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ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
説明

ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

【課題】ケモカイン受容体機能のモジュレーターの提供。
【解決手段】下式で表される化合物。


ただし、Zは下式


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/disp_n7.php on line 301

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】

[式中、
nは1ないし4の整数であり;
Mは>NR、>CR、−O−CR−O−または−CH−CR−O−であり;
は0ないし3の整数であり;
は0または1であり;
は−H、−OH、−N、ハロゲン、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−O−(脂肪族基)、−O−(置換型脂肪族基)、−SH、−S−(脂肪族基)、−S−(置換型脂肪族基)、−OC(O)−(脂肪族基)、−O−C(O)−(置換型脂肪族基)、−C(O)O−(脂肪族基)、−C(O)O−(置換型脂肪族基)、−COOH、−CN、−CO−NRまたは−NRであるか、あるいは、RはMにおける環原子およびMを含む環中の隣接炭素原子の間の共有結合となり;
は−OH、ハロゲン、アシル基、置換型アシル基、−NR、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−O−(置換型または非置換型芳香族基)または−O−(置換型または非置換型脂肪族基)であり;
、R、RおよびRは独立して−H、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基であり;あるいは、
およびR、RおよびR、またはRおよびRはそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し;
Zは:
【化2】

式中、
は−S−、−CH−、−CH−CH−、−CH−S−、−S−CH−、−O−CH−、−CH−O−、−NR−CH−、−CH−NR−、−SO−CH−、−CH−SO−、−S(O)−CH−、−CH−S(O)−、−CH=CH−、−NR−CO−、結合、−O−、または−CO−NR−であり;
は−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基または置換型ベンジル基であり;
該アシル基は脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルまたは芳香族スルホニルであり;
該脂肪族基はC−Cアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
該芳香族基はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシル、2−アントラシル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−チエニル、3−チエニル、2−フラニル、3−フラニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、テトラヒドロナフチル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−インドリル、3−インドリル、2−キノリニル、3−キノリニル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、1−イソキノリニル、3−キノリニル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、アクリジニル、3−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾシクロペンチルおよびベンゾシクロヘキシルよりなる群から選択され;
該非芳香族複素環基は窒素、酸素および硫黄よりなる群から独立して選択される1またはそれを超えるヘテロ原子を含む5ないし8員の非芳香族環であり;
該置換型脂肪族基はオキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換型ベンジル基、芳香族基または置換型芳香族基電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR2425、−NR2425、−OS(O)NR2425、−S(O)NR2425、−SOH、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR2122、=NR60、−(O)−(CH−C(O)OR20、−(O)−(CH−OC(O)R20、−(O)−(CH−C(O)−NR2122、−(O)−(CH−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)および−Q−(CH−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;
該置換型非芳香族複素環は=O、=S、電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR2425、−NR2425、−OS(O)NR2425、−S(O)NR2425、−SOH、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR2122、=NR60、−(O)−(CH−C(O)OR20、−(O)−(CH−OC(O)R20、−(O)−(CH−C(O)−NR2122、−(O)−(CH−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)および−Q−(CH−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;
該置換型芳香族基および置換型ベンジル基は電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR2425、−NR2425、−OS(O)NR2425、−S(O)NR2425、−SOH、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR2122、=NR60、−(O)−(CH−C(O)OR20、−(O)−(CH−OC(O)R20、−(O)−(CH−C(O)−NR2122、−(O)−(CH−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)および−Q−(CH−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;
Qは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−OS(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)NH−、−NHS(O)−、−C(NR23)NHNH−、−NHNHC(NR23)−、−NR24C(O)−または−NR24S(O)−であり;
20、R21およびR22は独立して−H、脂肪族基、芳香族基、非芳香族複素環基、−NHC(O)−O−(脂肪族基)、−NHC(O)−O−(芳香族基)または−NHC(O)−O−(非芳香族複素環基)であるか、あるいは、R21およびR22はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;
23は−H、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であり;
24およびR25は独立して−H、−OH、脂肪族基、置換型脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であるか、あるいは、R24およびR25はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;
60は−H、−OH、−NH、芳香族基または置換型芳香族基であり;
tは0ないし3であり;
uは0または1であり;
pは1ないし5であり;および
40
【化3】

よりなる群から選択される]
を有する化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項2】
が1であり;
が1であり;
Mが>CRであり;
が−Hまたは−OHであり;および
が置換型芳香族基である請求項1記載の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項3】
がハロゲンで置換されたフェニルである請求項2記載の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項4】
が4−クロロフェニルである請求項3記載の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項5】
nが2であり、Xが−CH−O−であって、Rが−OHである請求項4記載の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項6】
有効成分として請求項1記載の化合物またはその生理学上許容される塩を含む、異常な白血球の動員、活性化または動員および活性化と関連した疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項7】
該疾患がアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、再発狭窄症、虚血/再灌流傷害、真性糖尿病、乾癬、炎症性腸疾患、移植臓器または移植組織の拒絶反応、対宿主性移植片病、アレルギーおよび喘息よりなる群から選択される請求項6記載の医薬組成物。
【請求項8】
請求項1記載の化合物またはその生理学上許容される塩および生理学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項9】
有効成分として請求項1記載の化合物またはその生理学上許容される塩を含む慢性炎症疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項10】
有効成分として請求項1記載の化合物またはその生理学上許容される塩を含む関節炎を治療するための医薬組成物。
【請求項11】
有効成分として請求項1記載の化合物またはその生理学上許容される塩を含む多発性硬化症を治療するための医薬組成物。
【請求項12】
式:
【化4】

[式中、
nは1ないし4であり;
は−OH、ハロゲン、アシル基、置換型アシル基、−NR、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−O−(置換型または非置換型芳香族基)または−O−(置換型または非置換型脂肪族基)であり;
およびRは独立して−H、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基であり;あるいは、
およびRはそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し;
Zは:
【化5】

式中、
は−S−、−CH−、−CH−CH−、−CH−S−、−S−CH−、−O−CH−、−CH−O−、−NR−CH−、−CH−NR−、−SO−CH−、−CH−SO−、−S(O)−CH−、−CH−S(O)−、−CH=CH−、−NR−CO−、結合、−O−または−CO−NR−であり;
は−H、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基または置換型ベンジル基であり;
環AおよびBは独立して非置換型または置換型であり;
該アシル基は脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルまたは芳香族スルホニルであり;
該脂肪族基はC−Cアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
該芳香族基はフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシル、2−アントラシル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−チエニル、3−チエニル、2−フラニル、3−フラニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、テトラヒドロナフチル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−インドリル、3−インドリル、2−キノリニル、3−キノリニル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、1−イソキノリニル、3−キノリニル、1−イソインドリル、3−イソインドリル、アクリジニル、3−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾシクロペンチルおよびベンゾシクロヘキシルよりなる群から選択され;
該非芳香族複素環基は窒素、酸素および硫黄よりなる群から独立して選択される1またはそれを超えるヘテロ原子を含む5ないし8員の非芳香族環であり;
該置換型脂肪族基はオキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換型ベンジル基、芳香族基または置換型芳香族基電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR2425、−NR2425、−OS(O)NR2425、−S(O)NR2425、−SOH、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR2122、=NR60、−(O)−(CH−C(O)OR20、−(O)−(CH−OC(O)R20、−(O)−(CH−C(O)−NR2122、−(O)−(CH−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)および−Q−(CH−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;
該置換型非芳香族複素環は=O、=S、電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR2425、−NR2425、−OS(O)NR2425、−S(O)NR2425、−SOH、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR2122、=NR60、−(O)−(CH−C(O)OR20、−(O)−(CH−OC(O)R20、−(O)−(CH−C(O)−NR2122、−(O)−(CH−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)および−Q−(CH−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;
該置換型芳香族基、置換型ベンジル基、置換された場合の環Aおよび置換された場合の環Bは電子求引性基、ハロ、アジド、−CN、−CONR2425、−NR2425、−OS(O)NR2425、−S(O)NR2425、−SOH、グアニジノ、オキサロ、−C(=NR60)NR2122、=NR60、−(O)−(CH−C(O)OR20、−(O)−(CH−OC(O)R20、−(O)−(CH−C(O)−NR2122、−(O)−(CH−NHC(O)O−R20、−Q−H、−Q−(脂肪族基)、−Q−(置換型脂肪族基)、−Q−(アリール)、−Q−(芳香族基)、−Q−(置換型芳香族基)、−Q−(CH−(置換型または非置換型芳香族基)、−Q−(非芳香族複素環基)および−Q−(CH−(非芳香族複素環基)よりなる群から選択される1またはそれを超える置換基で置換されており;
Qは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−OS(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)C(O)−O−、−O−C(O)C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)NH−、−NH−C(O)−NH−、−S(O)NH−、−NHS(O)−、−C(NR23)NHNH−、−NHNHC(NR23)−、−NR24C(O)−または−NR24S(O)−であり;
20、R21およびR22は独立して−H、脂肪族基、芳香族基、非芳香族複素環基、−NHC(O)−O−(脂肪族基)、−NHC(O)−O−(芳香族基)または−NHC(O)−O−(非芳香族複素環基)であるか、あるいは、R21およびR22はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;
23は−H、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であり;
24およびR25は独立して−H、−OH、脂肪族基、置換型脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基であるか、あるいは、R24およびR25はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得;
60は−H、−OH、−NH、芳香族基または置換型芳香族基であり;
tは0ないし3であり;
uは0または1であり;
pは1ないし5である]
を有する化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項13】
が−NRである請求項12記載の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項14】
が脂肪族基または置換型脂肪族基であり;および
がベンジルまたは置換型ベンジルであり;あるいは、
およびRがそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成する請求項13記載の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項15】
がエチルであって、Rが置換型ベンジルであり、ここに該置換型ベンジルがハロゲンで置換されている請求項14記載の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項16】
該化合物が
【化6】

【化7】

よりなる群から選択される式を有する請求項12記載の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項17】
有効成分として請求項12記載の化合物またはその生理学上許容される塩を含む、異常な白血球の動員、活性化または動員および活性化と関連した疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項18】
該疾患がアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、再発狭窄症、虚血/再灌流傷害、真性糖尿病、乾癬、炎症性腸疾患、移植臓器または移植組織の拒絶反応、対宿主性移植片病、アレルギーおよび喘息よりなる群から選択される請求項17記載の医薬組成物。
【請求項19】
請求項12記載の化合物またはその生理学上許容される塩および生理学上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項20】
有効成分として請求項12記載の化合物またはその生理学上許容される塩を含む慢性炎症疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項21】
有効成分として請求項12記載の化合物またはその生理学上許容される塩を含む関節炎を治療するための医薬組成物。
【請求項22】
有効成分として請求項12記載の化合物またはその生理学上許容される塩を含む多発性硬化症を治療するための医薬組成物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6A】
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【図6B】
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【図6C】
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【図6D】
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【図6E】
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【図6F】
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【図6G】
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【図6H】
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【図6I】
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【図6J】
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【図6K】
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【図6L】
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【図6M】
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【図6N】
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【図6O】
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【図6P】
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【図6Q】
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【図6R】
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【図6S】
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【図6T】
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【図6U】
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【図6V】
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【図6W】
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【図6X】
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【図6Y】
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【図6Z】
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【図7】
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【図8a】
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【図8b】
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【図8c】
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【図9a】
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【図9b】
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【図9c】
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【図9d】
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【図9e】
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【図10a】
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【図10b】
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【図10c】
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【図10d】
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【図11A】
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【図11B】
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【図11C】
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【図11D】
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【図11E】
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【図11F】
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【図11G】
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【図11H】
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【図11I】
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【図11J】
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【図11K】
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【図11L】
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【図11M】
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【図11N】
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【図11O】
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【図11P】
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【図11Q】
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【図11R】
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【図11S】
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【図11T】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【公開番号】特開2010−229136(P2010−229136A)
【公開日】平成22年10月14日(2010.10.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−106678(P2010−106678)
【出願日】平成22年5月6日(2010.5.6)
【分割の表示】特願2003−547392(P2003−547392)の分割
【原出願日】平成14年11月13日(2002.11.13)
【出願人】(500287639)ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (98)
【氏名又は名称原語表記】MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.
【出願人】(000001029)協和発酵キリン株式会社 (276)
【Fターム(参考)】