説明

ケモカイン受容体活性のテトラヒドロピラニルシクロペンチルベンジルアミド調節剤

本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有用な式(I)の化合物に関するものである(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R27、R28、R29、R30、R31、X、m、nおよび点線は本明細書で定義されている)。詳細にはそれら化合物は、ケモカイン受容体CCR−2の調節剤として有用である。
【化507】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式Iの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化1】

[式中、
Xは、−O−、−NR20−、−S−、−SO−、−SO−および−CR2122−、−NSO20−、−NCOR20−、−NCO20−、−CR21CO20−、−CR21OCOR20−、−CO−、−O−C(CH−O−からなる群から選択され;
20は、水素、C1−6アルキル、ベンジル、フェニル、C3−6シクロアルキルから選択され;前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか1〜3個の置換基によって置換されていても良く;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−COH、−CO−C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され;
21およびR22は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル、C3−6シクロアルキルから選択され;前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか1〜3個の置換基によって置換されていても良く;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3−アルコキシ、−COH、−CO−C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され;
は、−C1−6アルキル、−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C0−6アルキル−S−C1−6アルキル、−C0−6アルキル−SO1−2−C1−6アルキル、−C0−6アルキル−SO−NR26−C1−6アルキル、−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、ヒドロキシ、−CO20、複素環、−CN、−NR2026、−NR26SO20、−NR26COR21、−OCOR20およびフェニルから選択され;
26は、水素、C1−6アルキル、ベンジル、フェニル、C3−6シクロアルキルから選択され;前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、無置換であるか1〜3個の置換基によって置換されていても良く;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−COH、−CO−C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され;
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、無置換であるか1〜7個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CO20、−SO20、−NHCOCH、−NHSOCH、−複素環、=O、−CNから選択され;
前記フェニルおよび複素環は、無置換であるか1〜3個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され;
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−NR2021、−NR20CO21、−NR20CONR2021、−NR20−SO−NR2021、−NR20−SO−R21、複素環、−CN、−CONR2021、−CO20、−NO、−S−R20、−SO−R20、−SO−R20および−SO−NR2021から選択される;
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され;
は、1〜6個のフルオロで置換されていて、かつヒドロキシルで置換されていても良いC1−6アルキル、1〜6個のフルオロで置換された−O−C1−6アルキル、1〜6個のフルオロで置換された−CO−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−ピリジル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され;
は、水素、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、ブロモおよびフェニルから選択され;
は、水素、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され;
は、次のものから選択され:水素、C1−6アルキル、ここでアルキルは無置換であるか1〜6個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される:フルオロ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、−CO20、フルオロ、−O−C1−3アルキル、ここでアルキルは、無置換であるか1〜3個のフルオロによって置換されていても良い、およびC3−6シクロアルキル、−O−C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、−CO20、−OCOR20、フェニル;
あるいはRおよびRがC2−4アルキルもしくはC0−2アルキル−O−C1−3アルキル鎖を介して連結されて、5〜7員環を形成していても良く;
は、次のものから選択され:水素、C1−6アルキル、ここでアルキルは無置換であるか1〜6個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される:フルオロ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、−CO20、CO20、ヒドロキシ、および−O−C1−6アルキル、ここでアルキルは無置換であるか1〜6個の置換基によって置換されていても良く、前記置換基は次の群から選択される:フルオロ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、−CO20
あるいはRとRがC1−4アルキル鎖もしくはC0−3アルキル−O−C0−3アルキル鎖によって連結されて3〜6員環を形成していても良く;
10は、次のものから選択され:水素、およびC1−6アルキル、ここでアルキルは無置換であるか1〜6個のフルオロによって置換されていても良い、フルオロ、−O−C3−6シクロアルキル、および−O−C1−3アルキル、ここでアルキルは無置換であるか1〜6個のフルオロによって置換されていても良いから選択され;
あるいはRとR10がC1−3アルキル鎖によって連結されて3〜6員環を形成していても良く;前記アルキルは無置換であるか1〜3個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−CO20、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択され;
あるいはRとR10がC1−2アルキル−O−C1−2アルキル鎖によって連結されて6〜8員環を形成していても良く;前記アルキルは無置換であるか1〜3個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−CO20、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択され;
あるいはRおよびR10は−O−C1−2アルキル−O−鎖によって連結されて6〜7員環を形成していても良く;前記アルキルは無置換であるか1〜3個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−CO20、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択され;
11は、水素、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され;
27およびR28は独立に、=O(R27、R28または両方が酸素であり、二重結合を介して連結されている)、水素、フェニルおよびC1−6アルキル(無置換であるか−COR11、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、−O−C1−3アルキルという置換基のうちの1〜6個で置換されていても良い)から選択され;
29、R30およびR31は独立に、水素、メチル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され;
あるいはR29とRがアルキル架橋によって連結されており;
mは0、1および2から選択され;
nは0、1および2から選択され;
点線は単結合または二重結合を表す。]
【請求項2】
下記式Iaの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化2】

【請求項3】
Xが−O−および−CH−からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Xが−O−である請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
が、
(1)−C1−6アルキル(無置換であるか1〜6個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される)、
(2)−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−(無置換であるか1〜6個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される)、
(3)−C0−6アルキル−S−C1−6アルキル−(無置換であるか1〜6個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される)、
(4)−(C3−5シクロアルキル)−(C0−6アルキル)(無置換であるか1〜7個の置換基によって置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−O−C1−3アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される)
から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
が無置換であるか1〜5個の置換基によって置換されているC1−6アルキルであり、前記置換基が独立にヒドロキシおよびフルオロから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
がイソプロピル、−CH(OH)CHおよび−CHCFから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
が水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
が水素およびヒドロキシから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
が無置換であるか1〜6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
本発明においてRがトリフルオロメチル、シクロプロピル、フルオロから選択されることが好ましい請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
が無置換であるか1〜6個のフルオロで置換されたC1−6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
がトリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフルオロから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
がトリフルオロメチルである請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項17】
が次のものから選択される:水素、C1−3アルキル、ここでアルキルは無置換であるか1〜6個のフルオロで置換されている、−O−C1−3アルキル、フルオロおよびヒドロキシ、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
が水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フルオロおよび−O−CHから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
が水素であり;R10が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
およびR10が−CHCH−鎖または−CHCHCH−鎖によって一体となってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
27が=Oであり;R27が酸素であって、二重結合を介して連結されている請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
とR29がC1−3アルキル鎖によって一体となって環を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
29が水素であり、R30が水素であり、R31が水素である請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項25】
不活性担体と請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項26】
ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物におけるそのような調節方法において、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含むケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項27】
炎症性または免疫調節性の障害もしくは疾患の、治療、改善または管理方法において、そのような治療、改善または管理を必要とする患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項28】
炎症性または免疫調節性の障害もしくは疾患のリスク低下方法において、そのようなリスク低下を必要とする患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項29】
関節リウマチの治療、改善または管理方法において、そのような治療、改善または管理を必要とする患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項30】
下記のものからなる群から選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化3】








【請求項31】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化4】

[式中、RはFまたはCFであり;R
【化5】

から選択される。]
【請求項32】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化6】

[式中、RはHまたはOHであり;RはFまたはCFであり;RはCF、Ph、OCF、Clまたは
【化7】

であり;R
【化8】

から選択される。]
【請求項33】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化9】

[式中、Rは
【化10】

から選択される。]
【請求項34】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化11】

[式中、Rは
【化12】

から選択される。]
【請求項35】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化13】

[式中、Rは
【化14】

から選択される。]
【請求項36】
下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化15】

[式中、Rは
【化16】

から選択される。]

【公表番号】特表2006−514003(P2006−514003A)
【公表日】平成18年4月27日(2006.4.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−550126(P2004−550126)
【出願日】平成15年10月24日(2003.10.24)
【国際出願番号】PCT/US2003/033972
【国際公開番号】WO2004/041161
【国際公開日】平成16年5月21日(2004.5.21)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】