説明

ケモカイン受容体活性の調節剤であるテトラヒドロピラニルシクロペンチル複素環アミド

本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有用な式(I)の化合物[式中、A、B、D、X、Y、n、R、R、R、R、R15、R16、R17、R18および点線は明細書で定義される通りである]に関する。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体CCR−2の調節剤として有用である。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式Iの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化1】

[式中、
A、B、XおよびDは下記で定義される通りであり;
Aは独立に、−CR−、−CO−、−NR−および−O−からなる群から選択され;
は独立に、水素、C1−6アルキル、C0−4アルキルCOR11から選択され;
11はヒドロキシ、水素、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ベンジル、フェニルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から選択され;前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−COH、−CO−C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
Bは、−CR−、−O−、−SO−、−SO−、−NSO14−、−NCOR13−、−NCONR1212−および−CO−からなる群から選択され;
は独立に、水素、C1−6アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、複素環、−NHCOR13、−NHSO14および−O−C1−6アルキルからなる群から選択され;
12は、水素、C1−6アルキル、ベンジルおよびフェニル、C3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は、未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−COH、−CO−C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
13は、水素、C1−6アルキル,−O−C1−6アルキル、ベンジル、フェニル、C3−6シクロアルキルからなる群から選択され;前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−COH、−CO−C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
14は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ベンジル、フェニルおよびC3−6シクロアルキルからなる群から選択され;前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−COH、−CO−C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
前記複素環は未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、−COR11、C1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
Xは、炭素または窒素であり;
Dは炭素であるか、あるいはB、XまたはDのうちの一つがそれぞれCR、炭素および炭素でない場合、Dは炭素または窒素であり;
ただし、A、B、XおよびDが同時にそれぞれCR、CR、CRおよびCRであることはできず;A、BまたはXのうちの少なくとも1個がそれぞれCR、CRおよびCRではない場合にはDは窒素のみであることができ;R、R、RおよびRは下記で定義される通りであり;
Yは、−O−、−NR12−、−S−、−SO−、−SO−および−CR1111−、NSO14−、−NCOR13−、−NCONR1212−、−CR11COR11−、−CR11OCOR13−および−CO−からなる群から選択され;
は水素、−C1−6アルキル、−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C0−6アルキル−S−C1−6アルキル、−(C0−6アルキル)−(C3−7シクロアルキル)−(C0−6アルキル)、ヒドロキシ、複素環、−CN、−NR1212、−NR12COR13、−NR12SO14、−COR11、−CONR1212およびフェニルからなる群から選択され;
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは未置換であるか1〜7個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(f)C1−3アルキル、
(g)−O−C1−3アルキル、
(h)−COR11
(i)−SO14
(j)−NHCOCH
(k)−NHSOCH
(l)−複素環、
(m)=O、および
(n)−CN
からなる群から選択され、
前記フェニルおよび複素環は未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−COR11、C1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
は、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで置換されていても良いC1−3アルキル、
(c)1〜3個のフルオロで置換されていても良い−O−C1−3アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)クロロ、
(f)フルオロ、
(g)ブロモ、
(h)フェニル、
(g)複素環、および
(h)非存在、Oまたは水素(Rに結合したZが窒素である場合)
からなる群から選択され;
は、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで置換されていても良いC1−3アルキル、
(c)1〜3個のフルオロで置換されていても良い−O−C1−3アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)クロロ、
(f)フルオロ、
(g)ブロモ、
(h)フェニル、
(g)複素環、および
(h)非存在、Oまたは水素(Rに結合したZが窒素である場合)
からなる群から選択され;
は、
(a)C1−6アルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されており、ヒドロキシルで置換されていても良い)、
(b)−O−C1−6アルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されている)、
(c)−CO−C1−6アルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されている)、
(d)−S−C1−6アルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されている)、
(e)−ピリジル(未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、C1−4アルキルおよびCOR11からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている)、
(f)フルオロ、
(g)クロロ、
(h)ブロモ、
(i)−C4−6シクロアルキル、
(j)−O−C4−6シクロアルキル、
(k)フェニル(未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、C1−4アルキルおよびCOR11からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている)、
(l)−O−フェニル(未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、C1−4アルキルおよびCOR11からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている)、
(m)−C3−6シクロアルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されている)、
(n)−O−C3−6シクロアルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されている)、
(o)−複素環、
(p)−CN、および
(q)−COR11
からなる群から選択され;
15は、
(a)水素、および
(b)未置換であるか1〜3個の置換基で置換されているC1−6アルキル(前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−COH、−CO1−6アルキルおよび−O−C1−3アルキルからなる群から選択される)
から選択され;
16は、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個の置換基で置換されており、前記置換基は、フルオロ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、−COR11の群から選択される)、
(c)フルオロ、
(d)−O−C1−3アルキル(アルキルは、未置換であるか1〜3個のフルオロで置換されている)、
(e)C3−6シクロアルキル、
(f)O−C3−6シクロアルキル、
(g)ヒドロキシ、
(h)−COR11、および
(i)−OCOR13
からなる群から選択され;
あるいはR15とR16が、C2−4アルキル鎖もしくはC0−2アルキル−O−C1−3アルキル鎖を介して一体となって、5〜7員環を形成していても良く;
17は、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個の置換基で置換されていても良く、前記置換基はフルオロ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、−COR11の群から選択される)、
(c)COR11
(d)ヒドロキシ、および
(e)−O−C1−6アルキル(アルキルは未置換であるか1〜6個の置換基で置換されていても良く、前記置換基はフルオロ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、−COR11の群から選択される)
からなる群から選択され;
あるいはR16とR17が、C1−4アルキル鎖またはC0−3アルキル−O−C0−3アルキル鎖によって一体となって3〜6員環を形成しており;
18は、
(a)水素、および
(b)C1−6アルキル(アルキルは、未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されている)、
(c)フルオロ、
(d)−O−C3−6シクロアルキル、および
(e)−O−C1−3アルキル(アルキルは、未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されている)
からなる群から選択され、
あるいはR16とR18がC2−3アルキル鎖によって一体となって5〜6員環を形成しており;前記アルキルは、未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−COR11、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシからなる群から選択され、
あるいはR16とR18がC1−2アルキル−O−C1−2アルキル鎖によって一体となって6〜8員環を形成しており;前記アルキルは、未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−COR11、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシからなる群から選択され;
あるいはR16とR18がO−C1−2アルキル−O−鎖によって一体となって6〜7員環を形成しており;前記アルキルは、未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、ハロ、ヒドロキシ、−COR11、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシからなる群から選択され;
nは、0、1および2から選択され;
点線は単結合または二重結合を表す。]
【請求項2】
下記式Iaの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化2】

[式中、R、R、R、R15、R16、R18、A、B、D、XおよびYは請求項1で定義される通りである。]
【請求項3】
下記式Ibの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化3】

[式中、R、R、R、R16、A、B、DおよびXは請求項1で定義される通りである。]
【請求項4】
下記式Icの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化4】

[式中、R、R、RおよびR16は請求項1で定義される通りである。]
【請求項5】
下記式Idの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化5】

[式中、R、RおよびR16は請求項1で定義される通りである。]
【請求項6】
下記式Ieの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化6】

[式中、R、R、R16およびDは請求項1で定義される通りである。]
【請求項7】
下記式Ifの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化7】

[式中、R、R、R16およびDは請求項1で定義される通りである。]
【請求項8】
下記式Igの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化8】

[式中、R、RおよびR16は請求項1で定義される通りである。]
【請求項9】
下記式Ihの請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化9】

[式中、R、RおよびR16は請求項1で定義される通りである。]
【請求項10】
Yが、−O−、−CH−、−S−、−SO−および−SO−からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
が、
(1)−C1−6アルキル(未置換であるか1〜6個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、および
(e)−COR11
からなる群から選択される)、
(2)−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−(未置換であるか1〜6個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、および
(c)−COR11
からなる群から選択される)、
(3)−(C3−5シクロアルキル)−(C0−6アルキル)(未置換であるか1〜7個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、および
(e)−COR11
からなる群から選択される)、
(4)フェニルまたは複素環(未置換であるか1〜3個の置換基で置換されており;前記置換基は独立に、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、および
(e)−COR11
からなる群から選択される)
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
が、未置換であるか1〜5個の置換基で置換されているC1−6アルキルであり;該置換基が独立に、
(a)ヒドロキシ、および
(b)フルオロ
からなる群から選択される請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
が、
(a)イソプロピル、
(b)−CH(OH)CH、および
(c)−CHCF
からなる群から選択される請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
Dが窒素であり;Rが非存在、水素または酸素である請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
Dが窒素であり;Rが非存在または水素である請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
Dが窒素であり;Rが非存在である請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
Dが炭素であり;Rが、
(a)水素、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1−3アルキル(前記アルキルは未置換であるか独立にフルオロおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜6個の置換基で置換されている)、
(e)−COR11
(f)−CONR1212
(g)−複素環、
(h)−NR12−SO−NR1212
(i)−NR12−SO−R14
(j)−SO−NR1212
(k)−ニトロ、および
(l)−NR1212
から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
Dが炭素であり;Rが、
(a)フルオロ、
(b)トリフルオロメチル、および
(c)水素
からなる群から選択される請求項16に記載の化合物。
【請求項19】
Dが炭素であり;Rが、
(a)フルオロ、または
(c)水素
である請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
Xが窒素であり;Rが非存在、水素または酸素である請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
Xが窒素であり;Rが非存在である請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
Xが炭素であり;Rが、
(a)水素、
(b)トリフルオロメチル、および
(c)ハロ
からなる群から選択される請求項20に記載の化合物。
【請求項23】
Xが炭素であり、Rが水素である請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
が、
(a)1〜6個のフルオロで置換されたC1−3アルキル、
(b)クロロ、
(c)ブロモ、
(d)−O−フェニル(未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている)、
(e)フェニル(未置換であるかハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている)、および
(f)1〜6個のフルオロで置換された−O−C1−3アルキル
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
が、
(a)トリフルオロメチル、
(b)トリフルオロメトキシ、
(c)ブロモ、および
(d)クロロ
からなる群から選択される請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
がトリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
15が水素またはメチルである請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
16
(a)水素、
(b)未置換であるか1〜6個のフルオロで置換されたC1−3アルキル、
(c)−O−C1−3アルキル、
(d)フルオロ、および
(e)ヒドロキシ
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項29】
16
(a)水素、
(b)トリフルオロメチル、
(c)メチル、
(d)メトキシ、
(e)エトキシ、
(f)エチル、
(g)フルオロ、および
(h)ヒドロキシ
からなる群から選択される請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
16が、
(a)水素、
(b)メチル、および
(c)メトキシ
からなる群から選択される請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
18
(a)水素、
(b)メチル、および
(c)メトキシ
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
下記のものからなる群から選択される請求項1に記載の1以上の化合物。
【化10】





【請求項33】
16およびR18が−CHCH−鎖または−CHCHCH−鎖によって一体となって、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項34】
不活性担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項35】
哺乳動物でケモカイン受容体活性を調節する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を包含する、方法。
【請求項36】
炎症性および免疫調節性の障害または疾患を治療、改善、制御またはリスク低下させる方法であって、患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を包含する、方法。
【請求項37】
慢性関節リウマチを治療、改善、制御またはリスク低下させる方法であって、患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を包含する、方法。

【公表番号】特表2007−524590(P2007−524590A)
【公表日】平成19年8月30日(2007.8.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−507192(P2006−507192)
【出願日】平成16年3月12日(2004.3.12)
【国際出願番号】PCT/US2004/007831
【国際公開番号】WO2004/082616
【国際公開日】平成16年9月30日(2004.9.30)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】