＯＲｂは、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（ｎ−ブチル）２基を表す。
【００６０】
本発明の方法の１つの実施態様に従って、本発明による式（Ｉ）のケトベンゾフランは以下によって特徴付けられる：
フッ素原子または−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基、−ＯＣ６Ｈ５基、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基および−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（ｎＢｕ）２基から選択される基Ｇ５、
および／または
ｎＢｕ基を表す基Ｇ１、
および／または
−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３基、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ５基から選択される基Ｇ３；
および／または
水素である基Ｒａ、および４を表す指数ｎａ。
【００６１】
１つの実施態様に従って、本発明のエナミノン（ＩＩ）は、以下によって特徴付けられる：
基Ｇ５は、フッ素原子または−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基、−ＯＣ６Ｈ５基、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基および−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（ｎＢｕ）２基から選択され、
および／または
基Ｇ１は、ｎＢｕ基を表し、
および／または
基Ｇ２は、（ｉ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ基（ｎｂは、１から１０までの整数、有利には１から５までの整数；さらに有利にはｎｂは２または４であり、およびＹは分子（ＩＩ）の一部である。）ならびに（ｉｉ）−ＮＲｄＲｅ基（ＲｄおよびＲｅは、上で定義される通りであり、少なくとも一方は水素原子であり；有利にはＲｄは水素原子であり、Ｒｅはアリール基、有利には場合により置換されたフェニル基またはアルキル基である。）から選択され；さらに有利にはＧ２は−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基、または
【００６２】
【化２４】
基を表す；
および／または
基Ｒａは、水素であり、指数ｎａは、４を表す。
【００６３】
１つの実施態様に従って、本発明の化合物（Ｖ）は、以下を含む：
フッ素原子または−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基、−ＯＣ６Ｈ５基、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基および−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（ｎＢｕ）２基から選択される基Ｇ５、
および／または
ｎＢｕ基を表す基Ｇ１、
および／または
水素である基Ｒａおよび４を表す指数ｎａ。
【００６４】
１つの実施態様に従って、本発明の式（Ｖ）のジケトンは、以下によって特徴付けられる：
Ｒａおよびｎａは、上で定義される通りである；
Ｇ１は、アルキル基を表す；有利には、Ｇ１は、−Ｃ４アルキル基である；さらに有利には、Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表す；および
Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表すが、フッ素原子および−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基は除外される；有利には、Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、−アルキレンアミノアルキル基から選択される；さらに有利には、Ｇ５は、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基を表す。
【００６５】
以下のスキーム２および３は、それぞれ、本発明の式（Ｉ）のケトベンゾフランの合成および詳細には本発明の式（Ｉ’）のケトベンゾフランの合成に関する。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
これらの合成は、スキーム２のジケトン（Ｖ）（Ｒａ、ｎａ、Ｇ１およびＧ５は上で定義される通りである。）およびスキーム３のジケトン（Ｖ’）（Ｇ１およびＲｂは上で定義される通りである。）の生成を必要とする。ジケトン（Ｖ）の合成および詳細にはジケトン（Ｖ’）の合成は、市販の化合物、例えば４−ヒドロキシアセトフェノンから、当業者に公知の化学反応に従ってすることができる。
【００６８】
【化２６】
【００６９】
第１工程は、上記のジケトン（Ｖ）および詳細にはジケトン（Ｖ’）とルイス酸（ＬＡと省略される。）との間の錯体を形成することであり、後者は、場合により、溶媒と事前に錯体化された形態で反応中に導入される。このようにして、スキーム２および３においてそれぞれ表される通りである上記のルイス酸（ＬＡと省略される。）とのケトエノール錯体（ＩＶ）または（ＩＶ’）（Ｇ１、Ｒａ、ｎａ、ｎｂおよびＧ５は、化合物（Ｖ）または（Ｖ’）について上で定義される通りである。）が得られる。
【００７０】
本発明のルイス酸としては、例えば、ＢＦ３およびチタンイソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）を挙げることができる。有利には、ルイス酸ＢＦ３は、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ錯体の形態で使用される。
【００７１】
このジケトン（Ｖ）またはジケトン（Ｖ’）とルイス酸との錯体化は、一般に、非プロトン性溶媒中で起き、周囲温度で行うことができる。一般に、これは完了するまで約２０時間続くが、反応は全てのジケトンが消失したときに停止することができる。
【００７２】
本発明のこの錯体化工程のために適切な非プロトン性溶媒としては、例えば、ジクロロメタンおよびトルエンを挙げることができる。
【００７３】
次いで、第２工程は、スキーム２についてはエナミノン（ＩＩ）、およびスキーム３についてはエナミノン（ＩＩ’）（Ｇ２、Ｇ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｎａおよびＧ５は上に定義される通りである。）を形成することである。
【００７４】
上記のエナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）の形成は、それぞれ上記の錯体化ケトエノール（ＩＶ）または（ＩＶ’）への求核性アミンＧ２−Ｈの１，４求核付加およびその後の脱離によって行われ得る。この反応は、一般に、過剰量の求核性アミンＧ２−Ｈによって起き、周囲温度で行うことができる。一般には、約２０時間続く。
【００７５】
第１工程および第２工程の別の代替法は、場合により上記のジケトン（Ｖ）または（Ｖ’）および適切な酸を事前に一緒にして、対応するケトエノールを形成し、ジケトン（Ｖ）もしくは（Ｖ’）、または適切な場合は上記酸の作用下で形成されたケトエノールに対し、生じた水を除去しながら、１，４求核付加により求核性アミンＧ２−Ｈを反応させることである。この反応をそれぞれエナミノン（ＩＩ）および（ＩＩ’）の形成を導くために、生じた水は、適切な反応溶媒とのディーン・スターク装置を用いた共沸蒸留、または脱水剤による捕捉のいずれかにより、反応媒体から除去されるべきである。この代替法は、中間体（ＩＩ）および（ＩＩ’）を、それぞれ中間体（Ｖ）および（Ｖ’）からの１つの工程において合成することができる利点を有する。
【００７６】
適切な酸としては、パラ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸および塩酸を挙げることができる。
【００７７】
適切な脱水剤としては、ＭｇＳＯ４、ＣａＣｌ２およびシリカゲルを挙げることができる。
【００７８】
エナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）の両方を生成するために使用され得る２つの合成代替法に従い、アミンＧ２−Ｈは、例えば、ブチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、パラ−アニシジンおよびエチレンジアミンであり得るが、上で定義される基Ｇ２についての他の全てのアミンが好適であり得る。これらは、第１級アミンまたは第２級アミンＧ２−Ｈであってもよい。有利には、ｔ−ブチルアミンまたはパラ−アニシジンが考慮される。
【００７９】
この第２工程または第１工程および第２工程に対する代替法のための反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびモノクロロベンゼンを挙げることができる。
【００８０】
同時に、（ｉ）（Ｉ）の合成方法の場合におけるパラキノン（ＩＩＩ）（Ｇ４は上に定義される通りである。）および（ｉｉ）（Ｉ’）の合成方法の場合におけるパラキノン（ＩＩＩ’）（Ｒｃは上で定義される通りである。）は、それぞれ、（ｉ’）（Ｉ）の合成方法の場合においてフェノール（ＶＩ）（Ｇ３は上で定義される通りである。）の酸化により得られ、ならびに（ｉｉ’）（Ｉ’）の合成方法の場合においてフェノール（ＶＩ’）（Ｒｃは上で定義される通りである。）の酸化により得られる。有利には、この酸化は、一般に、酢酸中、酸化マンガン（ＭｎＯ２）の存在下で、当業者に周知の手法に従って行われる。
【００８１】
次いで、ネニチェスク反応が、それぞれパラキノン中間体（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）とエナミノン中間体（ＩＩ）または（ＩＩ’）との間で起こる。
【００８２】
このネニチェスク反応は、例えば、反応物と反応溶媒としての氷酢酸中で、および／または周囲温度で起こすことができる。この反応は、非常に迅速であり、変換は、数分、実に数秒であることが判っている。一般に、この反応は、等モル様式で行われる：少なくとも同モルのパラキノン（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）は、それぞれ少なくとも同モルのエナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）と反応する。二量体形態のエナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）、例えばエナミノン（ＩＩ’ｂ）および（ＩＩ’ｃ）が使用される場合、この反応は、少なくとも１ｍｏｌのパラキノン（ＩＩＩ）またはキノン（ＩＩＩ’）あたり、それぞれ少なくとも０．５ｍｏｌの上記エナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）によって起こり得る。
【００８３】
得られたケトベンゾフラン（Ｉ）または（Ｉ’）は、次いで、結晶化によって精製することができる。本発明の上記のケトベンゾフラン（Ｉ）または（Ｉ’）を塩酸塩の形態で得ることを望むのであれば、この結晶化は、例えば、イソプロパノール／ＨＣｌ水溶液の混合物から起こり得る。または、本発明の上記のケトベンゾフラン（Ｉ）または（Ｉ’）を塩基形態を望むのであれば、この結晶化は、エーテルもしくはイソプロパノールから、またはジイソプロピルエーテルｎ−ヘプタンもしくはＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物から起こり得る。
【００８４】
１つの代替法は、エナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）を、それぞれ式（ＩＩｘ）または（ＩＩ’ｘ）の二量体形態で、それぞれジケトン（Ｖ）または（Ｖ’）から、以下のスキーム４ａまたは４ｂ（Ｇ１、Ｇ５、Ｒｂおよびｎｂは上で定義される通りである。）に従って合成することである。
【００８５】
このため、ジケトン（Ｖ）または（Ｖ’）は、酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸および式Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎｂＮＨ２のジアミン（ｎｂは上で定義される通りである。）と、２ｍｏｌの酸および１ｍｏｌのアミンに対し２ｍｏｌのジケトンの比で、還流下で一緒にされ、ここで、形成された水は除去される。下で定義される二量体（ＩＩ’ｂ）および（ＩＩ’ｃ）は、例えば、このように得ることができる。
【００８６】
【化２７】
【００８７】
特に有利な実施態様に従って、詳細には、本発明の合成方法は、下のスキーム５に従って、ドロネダロン（Ｄ）の塩基、水和物もしくは溶媒和物形態またはその塩の１つの形態の合成を可能にする。スキーム２、３、４ａおよび４ｂに関して、詳細には操作条件に関して上で記載された全てはまた、スキーム５についても適用される。
【００８８】
【化２８】
【００８９】
本発明の方法の特に有利な実施態様に従って：
ジケトン（Ｖｄ）からの錯体（ＩＶｄ）の合成反応において使用されるルイス酸（ＬＡ）は、ＢＦ３またはＢＦ３・ＯＥｔ２であり、および／または
ケトエノール（ＩＶｄ）からのエナミノン（ＩＩｄ）の合成反応において使用されるＧ２−Ｈは、ｔ−ブチルアミンおよびパラ−アニシジンから選択されるか、
または
ジケトン（Ｖｄ）からのエナミノン（ＩＩｄ）、例えばエナミノン（ＩＩ’ｂ）または（ＩＩ’ｃ）などの合成反応において使用される酸は、パラ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸および塩酸より選択され、有利にはパラ−トルエンスルホン酸であり、およびアミンＧ２−Ｈは、第１級アミンまたは第２級アミン、例えば、エチレンジアミンおよびブチレンジアミンなどから選択され、上記反応の間に形成された水は、適切な反応溶媒との共沸蒸留または脱水剤による捕捉のいずれか、有利には適切な反応溶媒、例えばトルエンとの共沸蒸留によって反応媒体から除去されるか、
または
ジケトン（Ｖｄ）からのエナミノン（ＩＩｄ）の合成反応において、アミンＧ２−Ｈは、パラ−アニシジンであり、上記の反応の間に形成された水は、適切な反応溶媒との共沸蒸留または脱水剤による捕捉のいずれか、有利には適切な反応溶媒、例えばトルエンとの共沸蒸留によって反応媒体から除去される。
【００９０】
本発明の方法の１つの実施態様に従って、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｄ）のケトベンゾフランの生成をもたらすネニチェスク反応は、それぞれエナミノン（ＩＩ）、（ＩＩ’）および（ＩＩｄ）とそれぞれキノンイミン（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩＩＩｄ）を含んでいる。加えて、このネニチェスク反応は、有利には、氷酢酸で行われ、および／またはこの反応は、有利には周囲温度で行われる。
【００９１】
本発明の方法の１つの実施態様に従って、得られるケトベンゾフラン（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｄ）の結晶化の工程は、上記方法の結果、以下：
イソプロパノール／ＨＣｌ水溶液混合物（それぞれ、塩酸塩の形態で得られるケトベンゾフラン（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｄ）を生じる。）、または
エーテルもしくはＤＩＰＥ／ｎ−ヘプタン混合物またはＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物
から行われ、上記のケトベンゾフラン（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｄ）は純粋な塩基形態で生じる。
【００９２】
キノンイミン（ＩＩＩｄ）は、市販の製品から、当業者に公知の反応に従って合成される。
【００９３】
本発明の方法は、詳細には、
優れた反応収率；
収束的合成；
限定された数の合成工程；
実施が技術的に容易である単純な反応；
目立った汚染廃物がないこと；
特別な工業機器を必要とせず、詳細には、ベンゾフランの５位にアミノ官能基を得るために水素化工程を必要としないこと；
容易に入手可能であり高価でない、一般的な出発物質および反応物
の利点がある。
【００９４】
本発明は、ここで、より詳細に記載される。
【実施例】
【００９５】
以下の手法および実施例は、ドロネダロンのための中間体の調製を記載する。これらの手法および実施例は、本発明を限定せず、本発明を説明するためのみに寄与する。
【００９６】
以下の手法および実施例において、
質量分析スペクトルは、プラットフォームＬＣＺ型（Ｗａｔｅｒｓ）またはＺＱ４０００型（Ｗａｔｅｒｓ）の四重極分光計において、エレクトロスプレー陽イオン化様式で提示される。
【００９７】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、フーリエ変換分光計（Ｂｒｕｋｅｒ）において、温度３００Ｋ（交換可能な陽子は記録されない。）にて提示され、以下の表示を意味する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝ブロード；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｑｕｉｎｔ＝五重線；ｓｅｘｔ＝六重線；Ｃｑ＝四級炭素；ｄ６−ＤＭＳＯ＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム。
【００９８】
ＮＭＲスペクトルは、以下の実施例に従って得られる化合物の構造を確認する。
【００９９】
以下の実施例において、以下の略語が使用される：
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｅｑ：当量
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＭＣＨ：メチルシクロヘキサン
ＭＴＢＥ：メチル３級ブチルエーテル
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＴ：周囲温度（およそ２０から２５℃の間）
Ｍ．ｐ：融点
【０１００】
以下の一般合成スキームにおいて、開始化合物および反応物は、その調製の方法が記載されていない場合、市販されているか、文献中に記載されているかもしくは記載されている方法に従って調製され得るか、または当業者に公知である。
【０１０１】
［実施例１］
４−ヒドロキシフェニルメタンスルホンアミド（ＶＩｄ）の合成
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】
４−アミノフェノール（１０ｇ；０．０９１ｍｏｌ；１ｅｑ）を、ピリジン（７．６７ｍｌ；０．０９５ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）の存在下で２０℃にて、メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁する。メシルクロリド（７．１６ｍｌ；０．０９１ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）を、ゆっくりと反応媒体上に流すと、これは、橙色になり、次いで桃色になる。メタノールを、反応を完了させるとき（１時間３０分）蒸発乾固によって除去する。得られた残渣を、３０分間、１Ｎ塩酸希釈液（８５．５ｍｌ；１．０５ｅｑ）で処理する。生成した桃色固体を濾過し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、熱条件（４５℃）下でエチルアセタート（３０ｍｌ）中の活性炭で処理することによって精製する。得られた固体を、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで、オーブン中で真空下で４０℃にて一晩乾燥させる。水性液体が多量のメシル化生成物を含むので、これらを、エチルアセタートで抽出する。抽出液は、上の通り処理される。１０．４ｇのスルホンアミド、淡桃色粉末。
【０１０４】
４−ヒドロキシフェニルメタンスルホンアミドの単離収量：６７重量％。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．４１（ｓ，３Ｈ，−ＳＯ２ＣＨ３）；６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ）；７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ）；９．１７ ａｎｄ ９．３９（２＊ｓ，２＊１Ｈ，ＯＨ ａｎｄ ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３８．３（ＣＨ３）；１１５．５ ａｎｄ １２４．０（４＊ＣＨ）；１２９．０（Ｃｑ−Ｎ）；１５４．８（Ｃｑ−Ｏ）
【０１０６】
［実施例２］
Ｎ−（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メタンスルホンアミド（ＩＩＩｄ）の合成
【０１０７】
【化３０】
【０１０８】
スルホンアミド（３０ｇ；０．１６ｍｏｌ；１ｅｑ）を、酢酸（４５０ｍｌ；１５Ｖ）中で３５℃にて酸化マンガン（１５．７６ｇ；０．１７９ｍｏｌ；１．１２ｅｑ）の存在下において酸化する。３５℃で１時間３０分の撹拌の後、反応は完了し、媒質を蒸発乾固させる。得られた黒色固体を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中に入れる。生成したマンガン塩の沈殿物を濾別し、次いで、ＤＣＭ（４００ｍｌ）で洗浄する。その後、黒色有機相を、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）（１９０ｇ）のベッドを通して滲出させて、橙色の透明な液体を得る。蒸発後、１５％のベンゾキノンを含む橙色固体を得（１８．５ｇ）、このベンゾキノンは、２０℃にてエタノール（２０ｍｌ）中で２回懸濁させることによって除去される。
【０１０９】
１４．９ｇのＮ−（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メタンスルホンアミドの微細な橙色粉末が得られる。
【０１１０】
Ｎ−（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メタンスルホンアミドの単離粗生成物の収量：６２重量％。
【０１１１】
精製後の収量：５０．２重量％。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．４１（ｓ，３Ｈ，−ＳＯ２ＣＨ３）；６．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ４２．５（ＣＨ３）；１２９．５，１３５．６，１３６．０，１３９．９（４＊ＣＨ）；１６４．２（Ｃｑ＝Ｎ）；１８６．０（Ｃｑ＝Ｏ）．
【０１１３】
［実施例３］
ジケトン１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオンの塩酸塩（Ｖｄ）の合成
【０１１４】
【化３１】
【０１１５】
４−ヒドロキシアセトフェノン（４７．９ｇ、０．３５ｍｏｌ、１ｅｑ）を、２２０ｍｌのＭＥＫ中に溶解させる。Ｋ２ＣＯ３（５３．５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、懸濁液を還流まで加熱する。３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジブチルプロピルアミン（８２ｇ、０．４０ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を、ゆっくりと入れ、反応媒体を、還流に維持する。反応が完了する際、ＭＥＫを溶解させる。２００ｍｌの水および２００ｍｌのＭＴＢＥを、２５℃にて添加する。沈降分離を起こさせ、２相を回収する。水相をＭＴＢＥで戻し抽出し、合わせた有機相を、２００ｍｌの１％酢酸水溶液で洗浄し、次いで２００ｍｌの５％ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄する。その後、有機相を濃縮し、ＭＴＢＥを３２５ｍｌのＮＭＰで置き換える。
【０１１６】
エチルペンタノアート（５８．１ｍｌ、０．３９ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、この混合物を、５℃にて撹拌する。ＭｅＯＮａ（５７．５ｇ、１．０５ｍｏｌ、３ｅｑ）を少しずつ添加し、反応媒体を、２０℃に維持する。反応の最後に、３７％ ＨＣｌ溶液（１０４．９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）上に５℃にて反応媒体を流すことにより、加水分解を行う。次いで、加水分解した媒体を、１５０ｍｌの水で希釈し、次いで、２００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機相を、１５０ｍｌの水で２回洗浄し、次いで、濃縮する：ＡｃＯＥｔを３００ｍｌのＭＣＨで置き換える。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＭＣＨで洗浄し、次いで、減圧下で４０℃にて乾燥させる。
【０１１７】
次いで、１２１．８ｇのジケトン１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオンの塩酸塩を、クリーム色の粉末の形態で単離する。
【０１１８】
ジケトン１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオンの塩酸塩の単離物の収量：８７重量％。
【０１１９】
エノール型：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊３Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．３９（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．４１（ｓｅｘｔ，２＊２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．６６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．８１（ｑｕｉｎｔ，２＊２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＯ−）；２．４３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；３．０３（ｍ，２＊２Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．２２（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；６．１０（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊１Ｈ，２＊ＡｒＨ）；１２．３１（ｂｒ ｓ，２＊１Ｈ，ＯＨ ａｎｄ ＮＨ＋）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．６（２＊ＣＨ３）；１３．９（ＣＨ３）；２０．２（２＊ＣＨ２）；２２．４（ＣＨ２）；２３．９（ＣＨ２）；２５．０（２＊ＣＨ２）；２８．１（ＣＨ２）；３８．６（ＣＨ２）；５０．５（Ｎ−ＣＨ２）；５２．５（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６５．１（Ｏ−ＣＨ２）；９５．３（ＣＨ）；１１４．３（２＊ＣＨ）；１２８．５（Ｃｑ）；１２９．２（２＊ＣＨ）；１６１．５（Ｃｑ）；１８４．１（Ｃｑ−ＯＨ）；１９５．１（Ｃ＝Ｏ）
【０１２０】
ケトン型：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊３Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．３０（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．４１（ｓｅｘｔ，２＊２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．５７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．８１（ｑｕｉｎｔ，２＊２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＯ−）；２．４３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；３．０３（ｍ，２＊２Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．２２（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４，０２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ２−）；４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊１Ｈ，２＊ＡｒＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．６（２＊ＣＨ３）；１３．９（ＣＨ３）；２０．２（２＊ＣＨ２）；２２．２（ＣＨ２）；２３．９（ＣＨ２）；２５．０（２＊ＣＨ２）；２５．６（ＣＨ２）；４３．１（ＣＨ２）；５０．５（Ｎ−ＣＨ２）；５２．５（２＊Ｎ−ＣＨ２）；５４．０（ＣＨ２）；６５．３（Ｏ−ＣＨ２）；１１４．４（２＊ＣＨ）；１３０．１（Ｃｑ）；１３１．３（２＊ＣＨ）；１６２．５（Ｃｑ）；１９２．４（Ｃ＝Ｏ）；２０４．８（Ｃ＝Ｏ）
【０１２１】
［実施例４］
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシヘプタ−２−エン−１−オン−トリフルオロボラン（ＩＶｄ）
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】
実施例３のジケトン（２３．５ｇ；６０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、２５℃にてジクロロメタン（２３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２３．５ｍｌ、１８１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をゆっくりと加える。赤色溶液を、２５℃にて、ジケトンが消えるまで（１７時間）撹拌し、次いで、減圧下での蒸発乾固する。得られた赤色固体を、水中に入れ、濾過および水での洗浄操作の後のオーブン中での乾燥（４０℃、１５ｍｂａｒ）により、橙色がかった黄色の粉末を得る（得られる収量＝３０ｇ）。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊３Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．４３（ｓｅｘｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３＊−ＣＨ２−）；１．７４（ｍ，６Ｈ，３＊−ＣＨ２−）；２．３２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；２，５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＯ−）；３．１７（ｍ，２＊２Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．３７（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；６．４８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）；８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊１Ｈ，２＊ＡｒＨ）；１２．３１（ｂｒ ｓ，２＊１Ｈ，ＯＨ ａｎｄ ＮＨ＋）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．５（２＊ＣＨ３）；１３．７（ＣＨ３）；１９．８（２＊ＣＨ２）；２２．３（ＣＨ２）；２４．０（ＣＨ２）；２５．４（２＊ＣＨ２）；２８．２（ＣＨ２）；３７．７（ＣＨ２）；５１．７（Ｎ−ＣＨ２）；５３．７（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６５．２（Ｏ−ＣＨ２）；９５．９（ＣＨ）；１１５．１（２＊ＣＨ）；１２４．２（Ｃｑ）；１３１．７（２＊ＣＨ）；１６４．１（Ｃｑ）；１８１．７（Ｃｑ−Ｏ）；１９４．５（Ｃ＝Ｏ）
【０１２５】
［実施例５］
（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプテン−１−オン（ＩＩ’ｃ）の合成
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】
実施例３のジケトンのヒドロクトリドの塩基（１５ｇ；３５．２ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を、トルエン（１００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）中に、炭酸水素ナトリウム（３．６９ｇ；４４ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）と共に放出する。水相を、トルエン（４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、水（４０ｍｌ）で洗浄する。ｐ−トルエンスルホン酸（０．４５ｇ；２．６ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ）をこの有機相に加え、その後、ブチレンジアミン（１．５５ｇ；１７．６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を入れる。次いで、媒体を還流まで温め、形成された水を、ディーン・スターク装置を用いて除去する。反応が完了したら、僅かな沈殿物を濾別し、トルエンの液体を蒸発乾固する。得られたベージュ色の固体（１２．７ｇ）を、アセトニトリル（６５ｍｌ）中で撹拌し、濾別する。アセトニトリル（１０ｍｌ）でケーキを洗浄した後、オーブン中で４８時間乾燥させ、８．２ｇの純粋な（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプテン−１−オン）を単離する。
【０１２８】
（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプテン−１−オン）の単離粗生成物の収量：８７重量％。
【０１２９】
（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプエン−１−オン）の精製後の単離された収量：５６重量％。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈ，４＊ＣＨ３）；０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊３Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．２９（ｓｅｘｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，４＊−ＣＨ２−）；１．４１（ｑｕｉｎｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，４＊−ＣＨ２−）；１．４３（ｓｅｘｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．５９（ｑｕｉｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．８１（ｍ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−）；１．９１（ｑｕｉｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；２．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；２．４１（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，４＊Ｎ−ＣＨ２−）；２．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．３８（ｍ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−）；４．０４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２＊Ｏ−ＣＨ２−）；５．６３（ｓ，２Ｈ，２＊＝ＣＨ−）；６．８８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，４＊ＡｒＨ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ，４＊ＡｒＨ）；１１．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２＊ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．９（２＊ＣＨ３）；１４．１（４＊ＣＨ３）；２０．８（４＊ＣＨ２）；２７．２（２＊ＣＨ２）；２７．７（２＊ＣＨ２）；２９．４（４＊ＣＨ２）；３０．３（２＊ＣＨ２）；３２．３（２＊ＣＨ２）；４２．５（２＊ＣＨ２）；５０．６（２＊Ｎ−ＣＨ２）；５４．１（４＊Ｎ−ＣＨ２）；６６．４（２＊Ｏ−ＣＨ２）；９０．６（２＊ＣＨ）；１１３．９（４＊ＣＨ）；１２８．６（４＊ＣＨ）；１３３．１（２＊Ｃｑ）；１６８．３（２＊Ｃｑ）；１８７．３（２＊Ｃ＝Ｏ）
【０１３１】
［実施例６］
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イルアミノ）ヘプタ−２−エン−１−オン（ＩＩ’ｄ）の合成
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】
ｔ−ブチルアミン（１２．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）を、２５℃にて、実施例４のホウ素錯体（１５ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液上に流す。沈殿が徐々に形成され、赤色沈殿を得、これを２５℃で２０時間撹拌しなければならない。錯体化ｔ−ブチルアミン沈殿物を濾別し、液体を蒸発乾固させて、不透明な赤色シロップを得る。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に入れた後、水で洗浄し（５回×５０ｍｌ）この溶液を再度蒸発させて、赤色オイルを得る（１３．９ｇ）。
【０１３４】
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イルアミノ）ヘプタ−２−エン−１−オンの単離粗生成物の収量：９５．２重量％。
【０１３５】
４．５ｇの粗生成物の、溶出溶媒としてトルエン（９５）／メタノール（５）を用いるシリカゲル上の分取クロマトグラフィーによる精製により、充分に純粋な（ＮＭＲアッセイ＞９０％）２．８ｇのエナミノンの単離を可能にする。
【０１３６】
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イルアミノ）ヘプタ−２−エン−１−オンの精製後の単離収量：５９重量％。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．３７（ｓｅｘｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．４５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１．４６（ｓ，９Ｈ，３＊ＣＨ３）；１．６４（ｍ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−）；１．６５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；２．１７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，−ＣＨ２−）；２．９５（ｍ，４Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．１５（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；５．５８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；１１．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．７（２＊ＣＨ３）；１３．９（ＣＨ３）；２０．１（２＊ＣＨ２）；２３．０（ＣＨ２）；２４．８（ＣＨ２）；２６．３（２＊ＣＨ２）；３１．３（３＊ＣＨ３）；３１．９（ＣＨ２）；３２．７（ＣＨ２）；５１．３（Ｎ−ＣＨ２）；５２．６（Ｃｑ）；５３．７（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６５．０（Ｏ−ＣＨ２）；９１．３（ＣＨ）；１１３．８（２＊ＣＨ）；１２８．６（２＊ＣＨ）；１３４．１（Ｃｑ）；１６０．１（Ｃｑ）；１７０．０（Ｎ−Ｃｑ＝）；１８６．０（Ｃ＝Ｏ）
【０１３８】
［実施例７］
Ｎ−（２−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドとＮ−（２−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド 塩酸塩（Ｄ）の合成
実施例５（４ｇ；４．８ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ）の二量体を、氷酢酸（２８ｍｌ）中に溶解する。実施例２のキノンイミン（１．７８ｇ；９．６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、２０℃にて媒体中に入れる。この反応は、即時であり、ドロネダロン塩基が得られる。酢酸を蒸発させた後、反応媒体を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に入れる。これを、１０％ ｗ／ｗ炭酸水素カリウム溶液（２５ｍｌ）で、次いでＨＣｌ希釈液（３回×２５ｍｌ）で洗浄する。ＤＣＭを蒸発させ、得られた粗生成物を、４０℃にてイソプロパノール（１５ｍｌ）からの結晶化により精製する。塩酸塩形態のドロネダロン（Ｄ）を、白色粉末の形態で得る（２．６４ｇ）。
【０１３９】
塩酸塩の形態でのドロネダロンの単離収量：４７重量％。
【０１４０】
［実施例８］
Ｎ−（２−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドとＮ−（２−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド 塩酸塩（Ｄ）の合成
実施例６のエナミノン（２．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、氷酢酸（１１．５ｍｌ）中に溶解する。実施例２のキノンイミン（０．９６ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をこの媒体に２０℃にて入れる。この反応は、即時である。酢酸を蒸発させた後、反応媒体をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に入れる。有機相を、炭酸水素カリウム溶液（２５ｍｌ、１０％ ｗ／ｗ）で洗浄し、次いで、ＨＣｌ希釈液（３×２５ｍｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物を、５０℃にて３５％ ＨＣｌ（４３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した後にイソプロパノール（９．５ｍｌ）からの結晶化によって精製する。この生成物を、白色粉末の形態で得る（得られる重量＝２．２ｇ）。
【０１４１】
塩酸の形態でのドロネダロンの単離収量：７３重量％。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．３０−１．４１（ｍ，６Ｈ，３＊−ＣＨ２−）；１．６８−１．７９（ｍ，６Ｈ，３＊−ＣＨ２−）；２．３７−２．４０（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２）；２．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−Ｓ−）；２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３．０４（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２−ＮＨ＋）；３．２４（ｍ，２Ｈ，ＮＨ＋−ＣＨ２−）；４．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；８．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）
１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．５ ａｎｄ １３．７（３＊ＣＨ３）；２０．１（２＊ＣＨ２）；２２．３（ＣＨ２）；２３．７（ＣＨ２）；２５．０（２＊ＣＨ２）；２７．９（ＣＨ２）；３０．１（ＣＨ２）；３８．７（ＳＯ２−ＣＨ３）；５０．３（Ｎ−ＣＨ２）；５２．４（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６５．０（Ｏ−ＣＨ２）；１１１．５（ＣＨ）；１１４．４（２＊ＣＨ）；１１５．６（ＣＨ）；１１６．７（Ｃｑ）；１２０．０（ＣＨ）；１２７．８（Ｃｑ）；１３１．６（２＊ＣＨ）；１３２．１（Ｃｑ）；１３３．２（Ｃｑ）；１５１．５（Ｃｑ）；１６１．９（Ｃｑ）；１６６．３（Ｃｑ）；１９０．０（Ｃ＝Ｏ）
【０１４３】
［実施例９］
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−ヘプテン−１−オンの塩酸塩（ＩＩ’ａ）の合成
【０１４４】
【化３５】
【０１４５】
０．５ｇの実施例３のジケトンを、反応容器に５ｍｌのトルエンおよび１６０ｍｇのｐ−アニシジンと共に入れる。この混合物を、ディーン・スターク装置を用いて共沸蒸留により水を除去するまで加熱する。
【０１４６】
反応が完了したら、反応媒体を濃縮し、２０℃まで冷まし、乾燥するまで蒸発乾固させる。得られた固体をエーテル中に入れ、濾別する。真空オーブン中で乾燥させた後、３８０ｍｇの生成物を、クリーム色の粉末の形態で回収する。
【０１４７】
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−ヘプテン−１−オン塩酸塩の単離収量：５６重量％。
【０１４８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．２３（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．３２（ｓｅｘｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．４３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．６４（ｍ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−）；２．１５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；２．３７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３．０１（ｍ，４Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．１７（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；３．７７（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；５．９８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；１０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）；１２．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．４（ＣＨ３）；１３．５（２＊ＣＨ３）；１９．４（２＊ＣＨ２）；２１．７（ＣＨ２）；２９．５（ＣＨ２）；３１．１（ＣＨ２）；５１．７（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６４．９（Ｏ−ＣＨ２）；９１．３（ＣＨ）；１１４．０（２＊ＣＨ）；１１４．４（２＊ＣＨ）；１２６．４（２＊ＣＨ）；１２８．７（２＊ＣＨ）；１３０．７（Ｃｑ）；１３２．３（Ｃｑ）；１５７．３（Ｃｑ）；１６０．４（Ｃｑ）；１６６．５（Ｎ−Ｃｑ＝）；１８６．１（Ｃ＝Ｏ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に示される一般式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体およびキノンイミンとエナミノンとのカップリングを介したその合成方法ならびにその合成中間体に関する。
【０００２】
【化１】
式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体において、
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）、ハロアルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、置換または非置換のアリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）またはアルキン基（ｖｉ）を表し、
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基、または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここで、Ｒｃが（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換または非置換のアリール基を表し、
Ｇ５はハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂが水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択され、
ｎａは、０、１、２、３または４の指数である。
【０００３】
ケトベンゾフラン類（Ｉ）の特に有利な誘導体は、ドロネダロンの名称で知られている２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランである。以下の式（Ｄ）のドロネダロンは、遊離塩基形態または塩の形態、特に２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランの塩酸塩の形態で提供され得る。
【０００４】
【化２】
【背景技術】
【０００５】
ドロネダロンは、不整脈適応症の有効成分として特に使用されていることが判っている。
【０００６】
現在、遊離塩基形態のドロネダロンは、ＥＰ０４７１６０９Ｂ１に記載の方法に従って、ベンゾフラン環系の２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを含む重要な中間体を介して合成されている。この合成方法において、中間体２−ブチル−５−ニトロベンゾフランは、以下のスキーム１に従い、３位において官能性化される必要があり、また５位において変換される必要がある。具体的には、２−ブチル−５−ニトロベンゾフランの５位に存在するニトロ基は、−ＮＯ２の還元によって−ＮＨ２を得、その後スルホニル化を行うことにより、メタンスルホンアミドに変換される必要がある。
【０００７】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この種の方法の技術的な実施の複雑さは、収量、安全性（水素の使用およびメシル化におけるアルキル化剤の使用）および環境（フリーデル・クラフツ工程における鉄塩またはアルミニウム塩の生成）の観点から問題があり有害であることが判っている。
【００１０】
出願人は、従って、技術的困難を回避することができ、費用、毒性、安全性の制約および合成方法の工業的作業に関連する環境の観点からできるだけ可能な限り見合う、好ましくはベンゾフラン環系の２位、３位および５位があらかじめ官能性化されていて、有利には上記の式（Ｉ）の分子の合成を行うために適切に２位および５位があらかじめ官能性化されているベンゾフランに関わる新規の合成経路を探してきた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ここで、出願人は、下記のインドール（Ｅ）の生成が無視できるほど優れた位置選択性を示すα，β−不飽和ケトンとパラキノンとのネニチェスク反応工程を含む式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体、詳細には上記の式（Ｄ）のドロネダロンおよびその塩酸塩の新規な合成方法を見出した。
【００１２】
【化４】
【００１３】
この結果は、ネニチェスク反応の位置選択性が、使用されるキノンイミンの妨害によって制御されるという点でさらに驚くべきものである。妨害基を有するキノンイミンは、反応を経路Ａに導くが、ここで、低妨害性の基が反応を経路Ａと経路Ｂとに等しく導くことにより、生成物の混合物が生じることが予測され得る。
【００１４】
【化５】
【発明を実施するための形態】
【００１５】
第１の実施態様によると、本発明は、以下の式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体を目的とする：
【００１６】
【化６】
式中、Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）を表し、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基、ハロアルキル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、置換または非置換のアリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）、またはアルキン基（ｖｉ）を表し；有利には、Ｇ１はアルキル基を表し、さらに有利には、Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここで、Ｒｃが（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換または非置換のアリール基を表し；有利には、Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２アルキル基または−ＮＨＳＯ２アリール基を表し；さらに有利には、Ｇ３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表し；
Ｇ５はハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂが水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し；有利には、Ｇ５は、−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有するＯＲｂ基を表し；有利には、Ｒｂは３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；有利には、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表し、
ｎａは、０、１、２、３または４の指数であり、
上記ケトベンゾフラン誘導体は、ドロネダロン、その塩、その溶媒和物およびその水和物以外の、酸（ｉ）、塩基（ｉｉ）、酸もしくは塩基との付加塩（ｉｉｉ）、水和物（ｉｖ）または溶媒和物（ｖ）の形態である。
【００１７】
特定の実施態様に従って、以下の化合物は除外される：
３−［４−（２−｛ジ−２−（ｎ−ブチル）アミノ｝エトキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
５−（ｎ−ブチルスルホンアミド）−３−［４−（３−（｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）ベンゾフラン；
２−フェニル−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラントルエンスルホナート；
２−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン塩酸塩；
３−［４−（５−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝ペントキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−エチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランジオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−プロピル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジエチルアミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランオキサラート；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランヘミオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（トリルスルホンアミド）ベンゾフラン水素フマラート
【００１８】
第２の実施態様に従って、本発明は、酸（ｉ）、塩基（ｉｉ）、酸もしくは塩基との付加塩（ｉｉｉ）、水和物（ｉｖ）または溶媒和物（ｖ）の形態であるケトベンゾフラン誘導体、有利にはドロネダロンまたはその塩酸塩の合成方法を目的とし、上記ケトベンゾフラン誘導体は、以下の式（Ｉ）のものである：
【００１９】
【化７】
式中：
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）を表し、有利には、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基、ハロアルキル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、置換または非置換のアリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）、またはアルキン基（ｖｉ）を表し；有利には、Ｇ１はアルキル基を表し、さらに有利には、Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここで、Ｒｃが（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であって、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換または非置換のアリール基を表し；有利には、Ｇ３は−ＮＨＳＯ２アルキル基または−ＮＨＳＯ２アリール基を表し；さらに有利には、Ｇ３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表し；
Ｇ５はハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂが水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し；有利には、Ｇ５は、−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有するＯＲｂ基；有利には、Ｒｂは３−（ジ［ｎ−ブチル］アミノ）プロピル基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；有利には、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル基から選択される置換基を表し、
ｎａは、０、１、２、３または４の指数であり、
この方法は、
以下の式（ＩＩ）のエナミノン中間体Ｙ−Ｇ２
【００２０】
【化８】
（式中、基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、上で定義される通りであり、ここで基Ｇ２は、以下から選択される基を示す：
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ基であり、従って、上記エナミノン（ＩＩ）は、式Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹのものとなり、
式中、ｎｂは、１から１０までの整数を表し、有利には、ｎｂは、１から５までの整数を表し、より有利には、ｎｂは、２または４であり、ここで、Ｙは、以下の式を有する：
【００２１】
【化９】
基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、上で定義される通りであり、有利には、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ基は、以下から選択される：
【００２２】
【化１０】
および
−ＮＲｄＲｅ基であり、従って、上記エナミノン（ＩＩ）は、式Ｙ−ＮＲｄＲｅのものとなり、式中、ＲｄおよびＲｅは、同一であるかまたは異なっていて、互いに独立して、水素原子、アルキル基およびアリール基から選択され、上記アリール基およびアルキル基は、場合により置換されている；有利には、Ｒｄは水素原子であり、Ｒｅはアルコキシアルキル基またはアルキル基によって置換されたアリール基である；有利には、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチルまたは−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３基であるか、またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成している。）
および式（ＩＩＩ）のパラキノン中間体：
【００２３】
【化１１】
（式中、基Ｇ４は、（ｉ）＝ＮＳＯ２アルキル基、（ｉｉ）＝ＮＳＯ２アリール基および（ｉｉｉ）＝ＮＲｃ基から選択され、ここで、Ｒｃは、水素、アルキル基、アリール基およびハロアルキル基から選択される；有利には、基Ｇ４は、＝ＮＳＯ２アルキル基を表す；より有利には、基Ｇ４は、＝ＮＳＯ２ＣＨ３基を表す。）
との間のネニチェスク反応を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含んでもよい。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在してもよい。このエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の範囲内である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または有機酸もしくは無機酸との医薬として許容される付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明の範囲内である。これらの塩は、医薬として許容される酸によって調製され得るが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において使用される他の酸の塩もまた、本発明の範囲内である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の例として、オキサラート、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、マレインエステル酸塩、フマルエステル酸塩、メタンスルホン酸エステル、安息香酸エステル、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、コハク酸エステル塩、ヘキサマート、ビスメチレンサリシラート、エタンジスルホナート、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ケイ皮酸エステル、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、イタコン酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナートまたはテオフィリンアセタートの塩およびアミノ酸、例えばリジンもしくはヒスチジンの塩の形態の式（Ｉ）の化合物の塩の形態を挙げることができる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態、即ち１つ以上の水分子もしくは溶媒と組み合わせまたは会合した形態でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明の範囲内である。
【００２８】
１つの実施態様に従って、本発明の主題は、詳細には、以下に示す式（Ｉ’）のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体の合成のための方法である。
【００２９】
【化１２】
式中：
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）を表し、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、さらに有利には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、または、ｔｅｒｔ−ブチル基、ハロアルキル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、置換または非置換のアリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）、またはアルキン基（ｖｉ）を表し；有利には、Ｇ１はアルキル基を表し、さらに有利には、Ｇ１は、メチル基またはｎ−ブチル基を表し；
および／または、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択され；有利には、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択され；さらに有利には、Ｒａは水素原子を表し、
および／または
ｎａは０、１、２、３または４であり、
および／または
Ｒｂは水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し；有利には、Ｒｂは水素原子、アルキル基、またはハロアルキル基、および−アルキレンアミノアルキル基から選択され；有利には、Ｒｂは、−アルキレン−ＮＲＲ’基または−アルキレン−Ｎ＋ＨＲＲ’Ｚ−基から選択される−アルキレンアミノアルキル基を表し、ここで、Ｚ−は、上で定義されるような前記塩の対アニオンであり；有利には、Ｚ−はＣｌ−対アニオンであり；ＲとＲ’は、水素原子、アリール基、およびアルキル基から互いに独立して選択され、同一または異なっており；有利には、ＲとＲ’は同一であり、および／またはＲとＲ’はアルキル基から選択され；さらに有利には、ＲおよびＲ’は各々ｎ−ブチル基を表し、
有利には、−アルキレン−ＮＲＲ’基および−アルキレン−Ｎ＋ＨＲＲ’基はそれぞれ、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２基および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ＋Ｈ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２Ｚ−基を表し、上で定義されるＺを有し、および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−は、−ＣＨ２−基、−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）３−基、−（ＣＨ２）４−基、または−（ＣＨ２）５−基を表し、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は互いに独立して、同一または異なっており、（ｉ）−Ｃ１アルキル基、例えばメチル基、または（ｉｉ）−Ｃ２アルキル基、例えばエチル基、（ｉｉｉ）−Ｃ３アルキル基、例えばｎ−プロピル基もしくはイソプロピル基、（ｉｖ）−Ｃ４アルキル基、例えばｎ−ブチル基、イソブチル基、もしくはｔｅｒｔ−ブチル基、または（ｖ）−Ｃ５アルキル基、例えばｎ−ペンチル基もしくはイソペンチル基を表し、
さらに有利には、Ｒｂは、−（ＣＨ２）３Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２基または−（ＣＨ２）３Ｎ＋Ｈ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２Ｃｌ−基を表し、
および／または
Ｒｃはアルキル基またはアリール基を表し；有利には、Ｒｃはメチル基またはフェニル基であり、
前記方法は、
式（ＩＩ’）の中間体Ｙ’−Ｇ２：
【００３０】
【化１３】
（式中、基Ｇ１、ＲａおよびＲｂならびに指数ｎａは、上で定義される通りであり、ここで、基Ｇ２は、（ｉ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ’基（ｎｂは、１から１０までの整数、有利には１から５までの整数を表し；さらに有利には、ｎｂは、２または４であり；Ｙ’は、上で定義される分子（ＩＩ’）の一部である。）ならびに（ｉｉ）−ＮＲｄＲｅ基（ＲｄおよびＲｅは、同一または異なっており、水素原子、アリール基およびアルキル基から互いに独立して選択され、少なくとも一方は水素原子であり；有利には、Ｒｄは水素原子であり、Ｒｅは場合により置換されたアリール基またはアルキル基であり；有利には、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチル基であるか；またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する。）から選択される、
と、式（ＩＩＩ’）の中間体
【００３１】
【化１４】
式中、基Ｒｃは、上で定義される通りであり；有利には、Ｒｃは、メチル基またはフェニル基である
とのネニチェスク反応を含む。
【００３２】
１つの実施態様において、中間体（ＩＩ’）の基Ｇ２は、−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基、または
【００３３】
【化１５】
基を表す。
【００３４】
第３の実施態様に従って、本発明はまた、合成中間体、詳細には、式（ＩＩ）のエナミノン（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｒａおよびｎａは、上で定義される通りである。）および式（Ｖ）のジケトン（式中、Ｇ１、Ｇ５、Ｒａおよびｎａは、上で定義される通りである。）をも目的とする。
【００３５】
【化１６】
【００３６】
本発明に従って、上記の合成中間体は、式（ＩＩ）のエナミノン（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｒａおよびｎａは、請求項４および５で定義される通りであり、Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、水素原子、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表す。）；
および式（Ｖ）のジケトン（式中、Ｇ１、Ｒａおよびｎａは、請求項４および５で定義される通りであり、Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表す。）から選択される。
【００３７】
【化１７】
【００３８】
本発明の文脈において、文章中で他に言及されていない限り、
ベンゾフラン環系の位置の番号付けは、以下の方法で行われることを意味すると理解される；
【００３９】
【化１８】
【００４０】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味すると理解される。；
アルキル基は、１、２、３、４または５個の炭素原子を含み得る、飽和した直鎖状または分枝鎖状の脂肪族基を意味すると理解される。（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルと省略される。）例えば、（ｉ）メチル基の−Ｃ１アルキル基、（ｉｉ）エチル基の−Ｃ２アルキル基、（ｉｉｉ）ｎ−プロピル基の−Ｃ３アルキル基およびイソプロピル基、（ｉｖ）ｎ−ブチル基、イソブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基の−Ｃ４アルキル基、ならびに（ｖ）ｎ−ペンチル基およびイソペンチル基の−Ｃ５アルキル基を挙げることができる。
ハロアルキル基は、上で定義されるように１、２、３、４または５個のハロゲン原子で置換された、上で定義されるアルキル基を意味すると理解される。例えば、上で定義される（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを有する−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、即ち、例えば、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３と省略される。）および−ＣＨ２−ＣＦ３基を挙げることができる；
アルキレン基は、１、２、３、４または５個の炭素原子を含み得る、飽和した直鎖状のまたは分枝鎖状の二価アルキル基を意味すると理解される。（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−）または−（ＣＨ２）１−５−と省略される。）例えば、メチレン（もしくは−ＣＨ２−）基、エチレン（もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）基またはプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−）基を挙げることができる。
アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基を意味すると理解され、ここで、アルキル基は、上で定義される通りである。例えば、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基または−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基を挙げることができ、詳細には、（ｉ）−Ｏ−Ｃ１アルキル基として−Ｏ−メチル基が、（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ２アルキル基として−Ｏ−エチル基が、（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ３アルキル基として−Ｏ−プロピル基および−Ｏ−イソプロピル基が、（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ４アルキル基として−Ｏ−ブチル基、−Ｏ−イソブチル基および−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基が、ならびに（ｖ）−Ｏ−Ｃ５アルキル基として−Ｏ−ペンチル基、−Ｏ−イソペンチル基および−Ｏ−ネオペンチル基を挙げることができる。
アリールオキシ基は、−Ｏ−アリール基を意味すると理解され、ここで、アリール基は、以下で定義される通りである；
アリール基は、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む芳香族環式基を意味すると理解される。アリール基として例えば、フェニル基（Ｐｈと省略される。）ナフチル基または−Ｃ６Ｈ４−アルキル基（芳香族環系のオルト位、メタ位またはパラ位に上で定義されるアルキル基を有する。）を挙げることができる。−Ｃ６Ｈ４−アルキル基として、オルト位、メタ位またはパラ位にＣＨ３を有する−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３基が言及され得る；
アリールアルキル基は、少なくとも１つの、上で定義されるアルキル基で置換された、上で定義されるアリール基を意味すると理解される。有利には、−アルキルアリール基が考えられる。例えば、ベンジル、即ち−ＣＨ２−Ｐｈ基を挙げることができる；
アルコキシアルキル基は、式−アルキレン−Ｏ−アルキルの基を意味すると理解され、ここで、同じ数の炭素を含んでいても同じ数の炭素を含んでいなくてもよいアルキル基およびアルキレン基は、上で定義される通りである。例えば、上で定義される−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを有する−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を挙げることができる；
ヘテロアリール基は、２、３、４または５個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を含む芳香族環式基を意味すると理解され、このヘテロ原子は、２個である場合には互いに独立して同一であってももしくは異なっていてもよく、または、３個である場合には互いに独立して同一であってももしくは異なっていてもよく、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る。ピリジル基、フラニル基またはピロリル基を挙げることができる；
シクロアルキル基は、３、４、５または６個の炭素原子を含み得る環式アルキル基を意味すると理解され、また−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルと省略される。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を挙げることができる；
ヘテロシクロアルキルは、５、６または７個の炭素原子を含み、１、２または３個のヘテロ原子を含む、環式および場合により架橋されたアルキル基を意味すると理解され、このヘテロ原子は、２個である場合には互いに独立して同一であってももしくは異なっていてもよく、または、３個である場合には互いに独立して同一であってももしくは異なっていてもよく、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る。ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリニル基または１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基を特に挙げることができる；
アルキレンアミノアルキル基は、式−アルキレン−Ｎ（アルキル）２の基を意味すると理解され、ここで、同じ数の炭素を含んでいても同じ数の炭素を含んでいなくてもよいアルキレン基およびアルキル基は、上で定義される通りである。２つのアルキル基が、互いに異なる数の炭素を含んでもよい。例えば、上で定義される−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを有する−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２基を挙げることができる。有利には、−（ＣＨ２）３Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２基を挙げることができる；
アルケン基は、式−ＣｎＨ２ｎの基を意味すると理解され、ここで、ｎは、２以上の自然数であり、この基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、２つの炭素原子間の共有二重結合の少なくとも１つの存在によって特徴付けられる；エチレン基またはブタ−１，３−ジエン基を挙げることができる；
アルキン基は、式ＣｎＨ２ｎ−２の基を意味すると理解され、ここで、ｎは、２以上の自然数であり、この基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、２つの炭素原子間の共有三重結合の少なくとも１つの存在によって特徴付けられる；アセチレン基、ブタ−１−イン基またはジメチルアセチレン基を挙げることができる。
【００４１】
１つの実施態様に従って、本発明による式（Ｉ）の前記ケトベンゾフラン誘導体において：
Ｇ１はＣ１−Ｃ８アルキル基を表し；および／または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２アルキル基および−ＮＨＳＯ２アリール基から選択される−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基を表し；および／または
Ｒｃはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し；および／または
Ｇ５は−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有する−ＯＲｂ基を表し、および／または
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表し、および／または
ｎａは１または４の指数である。
【００４２】
別の実施態様に従って、本発明による式（Ｉ）の前記ケトベンゾフラン誘導体において：
Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；および／または
Ｇ３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表し、および／または
Ｇ５は、３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表すＲｂを有する−ＯＲｂ基を表し；および／または
Ｒａは、水素原子から選択される置換基を表し、ｎａは４の指数である。
【００４３】
別の実施態様に従って、本発明による方法が式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体の合成を可能にし、ここで：
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基を表すか；または
Ｇ１は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ１はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表すか；または
Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここでＲｃが直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基を表すか；または
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここでＲｃが直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ３は（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここでＲｃがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表すか；または
Ｇ３は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表すか；または
Ｇ３は−ＮＨＳＯ２アリール基を表し；
および／または
Ｇ５は−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有する−ＯＲｂ基を表すか；または
Ｇ５は３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表すＲｂを有する−ＯＲｂ基を表し；
および／または
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表すか；または
Ｒａは水素を表し；
および／または
ｎａは、１、２、３または４の指数であり；または
ｎａは１または４の指数である。
【００４４】
本発明の方法の別の実施態様に従って、上記のエナミノン中間体Ｙ−Ｇ２の基Ｇ２は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ基から選択される基を表し、ここで
ｎｂは１から５までの整数を表すか；または
ｎｂは２または４である。
【００４５】
本発明の方法の別の実施態様に従って、基Ｇ２は、以下から選択される。
【００４６】
【化１９】
【００４７】
本発明の方法の別の実施態様に従って、上記のエナミノン中間体Ｙ−Ｇ２の基Ｇ２は、−ＮＲｄＲｅ基から選択される基を表し、ここで、
（ｉ）Ｒｄは水素原子であり、Ｒｅはアルコキシアルキル基もしくはアルキル基によって置換されたアリール基であるかまたはＲｅはｔｅｒｔ−ブチル基もしくは−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３基であるか、
または（ｉｉ）ＲｄおよびＲｅは、これらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成するかのいずれかである。
【００４８】
本発明の方法の別の実施態様に従って、上記式（ＩＩＩ）の中間体の基Ｇ４は、＝ＮＳＯ２アルキル基または＝ＮＳＯ２ＣＨ３基を表す。
【００４９】
１つの実施態様に従って、式（ＩＩ）のエナミノン中間体は化合物であり、ここで：
Ｇ１はアルキル基を表すか；または
Ｇ１は−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ５は、アリール基、アリールアルキル基、アルキレンアミノアルキル基、およびヘテロアリール基から選択されるＲｂを有する−ＯＲｂ基を表すか、または
Ｇ５は、フェニル基または−Ｃ６Ｈ４−アルキル基を表すＲｂを有する−ＯＲｂ基を表す。
【００５０】
１つの実施態様に従って、式（ＩＩ）のエナミノン中間体は、式Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹの化合物であって、ここで、
ｎｂは、１から１０までの整数を表すか、または
ｎｂは、１から５までの整数を表すか、または
ｎｂは、２、３または４を表し、
および
Ｙは、以下に示す式を有し：
【００５１】
【化２０】
基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、上で定義される通りであるか、または
Ｙは、以下から選択される。
【００５２】
【化２１】
【００５３】
１つの実施態様に従って、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）のエナミノン中間体は、以下の式（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）および（ＩＩ’ｄ）の化合物から選択される化合物である。
【００５４】
【化２２】
【００５５】
化合物（ＩＩ’ｂ）および（ＩＩ’ｄ）が、特に有利である。
【００５６】
１つの実施態様に従って、式（Ｖ）のジケトン中間体は、以下の化合物である：
Ｇ１は、アルキル基を表すか、もしくは
Ｇ１は、−Ｃ４アルキル基を表すか、もしくは
Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表し、
および／または
Ｇ５は、ハロゲン原子もしくは−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、−ＯＣＨ３基および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基以外のアルキル基、アリールアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表すか、または、
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、−アルキレンアミノアルキル基から選択されるか、または、
Ｇ５は、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基を表す。
【００５７】
１つの実施態様に従って、式（Ｖ）のジケトン中間体は、以下の式の化合物（Ｖａ）である。
【００５８】
【化２３】
【００５９】
本発明の方法の１つの実施態様に従って、本発明の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（Ｖ）の化合物において、Ｇ５は、
フッ素原子；または
−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、
水素原子、
メチル基、
フェニル基、
ベンジル基、または
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２基もしくは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ＋Ｈ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２基を表し、ここで−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ２）５−を表し、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は、同一または異なっており、互いに独立して、（ｉ）−Ｃ１アルキル基、例えばメチル基、（ｉｉ）−Ｃ２アルキル基、例えばエチル基、（ｉｉｉ）−Ｃ３アルキル基、例えばｎ−プロピル基もしくはイソプロピル基、（ｉｖ）−Ｃ４アルキル基、例えばｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基、または（ｖ）−Ｃ５アルキル基、例えばｎ−ペンチルもしくはイソペンチル基を表し、
有利には、−ＯＲｂは、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（ｎ−ブチル）２基を表す。
【００６０】
本発明の方法の１つの実施態様に従って、本発明による式（Ｉ）のケトベンゾフランは以下によって特徴付けられる：
フッ素原子または−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基、−ＯＣ６Ｈ５基、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基および−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（ｎＢｕ）２基から選択される基Ｇ５、
および／または
ｎＢｕ基を表す基Ｇ１、
および／または
−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３基、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ５基から選択される基Ｇ３；
および／または
水素である基Ｒａ、および４を表す指数ｎａ。
【００６１】
１つの実施態様に従って、本発明のエナミノン（ＩＩ）は、以下によって特徴付けられる：
基Ｇ５は、フッ素原子または−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基、−ＯＣ６Ｈ５基、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基および−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（ｎＢｕ）２基から選択され、
および／または
基Ｇ１は、ｎＢｕ基を表し、
および／または
基Ｇ２は、（ｉ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹ基（ｎｂは、１から１０までの整数、有利には１から５までの整数；さらに有利にはｎｂは２または４であり、およびＹは分子（ＩＩ）の一部である。）ならびに（ｉｉ）−ＮＲｄＲｅ基（ＲｄおよびＲｅは、上で定義される通りであり、少なくとも一方は水素原子であり；有利にはＲｄは水素原子であり、Ｒｅはアリール基、有利には場合により置換されたフェニル基またはアルキル基である。）から選択され；さらに有利にはＧ２は−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基、または
【００６２】
【化２４】
基を表す；
および／または
基Ｒａは、水素であり、指数ｎａは、４を表す。
【００６３】
１つの実施態様に従って、本発明の化合物（Ｖ）は、以下を含む：
フッ素原子または−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基、−ＯＣ６Ｈ５基、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基および−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（ｎＢｕ）２基から選択される基Ｇ５、
および／または
ｎＢｕ基を表す基Ｇ１、
および／または
水素である基Ｒａおよび４を表す指数ｎａ。
【００６４】
１つの実施態様に従って、本発明の式（Ｖ）のジケトンは、以下によって特徴付けられる：
Ｒａおよびｎａは、上で定義される通りである；
Ｇ１は、アルキル基を表す；有利には、Ｇ１は、−Ｃ４アルキル基である；さらに有利には、Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表す；および
Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表すが、フッ素原子および−ＯＨ基、−ＯＣＨ３基および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基は除外される；有利には、Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、−アルキレンアミノアルキル基から選択される；さらに有利には、Ｇ５は、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基を表す。
【００６５】
以下のスキーム２および３は、それぞれ、本発明の式（Ｉ）のケトベンゾフランの合成および詳細には本発明の式（Ｉ’）のケトベンゾフランの合成に関する。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
これらの合成は、スキーム２のジケトン（Ｖ）（Ｒａ、ｎａ、Ｇ１およびＧ５は上で定義される通りである。）およびスキーム３のジケトン（Ｖ’）（Ｇ１およびＲｂは上で定義される通りである。）の生成を必要とする。ジケトン（Ｖ）の合成および詳細にはジケトン（Ｖ’）の合成は、市販の化合物、例えば４−ヒドロキシアセトフェノンから、当業者に公知の化学反応に従ってすることができる。
【００６８】
【化２６】
【００６９】
第１工程は、上記のジケトン（Ｖ）および詳細にはジケトン（Ｖ’）とルイス酸（ＬＡと省略される。）との間の錯体を形成することであり、後者は、場合により、溶媒と事前に錯体化された形態で反応中に導入される。このようにして、スキーム２および３においてそれぞれ表される通りである上記のルイス酸（ＬＡと省略される。）とのケトエノール錯体（ＩＶ）または（ＩＶ’）（Ｇ１、Ｒａ、ｎａ、ｎｂおよびＧ５は、化合物（Ｖ）または（Ｖ’）について上で定義される通りである。）が得られる。
【００７０】
本発明のルイス酸としては、例えば、ＢＦ３およびチタンイソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）を挙げることができる。有利には、ルイス酸ＢＦ３は、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ錯体の形態で使用される。
【００７１】
このジケトン（Ｖ）またはジケトン（Ｖ’）とルイス酸との錯体化は、一般に、非プロトン性溶媒中で起き、周囲温度で行うことができる。一般に、これは完了するまで約２０時間続くが、反応は全てのジケトンが消失したときに停止することができる。
【００７２】
本発明のこの錯体化工程のために適切な非プロトン性溶媒としては、例えば、ジクロロメタンおよびトルエンを挙げることができる。
【００７３】
次いで、第２工程は、スキーム２についてはエナミノン（ＩＩ）、およびスキーム３についてはエナミノン（ＩＩ’）（Ｇ２、Ｇ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｎａおよびＧ５は上に定義される通りである。）を形成することである。
【００７４】
上記のエナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）の形成は、それぞれ上記の錯体化ケトエノール（ＩＶ）または（ＩＶ’）への求核性アミンＧ２−Ｈの１，４求核付加およびその後の脱離によって行われ得る。この反応は、一般に、過剰量の求核性アミンＧ２−Ｈによって起き、周囲温度で行うことができる。一般には、約２０時間続く。
【００７５】
第１工程および第２工程の別の代替法は、場合により上記のジケトン（Ｖ）または（Ｖ’）および適切な酸を事前に一緒にして、対応するケトエノールを形成し、ジケトン（Ｖ）もしくは（Ｖ’）、または適切な場合は上記酸の作用下で形成されたケトエノールに対し、生じた水を除去しながら、１，４求核付加により求核性アミンＧ２−Ｈを反応させることである。この反応をそれぞれエナミノン（ＩＩ）および（ＩＩ’）の形成を導くために、生じた水は、適切な反応溶媒とのディーン・スターク装置を用いた共沸蒸留、または脱水剤による捕捉のいずれかにより、反応媒体から除去されるべきである。この代替法は、中間体（ＩＩ）および（ＩＩ’）を、それぞれ中間体（Ｖ）および（Ｖ’）からの１つの工程において合成することができる利点を有する。
【００７６】
適切な酸としては、パラ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸および塩酸を挙げることができる。
【００７７】
適切な脱水剤としては、ＭｇＳＯ４、ＣａＣｌ２およびシリカゲルを挙げることができる。
【００７８】
エナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）の両方を生成するために使用され得る２つの合成代替法に従い、アミンＧ２−Ｈは、例えば、ブチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、パラ−アニシジンおよびエチレンジアミンであり得るが、上で定義される基Ｇ２についての他の全てのアミンが好適であり得る。これらは、第１級アミンまたは第２級アミンＧ２−Ｈであってもよい。有利には、ｔ−ブチルアミンまたはパラ−アニシジンが考慮される。
【００７９】
この第２工程または第１工程および第２工程に対する代替法のための反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびモノクロロベンゼンを挙げることができる。
【００８０】
同時に、（ｉ）（Ｉ）の合成方法の場合におけるパラキノン（ＩＩＩ）（Ｇ４は上に定義される通りである。）および（ｉｉ）（Ｉ’）の合成方法の場合におけるパラキノン（ＩＩＩ’）（Ｒｃは上で定義される通りである。）は、それぞれ、（ｉ’）（Ｉ）の合成方法の場合においてフェノール（ＶＩ）（Ｇ３は上で定義される通りである。）の酸化により得られ、ならびに（ｉｉ’）（Ｉ’）の合成方法の場合においてフェノール（ＶＩ’）（Ｒｃは上で定義される通りである。）の酸化により得られる。有利には、この酸化は、一般に、酢酸中、酸化マンガン（ＭｎＯ２）の存在下で、当業者に周知の手法に従って行われる。
【００８１】
次いで、ネニチェスク反応が、それぞれパラキノン中間体（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）とエナミノン中間体（ＩＩ）または（ＩＩ’）との間で起こる。
【００８２】
このネニチェスク反応は、例えば、反応物と反応溶媒としての氷酢酸中で、および／または周囲温度で起こすことができる。この反応は、非常に迅速であり、変換は、数分、実に数秒であることが判っている。一般に、この反応は、等モル様式で行われる：少なくとも同モルのパラキノン（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）は、それぞれ少なくとも同モルのエナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）と反応する。二量体形態のエナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）、例えばエナミノン（ＩＩ’ｂ）および（ＩＩ’ｃ）が使用される場合、この反応は、少なくとも１ｍｏｌのパラキノン（ＩＩＩ）またはキノン（ＩＩＩ’）あたり、それぞれ少なくとも０．５ｍｏｌの上記エナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）によって起こり得る。
【００８３】
得られたケトベンゾフラン（Ｉ）または（Ｉ’）は、次いで、結晶化によって精製することができる。本発明の上記のケトベンゾフラン（Ｉ）または（Ｉ’）を塩酸塩の形態で得ることを望むのであれば、この結晶化は、例えば、イソプロパノール／ＨＣｌ水溶液の混合物から起こり得る。または、本発明の上記のケトベンゾフラン（Ｉ）または（Ｉ’）を塩基形態を望むのであれば、この結晶化は、エーテルもしくはイソプロパノールから、またはジイソプロピルエーテルｎ−ヘプタンもしくはＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物から起こり得る。
【００８４】
１つの代替法は、エナミノン（ＩＩ）または（ＩＩ’）を、それぞれ式（ＩＩｘ）または（ＩＩ’ｘ）の二量体形態で、それぞれジケトン（Ｖ）または（Ｖ’）から、以下のスキーム４ａまたは４ｂ（Ｇ１、Ｇ５、Ｒｂおよびｎｂは上で定義される通りである。）に従って合成することである。
【００８５】
このため、ジケトン（Ｖ）または（Ｖ’）は、酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸および式Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎｂＮＨ２のジアミン（ｎｂは上で定義される通りである。）と、２ｍｏｌの酸および１ｍｏｌのアミンに対し２ｍｏｌのジケトンの比で、還流下で一緒にされ、ここで、形成された水は除去される。下で定義される二量体（ＩＩ’ｂ）および（ＩＩ’ｃ）は、例えば、このように得ることができる。
【００８６】
【化２７】
【００８７】
特に有利な実施態様に従って、詳細には、本発明の合成方法は、下のスキーム５に従って、ドロネダロン（Ｄ）の塩基、水和物もしくは溶媒和物形態またはその塩の１つの形態の合成を可能にする。スキーム２、３、４ａおよび４ｂに関して、詳細には操作条件に関して上で記載された全てはまた、スキーム５についても適用される。
【００８８】
【化２８】
【００８９】
本発明の方法の特に有利な実施態様に従って：
ジケトン（Ｖｄ）からの錯体（ＩＶｄ）の合成反応において使用されるルイス酸（ＬＡ）は、ＢＦ３またはＢＦ３・ＯＥｔ２であり、および／または
ケトエノール（ＩＶｄ）からのエナミノン（ＩＩｄ）の合成反応において使用されるＧ２−Ｈは、ｔ−ブチルアミンおよびパラ−アニシジンから選択されるか、
または
ジケトン（Ｖｄ）からのエナミノン（ＩＩｄ）、例えばエナミノン（ＩＩ’ｂ）または（ＩＩ’ｃ）などの合成反応において使用される酸は、パラ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸および塩酸より選択され、有利にはパラ−トルエンスルホン酸であり、およびアミンＧ２−Ｈは、第１級アミンまたは第２級アミン、例えば、エチレンジアミンおよびブチレンジアミンなどから選択され、上記反応の間に形成された水は、適切な反応溶媒との共沸蒸留または脱水剤による捕捉のいずれか、有利には適切な反応溶媒、例えばトルエンとの共沸蒸留によって反応媒体から除去されるか、
または
ジケトン（Ｖｄ）からのエナミノン（ＩＩｄ）の合成反応において、アミンＧ２−Ｈは、パラ−アニシジンであり、上記の反応の間に形成された水は、適切な反応溶媒との共沸蒸留または脱水剤による捕捉のいずれか、有利には適切な反応溶媒、例えばトルエンとの共沸蒸留によって反応媒体から除去される。
【００９０】
本発明の方法の１つの実施態様に従って、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｄ）のケトベンゾフランの生成をもたらすネニチェスク反応は、それぞれエナミノン（ＩＩ）、（ＩＩ’）および（ＩＩｄ）とそれぞれキノンイミン（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩＩＩｄ）を含んでいる。加えて、このネニチェスク反応は、有利には、氷酢酸で行われ、および／またはこの反応は、有利には周囲温度で行われる。
【００９１】
本発明の方法の１つの実施態様に従って、得られるケトベンゾフラン（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｄ）の結晶化の工程は、上記方法の結果、以下：
イソプロパノール／ＨＣｌ水溶液混合物（それぞれ、塩酸塩の形態で得られるケトベンゾフラン（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｄ）を生じる。）、または
エーテルもしくはＤＩＰＥ／ｎ−ヘプタン混合物またはＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物
から行われ、上記のケトベンゾフラン（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｄ）は純粋な塩基形態で生じる。
【００９２】
キノンイミン（ＩＩＩｄ）は、市販の製品から、当業者に公知の反応に従って合成される。
【００９３】
本発明の方法は、詳細には、
優れた反応収率；
収束的合成；
限定された数の合成工程；
実施が技術的に容易である単純な反応；
目立った汚染廃物がないこと；
特別な工業機器を必要とせず、詳細には、ベンゾフランの５位にアミノ官能基を得るために水素化工程を必要としないこと；
容易に入手可能であり高価でない、一般的な出発物質および反応物
の利点がある。
【００９４】
本発明は、ここで、より詳細に記載される。
【実施例】
【００９５】
以下の手法および実施例は、ドロネダロンのための中間体の調製を記載する。これらの手法および実施例は、本発明を限定せず、本発明を説明するためのみに寄与する。
【００９６】
以下の手法および実施例において、
質量分析スペクトルは、プラットフォームＬＣＺ型（Ｗａｔｅｒｓ）またはＺＱ４０００型（Ｗａｔｅｒｓ）の四重極分光計において、エレクトロスプレー陽イオン化様式で提示される。
【００９７】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、フーリエ変換分光計（Ｂｒｕｋｅｒ）において、温度３００Ｋ（交換可能な陽子は記録されない。）にて提示され、以下の表示を意味する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝ブロード；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｑｕｉｎｔ＝五重線；ｓｅｘｔ＝六重線；Ｃｑ＝四級炭素；ｄ６−ＤＭＳＯ＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム。
【００９８】
ＮＭＲスペクトルは、以下の実施例に従って得られる化合物の構造を確認する。
【００９９】
以下の実施例において、以下の略語が使用される：
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｅｑ：当量
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＭＣＨ：メチルシクロヘキサン
ＭＴＢＥ：メチル３級ブチルエーテル
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＴ：周囲温度（およそ２０から２５℃の間）
Ｍ．ｐ：融点
【０１００】
以下の一般合成スキームにおいて、開始化合物および反応物は、その調製の方法が記載されていない場合、市販されているか、文献中に記載されているかもしくは記載されている方法に従って調製され得るか、または当業者に公知である。
【０１０１】
［実施例１］
４−ヒドロキシフェニルメタンスルホンアミド（ＶＩｄ）の合成
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】
４−アミノフェノール（１０ｇ；０．０９１ｍｏｌ；１ｅｑ）を、ピリジン（７．６７ｍｌ；０．０９５ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）の存在下で２０℃にて、メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁する。メシルクロリド（７．１６ｍｌ；０．０９１ｍｏｌ；１．０５ｅｑ）を、ゆっくりと反応媒体上に流すと、これは、橙色になり、次いで桃色になる。メタノールを、反応を完了させるとき（１時間３０分）蒸発乾固によって除去する。得られた残渣を、３０分間、１Ｎ塩酸希釈液（８５．５ｍｌ；１．０５ｅｑ）で処理する。生成した桃色固体を濾過し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、熱条件（４５℃）下でエチルアセタート（３０ｍｌ）中の活性炭で処理することによって精製する。得られた固体を、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで、オーブン中で真空下で４０℃にて一晩乾燥させる。水性液体が多量のメシル化生成物を含むので、これらを、エチルアセタートで抽出する。抽出液は、上の通り処理される。１０．４ｇのスルホンアミド、淡桃色粉末。
【０１０４】
４−ヒドロキシフェニルメタンスルホンアミドの単離収量：６７重量％。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．４１（ｓ，３Ｈ，−ＳＯ２ＣＨ３）；６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ）；７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ）；９．１７ ａｎｄ ９．３９（２＊ｓ，２＊１Ｈ，ＯＨ ａｎｄ ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３８．３（ＣＨ３）；１１５．５ ａｎｄ １２４．０（４＊ＣＨ）；１２９．０（Ｃｑ−Ｎ）；１５４．８（Ｃｑ−Ｏ）
【０１０６】
［実施例２］
Ｎ−（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メタンスルホンアミド（ＩＩＩｄ）の合成
【０１０７】
【化３０】
【０１０８】
スルホンアミド（３０ｇ；０．１６ｍｏｌ；１ｅｑ）を、酢酸（４５０ｍｌ；１５Ｖ）中で３５℃にて酸化マンガン（１５．７６ｇ；０．１７９ｍｏｌ；１．１２ｅｑ）の存在下において酸化する。３５℃で１時間３０分の撹拌の後、反応は完了し、媒質を蒸発乾固させる。得られた黒色固体を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中に入れる。生成したマンガン塩の沈殿物を濾別し、次いで、ＤＣＭ（４００ｍｌ）で洗浄する。その後、黒色有機相を、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）（１９０ｇ）のベッドを通して滲出させて、橙色の透明な液体を得る。蒸発後、１５％のベンゾキノンを含む橙色固体を得（１８．５ｇ）、このベンゾキノンは、２０℃にてエタノール（２０ｍｌ）中で２回懸濁させることによって除去される。
【０１０９】
１４．９ｇのＮ−（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メタンスルホンアミドの微細な橙色粉末が得られる。
【０１１０】
Ｎ−（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メタンスルホンアミドの単離粗生成物の収量：６２重量％。
【０１１１】
精製後の収量：５０．２重量％。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．４１（ｓ，３Ｈ，−ＳＯ２ＣＨ３）；６．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ４２．５（ＣＨ３）；１２９．５，１３５．６，１３６．０，１３９．９（４＊ＣＨ）；１６４．２（Ｃｑ＝Ｎ）；１８６．０（Ｃｑ＝Ｏ）．
【０１１３】
［実施例３］
ジケトン１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオンの塩酸塩（Ｖｄ）の合成
【０１１４】
【化３１】
【０１１５】
４−ヒドロキシアセトフェノン（４７．９ｇ、０．３５ｍｏｌ、１ｅｑ）を、２２０ｍｌのＭＥＫ中に溶解させる。Ｋ２ＣＯ３（５３．５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、懸濁液を還流まで加熱する。３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジブチルプロピルアミン（８２ｇ、０．４０ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を、ゆっくりと入れ、反応媒体を、還流に維持する。反応が完了する際、ＭＥＫを溶解させる。２００ｍｌの水および２００ｍｌのＭＴＢＥを、２５℃にて添加する。沈降分離を起こさせ、２相を回収する。水相をＭＴＢＥで戻し抽出し、合わせた有機相を、２００ｍｌの１％酢酸水溶液で洗浄し、次いで２００ｍｌの５％ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄する。その後、有機相を濃縮し、ＭＴＢＥを３２５ｍｌのＮＭＰで置き換える。
【０１１６】
エチルペンタノアート（５８．１ｍｌ、０．３９ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、この混合物を、５℃にて撹拌する。ＭｅＯＮａ（５７．５ｇ、１．０５ｍｏｌ、３ｅｑ）を少しずつ添加し、反応媒体を、２０℃に維持する。反応の最後に、３７％ ＨＣｌ溶液（１０４．９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）上に５℃にて反応媒体を流すことにより、加水分解を行う。次いで、加水分解した媒体を、１５０ｍｌの水で希釈し、次いで、２００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機相を、１５０ｍｌの水で２回洗浄し、次いで、濃縮する：ＡｃＯＥｔを３００ｍｌのＭＣＨで置き換える。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＭＣＨで洗浄し、次いで、減圧下で４０℃にて乾燥させる。
【０１１７】
次いで、１２１．８ｇのジケトン１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオンの塩酸塩を、クリーム色の粉末の形態で単離する。
【０１１８】
ジケトン１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオンの塩酸塩の単離物の収量：８７重量％。
【０１１９】
エノール型：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊３Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．３９（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．４１（ｓｅｘｔ，２＊２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．６６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．８１（ｑｕｉｎｔ，２＊２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＯ−）；２．４３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；３．０３（ｍ，２＊２Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．２２（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；６．１０（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊１Ｈ，２＊ＡｒＨ）；１２．３１（ｂｒ ｓ，２＊１Ｈ，ＯＨ ａｎｄ ＮＨ＋）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．６（２＊ＣＨ３）；１３．９（ＣＨ３）；２０．２（２＊ＣＨ２）；２２．４（ＣＨ２）；２３．９（ＣＨ２）；２５．０（２＊ＣＨ２）；２８．１（ＣＨ２）；３８．６（ＣＨ２）；５０．５（Ｎ−ＣＨ２）；５２．５（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６５．１（Ｏ−ＣＨ２）；９５．３（ＣＨ）；１１４．３（２＊ＣＨ）；１２８．５（Ｃｑ）；１２９．２（２＊ＣＨ）；１６１．５（Ｃｑ）；１８４．１（Ｃｑ−ＯＨ）；１９５．１（Ｃ＝Ｏ）
【０１２０】
ケトン型：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊３Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．３０（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．４１（ｓｅｘｔ，２＊２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．５７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．８１（ｑｕｉｎｔ，２＊２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＯ−）；２．４３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；３．０３（ｍ，２＊２Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．２２（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４，０２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ２−）；４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊１Ｈ，２＊ＡｒＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．６（２＊ＣＨ３）；１３．９（ＣＨ３）；２０．２（２＊ＣＨ２）；２２．２（ＣＨ２）；２３．９（ＣＨ２）；２５．０（２＊ＣＨ２）；２５．６（ＣＨ２）；４３．１（ＣＨ２）；５０．５（Ｎ−ＣＨ２）；５２．５（２＊Ｎ−ＣＨ２）；５４．０（ＣＨ２）；６５．３（Ｏ−ＣＨ２）；１１４．４（２＊ＣＨ）；１３０．１（Ｃｑ）；１３１．３（２＊ＣＨ）；１６２．５（Ｃｑ）；１９２．４（Ｃ＝Ｏ）；２０４．８（Ｃ＝Ｏ）
【０１２１】
［実施例４］
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシヘプタ−２−エン−１−オン−トリフルオロボラン（ＩＶｄ）
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】
実施例３のジケトン（２３．５ｇ；６０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、２５℃にてジクロロメタン（２３０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２３．５ｍｌ、１８１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をゆっくりと加える。赤色溶液を、２５℃にて、ジケトンが消えるまで（１７時間）撹拌し、次いで、減圧下での蒸発乾固する。得られた赤色固体を、水中に入れ、濾過および水での洗浄操作の後のオーブン中での乾燥（４０℃、１５ｍｂａｒ）により、橙色がかった黄色の粉末を得る（得られる収量＝３０ｇ）。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊３Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．４３（ｓｅｘｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３＊−ＣＨ２−）；１．７４（ｍ，６Ｈ，３＊−ＣＨ２−）；２．３２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；２，５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＯ−）；３．１７（ｍ，２＊２Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．３７（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；６．４８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）；８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊１Ｈ，２＊ＡｒＨ）；１２．３１（ｂｒ ｓ，２＊１Ｈ，ＯＨ ａｎｄ ＮＨ＋）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．５（２＊ＣＨ３）；１３．７（ＣＨ３）；１９．８（２＊ＣＨ２）；２２．３（ＣＨ２）；２４．０（ＣＨ２）；２５．４（２＊ＣＨ２）；２８．２（ＣＨ２）；３７．７（ＣＨ２）；５１．７（Ｎ−ＣＨ２）；５３．７（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６５．２（Ｏ−ＣＨ２）；９５．９（ＣＨ）；１１５．１（２＊ＣＨ）；１２４．２（Ｃｑ）；１３１．７（２＊ＣＨ）；１６４．１（Ｃｑ）；１８１．７（Ｃｑ−Ｏ）；１９４．５（Ｃ＝Ｏ）
【０１２５】
［実施例５］
（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプテン−１−オン（ＩＩ’ｃ）の合成
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】
実施例３のジケトンのヒドロクトリドの塩基（１５ｇ；３５．２ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を、トルエン（１００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）中に、炭酸水素ナトリウム（３．６９ｇ；４４ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）と共に放出する。水相を、トルエン（４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、水（４０ｍｌ）で洗浄する。ｐ−トルエンスルホン酸（０．４５ｇ；２．６ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ）をこの有機相に加え、その後、ブチレンジアミン（１．５５ｇ；１７．６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を入れる。次いで、媒体を還流まで温め、形成された水を、ディーン・スターク装置を用いて除去する。反応が完了したら、僅かな沈殿物を濾別し、トルエンの液体を蒸発乾固する。得られたベージュ色の固体（１２．７ｇ）を、アセトニトリル（６５ｍｌ）中で撹拌し、濾別する。アセトニトリル（１０ｍｌ）でケーキを洗浄した後、オーブン中で４８時間乾燥させ、８．２ｇの純粋な（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプテン−１−オン）を単離する。
【０１２８】
（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプテン−１−オン）の単離粗生成物の収量：８７重量％。
【０１２９】
（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプエン−１−オン）の精製後の単離された収量：５６重量％。
【０１３０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈ，４＊ＣＨ３）；０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊３Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．２９（ｓｅｘｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，４＊−ＣＨ２−）；１．４１（ｑｕｉｎｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，４＊−ＣＨ２−）；１．４３（ｓｅｘｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．５９（ｑｕｉｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．８１（ｍ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−）；１．９１（ｑｕｉｎｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；２．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；２．４１（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，４＊Ｎ−ＣＨ２−）；２．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．３８（ｍ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−）；４．０４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２＊Ｏ−ＣＨ２−）；５．６３（ｓ，２Ｈ，２＊＝ＣＨ−）；６．８８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，４＊ＡｒＨ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ，４＊ＡｒＨ）；１１．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２＊ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．９（２＊ＣＨ３）；１４．１（４＊ＣＨ３）；２０．８（４＊ＣＨ２）；２７．２（２＊ＣＨ２）；２７．７（２＊ＣＨ２）；２９．４（４＊ＣＨ２）；３０．３（２＊ＣＨ２）；３２．３（２＊ＣＨ２）；４２．５（２＊ＣＨ２）；５０．６（２＊Ｎ−ＣＨ２）；５４．１（４＊Ｎ−ＣＨ２）；６６．４（２＊Ｏ−ＣＨ２）；９０．６（２＊ＣＨ）；１１３．９（４＊ＣＨ）；１２８．６（４＊ＣＨ）；１３３．１（２＊Ｃｑ）；１６８．３（２＊Ｃｑ）；１８７．３（２＊Ｃ＝Ｏ）
【０１３１】
［実施例６］
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イルアミノ）ヘプタ−２−エン−１−オン（ＩＩ’ｄ）の合成
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】
ｔ−ブチルアミン（１２．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ）を、２５℃にて、実施例４のホウ素錯体（１５ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液上に流す。沈殿が徐々に形成され、赤色沈殿を得、これを２５℃で２０時間撹拌しなければならない。錯体化ｔ−ブチルアミン沈殿物を濾別し、液体を蒸発乾固させて、不透明な赤色シロップを得る。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に入れた後、水で洗浄し（５回×５０ｍｌ）この溶液を再度蒸発させて、赤色オイルを得る（１３．９ｇ）。
【０１３４】
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イルアミノ）ヘプタ−２−エン−１−オンの単離粗生成物の収量：９５．２重量％。
【０１３５】
４．５ｇの粗生成物の、溶出溶媒としてトルエン（９５）／メタノール（５）を用いるシリカゲル上の分取クロマトグラフィーによる精製により、充分に純粋な（ＮＭＲアッセイ＞９０％）２．８ｇのエナミノンの単離を可能にする。
【０１３６】
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−（プロパン−２−イルアミノ）ヘプタ−２−エン−１−オンの精製後の単離収量：５９重量％。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．３７（ｓｅｘｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．４５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；１．４６（ｓ，９Ｈ，３＊ＣＨ３）；１．６４（ｍ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−）；１．６５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；２．１７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，−ＣＨ２−）；２．９５（ｍ，４Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．１５（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；５．５８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；１１．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．７（２＊ＣＨ３）；１３．９（ＣＨ３）；２０．１（２＊ＣＨ２）；２３．０（ＣＨ２）；２４．８（ＣＨ２）；２６．３（２＊ＣＨ２）；３１．３（３＊ＣＨ３）；３１．９（ＣＨ２）；３２．７（ＣＨ２）；５１．３（Ｎ−ＣＨ２）；５２．６（Ｃｑ）；５３．７（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６５．０（Ｏ−ＣＨ２）；９１．３（ＣＨ）；１１３．８（２＊ＣＨ）；１２８．６（２＊ＣＨ）；１３４．１（Ｃｑ）；１６０．１（Ｃｑ）；１７０．０（Ｎ−Ｃｑ＝）；１８６．０（Ｃ＝Ｏ）
【０１３８】
［実施例７］
Ｎ−（２−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドとＮ−（２−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド 塩酸塩（Ｄ）の合成
実施例５（４ｇ；４．８ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ）の二量体を、氷酢酸（２８ｍｌ）中に溶解する。実施例２のキノンイミン（１．７８ｇ；９．６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、２０℃にて媒体中に入れる。この反応は、即時であり、ドロネダロン塩基が得られる。酢酸を蒸発させた後、反応媒体を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に入れる。これを、１０％ ｗ／ｗ炭酸水素カリウム溶液（２５ｍｌ）で、次いでＨＣｌ希釈液（３回×２５ｍｌ）で洗浄する。ＤＣＭを蒸発させ、得られた粗生成物を、４０℃にてイソプロパノール（１５ｍｌ）からの結晶化により精製する。塩酸塩形態のドロネダロン（Ｄ）を、白色粉末の形態で得る（２．６４ｇ）。
【０１３９】
塩酸塩の形態でのドロネダロンの単離収量：４７重量％。
【０１４０】
［実施例８］
Ｎ−（２−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドとＮ−（２−ブチル−３−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド 塩酸塩（Ｄ）の合成
実施例６のエナミノン（２．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、氷酢酸（１１．５ｍｌ）中に溶解する。実施例２のキノンイミン（０．９６ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をこの媒体に２０℃にて入れる。この反応は、即時である。酢酸を蒸発させた後、反応媒体をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に入れる。有機相を、炭酸水素カリウム溶液（２５ｍｌ、１０％ ｗ／ｗ）で洗浄し、次いで、ＨＣｌ希釈液（３×２５ｍｌ）で洗浄する。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物を、５０℃にて３５％ ＨＣｌ（４３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した後にイソプロパノール（９．５ｍｌ）からの結晶化によって精製する。この生成物を、白色粉末の形態で得る（得られる重量＝２．２ｇ）。
【０１４１】
塩酸の形態でのドロネダロンの単離収量：７３重量％。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．３０−１．４１（ｍ，６Ｈ，３＊−ＣＨ２−）；１．６８−１．７９（ｍ，６Ｈ，３＊−ＣＨ２−）；２．３７−２．４０（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２）；２．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−Ｓ−）；２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３．０４（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２−ＮＨ＋）；３．２４（ｍ，２Ｈ，ＮＨ＋−ＣＨ２−）；４．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；８．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）
１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．５ ａｎｄ １３．７（３＊ＣＨ３）；２０．１（２＊ＣＨ２）；２２．３（ＣＨ２）；２３．７（ＣＨ２）；２５．０（２＊ＣＨ２）；２７．９（ＣＨ２）；３０．１（ＣＨ２）；３８．７（ＳＯ２−ＣＨ３）；５０．３（Ｎ−ＣＨ２）；５２．４（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６５．０（Ｏ−ＣＨ２）；１１１．５（ＣＨ）；１１４．４（２＊ＣＨ）；１１５．６（ＣＨ）；１１６．７（Ｃｑ）；１２０．０（ＣＨ）；１２７．８（Ｃｑ）；１３１．６（２＊ＣＨ）；１３２．１（Ｃｑ）；１３３．２（Ｃｑ）；１５１．５（Ｃｑ）；１６１．９（Ｃｑ）；１６６．３（Ｃｑ）；１９０．０（Ｃ＝Ｏ）
【０１４３】
［実施例９］
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−ヘプテン−１−オンの塩酸塩（ＩＩ’ａ）の合成
【０１４４】
【化３５】
【０１４５】
０．５ｇの実施例３のジケトンを、反応容器に５ｍｌのトルエンおよび１６０ｍｇのｐ−アニシジンと共に入れる。この混合物を、ディーン・スターク装置を用いて共沸蒸留により水を除去するまで加熱する。
【０１４６】
反応が完了したら、反応媒体を濃縮し、２０℃まで冷まし、乾燥するまで蒸発乾固させる。得られた固体をエーテル中に入れ、濾別する。真空オーブン中で乾燥させた後、３８０ｍｇの生成物を、クリーム色の粉末の形態で回収する。
【０１４７】
（２Ｅ）−１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−ヘプテン−１−オン塩酸塩の単離収量：５６重量％。
【０１４８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３）；１．２３（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．３２（ｓｅｘｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２＊−ＣＨ２−）；１．４３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−）；１．６４（ｍ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−）；２．１５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；２．３７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）；３．０１（ｍ，４Ｈ，２＊Ｎ−ＣＨ２−）；３．１７（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；３．７７（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３）；４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−）；５．９８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２＊ＡｒＨ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；１０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）；１２．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１３．４（ＣＨ３）；１３．５（２＊ＣＨ３）；１９．４（２＊ＣＨ２）；２１．７（ＣＨ２）；２９．５（ＣＨ２）；３１．１（ＣＨ２）；５１．７（２＊Ｎ−ＣＨ２）；６４．９（Ｏ−ＣＨ２）；９１．３（ＣＨ）；１１４．０（２＊ＣＨ）；１１４．４（２＊ＣＨ）；１２６．４（２＊ＣＨ）；１２８．７（２＊ＣＨ）；１３０．７（Ｃｑ）；１３２．３（Ｃｑ）；１５７．３（Ｃｑ）；１６０．４（Ｃｑ）；１６６．５（Ｎ−Ｃｑ＝）；１８６．１（Ｃ＝Ｏ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
のケトベンゾフラン誘導体であって、式中、
Ｇ１は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）、ハロアルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、アリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）またはアルキン基（ｖｉ）を表し；
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここでＲｃは、（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基もしくは（ｃ）アリール基を表し；
Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここでＲｂは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；
ｎａは、０、１、２、３または４の指数であり、
前記ケトベンゾフラン誘導体は、２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン、その塩、その溶媒和物およびその水和物、ならびに
３−［４−（２−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝エトキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
５−（ｎ−ブチルスルホンアミド）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）ベンゾフラン；
２−フェニル−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラントルエンスルホナート；
２−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン塩酸塩；
３−［４−（５−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝ペントキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−エチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランジオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−プロピル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジエチルアミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランオキサラート；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランヘミオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（トリルスルホンアミド）ベンゾフラン水素フマラート
以外の、酸（ｉ）、塩基（ｉｉ）、酸もしくは塩基との付加塩（ｉｉｉ）、水和物（ｉｖ）または溶媒和物（ｖ）の形態である、前記ケトベンゾフラン誘導体。
【請求項２】
Ｇ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表し；および／または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２アルキル基および−ＮＨＳＯ２アリール基から選択される−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基を表し；および／または
Ｒｃは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し；および／または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、−アルキレンアミノアルキル基から選択され、および／または
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表し、および／または
ｎａは、１または４の指数であり、
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン、その塩、その溶媒和物およびその水和物、ならびに
３−［４−（２−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝エトキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
５−（ｎ−ブチルスルホンアミド）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）ベンゾフラン；
２−フェニル−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラントルエンスルホナート；
２−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン塩酸塩；
３−［４−（５−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝ペントキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−エチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランジオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−プロピル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジエチルアミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランオキサラート；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランヘミオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（トリルスルホンアミド）ベンゾフラン水素フマラート
以外であることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表し；および／または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表し、および／または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表し、ここでＲｂは、３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表し；および／または
Ｒａは、水素原子から選択される置換基を表し、ｎａは、４の指数であり、
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン、その塩、その溶媒和物、その水和物、ならびに
３−［４−（２−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝エトキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
５−（ｎ−ブチルスルホンアミド）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）ベンゾフラン；
２−フェニル−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラントルエンスルホナート；
２−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン塩酸塩；
３−［４−（５−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝ペントキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−エチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランジオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−プロピル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジエチルアミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランオキサラート；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランヘミオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（トリルスルホンアミド）ベンゾフラン水素フマラート
以外であることを特徴とする、請求項１または２に記載の誘導体。
【請求項４】
酸（ｉ）、塩基（ｉｉ）、酸もしくは塩基との付加塩（ｉｉｉ）、水和物（ｉｖ）または溶媒和物（ｖ）の形態であるケトベンゾフラン誘導体の合成方法であって、前記ケトベンゾフラン誘導体は、式（Ｉ）であり：
【化２】
式中：
Ｇ１は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）、ハロアルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、アリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）またはアルキン基（ｖｉ）を表し；
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここで、Ｒｃは、（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基または（ｃ）アリール基を表し；
Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；
ｎａは、０、１、２、３または４の指数であり；
前記方法は、以下の式（ＩＩ）のエナミノン中間体Ｙ−Ｇ２：
【化３】
式中、基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは上で定義される通りであり、基Ｇ２は以下：
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂＣＨ２−ＮＨＹ基（従って前記エナミノン（ＩＩ）は式Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂＣＨ２−ＮＨＹとなり、
式中、ｎｂは、１から１０までの整数を表し、ここでＹは、以下：
【化４】
で定義される式を有し、ここで、基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、上で定義される通りである。）および
−ＮＲｄＲｅ基（従って前記エナミノン（ＩＩ）は式Ｙ−ＮＲｄＲｅとなり、
式中、ＲｄおよびＲｅは、同一または異なっていて、互いに独立して、水素原子、アルキル基およびアリール基から選択され、前記アリール基およびアルキル基は、場合により置換されるか、またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する。）
から選択される基を表す
と、式（ＩＩＩ）のパラキノン中間体：
【化５】
式中、基Ｇ４は、（ｉ）＝ＮＳＯ２アルキル基、（ｉｉ）＝ＮＳＯ２アリール基および（ｉｉｉ）＝ＮＲｃ基から選択され、ここで、Ｒｃは、水素、アルキル基、アリール基およびハロアルキル基から選択される
とのネニチェスク反応を含む、前記方法。
【請求項５】
Ｇ１は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基を表すか；または
Ｇ１は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表すか；または
Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表すか（ここでＲｃは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）；または
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表すか（ここでＲｃは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）；または
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表すか（ここでＲｃは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。）；または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表すか；または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２アリール基を表し；
および／または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表すか（ここでＲｂは、−アルキレンアミノアルキル基から選択される。）；または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表すか（ここでＲｂは、３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表す。）；
および／または
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表すか；または
Ｒａは、水素を表し；
および／または
ｎａは、１、２、３または４の指数を表すか；または
ｎａは、１または４の指数を表す
ことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
エナミノン中間体Ｙ−Ｇ２の基Ｇ２は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂＣＨ２−ＮＨＹ基から選択される基を表し、ここで
ｎｂは、１から５までの整数を表すか；または
ｎｂは、２または４である
ことを特徴とする、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
基Ｇ２が以下の式から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【化６】
【請求項８】
エナミノン中間体Ｙ−Ｇ２の基Ｇ２は、−ＮＲｄＲｅ基から選択される基を表し、ここで：
（ｉ）Ｒｄは水素原子であり、Ｒｅはアルコキシアルキル基もしくはアルキル基で置換されたアリール基であるか、またはＲｅはｔｅｒｔ−ブチル基もしくは−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３基であるか、
または（ｉｉ）ＲｄおよびＲｅは、これらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する
のいずれかであることを特徴とする、請求項４または５に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の前記中間体の基Ｇ４が、＝ＮＳＯ２アルキル基または＝ＮＳＯ２ＣＨ３基を表すことを特徴とする、請求項４から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体がドロネダロンまたはその塩酸塩であることを特徴とする、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
パラキノン中間体（ＩＩＩ）とエナミノン中間体（ＩＩ）との間の「ネニチェスク」反応は、氷酢酸中で起こり、および／または周囲温度で起こり、および／または少なくとも０．５ｍｏｌの前記エナミノン（ＩＩ）に対し少なくとも１ｍｏｌの前記パラキノン（ＩＩＩ）によって起こることを特徴とする、請求項４から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
方法の結果、ケトベンゾフラン（ｉ）の結晶化の工程は、
塩酸塩の形態であるケトベンゾフラン（Ｉ）の生成で生じるイソプロパノール／ＨＣｌ水溶液混合物からまたは
純水塩基形態であるケトベンゾフラン（Ｉ）の生成で生じるエーテルまたはＤＩＰＥ／ｎ−ヘプタン混合物またはＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物
から起こることを特徴とする、請求項４から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第１工程は、ケトエノール錯体（ＩＶ）、（ＩＶ’）または（ＩＶｄ）を、ジケトン（Ｖ）、（Ｖ’）または（Ｖｄ）のルイス酸（場合により、溶媒と事前に錯体化された形態で反応媒体中に導入される。）との反応によって形成させて（ここでＧ５、Ｒａ、ｎａ、Ｇ１およびＲｂは、請求項４または５で定義される通りである。）、
【化７】
求核性アミンＧ２−Ｈのそれぞれ錯体化ケトエノール（ＩＶ）、（ＩＶ’）または（ＩＶｄ）への１，４求核付加およびその後の脱離により、それぞれエナミノン（ＩＩ）、（ＩＩ’）または（ＩＩｄ）を形成すること
【化８】
（ここで、Ｇ２、Ｇ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｎａおよびＧ５は、請求項４から８のいずれか一項で定義される通りである。）であるか；または
第１工程は、場合により、前記ジケトン（Ｖ）、（Ｖ’）または（Ｖｄ）と適切な酸とをあらかじめ一緒にして対応するケトエノールを形成すること、および前記ジケトン（Ｖ）、（Ｖ’）または（Ｖｄ）に対し、または適切な場合には対応するケトエノールに対し、１，４求核付加により求核性アミンＧ２−Ｈを反応させ、形成される水を除去することを特徴とする、請求項４から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ルイス酸は、ＢＦ３、場合によりＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ錯体の形態で、およびチタンイソプロポキシドから選択され、対応するケトエノールを形成するための前記適切な酸は、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸および塩酸から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）のエナミノン（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｒａおよびｎａは、請求項４または５で定義される通りであり、Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、水素原子基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表す。）
および式（Ｖ）のジケトン（Ｇ１、Ｇ５、Ｒａおよびｎａは、請求項４または５で定義される通りであり、Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表す。）から選択される合成中間体。
【化９】
【請求項１６】
Ｇ１は、アルキル基を表すか；または
Ｇ１は、−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表すか（ここで、Ｒｂは、アリール基、アリールアルキル基、アルキレンアミノアルキル基およびヘテロアリール基から選択される。）、または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表す（ここで、Ｒｂは、フェニル基または−Ｃ６Ｈ４−アルキル基を表す。）、請求項１５に記載の式（ＩＩ）のエナミノン。
【請求項１７】
ｎｂは、１から１０までの整数を表すか、または
ｎｂは、１から５までの整数を表すか、または
ｎｂは、２、３または４を表し；
および
Ｙは、以下に示す式：
【化１０】
（基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、請求項４または５で定義される通りである。）を有するか；または
Ｙは、以下：
【化１１】
から選択される、
式Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹの化合物から選択される請求項１５に記載の式（ＩＩ）のエナミノン。
【請求項１８】
以下の式（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、および（ＩＩ’ｄ）の化合物から選択される、請求項１５に記載の式（ＩＩ）のエナミノン。
【化１２】
【請求項１９】
Ｇ１はアルキル基を表すか、または
Ｇ１は−Ｃ４アルキル基を表すか、または
Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ５はハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂが−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基以外のアリールアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し、
Ｇ５は、−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有する−ＯＲｂ基を表し、
Ｇ５は、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基を表す、
請求項１５に記載の式（Ｖ）のジケトン。
【請求項２０】
以下の式の化合物（Ｖａ）であることを特徴とする、請求項１５に記載の式（Ｖ）のジケトン。
【化１３】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
のケトベンゾフラン誘導体であって、式中、
Ｇ１は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）、ハロアルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、アリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）またはアルキン基（ｖｉ）を表し；
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここでＲｃは、（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基もしくは（ｃ）アリール基を表し；
Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここでＲｂは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；
ｎａは、０、１、２、３または４の指数であり、
前記ケトベンゾフラン誘導体は、２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン、その塩、その溶媒和物およびその水和物、ならびに
３−［４−（２−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝エトキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
５−（ｎ−ブチルスルホンアミド）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）ベンゾフラン；
２−フェニル−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラントルエンスルホナート；
２−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン塩酸塩；
３−［４−（５−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝ペントキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−エチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランジオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−プロピル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジエチルアミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランオキサラート；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランヘミオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（トリルスルホンアミド）ベンゾフラン水素フマラート
以外の、酸（ｉ）、塩基（ｉｉ）、酸もしくは塩基との付加塩（ｉｉｉ）、水和物（ｉｖ）または溶媒和物（ｖ）の形態である、前記ケトベンゾフラン誘導体。
【請求項２】
Ｇ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表し；および／または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２アルキル基および−ＮＨＳＯ２アリール基から選択される−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基を表し；および／または
Ｒｃは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し；および／または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、−アルキレンアミノアルキル基から選択され、および／または
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表し、および／または
ｎａは、１または４の指数であり、
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン、その塩、その溶媒和物およびその水和物、ならびに
３−［４−（２−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝エトキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
５−（ｎ−ブチルスルホンアミド）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）ベンゾフラン；
２−フェニル−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラントルエンスルホナート；
２−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン塩酸塩；
３−［４−（５−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝ペントキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−エチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランジオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−プロピル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジエチルアミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランオキサラート；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランヘミオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（トリルスルホンアミド）ベンゾフラン水素フマラート
以外であることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表し；および／または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表し、および／または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表し、ここでＲｂは、３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表し；および／または
Ｒａは、水素原子から選択される置換基を表し、ｎａは、４の指数であり、
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン、その塩、その溶媒和物、その水和物、ならびに
３−［４−（２−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝エトキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
５−（ｎ−ブチルスルホンアミド）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）ベンゾフラン；
２−フェニル−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラントルエンスルホナート；
２−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−３−メチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン塩酸塩；
３−［４−（５−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝ペントキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−エチル−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランジオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−プロピル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
３−［４−（３−｛ジエチルアミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランオキサラート；
２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）−３，５−ジメチルベンゾイル］−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾフランヘミオキサラート；
３−［４−（３−｛ジ（ｎ−ブチル）アミノ｝プロポキシ）ベンゾイル］−２−（ｎ−ブチル）−５−（トリルスルホンアミド）ベンゾフラン水素フマラート
以外であることを特徴とする、請求項１または２に記載の誘導体。
【請求項４】
酸（ｉ）、塩基（ｉｉ）、酸もしくは塩基との付加塩（ｉｉｉ）、水和物（ｉｖ）または溶媒和物（ｖ）の形態であるケトベンゾフラン誘導体の合成方法であって、前記ケトベンゾフラン誘導体は、式（Ｉ）であり：
【化２】
式中：
Ｇ１は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（ｉ）、ハロアルキル基（ｉｉ）、シクロアルキル基（ｉｉｉ）、アリール基（ｉｖ）、アルケン基（ｖ）またはアルキン基（ｖｉ）を表し；
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表し、ここで、Ｒｃは、（ａ）直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、（ｂ）シクロアルキル基または（ｃ）アリール基を表し；
Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表し；
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；
ｎａは、０、１、２、３または４の指数であり；
前記方法は、以下の式（ＩＩ）のエナミノン中間体Ｙ−Ｇ２：
【化３】
式中、基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは上で定義される通りであり、基Ｇ２は以下：
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂＣＨ２−ＮＨＹ基（従って前記エナミノン（ＩＩ）は式Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂＣＨ２−ＮＨＹとなり、
式中、ｎｂは、１から１０までの整数を表し、ここでＹは、以下：
【化４】
で定義される式を有し、ここで、基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、上で定義される通りである。）および
−ＮＲｄＲｅ基（従って前記エナミノン（ＩＩ）は式Ｙ−ＮＲｄＲｅとなり、
式中、ＲｄおよびＲｅは、同一または異なっていて、互いに独立して、水素原子、アルキル基およびアリール基から選択され、前記アリール基およびアルキル基は、場合により置換されるか、またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する。）
から選択される基を表す
と、式（ＩＩＩ）のパラキノン中間体：
【化５】
式中、基Ｇ４は、（ｉ）＝ＮＳＯ２アルキル基、（ｉｉ）＝ＮＳＯ２アリール基および（ｉｉｉ）＝ＮＲｃ基から選択され、ここで、Ｒｃは、水素、アルキル基、アリール基およびハロアルキル基から選択される
とのネニチェスク反応を含む、前記方法。
【請求項５】
Ｇ１は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基を表すか；または
Ｇ１は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表すか；または
Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表すか（ここでＲｃは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基を表す。）；または
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表すか（ここでＲｃは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）；または
Ｇ３は、（ｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒｃ基または（ｉｉ）−ＮＨＲｃ基を表すか（ここでＲｃは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。）；または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表すか；または
Ｇ３は、−ＮＨＳＯ２アリール基を表し；
および／または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表すか（ここでＲｂは、−アルキレンアミノアルキル基から選択される。）；または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表すか（ここでＲｂは、３−（ジ（ｎ−ブチル）アミノ）プロピル基を表す。）；
および／または
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される置換基を表すか；または
Ｒａは、水素を表し；
および／または
ｎａは、１、２、３または４の指数を表すか；または
ｎａは、１または４の指数を表す
ことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
エナミノン中間体Ｙ−Ｇ２の基Ｇ２は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂＣＨ２−ＮＨＹ基から選択される基を表し、ここで
ｎｂは、１から５までの整数を表すか；または
ｎｂは、２または４である
ことを特徴とする、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
基Ｇ２が以下の式から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【化６】
【請求項８】
エナミノン中間体Ｙ−Ｇ２の基Ｇ２は、−ＮＲｄＲｅ基から選択される基を表し、ここで：
（ｉ）Ｒｄは水素原子であり、Ｒｅはアルコキシアルキル基もしくはアルキル基で置換されたアリール基であるか、またはＲｅはｔｅｒｔ−ブチル基もしくは−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３基であるか、
または（ｉｉ）ＲｄおよびＲｅは、これらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成する
のいずれかであることを特徴とする、請求項４または５に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の前記中間体の基Ｇ４が、＝ＮＳＯ２アルキル基または＝ＮＳＯ２ＣＨ３基を表すことを特徴とする、請求項４から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体がドロネダロンまたはその塩酸塩であることを特徴とする、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
パラキノン中間体（ＩＩＩ）とエナミノン中間体（ＩＩ）との間の「ネニチェスク」反応は、氷酢酸中で起こり、および／または周囲温度で起こり、および／または少なくとも０．５ｍｏｌの前記エナミノン（ＩＩ）に対し少なくとも１ｍｏｌの前記パラキノン（ＩＩＩ）によって起こることを特徴とする、請求項４から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
方法の結果、ケトベンゾフラン（ｉ）の結晶化の工程は、
塩酸塩の形態であるケトベンゾフラン（Ｉ）の生成で生じるイソプロパノール／ＨＣｌ水溶液混合物からまたは
純水塩基形態であるケトベンゾフラン（Ｉ）の生成で生じるエーテルまたはＤＩＰＥ／ｎ−ヘプタン混合物またはＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン混合物
から起こることを特徴とする、請求項４から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
第１工程は、ケトエノール錯体（ＩＶ）、（ＩＶ’）または（ＩＶｄ）を、ジケトン（Ｖ）、（Ｖ’）または（Ｖｄ）のルイス酸（場合により、溶媒と事前に錯体化された形態で反応媒体中に導入される。）との反応によって形成させて（ここでＧ５、Ｒａ、ｎａ、Ｇ１およびＲｂは、請求項４または５で定義される通りである。）、
【化７】
求核性アミンＧ２−Ｈのそれぞれ錯体化ケトエノール（ＩＶ）、（ＩＶ’）または（ＩＶｄ）への１，４求核付加およびその後の脱離により、それぞれエナミノン（ＩＩ）、（ＩＩ’）または（ＩＩｄ）を形成すること
【化８】
（ここで、Ｇ２、Ｇ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｎａおよびＧ５は、請求項４から８のいずれか一項で定義される通りである。）であるか；または
第１工程は、場合により、前記ジケトン（Ｖ）、（Ｖ’）または（Ｖｄ）と適切な酸とをあらかじめ一緒にして対応するケトエノールを形成すること、および前記ジケトン（Ｖ）、（Ｖ’）または（Ｖｄ）に対し、または適切な場合には対応するケトエノールに対し、１，４求核付加により求核性アミンＧ２−Ｈを反応させ、形成される水を除去することを特徴とする、請求項４から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ルイス酸は、ＢＦ３、場合によりＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ錯体の形態で、およびチタンイソプロポキシドから選択され、対応するケトエノールを形成するための前記適切な酸は、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸および塩酸から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）のエナミノン（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｒａおよびｎａは、請求項４または５で定義される通りであり、Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、水素原子基、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表す。）
および式（Ｖ）のジケトン（Ｇ１、Ｇ５、Ｒａおよびｎａは、請求項４または５で定義される通りであり、Ｇ５は、ハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂは、ハロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基または−アルキレンアミノアルキル基を表す。）から選択される合成中間体。
【化９】
【請求項１６】
Ｇ１は、アルキル基を表すか；または
Ｇ１は、−Ｃ４アルキル基を表すか；または
Ｇ１は、ｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表すか（ここで、Ｒｂは、アリール基、アリールアルキル基、アルキレンアミノアルキル基およびヘテロアリール基から選択される。）、または
Ｇ５は、−ＯＲｂ基を表す（ここで、Ｒｂは、フェニル基または−Ｃ６Ｈ４−アルキル基を表す。）、請求項１５に記載の式（ＩＩ）のエナミノン。
【請求項１７】
ｎｂは、１から１０までの整数を表すか、または
ｎｂは、１から５までの整数を表すか、または
ｎｂは、２、３または４を表し；
および
Ｙは、以下に示す式：
【化１０】
（基Ｇ１およびＧ５、置換基Ｒａおよび指数ｎａは、請求項４または５で定義される通りである。）を有するか；または
Ｙは、以下：
【化１１】
から選択される、
式Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＮＨＹの化合物から選択される請求項１５に記載の式（ＩＩ）のエナミノン。
【請求項１８】
以下の式（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、および（ＩＩ’ｄ）の化合物から選択される、請求項１５に記載の式（ＩＩ）のエナミノン。
【化１２】
【請求項１９】
Ｇ１はアルキル基を表すか、または
Ｇ１は−Ｃ４アルキル基を表すか、または
Ｇ１はｎ−ブチル基を表し；
および／または
Ｇ５はハロゲン原子または−ＯＲｂ基を表し、ここで、Ｒｂが−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基以外のアリールアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し、
Ｇ５は、−アルキレンアミノアルキル基から選択されるＲｂを有する−ＯＲｂ基を表し、
Ｇ５は、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基を表す、
請求項１５に記載の式（Ｖ）のジケトン。
【請求項２０】
以下の式の化合物（Ｖａ）であることを特徴とする、請求項１５に記載の式（Ｖ）のジケトン。
【化１３】
【公表番号】特表２０１３−５２１２６４（Ｐ２０１３−５２１２６４Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５５４７０（Ｐ２０１２−５５５４７０）
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１１／０５０４２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０７７０５
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１１／０５０４２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０７７０５
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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