ケモカイン受容体活性の調節薬としてのピペリジニル誘導体のプロドラッグ
本願発明は、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグもしくはその立体異性体またはそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。本願発明はまた、本願発明のプロドラッグ化合物を用いて、炎症性疾患（例えば、喘息）及びアレルギー性疾患、並びに自己免疫病状（例えば、関節リウマチ）を治療及び予防するための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、ケモカイン受容体活性のピペリジニル調節薬のプロドラッグ、該化合物を含有する医薬組成物、並びに炎症性疾患、アレルギー性及び自己免疫性疾患、特に関節リウマチ及び移植拒絶反応の治療及び予防のための剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、分子量６−１５ｋＤａの走化性サイトカインであり、これは様々な細胞によって放出されて、他の細胞タイプのなかでも、単球、マクロファージ、Ｔ及びＢリンパ球、好酸球、好塩基球、及び好中球を誘起し及び活性化する。アミノ酸配列の最初の２つのシステインが１個のアミノ酸によって区切られているか（ＣＸＣ）又は隣接している（ＣＣ）かどうかに依存して、２つの主要なクラスのケモカイン、ＣＸＣ及びＣＣが存在する。該ＣＸＣケモカイン（例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は主として好中球及びＴリンパ球にとって走化性であり、一方で該ＣＣケモカイン（例えば、ランテス(ＲＡＮＴＥＳ)、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４及びＭＣＰ−５）及びエオタキシン（−１及び−２）は他の細胞タイプのなかでも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球にとって走化性である。
【０００３】
該ケモカインはＧタンパク質共役７膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面受容体（「ケモカイン受容体」と呼ばれる）と結合する。それらが同族リガンドと結合すると、ケモカイン受容体は会合三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを変換し、結果、他の応答のなかでも、細胞内カルシウム濃縮の急激な増加、細胞形の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒、及び細胞移動の促進を生じる。以下の特徴的なパターンを有するＣＣケモカインと結合し又はそれに応答する少なくとも１０個のヒトケモカイン受容体が存在する：ＣＣＲ−１（又は、「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ランテス］、ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は、「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ランテス、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）、［ＴＡＲＣ、ＭＤＣ］；ＣＣＲ−５（又は、「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ランテス、ＭＩＰ−１β］；ＣＣＲ−６（又は、「ＣＫＲ−６」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］；ＣＣＲ−７（又は、「ＣＫＲ−７」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］；ＣＣＲ−８（又は、「ＣＫＲ−８」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９］；ＣＣＲ−１０（又は、「ＣＫＲ−１０」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］；及び、ＣＣＲ−１１［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２及びＭＣＰ−４］。
【０００４】
哺乳動物ケモカイン受容体に加えて、哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスが、ケモカイン受容体の結合性質を有する感染した細胞、タンパク質中で発現することが分かっている。ヒトＣＣケモカイン（例えば、ランテス及びＭＣＰ−３）は、これらのウイルス的にコードされた受容体によってカルシウムの急激な動員を引き起こし得る。受容体の発現は、感染に対する正常な免疫システムの監視及び応答の破壊を許すことによって、感染への許容状態となり得る。加えて、ヒトケモカイン受容体（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５及びＣＣＲ８）は、微生物（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））によって哺乳動物細胞の感染症のコレセプターとして作用し得る。
【０００５】
該ケモカイン及びそれらの同族受容体は、炎症性、感染性及び免疫調節性の障害及び疾患（例えば、喘息及びアレルギー性疾患を含む）、並びに自己免疫病状（例えば、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症）の重要なメディエーターとして関与するとみなされている（総説：非特許文献１乃至４を参照）。例えば、該ケモカインマクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）及びその受容体ＣＣケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）は、白血球を炎症部位へ誘引する際、及び続くこれらの細胞を活性化する際に極めて重要な役割を果たしている。該ケモカインＭＩＰ−１αがＣＣＲ−１と結合するとき、それは細胞内カルシウム動員の急激な増大、細胞接着分子の発現、細胞脱顆粒、及び白血球移動の促進を誘発する。
【０００６】
加えて、ヒトにおけるＭＩＰ−１αの走化性の実証は、実験的に供されている。ヒト被験者はＭＩＰ−１αを皮内注射されると、注射部位への白血球の急激で重大な流入を被る（非特許文献５を参照）。
【０００７】
該ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の重要性の実証は、遺伝子操作されたマウスを用いる実験によって供されている。ＭＩＰ−１α−／−マウスは正常な数の白血球を有していたが、免疫チャレンジ後のウイルス炎症の部位中へ単球を補充することは不可能であった。最近、ＭＩＰ−１α−／−マウスは、コラーゲン抗体誘起性関節炎に対して抵抗性であることが分かった。同様に、ＣＣＲ−１−／−マウスは、インビボでＭＩＰ−１αでチャレンジされたとき、好中球を補充することは不可能であった；その上、ＣＣＲ−１ヌルマウスの末梢血好中球は、ＭＩＰ−１αへの応答の際に移動せず、よって該ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ相互作用の特異性が実証されている。該ＭＩＰ−１α−／−及びＣＣＲ−１−／−動物の生存能力及び一般的な正常な健康は、該ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の破壊が生理学的な危機を誘起しないという点で注目に値するものである。まとめると、これらのデータは、ＭＩＰ−１αの作用を遮断する分子は多数の炎症性疾患及び自己免疫疾患を処置する際に有用であろうとの１つの結論を導く。この仮説は今回、以下に記載する多数の異なる動物疾患モデルにおいて立証された。
【０００８】
ＭＩＰ−１αは関節リウマチを有する患者の滑液及び血液中で上昇することが知られる。その上、いくつかの研究は、関節リウマチを処置する際に該ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ１相互作用の拮抗作用の潜在的な治療学的価値を実証している。
【０００９】
ＣＣＲ−１はまた、ケモカインのランテス、ＭＣＰ−３、ＨＣＣ−１、Ｌｋｎ−１／ＨＣＣ-２、ＨＣＣ−４及びＭＰＩＦ−１に対する受容体でもあることをまた留意すべきである（非特許文献６を参照）。本明細書中に記載する式（Ｉ）の新規な化合物は該ＣＣＲ−１受容体との結合によってＭＩＰ−１αを拮抗すると推定されるので、この化合物はまたＣＣＲ−１によって媒介される上記リガンドの作用の有効なアンタゴニストともなる可能性がある。従って、本明細書中で「ＭＩＰ−１αの拮抗作用」と記載する場合、これは「ＣＣＲ−１のケモカイン刺激の拮抗作用」に相当するものであると仮定されるべきである。
【００１０】
最近、多数のグループがＭＩＰ−１αの小分子アンタゴニストの開発を記載している（総説：非特許文献７を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Carter, P.H.による、Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510
【非特許文献２】Trivediらによる、Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191
【非特許文献３】Saundersらによる、Drug Disc. Today 1999, 4, 80
【非特許文献４】Premackらによる、Nature Medicine 1996, 2, 1174
【非特許文献５】Brummet, M.E.による、J. Immun. 2000, 164, 3392-3401
【非特許文献６】Carter, P.H.による、Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510-525
【非特許文献７】Carson, K.G.らによるAnn. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158
【発明の概要】
【００１２】
従って、本発明は、ＭＩＰ−１α若しくはＣＣＲ−１受容体活性のアンタゴニスト若しくは部分アゴニスト／アンタゴニストのプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
本発明は、医薬的に許容し得る担体、及び治療有効量の本発明の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩形態を含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の本発明の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩形態を投与することを含む、関節リウマチ及び移植拒絶反応を処置する方法を提供する。
【００１５】
本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の本発明の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩形態を投与することを含む、炎症性疾患を処置する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、療法における使用のためのピペリジニル誘導体のプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明は、炎症性疾患の処置のための医薬の製造のためのピペリジニル誘導体のプロドラッグの使用を提供する。
（発明の詳細な記載）
【００１８】
１実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
の新規な化合物のプロドラッグ若しくはその立体異性体又はそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１９】
本発明は、ＣＣＲ−１活性の公知の阻害剤、例えば出願US2007/0208056 A1（2007年９月６日公開、出願人に譲渡）中に記載されたピペリジニル誘導体と比較して予測し得ない有利なプロフィールを有するピペリジニル化合物のプロドラッグを提供する。
【００２０】
これらのプロドラッグは、薬物の製剤化及び保存の目的のための改善された浸透性、溶解度及び／又は安定性を有する化合物を得るために製造した。
【００２１】
これらのプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩は、以下の構造を有する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物を含む。
【表６】
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、及び治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含有する、医薬組成物に関する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、ケモカイン又はケモカイン受容体の活性の調節のための方法に関する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、ＣＣＲ−１受容体活性の調節のための方法に関する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、ＣＣＲ−１受容体によって媒介される、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ランテスの活性の調節、好ましくはＭＩＰ−１α活性の調節のための方法に関する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、障害を処置するための方法であって、該障害が、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、及び他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、及び腎線維症から選ばれる方法に関する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法に関する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、炎症性腸疾患を処置するための方法に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、クローン病を処置するための方法に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、乾癬を処置するための方法に関する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、全身性エリテマトーデスを処置するための方法に関する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、多発性硬化症を処置するための方法に関する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、関節リウマチを処置するための方法に関する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、乾癬性関節炎を処置するための方法に関する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、多発性骨髄腫を処置するための方法に関する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒を処置するための方法に関する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、肝細胞癌を処置するための方法に関する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、骨粗しょう症を処置するための方法に関する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、腎線維症を処置するための方法に関する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患、例えばＣＣＲ−１によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を処置するための方法に関する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、ＣＣＲ１活性の調節のための方法に関する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、障害の処置のための医薬の製造における１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用であって、該障害が、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、及び他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、及び腎線維症から選ばれる、該使用に関する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、療法における使用のための１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグに関する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物に関する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ケモカイン又はケモカイン受容体の活性の調節のための方法に関する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ＣＣＲ−１受容体活性の調節のための方法に関する。
【００４８】
更に別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、該ＣＣＲ−１受容体によって媒介される、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ランテスの活性の調節、好ましくはＭＩＰ−１α活性の調節のための方法に関する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、障害を処置するための方法であって、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、及び他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、及び腎線維症から選ばれる方法に関する。
【００５０】
更に別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、炎症性疾患、好ましくはＣＣＲ−１によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を処置するための方法に関する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ＣＣＲ−１活性の調節のための方法に関する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、障害の処置のための医薬の製造における、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の使用であって、該障害が、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、及び他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、及び腎線維症から選ばれる、該使用に関する。
【００５３】
更に別の実施態様において、本発明は、療法における１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物に使用に関する。
【００５４】
本発明は、本発明に資する精神又は本質を逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得る。本発明はまた、本明細書中に記載する本発明の別態様の全ての組合せをも包含する。本発明のいずれか及び全ての実施態様は、本発明の更なる実施態様を記載するためにいずれかの他の実施態様と組み合わせて採用し得ると理解される。その上、ある実施態様のいずれかの要素は更なる実施態様を記載するために該実施態様のいずれか由来のいずれか及び全ての他の要素と組み合わせ得る。
【００５５】
（定義）
本明細書中に記載する化合物は不斉中心を有し得る。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性又はラセミの形態で単離され得る。光学活性体を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割又は光学活性な出発物質からの合成）がよく知られる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた本明細書中に記載する化合物に存在し得て、そして全てのそのような安定な異性体は本発明に考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されるが、それらは異性体の混合物として又は分離された異性体の形態として単離し得る。具体的な立体化学又は異性体形態を具体的に示さない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミの形態及び全ての幾何異性体の形態が意図される。
【００５６】
式Ｉの化合物の１つのエナンチオマーは、他のものと比較して優れた活性を示し得る。従って、立体異性体の全ては本発明の一部であると考える。必要ならば、該ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いるＨＰＬＣによって、または当業者にとって知られる分割剤を用いる分割によって達成され得る。
【００５７】
用語「医薬的に許容し得る」は本明細書中、健全な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症を伴なうことなくヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適当であり、合理的な利益／危険の比率と釣り合った、範囲内にある、これら化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する「医薬的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸又は塩基の塩を形成することによって修飾される、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例は、塩基性残基（例えば、アミン）の無機又は有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ又は有機塩基の塩、等を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。例えば、該通常の非毒性塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸など）から誘導される塩；有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸及びイセチオン酸など）から製造される塩、を含む。
【００５９】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、通常の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から製造し得る。一般的に、該塩は、これらの化合物の酸または塩基形態を定量的な量の塩基又は酸と水若しくは有機溶媒又はその２つの混合液中で反応させることによって製造することができ；一般的には、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル）が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418（この開示は引用することによって本明細書中に取り込む）中に記載されている。該引例は引用することによって本明細書中に取り込む。
【００６０】
加えて、式Ｉの化合物は、それらの製造に続いて、好ましくは単離及び精製して、重量比で等量又は９９％以上の量の式Ｉの化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含有する組成物を得て、次いでこのものを本明細書中に記載する通り使用又は製剤化する。式Ｉの該「実質的に純粋な」化合物はまた本発明の一部として本明細書中に考慮される。
【００６１】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で又は純粋な若しくは実質的に純粋な形態のいずれかであると考慮される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかで不斉中心を有し得て及び／又は結晶多形を示し得る。結果として、式Ｉの化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態、又はその混合物で存在し得る。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー又はエナンチオマーの生成物を製造するとき、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィー法又は分別結晶法）によって分離することができる。
【００６２】
「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度にまでの単離および有効な治療剤への製剤化に生き残るのに十分に頑強である化合物を示すことを意図する。本発明は、安定な化合物を具体化することを意図する。
【００６３】
「治療学的に有効な量」とは、本発明の化合物の単独の量、又は特許請求する化合物の組合せの量、又は本発明の化合物をＭＩＰ−１αを阻害するのに有効な又は炎症性疾患を治療若しくは予防するのに有効な他の有効成分と組み合わせた量を含むと意図する。
【００６４】
本明細書中で使用する「処置する」又は「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を含み、例えば以下を含む：（ａ）哺乳動物で生じる疾患状態（特に、該哺乳動物は該疾患に罹り易いが、未だ罹ったものと診断されていないとき）を予防すること；（ｂ）該疾患状態を抑制すること、すなわちその進行を抑止すること；及び／又は（ｃ）該疾患状態を軽減すること、すなわち該疾患状態の退行を引き起こすこと。
【００６５】
（合成）
本発明の化合物を、以下の実施例、反応スキーム及びその記載、並びに当業者によって使用可能な関連文献の製法に示す通り製造した。これらの反応のための典型的な試薬及び製法を本明細書中以下に記載する。
【００６６】
式１．３の化合物を、スキーム１に概説する方法に従って製造することができる。化合物１を出発として、適当なリン酸化試薬と反応させ、続いて例えば過酸化水素で酸化することにより、保護されたリン酸エステル化化合物１．２を供することができる。この変換反応に使用可能な保護基は、例えばアリル及びベンジルであり、そして有機合成分野の当業者はこの製法のために他の保護基をも利用可能であろうと理解する。該保護基の除去により、式１．３の化合物を供することができる。
【化２】
【００６７】
式２．１、２．３及び２．４の化合物は、スキーム２に概説する方法に従って製造することができる。化合物１を様々なカルボン酸、酸無水物又は酸クロリドとカップリング反応させることにより、一般式２．１の化合物を供することができ、このものは最終アナログへの加水分解による更なる修飾を要することがある。保護したアミノ酸誘導体の標準的なカップリング反応、続く標準的な方法を用いたアミノ基の脱保護により、式２．３の化合物を供することができる。化合物１を官能化したクロロギ酸エステル（例えば、化合物２．４）と反応させることにより、化合物２．２を得ることができ、このものは更に求核体（例えば、モルホリン）と反応させて化合物２．５を得ることができる。
【化３】
【００６８】
一般的な構造式３．４及び３．５の化合物は、スキーム３に概説する方法に従って製造することができる。該メチルチオメチルエーテル３．１は、化合物３．１をＤＭＳ及び無水酢酸と反応させることによって製造することができる。化合物３．３を適当な活性化試薬（例えば、ＮＢＳ又はＣｕＢｒ２）と反応させ、続いて求核体（例えば、リン酸、乳酸又はアミノ酸の塩）と反応させることにより、化合物３．４及び３．５を得ることができる。
【化４】
【００６９】
式４．３の化合物は、スキーム４に概説する方法に従って製造することができる。化合物１をクロロギ酸クロロメチルと適当な溶媒中で塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応することにより、化合物４．１を得ることができる。化合物４．１を保護したアミノ酸誘導体と塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で反応させることにより、化合物４．２を得ることができる。該アミノ酸成分の脱保護により、化合物４．３を得ることができる。この方法に従って製造することができる化合物はまたスキーム４に示す。
【化５】
【００７０】
化合物４．１は、スキーム５に示す通り様々な更なるプロドラッグアナログを製造するための中間体として使用することができる。例えば、化合物４．１をギ酸と塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で反応することにより、化合物５．１を得ることができる。加えて、リン酸とＴＥＡとを直接的に反応することにより、化合物５．２を得ることができる。式５．３の化合物は、化合物４．１を適当に保護及び官能化されたカルボン酸と塩基の存在下で反応させることによって製造することができ、このものは順次脱保護して化合物５．３を現すことができる。加えて、式５．４の化合物は、適当に官能化したフェニル酢酸を化合物４．１と反応させ、次いで化合物５．４を現すために該リン酸エステルを水素添加による脱マスキングによって化合物５．４を製造することができる。
【化６】
【００７１】
化合物４．１はまた、スキーム６に示す通り更なる化合物（例えば、アナログ）を製造するのに利用することができる。該クロリドの直接的な置換反応及び、続く該硫黄分子の酸化及び脱保護により、化合物６．１及び６．２を供することができる。ＮａＩを用いる該クロリドのより反応性のヨードへの変換、続くＮａ２ＳＯ３との反応により、化合物６．３を与えることができる。
【化７】
【００７２】
加えて、式７．２の化合物は、化合物１を無水酢酸及びＤＭＳＯと反応させてメチルチオメチルエーテル７．１を得て、このものは順次活性化剤（例えば、ＮＢＳ又はＮＩＳ）と反応させ、続いて化合物７．２を現すためにリン酸及び塩基と反応させることによって製造することができる。
【化８】
【００７３】
化合物１の更なるプロドラッグは、スキーム８に概説する方法に従って製造することができる。化合物１をカップリング剤を用いて、保護した乳酸誘導体（例えば、ベンジル乳酸）と反応させることにより、エステル８．１を形成することができる。該保護基の除去、続く第２級アルコール上でのリン酸エステルの形成により、アルコール８．２及びリン酸エステル８．３をそれぞれ供することができる。同様に、化合物１は、保護したヒドロキシル酸（例えば、３−Ｏ−ベンジルプロピオン酸）と反応させて、エステル８．４を供することができる。該アルコール８．５への脱保護及び標準的な条件を用いるリン酸エステルへの変換に従い、化合物８．６を得ることができる。
【化９】
【００７４】
化合物１のスルホン酸誘導化プロドラッグは、スキーム９に概説する方法に従って製造することができる。化合物１をクロロアセチルクロリドと塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応させることにより、化合物９．２を与えることができる。適当な溶媒中でＮａ２ＣＯ３と反応させることにより、スルホン酸誘導体９．２を得ることができる。式９．５のプロドラッグは、化合物９．３を供するために、最初に化合物１をアクリルオイルクロリドと反応させることによって製造することができる。化合物９．３を硫黄求核体（例えば、チオ酢酸）と反応させることにより、化合物９．４を与えることができ、このものを標準的な方法（ＫＯＡｃ、ＡｃＯＨ、オキソン）を用いてスルホン酸に変換することができる。
【化１０】
【００７５】
更なるプロドラッグアナログは、スキーム１０に概説する方法に従って製造することができる。化合物１を適当に保護した４−ヒドロキシフェニル酢酸誘導体と反応させることにより、化合物１０．１を与えることができる。該保護基を除去することにより、フェノール化合物１０．２を供することができ、このものを前記方法と同様な方法を用いて、リン酸エステルに変換することができる。
【化１１】
【００７６】
化合物１の更なる炭酸エステル誘導化プロドラッグは、スキーム１１に概説する方法に従って製造することができる。化合物１をクロロギ酸アリルと塩基の存在下で反応することにより、化合物１１．１を与えることができ、このものを次いで公知の方法（例えば、ＰｄＣｌ２、ＣｕＣｌ２、ＴＨＦ、水）を用いてケトン１１．２に変換することができる。次いで、該ケトンをアルコール１１．３に還元することができ、このものを２つの更なる工程（リン酸化及び脱保護）により、リン酸エステルプロドラッグ１１．４を与えることができる。
【化１２】
【実施例】
【００７７】
（実施例１）
工程１：３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３】
ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．４７ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（２２．１２ｇ、５３３ｍｍｏｌ）を用いて５分間隔で４回に分けて処理した。生成した懸濁液を０℃で４５分間０℃で撹拌し、次いでヨードメタン（４１．２ｍＬ、６５８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該混合物を１時間撹拌し、次いで室温（「rt」と略することもある）とした。氷浴を除いて９分後、急速な発熱（３分で２０−４０℃）及び激しい気体の発生が観察された。氷浴を取替え、そして該混合物をゆっくりと室温まで昇温させながら、終夜撹拌させた。該反応液を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで十分な量の水で処理して沈降した塩を溶解させた。相分離し、そして該有機層を真空下で濃縮した。該水層を酢酸エチルで抽出し、そしてこの抽出物を最初の有機層由来の残渣とあわせた。生成した溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして該混合物を水で２回、食塩水で１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮して粘性油状物を得て、このものは放置すると固化した。該固化したケーキを沸騰ヘキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして生成した溶液を室温まで冷却させ、そのまま終夜放置した。この後、析出した結晶をろ取し、少量の氷冷ヘキサンですすぎ、そして乾燥して粉末の標題化合物（１９．５ｇ、８６ｍｍｏｌ、３２．６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝１７２．１５４。
【００７８】
工程２：４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸(±)−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４】
無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４−ブロモクロロベンゼン（１３６．６ｇ、０．７１ｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで内部温度を−６０℃以下に維持する速度で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（４６６ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）で滴下した。生成した混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、その間に沈殿物が観察された。生成した懸濁液を、内部温度を−６０℃以下に維持する速度で３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３．７ｇ、０．３２ｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液で滴下処理した。該混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その間透明溶液が観察された。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチし、そして生成した混合物を室温とした。該水層及び有機層を分離し、そして該有機層を真空下で濃縮して残渣を得た。該水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。あわせた抽出物を最初の有機層由来の残渣に加え、そして生成した混合物を酢酸エチルで１２００ｍｌまで希釈した。該生成した溶液を水（３００ｍＬ）で２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して残渣を得た。該残渣を沸騰ヘキサン（３００ｍＬ）で砕解し、そして生成した懸濁液を室温まで冷却した。所定の温度にした後直ぐに、白色固体をろ取し、ヘキサンで２回洗浄し、次いで風乾して粉末の標題化合物（９３．７ｇ、８５％収率）を得た。
【００７９】
工程３：(±)−４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール
【化１５】
(±)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３．７ｇ、０．２７６ｍｏｌ）／ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、４Ｍ ＨＣｌ溶液／ジオキサン（２７５ｍＬ、１．１ｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。この後、該混合物を真空下で濃縮し、次いで塩化メチレン（２００ｍＬ）から３回濃縮して残留ＨＣｌを除外した。生成した残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）中で撹拌し、そして生成した懸濁液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で４回抽出した。あわせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して固体の標題化合物（６６．８ｇ、定量）を得た。
【００８０】
工程４：(Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール
【化１６】
(±)−４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール（１７５ｇ）及びＬ−酒石酸（０．９当量）／ＭＥＫ（３．２２Ｌ）懸濁液を還流まで加熱した。所定の温度にした後に直ぐに、水（１００ｍＬ）を加えて溶液とした。生成した溶液を１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、そのまま４８時間撹拌した。この後、生成したスラリーをろ過し、そして集めた固体を真空下で乾燥して酒石酸塩１２３．４グラムを得た。この物質を同一スケールの別実験のものとあわせて、そして該あわせた固体をＭＥＫ（２．５５Ｌ）及び水（０．２５Ｌ）中に懸濁した。生成した溶液を還流するまで加熱し、そして更なる水（０．２Ｌ）を加えて該混合物を可溶化した。該溶液を２時間加熱還流し、次いでこのものを室温まで冷却して、そのまま週末にわたって撹拌した。この期間の終了後、生成した固体をろ取し、そして乾燥して塩２１９ｇを得た。該塩を２つの等分に分割した。各部を水（２Ｌ）中に懸濁し、次いで５０％ＮａＯＨを加えて該ピペリジンの遊離塩基を析出させた。ろ過及び乾燥後に、標題化合物１２６．３ｇを単離した（〜７２％収率、＞９９％ｅｅ）。
【００８１】
工程５：(Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７】
３Ｌ三ツ口丸底（「ＲＢ」）フラスコに、(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタン酸（３９．８ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．６Ｌ）、(Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール（４０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７０．４ｇ、３６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５６．２ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完結後に、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、９３ｍＬ、６６８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２０時間撹拌した。この期間の終了後、該反応混合物をＮａ２ＣＯ３（３×３００ｍＬ、注：最初のＮａ２ＣＯ３洗液を真空ろ過し、生成したろ液をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した）、１Ｎ ＨＣｌ（３×３００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）及び生理食塩水で洗浄した。生成した溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して半固体を（１０６ｇ、理論収量は７３．２ｇであった）を得た。該半固体を更に精製することなく次の工程にて反応させた。
【００８２】
工程６：(Ｒ)−２−アミノ−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ
【化１８】
１０００ｍＬ ＲＢフラスコに、(Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）及び塩酸（４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン、７２０ｍＬ、２８８０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完結後に、該反応混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。この後、該反応混合物を濃縮して、ゲルを得た。該ゲルをメタノール（８×１００ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（７×１００ｍＬ）と共沸して、固体を得た（初期重量５７ｇ、ＨＣｌ塩）。
【００８３】
工程７：(Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸フェニルエステル
【化１９】
該カルバミン酸エステルの合成は２つの別々のフラスコ中で行った。本願明細書中に開示する量は、該２つのフラスコでの実験を行うのに使用する総量である。(Ｒ)−２−アミノ−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ塩（２０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．６１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、ｒｔで撹拌しながら混合し、次いでフェニルカルボニルクロリダート（６．７１ ｍＬ、５３．３ ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１０ｍＬ）を滴下漏斗によって滴下した。該添加の完結後に、該反応混合物を１時間撹拌した。この最後に、更なる０．２当量のＤＩＰＥＡ、続いてクロロギ酸フェニル／塩化メチレン溶液を加えた。該有機層及び水層を分離した。該有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し；乾燥し、次いで溶媒抽出(stripped)して油状物を得た。該油状物に、ｒｔで撹拌しながら、ＭｅＣＮ ２５ｍＬを加えた。添加の完結後、１０分間撹拌後に固体が形成した。エーテル（５０ｍＬ）を加え、そして生成した混合物を５分間撹拌した。この後に、更なるエーテル（２５ｍＬ）を加え、そして撹拌を１５分間続けた。この期間の終了後、生成した固体をろ取し、次いでエーテルですすいで、粗固体１３グラムを得て、このものを更に精製することなく使用した。該ろ液を濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲル（９：１−３：１−１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、更なる生成物６．７２ｇ（総収量１９．７ｇ、８１％収率）を得た。
【００８４】
工程８：式Ｉの化合物
【化２０】
窒素雰囲気下、(Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸フェニルエステル（１６．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３．４２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．７０ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中、ｒｔで撹拌しながら混合した。生成した懸濁液を還流まで加熱し、その間該懸濁液は無色溶液になった。還流下で約２０分間撹拌後に、固体が沈降した。還流下１．５時間撹拌後に、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び更なる０．１当量の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール及びＤＩＰＥＡを加えた。該反応混合物を更に１．５時間撹拌した。この後に、該反応混合物を加熱から取り外し、そしてｒｔまで冷却した。ｒｔまで冷却しながら、生成物が沈降するまで水（〜２４０ｍＬ）を加え、そして生成した自由流動性懸濁液を終夜撹拌した。この期間の最後に、生成した固体をろ取し、水で２回すすぎ、次いで高真空下で６時間乾燥して固体１５．４グラムを得た。これらの固体（及び、更なる〜１グラムのパイロットバッチ）をアセトン５０ｍＬ中にｒｔで撹拌しながらスラリーとし、次いで３倍容量の水（１５０ｍＬ）を加えた。該自由流動性懸濁液を終夜撹拌した。この後に、生成した固体をろ取し、水で２回すすぎ、次いで４８時間乾燥して固体の式Ｉの化合物１５．２グラムを得た。
1H ＮＭＲ (500 MHz、メタノール-d4、回転異性体) δppm 7.47 (dd, J=15.4, 8.8 Hz, 4 H), 7.31 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 4 H), 4.71 (dd, J=12.1, 6.1 Hz, 2 H), 4.54 (ddd, J=12.9, 2.5, 2.2 Hz, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 3.48 (dd, J=12.9, 1.4 Hz, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.06 - 3.14 (m, 4 H), 2.70 (td, J=13.6, 4.7 Hz, 1 H), 2.61 (td, J=13.5, 5.0 Hz, 1 H), 2.09 (dq, J=13.2, 6.6 Hz, 1 H), 1.95 (dq, J=13.3, 6.7 Hz, 1 H), 1.60 (ddd, J=13.9, 2.5, 2.3 Hz, 1 H), 1.51 (ddd, J=14.2, 2.6, 2.5 Hz, 1 H), 1.16 (s, 6 H), 1.14 (d, J=1.7 Hz, 6 H), 1.05 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.82 (s, 3 H), 0.81 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H)。13C NMR (126 MHz, メタノール-d4) δppm 173.6, 173.3, 161.1, 160.8, 144.8, 144.6, 133.82(2 C, s), 130.2 (4 C, s), 128.3 (4 C, s), 76.0, 76.0, 71.7, 71.7, 55.9, 55.2, 55.1, 51.8 (2 C, s), 51.1, 43.0, 40.4, 39.9, 39.3, 34.8, 33.7, 33.1, 32.4, 27.2 (2 C, s), 27.1 (2 C, s), 23.1, 22.8, 21.4, 21.1, 20.3, 19.8, 17.9, 17.7, m/z: 454.2 [M+]+。
【００８５】
工程９：実施例１
【化２１】
化合物１（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)酢酸（２６２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０．７６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＣ（１８２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）で処理し、そして該混合物を室温で７時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質のわずか〜５０％変換を示し、及びアミノ酸の自己カップリング由来の無水物の相当量を示した。該混合物を更なる２−(((９Ｈ−フロオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)酢酸（２６２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１８２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で終夜撹拌した。
【００８６】
該混合物をろ過し、そしてろ液を、２４ｇシリカゲルカラムで精製（酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出する）して、いくらかの非同定不純物を含むフィルムを得た。該物質を２４ｇシリカゲルで再精製（４％、次いで１０％メタノール／塩化メチレンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する）して、無色フィルムの１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)アセテート（１９７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、５９．２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝７３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)アセテート（１８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及び１−オクタンチオール（０．４２６ｍＬ、２．４５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＵ（７．４０μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理し、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。
【００８８】
該溶媒を窒素気流下で蒸発させ、そして該残渣を１２ｇシリカゲルカラムで精製（メタノール／塩化メチレン勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出する）して、無色ガラスの１−(３−((Ｒ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド−２−メチルプロパン−２−イル ２−アミノアセテート（１０５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８９】
実施例２
【化２２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１８８ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）及び４−(ジメチルアミノ)ピリジン（１２１ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２９ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液で処理し、そして該混合物をｒｔで２４時間撹拌した。該反応液をろ過してＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを除去し、そして該ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして更なるＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルウレアをろ過して除いた。該ろ液を１Ｍ ＫＨＳＯ４（３回）、水及び５％ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４)、そして濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジを用い、０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）によって精製して、固体の(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−(Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート（１６０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、６４．５％収率）を得た。
【００９０】
(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート（１６０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を４Ｍ 塩酸（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）／ジオキサンで処理し、そしてｒｔで撹拌した。１０分後、ＬＣ−ＭＳは、出発物質が＞９５％消費され、また該ピペリジンアミド結合の切断由来の副生成物（ｍ／ｚ＝２４０）がまた約１０％収率で形成したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５ｍＬ）に該反応液を滴下し、そして該混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。該抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして該粗生成物を精製（中圧Ｃ１８クロマトグラフィー（１３ｇカートリッジ）を使用し、そして０−７０％ Ａ／Ｂで溶出する）した。
流速： ３０ｍＬ／分
移動相： Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０．１％ＴＦＡ
Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０．１％ＴＦＡ
【００９１】
該生成物を含有する画分をプールし、ロータリーエバポレーターで濃縮して大部分のメタノール溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理してｐＨ８とし、そしてＤＣＭで抽出した。該抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して白色半結晶固体である生成物を得た。該固体をアセトニトリル／水（２ｍＬ／８ｍＬ）中に溶解し、そして濁った溶液を凍結及び乾燥して、固体の(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−(Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−アミノプロパノエート（６５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、４７．４％収率）を得た。
【００９２】
実施例３
【化２３】
化合物１（２１５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ），ＢＯＣ−Ｌ−バリン（２３１ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）及び４−(Ｄ−ジメチルアミノ)ピリジン（１３０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２４６ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液で処理し、そして該混合物をｒｔで４８時間撹拌した。該反応液をろ過してＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを除き、そして該ろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして更なるＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルウレアをろ過して除いた。該ろ液を１Ｍ ＫＨＳＯ４（３回）、水及び５％ ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジを使用し、そして０−７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製して、目的物の(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタノエート（１７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、６１．１％収率）を固体として得た。
【００９３】
(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタノエート（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液を、４Ｍ 塩酸／ジオキサン（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）で処理し、そしてｒｔで撹拌した。１０分後に、ＬＣ−ＭＳは出発物質が＞９５％消費されたことを示した。
【００９４】
該反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５ｍＬ）に滴下し、そして該混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして該粗生成物を中空Ｃ１８クロマトグラフィー（１３ｇカートリッジ）（０−７０％Ａ／Ｂで溶出する）によって精製した。
流速： ３０ｍＬ／分
移動相： Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０．１％ＴＦＡ
Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０．１％ＴＦＡ
【００９５】
該生成物を含有する画分を貯蔵し、ロータリーエバポレーターで濃縮してメタノール溶媒の大部分を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８まで処理し、そしてＤＣＭで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して半結晶性固体の生成物を得た。該固体をアセトニトリル／水（２ｍＬ／８ｍＬ）中に溶解し、そして該濁った溶液を冷凍しそして凍結乾燥して、(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−アミノ−３−メチルブタノエート（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、３７．４％収率）を固体として得た。
【００９６】
実施例４
【化２４】
化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、無水酢酸（０．１０４ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５．３８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を封したフラスコ中で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的物と２０％の残存出発物質を示した。該混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４酢酸塩緩衝液（５ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジを使用し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）（ＴＬＣの視覚化はセリウムモリブデンによる）によって精製した。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して固体を得た。該固体を１０％水性アセトニトリル中に溶解し、凍結乾燥して、１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル アセテート（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、５８．３％収率）をアモルファス固体として得た。
【００９７】
実施例５
【化２５】
化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、無水プロピオン酸（０．２８２ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３．８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液をｒｔで２４時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。該粗生成物を中空Ｃ１８クロマトグラフィー（１３ｇのＩＳＣＯカートリッジを使用し、０−８０％勾配ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで１０分間かけて溶出する）によって精製した。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、濃縮し、そして凍結乾燥して１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル プロピオネート（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、７９％収率）を固体として得た。
【００９８】
実施例６
【化２６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１（０．２１５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）にピリジン（０．１９２ｍＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてカルボノクロリダートクロロメチル（０．０８４ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）をＲＴで３分間かけて滴下した。開始時の不均一混合物はカルボノクロリダートクロロメチルの添加の最後の方には均一になった。該内容物をＲＴで１時間撹拌し、その間、ＬＣＭＳ（ルナ３μＣ１８ ４．６×３０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）は目的質量を有する主要ピークの存在を示した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、そしてプレパラティブクロマトグラフィーを行った。ＨＰＬＣ（フェノメネックス ルナ ＡＸＩＡ ５μＣ１８ ３０×１００ｍｍ；８分勾配；溶媒Ａ＝１０％ＭａＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。該目的画分を集めて、濃縮し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、クロロメチル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル カルボネート（０．１９ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、７３．４％収率）を得た。
【００９９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のクロロメチル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル カルボネート（０．１９ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）及びフマル酸（０．０２０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＲＴで連続して加えた。内容物を７０℃（油浴温度）で２０時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメックス ルナ ＡＸＩＡ ３０×１００ｍｍ；１０分勾配；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を行った。目的画分を集めて、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して(Ｒ,Ｅ)−３−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル)−２,８,８−トリメチル−５,１０,１４−トリオキソ−９,１１,１３−トリオキサ−４,６−ジアザヘプタデカ−１５−エン−１７−酸（０．０２２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１０．１１％収率）を得た。
【０１００】
得られた半固体をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に溶解し、そして終夜凍結乾燥して固体を得た。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０分（ＹＭＣ Ｓ５ コンビ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ；４分勾配；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４。純度：＞９６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例７
【化２７】
工程１：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の化合物１に、ピリジン（０．５３４ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ブロモエチル カルボノクロリダート（４１３ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔまでゆっくりと昇温し、そして４時間撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてＥＡ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間で分配した。該層を分離し、そして該ＥＡ層を更に０．５Ｎ ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄した。該ＥＡ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２５％−５０％ＥＡ／ヘプタン〜１００％ＥＡ）によって精製して、そして乾燥して２−ブロモエチル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル カルボネート（７９０ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ、９６％収率）を固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９７％、ｒｔ ４．００分；ＬＣＭＳ：６０６．３（Ｍ＋）。
【化２８】
【０１０２】
工程２：
２−ブロモエチル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イルカーボネート（７８０ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にモルホリンを加え、そして該反応液をｒｔで終夜撹拌した。該粗生成物を高真空下で乾燥後に、該残留ガラス物質をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／ヘプタン〜１００％ＥＡ〜５％ＭｅＯＨ／ＥＡ）によって精製して、１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−モルホリノエチルカーボネート（６２０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ、７９％収率）を発泡体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 回転異性体) δ 7.40-7.24 (m, 4H), 5.44 (dd, J=21.9, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (dt, J=21.1, 5.7 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (br d, 0.5H), 4.20 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.95 (m, 0.5H), 3.71 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.15 (dt, J=13.1, 2.6 Hz, 0.5H), 3.05 (d, J=12.7 Hz, 0.5H), 2.64 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.51 (t, J=4.4 Hz, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 6H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 0.97-0.76 (m, 10.5H)。ＨＰＬＣ純度：＞９９％、ｒｔ ３．２３分（クロマリス スピードロッド(Chromalith Speedrod)、Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ／水〜９０％ＭｅＯＨ／水と０．２％Ｈ３ＰＯ４、４分勾配、４ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ：６１１．３８（Ｍ＋）。
【０１０３】
塩酸塩の形成：
１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−モリホリノエチルカーボネート（２２２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（０．０８６ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。わずかなもやが溶液中に形成するまで、該混合物を簡単に音波処理し、次いで終夜速く撹拌した。該固体をろ過し、そして乾燥して固体（２２０ｍｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 回転異性体) δ 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.44 (m, 0.5H, 6.20 (m, 0.5H), 5.09 (s, 0.7H), 4.58 (m, 0.7H), 4.39 (m, 2H), 3.94 (M, 4H), 3.73 (t, J=11.9 Hz, 2H), 3.43-2.89 (m, 18H), 1.52-1.32 (m, 8H), 0.2 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.69 (m, 3H), 0.61 (m, 4H)。HPLC Purity：＞９９％、ｒｔ ３．２５分（クロマリス スピードロッド、Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ／水〜９０％ＭｅＯＨ／水と０．２％Ｈ３ＰＯ４、４分勾配、４ｍＬ／分）。
【０１０４】
実施例８
【化２９】
１−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ウレア（化合物１、３００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で窒素下、２５℃で撹拌しながら溶解し、次いでジベンジル ジイソプロピルホスホラミダイト（４５６ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１Ｈ−テトラゾール（９３ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液はいくらかの量の固体を含み、これは数分後に溶解した。Ｈ２Ｏ２（０．０２０ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を加え、そして数時間撹拌した。次いで、該反応液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してガラス状物質（５６０ｍｇ）を得て、このものをシリカゲル（３：１−１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ〜９：１の塩化メチレン／メタノール）上で精製して、生成物としてジベンジル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イルホスフェート（４６０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、９７％収率）のガラス状物質を得た。
【化３０】
【０１０５】
（有用性）
一般的に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグはケモカイン受容体活性の調整物質であると示されている。ケモカイン受容体活性の調整物質としての活性を示すことによって、該化合物はケモカイン及びそれらの同族受容体に関係するヒト疾患の処置において有用であると期待される。
【０１０６】
本発明のプロドラッグは、下記表Ｉに示す通り、化合物Ｉを超える改善された溶解度及び安定性の性質を供するように製造した。化合物１の溶解度は上で概説した方法によって測定される通り、ｐＨ６．６緩衝液中で０．０４７ｍｇ／ｍＬである。上記アッセイにて概説した方法によれば、ｐＨ１での化学安定性の半減期は３０時間であり、ｐＨ７．４では２２時間より大きい。表１において、水溶液安定性の半減期は該プロドラッグの化合物１への変換を意味する。
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０１０７】
熱力学的平衡水溶解度アッセイ
標準品
【０１０８】
校正標準品は、５ｍＬメタノール中で試料を０．５−０．７ｍｇ正確に秤量することによって調製する。該物質がメタノール中に完全に溶解しない場合には、他の溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）又は混合溶媒を使用する。
【０１０９】
＊該校正標準物質は、典型的にはアッセイの開始直前に新たに調製する。２点校正曲線を用いて、最終溶液の濃度を測定する。連続希釈法を該標準溶液について行う。
【０１１０】
被験試料の調製
該最終的な飽和溶液は、１．０ｍＬの適当な水性溶媒を１ドラムバイアル中の残存部の物質（〜１ｍｇ／１ｍＬ）に加えることによって調製する。該溶液を音波処理し、そして〜３０秒間渦巻く。該試料溶液をオービター上に置き、試料溶液を室温で１５−２４時間連続的に撹拌する。次いで、該最終的な飽和溶液を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、そして１００００ｒｐｍで〜２分間遠心分離する。該１．５ｍＬの容量はシリンジフィルターを満たすのに不十分であるので、該飽和溶液由来の上清をろ過せずにガラスＨＰＬＣバイアルに移す。この試料の調製方法は、該ろ過装置への非特異的な結合の効果を無効にする。
【０１１１】
ＬＣ定量化：
該標準品及び試料を、ＵＶ／ビスダイオードアレイ又は可変波長検出法のいずれかを用いるＨＰＬＣによって分析する。典型的な定量化波長は２１０又は２５４ｎｍであり；検出波長は検出感度を最適化するのに個別にカスタマイズすることができる。ＵＶ検出に加えて、関心ある該ＨＰＬＣ−ＵＶピークの同一性を確認するために、利用可能ならば、質量分析検出が推奨される。
【０１１２】
ＨＰＬＣ−ＵＶピークが標準校正曲線の直線部以下である場合には、被験水溶液の希釈を行う。典型的な希釈は、必要に応じて１００μＬ／９００μＬ（×１０）又は５００μＬ／５００μＬ（２×）を含む。
【０１１３】
試薬
ＨＰＬＣグレードの溶媒を使用する。
【０１１４】
溶液安定性のアッセイ
アセトニトリルストック溶液：該プロドラッグのアセトニトリルストック溶液を、５ｍＬ容量フラスコ中で１．５−２．０ｍｇの正確に秤量した化合物を５．０ｍＬのアセトニトリルに溶解することによって調製する。
【０１１５】
ｐＨ７．４緩衝希釈作業溶液：
薬物のｐＨ７．４緩衝作業溶液を、２０ｍＬシンチレーションバイアル中で１．５ｍＬの該アセトニトリルストック溶液を３．５ｍＬの安定性緩衝液に加えることによって調製し、非常に十分に混合する。３ｍＬシリンジを用いて、〜３ｍＬの溶液を引き抜き、ゲルマン０．４５μｍシリンジフィルターを用いてろ過してクリーンな１．５ｍＬのＬＣバイアル中にろ過する。このろ過溶液を用いて、研究の過程にわたって該プロドラッグの分解を評価する。標的濃度：９０−１２０μｇ／ｍＬ（７０％水溶液：３０％アセトニトリル）。
【０１１６】
ｐＨ１．０酸希釈作業溶液：
薬物のｐＨ１．０希釈作業溶液を、２０ｍＬシンチレーションバイアル中で１．５ｍＬの該アセトニトリルストック溶液を３．５ｍＬの安定性緩衝液に加えることによって調製し、非常に十分に混合する。３ｍＬシリンジを用いて、〜３ｍＬの溶液を引き抜き、ゲルマン０．４５μｍシリンジフィルターを用いてろ過してクリーンな１．５ｍＬのＬＣバイアル中にろ過する。このろ過溶液を用いて、研究の過程にわたって該プロドラッグの分解を評価する。標的濃度：９０−１２０μｇ／ｍＬ（７０％水溶液：３０％アセトニトリル）。
【０１１７】
上記の試料調製法に続いて、単一試料（ｎ＝１）を各ｐＨ条件用に調製する。次いで、該試料を３７℃で維持したＨＰＬＣオートサンプラー中に置き、試料を２４時間分析した。プロドラッグ残存（％）は、初期ピーク面積（ｔ＝０ｈ）に相対的に報告する。親への変換の半減期を算出することができる場合、ｔ１／２を得る。該プロドラッグからの親への変換の確認は、最終時点での試料のＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ分析によって得た。
典型的なＬＣパラメーターを以下に示す：
ＨＰＬＣシステム：ＨＰ１１００シリーズ、ヒューレットパッカード、ヒートオートサンプラー
分析用カラム：シネルジ(Synergi)４μ ハイドロ(Hydro)Ｃ１８、４．６×５．０ｃｍ、フェノメネックス(Phenomenex)
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：３７℃
流速：１．０ｍＬ／分
流入量：１０μＬ
移動相：Ａ：アセトニトリル
Ｂ：０．１％リン酸／水
実行時間：１４．０分
典型的なＬＣＭＳパラメーターを以下に示す。
ＬＣ−ＭＳシステム：サーベイヤーＨＰＬＣシステム、
サーモフィンガン(ThermoFinnigan) ＬＣＱ デカ(Ｄｅｃａ) ＸＰ マックス(Ｍａｘ)（イオン トラップ)
分析用カラム：シネルジ(Synergi)４μ ハイドロ(Hydro)Ｃ１８、４．６×５．０ｃｍ、フェノメネックス
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：２２℃
流速：１．０ｍＬ／分
流入量：５μＬ
移動相：Ａ：９５％アセトニトリル／ ５％ ２０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ： ５％アセトニトリル／９５％ ２０ｍＭ酢酸アンモニウム
ＬＣＱパラメーター
シース(Sheath)流速：８１．６４
オー(Aux)／シープ(Sweep)流速：１９．０１
電流（μＡ）：１０．８９
電圧（ｋＶ）：５．００
キャピラリー（著作権）：３４８．１０
キャピラリー電圧（Ｖ）：３０．４４
【０１１８】
哺乳動物ケモカイン受容体は、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫細胞機能を妨害したり又は促進する標的を供する。ケモカイン受容体機能を阻害したり又は促進する化合物は、治療目的のために免疫細胞機能を調整するのに特に有用である。
【０１１９】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の１個以上のプロドラッグに関し、該化合物は広範囲の炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患を（例えば、喘息及びアレルギー性疾患、病原体（当然ながら、ウイルスを含む）による感染、並びに自己免疫病状（例えば、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症）の予防及び／又は治療において有用であると信じる。
【０１２０】
例えば、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物は投与して、炎症性又は感染性の疾患を阻害する（すなわち、軽減する又は予防する）ことができる。結果として、１個以上の炎症性プロセス（例えば、白血球の移動、接着、走化性、エクソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症性メディエータの放出を阻害する。
【０１２１】
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１個以上の機能を促進する本発明の化合物は投与して、免疫性又は炎症性応答（例えば、白血球の移動、接着、走化性、エクソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症性メディエータの放出を刺激（誘発する又は増大する）して、結果として炎症性プロセスの有益な刺激を生じる。例えば、好酸球は補充されて寄生虫感染症と闘うことができる。加えて、上記の炎症性、アレルギー性及び自己免疫性の疾患の処置はまた、ケモカイン受容体の内在化の誘発または細胞の移動の誤った指図を生じる様式での化合物の運搬による細胞上の受容体の発現の低下を生じるのに十分な化合物の運搬を考慮する場合には、哺乳動物ケモカイン受容体の１個以上の機能を促進する本発明の化合物を考慮することができる。
【０１２２】
霊長類（例えば、ヒト）に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、哺乳動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯種、ネズミ種を含むが、これらに限定されない）を処置することができる。しかしながら、該方法はまた他の種（例えば、鳥類）に実施することもできる。上記の方法において処置する対象は、ケモカイン受容体活性の調整が所望される哺乳動物の雄性又は雌性である。本明細書で使用する「調整」とは、拮抗作用、作動作用、部分的拮抗作用及び／又は部分的作動作用を含むことを意図する。
【０１２３】
ケモカイン受容体機能の阻害剤で処置することができるヒト又は他の種の疾患又は病気は以下を含むが、これらに限定されない：炎症性又はアレルギー性の疾患及び病気（例えば、呼吸アレルギー疾患（例えば、喘息）、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シャルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性せきつい炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎に関係するＩＬＤ）；全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）；混入したトリプトファンの摂取に起因する好酸球増加−筋痛症候群；昆虫刺傷アレルギー；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病）；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶反応（例えば、移植術におけるもの）（例えば、同種移植拒絶反応又は移植片対宿主病を含む）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（例えば、Ｔ−細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹）；血管炎（例えば、壊死性、皮膚、及び過敏性の血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴なう癌）。阻害すべき所望しない炎症性応答を処置することができる他の疾患又は病気としては例えば、以下のものを含むが、これらに限定されない：再かん流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎。ケモカイン受容体機能の阻害剤で処置することができるヒト又は他の種の感染性の疾患又は病気は、ＨＩＶを含むが、これに限定されない。
【０１２４】
ケモカイン受容体機能の促進剤で処置することができるヒト又は他の種の疾患又は病気は以下のものを含むが、これらに限定されない。免疫抑制（例えば、免疫不全症候群（例えば、ＡＩＤＳまたは他のウイルス感染症）を有する個体；放射線療法、化学療法、自己免疫疾患のための療法、または薬物療法（例えば、コルチコステロイド治療）を受けている個体（免疫抑制を生じる）における免疫抑制）；受容体機能の先天性欠損もしくは他の原因に起因する免疫抑制；感染性疾患（例えば、寄生虫性疾患（例えば、蠕虫感染症）を含むが、これらに限定されない；例えば、線虫（円虫類）；（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリア症)；二生吸虫類（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫類（サナダムシ類）（エキノコックス症、無鉤条虫症、神経脳嚢虫症）；内臓蠕虫、臓器幼虫移行症(visceral larva migraines)（例えば、トキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキス種、フォカネマ種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、犬鉤虫）。従って、本発明の化合物は広範囲の炎症性、感染性及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び治療に有用である。
【０１２５】
加えて、上述の炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の処置はまた、ケモカイン受容体の内在化の誘発または細胞の移動の誤った指図を生じる様式での化合物の運搬による細胞上の受容体の発現の低下を生じるのに十分な化合物の運搬を考慮する場合には、ケモカイン受容体機能の促進剤を考慮することができる。
【０１２６】
別の態様において、本発明を用いて、Ｇタンパク質共役受容体の推定の特異的なアゴニスト又はアンタゴニストを評価することができる。本発明は、ケモカイン受容体の活性を調整する化合物のためのスクリーニングアッセイの調製及び実行における、式（Ｉ）の化合物の１個以上のプロドラッグの使用に関する。その上、本発明の化合物は、例えば競合的な阻害によって、又はその公知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準物質として、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確立しまたは決定するのに有用である。新しいアッセイ又はプロトコールを開発するとき、本発明の化合物を用いてそれらの有効性を試験することができる。具体的には、該化合物を市販キット（例えば、上述の疾患が関与する薬学研究における使用のためのもの）中で供することができる。本発明の化合物はまた、該ケモカイン受容体の推定の特異的な調整物質として有用である。加えて、相互作用の特異的な部位を画定するのに役立ち得る、これら受容体上で結合しない化合物の例として又は該受容体上で活性な化合物の構造上の改変体のいずれかとして役立てることによって、本発明の化合物をケモカイン受容体であると考えられていないＧタンパク質共役受容体の特異性を調べるのに利用することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを用いて以下の傷害を治療し又は予防する；関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、出血性ショック、敗血症症候群、虚血後再かん流傷害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、ＨＩＶ、ＨＩＶ認知症、非インスリン依存型糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、ぜん虫寄生感染症、アレルギー性結腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増多症、好酸球性蜂巣炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬剤誘発性好酸球増多症、嚢胞性線維症、チャーグ ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、大腸癌、フェルティ症候群、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、アルツハイマー疾患、糸球体腎炎および全身性エリテマトーデス。
【０１２８】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを用いて、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、鬱血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、及び皮膚炎症性疾患から選ばれる、炎症性障害を治療し又は予防する。
【０１２９】
別の態様において、該化合物のプロドラッグを用いて、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、炎症性腸疾患および多発性硬化症から選ばれる炎症性障害を治療し又は予防する。
【０１３０】
炎症性、感染性及び免疫調節性の障害及び疾患（例えば、喘息及びアレルギー性疾患、並びに自己免疫病理、及び上述の病理を含む）を予防し及び治療するための組合せ治療は、本発明の化合物とその有用性が知られる他の化合物との組合せによって例示される。例えば、炎症の治療又は予防において、本発明の化合物を抗炎症薬又はアレルギー薬（例えば、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキンインヒビター（例えば、インターロイキン−１インヒビター）、腫瘍壊死因子インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の合成のインヒビター又は酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド性抗炎症性剤、ホスホジエステラーゼインヒビター、又はサイトカイン−抑制抗炎症性剤）と組み合わせて（例えば、アセタミトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル(fentaynl)、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、非ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロン アルファ）等の化合物と組み合わせて）使用することができる。同様に、本発明の化合物は、鎮痛剤；増強剤（例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム）；充血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ−エフェドリン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン）；利尿薬；および、鎮痛性または非鎮痛性の抗ヒスタミン剤、と一緒に投与することができる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は軽減に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。該他の薬物は、通常使用される経路及び量によって、従って本発明の化合物と同時期に又は連続して投与することができる。本発明の化合物を１個以上の他の薬物と同時期に使用するとき、本発明の化合物に加えて該他の薬物を含有する医薬組成物を使用することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１個以上の他の有効成分をも含む医薬組成物を含む。
【０１３１】
別々に投与するかあるいは同じ医薬組成物中でのいずれかで投与する、本発明の化合物と組み合わせ得る他の有効成分の例は、以下のものを含むが、これに限定されない。（ａ）インテグリンアンタゴニスト（例えば、セレクチン、ＩＣＡＭ及びＶＬＡ−４に対するもの）；（ｂ）ステロイド（例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン）；（ｃ）免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制剤）；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）（例えば、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンロラタジンなど）；（ｅ）非ステロイド性抗喘息剤（例えば、ｂ２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド性炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジック酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン(zidometacin)及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン誘導体（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト；（ｊ）コレステロール低下薬（例えば、ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン及び他のスタチン）、隔離剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート)及びプロブコール；（ｋ）抗糖尿病剤（例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、アルファ−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンの調製物（インターフェロン アルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロン アルファ−Ｎ３、インターフェロン ベータ−１ａ、インターフェロン ベータ−１ｂ、インターフェロン ガンマ−１ｂ）；（ｍ）抗ウイルス化合物（例えば、エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビン）；（ｎ）他の化合物（例えば、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、抗代謝産物（例えば、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン）、および細胞毒性癌化学療法剤）。第２有効成分に対する本発明の重量比は変えることができ、そして各成分の有効量に依存する。
【０１３２】
一般的に、各々の有効量を使用する。従って、例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるとき、該ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は通常、約１０００：１〜１：１０００の範囲であるか、あるいは約２００：１〜１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せは通常はまた上記の範囲内であるが、しかし、いずれの場合にも各有効成分の有効量を使用すべきである。
【０１３３】
該化合物は、治療学的に有効な量で哺乳動物に投与する。「治療学的に有効な量」とは、単独でまたは別の治療薬と組み合わせて投与するとき、血栓塞栓性疾患状態又は該疾患の進行を防止し又は軽減するのに有効である量を意味する。
【０１３４】
用量及び製剤化
本発明の化合物は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル剤（これらの各々は徐放性または持続放出性の製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤）で投与することができる。それらはまた、いずれも医薬分野における当業者によく知られる剤形を用いて、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態で投与することができる。そのものは、単独で投与することができるが、通常は投与の選択した経路及び標準的な薬務に基づいて選択された医薬的な担体と一緒に投与する。
【０１３５】
本発明の化合物の投与計画は、当然に公知の因子（例えば、ある薬剤の薬物動態的な性質並びにその投与の様式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的な状態、および体重；症状の性質及び程度；併用処置の種類；処置の回数；投与の経路；患者の腎臓及び肝臓の機能、所望する効果）に応じて変える。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を予防し、対抗し、又は抑止するのに必要な薬物の有効量を決定し及び処方することができる。
【０１３６】
一般的な指針の目的で、各有効成分の１日経口用量は、示す効果のために使用するとき、１日当り約０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、または約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間、あるいは約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲に及ぶ。静脈内の場合には、該用量は、定速注入の間、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲に及ぶ。本発明の化合物を、１日１回用量で投与することができ、または全１日投与量を１日、２回、３回若しくは４回の分割用量で投与することができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所的な使用によってまたは経皮パッチを用いる経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮運搬システムの形態で投与するとき、該投与用量は当然に、該投与計画の間、間欠的よりもむしろ連続的である。
【０１３８】
該化合物は典型的に、投与の意図する形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して適当に選択されそして通常の薬務と一致した、適当な医薬的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中でまとめて医薬的な担体と呼称する）との混合物で投与する。
【０１３９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合には、該有効薬物成分を、経口用の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができ；液体の形態での経口投与の場合には、該経口薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。その上、所望したりまたは必要とする場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤をも該混合物中に含むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、コーンシロップ）、天然および合成のガム（例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど）を含む。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤としては例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、リポソーム運搬システム（例えば、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン）から形成することができる。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合することもできる。該ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換されたポリリシンを含み得る。その上、本発明の化合物は、薬物の徐放を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体）と結合することもできる。
【０１４２】
投与に適当な剤形（医薬組成物）は、用量単位当り有効成分の約１ミリグラム〜約１００ミリグラムを含み得る。これらの医薬組成物において、該有効成分は通常、該組成物の総重量ベースで約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０１４３】
ゼラチンカプセル剤は、有効成分及び粉末担体（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含み得る。同様な希釈剤を使用して、圧縮錠を製造することができる。錠剤及びカプセル剤は共に、長時間にわたる薬物の連続的な放出を供するために持続性放出製品として製造することができる。圧縮錠は、いずれの不快な味をマスクし及び該錠剤を空気から防止するために糖衣又はフィルムコート、あるいは胃腸管中での選択的な崩壊のための腸溶性コーティングであり得る。
【０１４４】
経口投与のための液体剤形は、患者の受理を増大させるために、着色剤及び芳香剤を含み得る。
【０１４５】
一般的に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、及び関連糖類溶液、及びグリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）は非経口液剤のための適当な担体である。非経口投与のための液剤は、該有効成分の水溶性塩、適当な安定化剤、及び必要ならば緩衝物質を含み得る。抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸）の単独又は組み合わせのいずれかは適当な安定化剤である。また、クエン酸及びその塩、及びＥＤＴＡナトリウムが使用される。加えて、非経口液剤は保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノール）を含み得る。
【０１４６】
適当な医薬担体は、レミングトンの製薬化学(Remington's Pharmaceutical Sciences), Mack Publishing Company（これは本分野の標準的な参考テキストである）中に記載されている。
【０１４７】
本発明の化合物の投与のための代表的な有用な医薬剤形を以下に例示することができる。
【０１４８】
カプセル剤
多数の単位カプセルを、標準的な２個の硬ゼラチンカプセル（各々、粉末状の有効成分の１００ミリグラム、ラクトースの１５０ミリグラム、セルロースの５０ミリグラム、及びステアリン酸マグネシウムの６ミリグラムを有する）を充填することによって製造することができる。
【０１４９】
軟ゼラチンカプセル
消化され易い油（例えば、大豆油、綿実油、オリーブ油）中の有効成分の混合物を調製し、このものを容積移送式真空ポンプによってゼラチン中に注入して、有効成分の１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセルを形成することができる。該カプセル剤は洗浄及び乾燥すべきである。
【０１５０】
錠剤
錠剤は、用量単位が有効成分の１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素の０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウムの５ミリグラム、微結晶セルロースの２７５ミリグラム、デンプンの１１ミリグラム、及びラクトースの９８．８ミリグラムとなるように、通常の方法によって製造することができる。適当なコーティングを行って、食味を増大したり吸収を遅延することができる。
【０１５１】
注射剤
注射による投与のために適当な非経口組成物を、１０％容量比のプロピレングリコールおよび水中で１．５％重量比の有効成分を撹拌することによって製造することができる。該溶液は、塩化ナトリウムで等張とし、滅菌すべきである。
【０１５２】
懸濁剤
水性懸濁剤を、各５ｍＬが微粉砕された有効成分の１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウムの２００ｍｇ、安息香酸ナトリウムの５ｍｇ、ソルビトール溶液Ｕ.Ｓ.Ｐ.の１．０ｇおよびバニリンの０．０２５ｍＬを含むように、経口投与のために製造することができる。
【０１５３】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせるとき、例えば１日用量は、患者の体重のキログラム当り、本発明の化合物の約０．１〜１００ミリグラムおよび第２抗凝固剤の約１〜７．５ミリグラムであり得る。錠剤の剤形の場合、本発明の化合物は通常、用量単位当り約５〜１０ミリグラムの量で、および第２抗凝固剤を用量単位当り約１〜５ミリグラムの量で存在し得る。
【０１５４】
上記の第２治療剤の２個以上を本発明の化合物と一緒に投与する場合、通常典型的な１日用量および典型的な剤形での各組成物の量は、組み合わせて投与するときの該治療剤の相加的または相乗的な効果を考慮して、単独で投与するときの該剤の通常の用量と比べて減少することができる。特に、１回用量単位として供するとき、該組み合わせる有効成分の間の化学的な相互作用についての可能性が存在する。この理由のため、本発明の化合物と第２治療剤を１回用量単位で組み合わせるとき、有効成分は１回用量単位で組み合わせるが、該有効成分の間の物理学的な接触が最小となる（すなわち、減少する）ように、それらを製剤化する。例えば、１つの有効成分を腸溶コーティングし得る。該有効成分の１つを腸溶コーティングすることによって、該組合せる有効成分の間の接触を最小とすることが可能であるだけでなく、胃腸管中でのこれらの成分の１つの放出を制御して、その結果これらの成分の１つが胃で放出されるのでなく、むしろ腸で放出されるように制御することもできる。該有効成分の１つはまた、胃腸管全般にわたる徐放を有効としおよび該組み合わせる有効成分の間の物理学的接触を最小とするように役立つ物質を用いてコーティングすることができる。その上、徐放性成分を更に腸溶コーティングして、この成分の放出が腸内でのみ起こるようにすることもできる。更なる別の方法が、有効成分を更に隔てるために、１成分が徐放性および／または腸溶性の高分子でコーティングされておりおよび他方の１成分がまた低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの高分子または当該分野で知られる他の適当な物質を用いてコーティングされた、組合せ製品の製剤化に関与する。該高分子コーティングは、他の成分との相互作用に対する更なる障壁を形成するのに役立つ。
【０１５５】
これらの方法、並びに本発明の組み合わせ製品の成分の間での接触を最小とする他の方法は、１回剤形で投与するかまたは別形態であるが同一様式によって同時に投与するかのいずれでも、本明細書の開示で意図する限り、当業者にとって容易に明白であろう。
【０１５６】
本発明を詳細に且つその具体的な実施態様を参照して記載するが、様々な変化および改変を発明の精神および範囲を逸脱することなく、それらに行うことができることは、当業者にとって明白であろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、ケモカイン受容体活性のピペリジニル調節薬のプロドラッグ、該化合物を含有する医薬組成物、並びに炎症性疾患、アレルギー性及び自己免疫性疾患、特に関節リウマチ及び移植拒絶反応の治療及び予防のための剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、分子量６−１５ｋＤａの走化性サイトカインであり、これは様々な細胞によって放出されて、他の細胞タイプのなかでも、単球、マクロファージ、Ｔ及びＢリンパ球、好酸球、好塩基球、及び好中球を誘起し及び活性化する。アミノ酸配列の最初の２つのシステインが１個のアミノ酸によって区切られているか（ＣＸＣ）又は隣接している（ＣＣ）かどうかに依存して、２つの主要なクラスのケモカイン、ＣＸＣ及びＣＣが存在する。該ＣＸＣケモカイン（例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は主として好中球及びＴリンパ球にとって走化性であり、一方で該ＣＣケモカイン（例えば、ランテス(ＲＡＮＴＥＳ)、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４及びＭＣＰ−５）及びエオタキシン（−１及び−２）は他の細胞タイプのなかでも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球にとって走化性である。
【０００３】
該ケモカインはＧタンパク質共役７膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面受容体（「ケモカイン受容体」と呼ばれる）と結合する。それらが同族リガンドと結合すると、ケモカイン受容体は会合三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを変換し、結果、他の応答のなかでも、細胞内カルシウム濃縮の急激な増加、細胞形の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒、及び細胞移動の促進を生じる。以下の特徴的なパターンを有するＣＣケモカインと結合し又はそれに応答する少なくとも１０個のヒトケモカイン受容体が存在する：ＣＣＲ−１（又は、「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ランテス］、ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は、「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ランテス、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）、［ＴＡＲＣ、ＭＤＣ］；ＣＣＲ−５（又は、「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ランテス、ＭＩＰ−１β］；ＣＣＲ−６（又は、「ＣＫＲ−６」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］；ＣＣＲ−７（又は、「ＣＫＲ−７」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］；ＣＣＲ−８（又は、「ＣＫＲ−８」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９］；ＣＣＲ−１０（又は、「ＣＫＲ−１０」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］；及び、ＣＣＲ−１１［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２及びＭＣＰ−４］。
【０００４】
哺乳動物ケモカイン受容体に加えて、哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスが、ケモカイン受容体の結合性質を有する感染した細胞、タンパク質中で発現することが分かっている。ヒトＣＣケモカイン（例えば、ランテス及びＭＣＰ−３）は、これらのウイルス的にコードされた受容体によってカルシウムの急激な動員を引き起こし得る。受容体の発現は、感染に対する正常な免疫システムの監視及び応答の破壊を許すことによって、感染への許容状態となり得る。加えて、ヒトケモカイン受容体（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５及びＣＣＲ８）は、微生物（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））によって哺乳動物細胞の感染症のコレセプターとして作用し得る。
【０００５】
該ケモカイン及びそれらの同族受容体は、炎症性、感染性及び免疫調節性の障害及び疾患（例えば、喘息及びアレルギー性疾患を含む）、並びに自己免疫病状（例えば、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症）の重要なメディエーターとして関与するとみなされている（総説：非特許文献１乃至４を参照）。例えば、該ケモカインマクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）及びその受容体ＣＣケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）は、白血球を炎症部位へ誘引する際、及び続くこれらの細胞を活性化する際に極めて重要な役割を果たしている。該ケモカインＭＩＰ−１αがＣＣＲ−１と結合するとき、それは細胞内カルシウム動員の急激な増大、細胞接着分子の発現、細胞脱顆粒、及び白血球移動の促進を誘発する。
【０００６】
加えて、ヒトにおけるＭＩＰ−１αの走化性の実証は、実験的に供されている。ヒト被験者はＭＩＰ−１αを皮内注射されると、注射部位への白血球の急激で重大な流入を被る（非特許文献５を参照）。
【０００７】
該ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の重要性の実証は、遺伝子操作されたマウスを用いる実験によって供されている。ＭＩＰ−１α−／−マウスは正常な数の白血球を有していたが、免疫チャレンジ後のウイルス炎症の部位中へ単球を補充することは不可能であった。最近、ＭＩＰ−１α−／−マウスは、コラーゲン抗体誘起性関節炎に対して抵抗性であることが分かった。同様に、ＣＣＲ−１−／−マウスは、インビボでＭＩＰ−１αでチャレンジされたとき、好中球を補充することは不可能であった；その上、ＣＣＲ−１ヌルマウスの末梢血好中球は、ＭＩＰ−１αへの応答の際に移動せず、よって該ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ相互作用の特異性が実証されている。該ＭＩＰ−１α−／−及びＣＣＲ−１−／−動物の生存能力及び一般的な正常な健康は、該ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の破壊が生理学的な危機を誘起しないという点で注目に値するものである。まとめると、これらのデータは、ＭＩＰ−１αの作用を遮断する分子は多数の炎症性疾患及び自己免疫疾患を処置する際に有用であろうとの１つの結論を導く。この仮説は今回、以下に記載する多数の異なる動物疾患モデルにおいて立証された。
【０００８】
ＭＩＰ−１αは関節リウマチを有する患者の滑液及び血液中で上昇することが知られる。その上、いくつかの研究は、関節リウマチを処置する際に該ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ１相互作用の拮抗作用の潜在的な治療学的価値を実証している。
【０００９】
ＣＣＲ−１はまた、ケモカインのランテス、ＭＣＰ−３、ＨＣＣ−１、Ｌｋｎ−１／ＨＣＣ-２、ＨＣＣ−４及びＭＰＩＦ−１に対する受容体でもあることをまた留意すべきである（非特許文献６を参照）。本明細書中に記載する式（Ｉ）の新規な化合物は該ＣＣＲ−１受容体との結合によってＭＩＰ−１αを拮抗すると推定されるので、この化合物はまたＣＣＲ−１によって媒介される上記リガンドの作用の有効なアンタゴニストともなる可能性がある。従って、本明細書中で「ＭＩＰ−１αの拮抗作用」と記載する場合、これは「ＣＣＲ−１のケモカイン刺激の拮抗作用」に相当するものであると仮定されるべきである。
【００１０】
最近、多数のグループがＭＩＰ−１αの小分子アンタゴニストの開発を記載している（総説：非特許文献７を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Carter, P.H.による、Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510
【非特許文献２】Trivediらによる、Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191
【非特許文献３】Saundersらによる、Drug Disc. Today 1999, 4, 80
【非特許文献４】Premackらによる、Nature Medicine 1996, 2, 1174
【非特許文献５】Brummet, M.E.による、J. Immun. 2000, 164, 3392-3401
【非特許文献６】Carter, P.H.による、Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510-525
【非特許文献７】Carson, K.G.らによるAnn. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158
【発明の概要】
【００１２】
従って、本発明は、ＭＩＰ−１α若しくはＣＣＲ−１受容体活性のアンタゴニスト若しくは部分アゴニスト／アンタゴニストのプロドラッグ、又はそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
本発明は、医薬的に許容し得る担体、及び治療有効量の本発明の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩形態を含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の本発明の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩形態を投与することを含む、関節リウマチ及び移植拒絶反応を処置する方法を提供する。
【００１５】
本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の本発明の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩形態を投与することを含む、炎症性疾患を処置する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、療法における使用のためのピペリジニル誘導体のプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明は、炎症性疾患の処置のための医薬の製造のためのピペリジニル誘導体のプロドラッグの使用を提供する。
（発明の詳細な記載）
【００１８】
１実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
の新規な化合物のプロドラッグ若しくはその立体異性体又はそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１９】
本発明は、ＣＣＲ−１活性の公知の阻害剤、例えば出願US2007/0208056 A1（2007年９月６日公開、出願人に譲渡）中に記載されたピペリジニル誘導体と比較して予測し得ない有利なプロフィールを有するピペリジニル化合物のプロドラッグを提供する。
【００２０】
これらのプロドラッグは、薬物の製剤化及び保存の目的のための改善された浸透性、溶解度及び／又は安定性を有する化合物を得るために製造した。
【００２１】
これらのプロドラッグ又はその医薬的に許容し得る塩は、以下の構造を有する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物を含む。
【表６】
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、及び治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含有する、医薬組成物に関する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、ケモカイン又はケモカイン受容体の活性の調節のための方法に関する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、ＣＣＲ−１受容体活性の調節のための方法に関する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、ＣＣＲ−１受容体によって媒介される、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ランテスの活性の調節、好ましくはＭＩＰ−１α活性の調節のための方法に関する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、障害を処置するための方法であって、該障害が、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、及び他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、及び腎線維症から選ばれる方法に関する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法に関する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、炎症性腸疾患を処置するための方法に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、クローン病を処置するための方法に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、乾癬を処置するための方法に関する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、全身性エリテマトーデスを処置するための方法に関する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、多発性硬化症を処置するための方法に関する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、関節リウマチを処置するための方法に関する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、乾癬性関節炎を処置するための方法に関する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、多発性骨髄腫を処置するための方法に関する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒を処置するための方法に関する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、肝細胞癌を処置するための方法に関する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、骨粗しょう症を処置するための方法に関する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、腎線維症を処置するための方法に関する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患、例えばＣＣＲ−１によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を処置するための方法に関する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを投与することを含む、ＣＣＲ１活性の調節のための方法に関する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、障害の処置のための医薬の製造における１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用であって、該障害が、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、及び他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、及び腎線維症から選ばれる、該使用に関する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、療法における使用のための１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグに関する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物に関する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ケモカイン又はケモカイン受容体の活性の調節のための方法に関する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ＣＣＲ−１受容体活性の調節のための方法に関する。
【００４８】
更に別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、該ＣＣＲ−１受容体によって媒介される、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ランテスの活性の調節、好ましくはＭＩＰ−１α活性の調節のための方法に関する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、障害を処置するための方法であって、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、及び他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、及び腎線維症から選ばれる方法に関する。
【００５０】
更に別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、炎症性疾患、好ましくはＣＣＲ−１によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患を処置するための方法に関する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ＣＣＲ−１活性の調節のための方法に関する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、障害の処置のための医薬の製造における、１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物の使用であって、該障害が、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、及び他の癌、好ましくはクローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば眼の結膜における皮膚及び肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗しょう症、及び腎線維症から選ばれる、該使用に関する。
【００５３】
更に別の実施態様において、本発明は、療法における１つ以上の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ及び１つ以上の有効成分を含有する医薬組成物に使用に関する。
【００５４】
本発明は、本発明に資する精神又は本質を逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得る。本発明はまた、本明細書中に記載する本発明の別態様の全ての組合せをも包含する。本発明のいずれか及び全ての実施態様は、本発明の更なる実施態様を記載するためにいずれかの他の実施態様と組み合わせて採用し得ると理解される。その上、ある実施態様のいずれかの要素は更なる実施態様を記載するために該実施態様のいずれか由来のいずれか及び全ての他の要素と組み合わせ得る。
【００５５】
（定義）
本明細書中に記載する化合物は不斉中心を有し得る。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性又はラセミの形態で単離され得る。光学活性体を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割又は光学活性な出発物質からの合成）がよく知られる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた本明細書中に記載する化合物に存在し得て、そして全てのそのような安定な異性体は本発明に考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されるが、それらは異性体の混合物として又は分離された異性体の形態として単離し得る。具体的な立体化学又は異性体形態を具体的に示さない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミの形態及び全ての幾何異性体の形態が意図される。
【００５６】
式Ｉの化合物の１つのエナンチオマーは、他のものと比較して優れた活性を示し得る。従って、立体異性体の全ては本発明の一部であると考える。必要ならば、該ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いるＨＰＬＣによって、または当業者にとって知られる分割剤を用いる分割によって達成され得る。
【００５７】
用語「医薬的に許容し得る」は本明細書中、健全な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症を伴なうことなくヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適当であり、合理的な利益／危険の比率と釣り合った、範囲内にある、これら化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する「医薬的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸又は塩基の塩を形成することによって修飾される、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例は、塩基性残基（例えば、アミン）の無機又は有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ又は有機塩基の塩、等を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。例えば、該通常の非毒性塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸など）から誘導される塩；有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸及びイセチオン酸など）から製造される塩、を含む。
【００５９】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、通常の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から製造し得る。一般的に、該塩は、これらの化合物の酸または塩基形態を定量的な量の塩基又は酸と水若しくは有機溶媒又はその２つの混合液中で反応させることによって製造することができ；一般的には、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル）が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418（この開示は引用することによって本明細書中に取り込む）中に記載されている。該引例は引用することによって本明細書中に取り込む。
【００６０】
加えて、式Ｉの化合物は、それらの製造に続いて、好ましくは単離及び精製して、重量比で等量又は９９％以上の量の式Ｉの化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含有する組成物を得て、次いでこのものを本明細書中に記載する通り使用又は製剤化する。式Ｉの該「実質的に純粋な」化合物はまた本発明の一部として本明細書中に考慮される。
【００６１】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で又は純粋な若しくは実質的に純粋な形態のいずれかであると考慮される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかで不斉中心を有し得て及び／又は結晶多形を示し得る。結果として、式Ｉの化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態、又はその混合物で存在し得る。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー又はエナンチオマーの生成物を製造するとき、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィー法又は分別結晶法）によって分離することができる。
【００６２】
「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度にまでの単離および有効な治療剤への製剤化に生き残るのに十分に頑強である化合物を示すことを意図する。本発明は、安定な化合物を具体化することを意図する。
【００６３】
「治療学的に有効な量」とは、本発明の化合物の単独の量、又は特許請求する化合物の組合せの量、又は本発明の化合物をＭＩＰ−１αを阻害するのに有効な又は炎症性疾患を治療若しくは予防するのに有効な他の有効成分と組み合わせた量を含むと意図する。
【００６４】
本明細書中で使用する「処置する」又は「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を含み、例えば以下を含む：（ａ）哺乳動物で生じる疾患状態（特に、該哺乳動物は該疾患に罹り易いが、未だ罹ったものと診断されていないとき）を予防すること；（ｂ）該疾患状態を抑制すること、すなわちその進行を抑止すること；及び／又は（ｃ）該疾患状態を軽減すること、すなわち該疾患状態の退行を引き起こすこと。
【００６５】
（合成）
本発明の化合物を、以下の実施例、反応スキーム及びその記載、並びに当業者によって使用可能な関連文献の製法に示す通り製造した。これらの反応のための典型的な試薬及び製法を本明細書中以下に記載する。
【００６６】
式１．３の化合物を、スキーム１に概説する方法に従って製造することができる。化合物１を出発として、適当なリン酸化試薬と反応させ、続いて例えば過酸化水素で酸化することにより、保護されたリン酸エステル化化合物１．２を供することができる。この変換反応に使用可能な保護基は、例えばアリル及びベンジルであり、そして有機合成分野の当業者はこの製法のために他の保護基をも利用可能であろうと理解する。該保護基の除去により、式１．３の化合物を供することができる。
【化２】
【００６７】
式２．１、２．３及び２．４の化合物は、スキーム２に概説する方法に従って製造することができる。化合物１を様々なカルボン酸、酸無水物又は酸クロリドとカップリング反応させることにより、一般式２．１の化合物を供することができ、このものは最終アナログへの加水分解による更なる修飾を要することがある。保護したアミノ酸誘導体の標準的なカップリング反応、続く標準的な方法を用いたアミノ基の脱保護により、式２．３の化合物を供することができる。化合物１を官能化したクロロギ酸エステル（例えば、化合物２．４）と反応させることにより、化合物２．２を得ることができ、このものは更に求核体（例えば、モルホリン）と反応させて化合物２．５を得ることができる。
【化３】
【００６８】
一般的な構造式３．４及び３．５の化合物は、スキーム３に概説する方法に従って製造することができる。該メチルチオメチルエーテル３．１は、化合物３．１をＤＭＳ及び無水酢酸と反応させることによって製造することができる。化合物３．３を適当な活性化試薬（例えば、ＮＢＳ又はＣｕＢｒ２）と反応させ、続いて求核体（例えば、リン酸、乳酸又はアミノ酸の塩）と反応させることにより、化合物３．４及び３．５を得ることができる。
【化４】
【００６９】
式４．３の化合物は、スキーム４に概説する方法に従って製造することができる。化合物１をクロロギ酸クロロメチルと適当な溶媒中で塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応することにより、化合物４．１を得ることができる。化合物４．１を保護したアミノ酸誘導体と塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で反応させることにより、化合物４．２を得ることができる。該アミノ酸成分の脱保護により、化合物４．３を得ることができる。この方法に従って製造することができる化合物はまたスキーム４に示す。
【化５】
【００７０】
化合物４．１は、スキーム５に示す通り様々な更なるプロドラッグアナログを製造するための中間体として使用することができる。例えば、化合物４．１をギ酸と塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下で反応することにより、化合物５．１を得ることができる。加えて、リン酸とＴＥＡとを直接的に反応することにより、化合物５．２を得ることができる。式５．３の化合物は、化合物４．１を適当に保護及び官能化されたカルボン酸と塩基の存在下で反応させることによって製造することができ、このものは順次脱保護して化合物５．３を現すことができる。加えて、式５．４の化合物は、適当に官能化したフェニル酢酸を化合物４．１と反応させ、次いで化合物５．４を現すために該リン酸エステルを水素添加による脱マスキングによって化合物５．４を製造することができる。
【化６】
【００７１】
化合物４．１はまた、スキーム６に示す通り更なる化合物（例えば、アナログ）を製造するのに利用することができる。該クロリドの直接的な置換反応及び、続く該硫黄分子の酸化及び脱保護により、化合物６．１及び６．２を供することができる。ＮａＩを用いる該クロリドのより反応性のヨードへの変換、続くＮａ２ＳＯ３との反応により、化合物６．３を与えることができる。
【化７】
【００７２】
加えて、式７．２の化合物は、化合物１を無水酢酸及びＤＭＳＯと反応させてメチルチオメチルエーテル７．１を得て、このものは順次活性化剤（例えば、ＮＢＳ又はＮＩＳ）と反応させ、続いて化合物７．２を現すためにリン酸及び塩基と反応させることによって製造することができる。
【化８】
【００７３】
化合物１の更なるプロドラッグは、スキーム８に概説する方法に従って製造することができる。化合物１をカップリング剤を用いて、保護した乳酸誘導体（例えば、ベンジル乳酸）と反応させることにより、エステル８．１を形成することができる。該保護基の除去、続く第２級アルコール上でのリン酸エステルの形成により、アルコール８．２及びリン酸エステル８．３をそれぞれ供することができる。同様に、化合物１は、保護したヒドロキシル酸（例えば、３−Ｏ−ベンジルプロピオン酸）と反応させて、エステル８．４を供することができる。該アルコール８．５への脱保護及び標準的な条件を用いるリン酸エステルへの変換に従い、化合物８．６を得ることができる。
【化９】
【００７４】
化合物１のスルホン酸誘導化プロドラッグは、スキーム９に概説する方法に従って製造することができる。化合物１をクロロアセチルクロリドと塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応させることにより、化合物９．２を与えることができる。適当な溶媒中でＮａ２ＣＯ３と反応させることにより、スルホン酸誘導体９．２を得ることができる。式９．５のプロドラッグは、化合物９．３を供するために、最初に化合物１をアクリルオイルクロリドと反応させることによって製造することができる。化合物９．３を硫黄求核体（例えば、チオ酢酸）と反応させることにより、化合物９．４を与えることができ、このものを標準的な方法（ＫＯＡｃ、ＡｃＯＨ、オキソン）を用いてスルホン酸に変換することができる。
【化１０】
【００７５】
更なるプロドラッグアナログは、スキーム１０に概説する方法に従って製造することができる。化合物１を適当に保護した４−ヒドロキシフェニル酢酸誘導体と反応させることにより、化合物１０．１を与えることができる。該保護基を除去することにより、フェノール化合物１０．２を供することができ、このものを前記方法と同様な方法を用いて、リン酸エステルに変換することができる。
【化１１】
【００７６】
化合物１の更なる炭酸エステル誘導化プロドラッグは、スキーム１１に概説する方法に従って製造することができる。化合物１をクロロギ酸アリルと塩基の存在下で反応することにより、化合物１１．１を与えることができ、このものを次いで公知の方法（例えば、ＰｄＣｌ２、ＣｕＣｌ２、ＴＨＦ、水）を用いてケトン１１．２に変換することができる。次いで、該ケトンをアルコール１１．３に還元することができ、このものを２つの更なる工程（リン酸化及び脱保護）により、リン酸エステルプロドラッグ１１．４を与えることができる。
【化１２】
【実施例】
【００７７】
（実施例１）
工程１：３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３】
ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．４７ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（２２．１２ｇ、５３３ｍｍｏｌ）を用いて５分間隔で４回に分けて処理した。生成した懸濁液を０℃で４５分間０℃で撹拌し、次いでヨードメタン（４１．２ｍＬ、６５８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該混合物を１時間撹拌し、次いで室温（「rt」と略することもある）とした。氷浴を除いて９分後、急速な発熱（３分で２０−４０℃）及び激しい気体の発生が観察された。氷浴を取替え、そして該混合物をゆっくりと室温まで昇温させながら、終夜撹拌させた。該反応液を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで十分な量の水で処理して沈降した塩を溶解させた。相分離し、そして該有機層を真空下で濃縮した。該水層を酢酸エチルで抽出し、そしてこの抽出物を最初の有機層由来の残渣とあわせた。生成した溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして該混合物を水で２回、食塩水で１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮して粘性油状物を得て、このものは放置すると固化した。該固化したケーキを沸騰ヘキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして生成した溶液を室温まで冷却させ、そのまま終夜放置した。この後、析出した結晶をろ取し、少量の氷冷ヘキサンですすぎ、そして乾燥して粉末の標題化合物（１９．５ｇ、８６ｍｍｏｌ、３２．６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝１７２．１５４。
【００７８】
工程２：４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸(±)−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４】
無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４−ブロモクロロベンゼン（１３６．６ｇ、０．７１ｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで内部温度を−６０℃以下に維持する速度で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（４６６ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）で滴下した。生成した混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、その間に沈殿物が観察された。生成した懸濁液を、内部温度を−６０℃以下に維持する速度で３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３．７ｇ、０．３２ｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液で滴下処理した。該混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その間透明溶液が観察された。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチし、そして生成した混合物を室温とした。該水層及び有機層を分離し、そして該有機層を真空下で濃縮して残渣を得た。該水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。あわせた抽出物を最初の有機層由来の残渣に加え、そして生成した混合物を酢酸エチルで１２００ｍｌまで希釈した。該生成した溶液を水（３００ｍＬ）で２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して残渣を得た。該残渣を沸騰ヘキサン（３００ｍＬ）で砕解し、そして生成した懸濁液を室温まで冷却した。所定の温度にした後直ぐに、白色固体をろ取し、ヘキサンで２回洗浄し、次いで風乾して粉末の標題化合物（９３．７ｇ、８５％収率）を得た。
【００７９】
工程３：(±)−４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール
【化１５】
(±)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３．７ｇ、０．２７６ｍｏｌ）／ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、４Ｍ ＨＣｌ溶液／ジオキサン（２７５ｍＬ、１．１ｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。この後、該混合物を真空下で濃縮し、次いで塩化メチレン（２００ｍＬ）から３回濃縮して残留ＨＣｌを除外した。生成した残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）中で撹拌し、そして生成した懸濁液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で４回抽出した。あわせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して固体の標題化合物（６６．８ｇ、定量）を得た。
【００８０】
工程４：(Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール
【化１６】
(±)−４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール（１７５ｇ）及びＬ−酒石酸（０．９当量）／ＭＥＫ（３．２２Ｌ）懸濁液を還流まで加熱した。所定の温度にした後に直ぐに、水（１００ｍＬ）を加えて溶液とした。生成した溶液を１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、そのまま４８時間撹拌した。この後、生成したスラリーをろ過し、そして集めた固体を真空下で乾燥して酒石酸塩１２３．４グラムを得た。この物質を同一スケールの別実験のものとあわせて、そして該あわせた固体をＭＥＫ（２．５５Ｌ）及び水（０．２５Ｌ）中に懸濁した。生成した溶液を還流するまで加熱し、そして更なる水（０．２Ｌ）を加えて該混合物を可溶化した。該溶液を２時間加熱還流し、次いでこのものを室温まで冷却して、そのまま週末にわたって撹拌した。この期間の終了後、生成した固体をろ取し、そして乾燥して塩２１９ｇを得た。該塩を２つの等分に分割した。各部を水（２Ｌ）中に懸濁し、次いで５０％ＮａＯＨを加えて該ピペリジンの遊離塩基を析出させた。ろ過及び乾燥後に、標題化合物１２６．３ｇを単離した（〜７２％収率、＞９９％ｅｅ）。
【００８１】
工程５：(Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７】
３Ｌ三ツ口丸底（「ＲＢ」）フラスコに、(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタン酸（３９．８ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．６Ｌ）、(Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−オール（４０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７０．４ｇ、３６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５６．２ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完結後に、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、９３ｍＬ、６６８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で２０時間撹拌した。この期間の終了後、該反応混合物をＮａ２ＣＯ３（３×３００ｍＬ、注：最初のＮａ２ＣＯ３洗液を真空ろ過し、生成したろ液をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した）、１Ｎ ＨＣｌ（３×３００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）及び生理食塩水で洗浄した。生成した溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して半固体を（１０６ｇ、理論収量は７３．２ｇであった）を得た。該半固体を更に精製することなく次の工程にて反応させた。
【００８２】
工程６：(Ｒ)−２−アミノ−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ
【化１８】
１０００ｍＬ ＲＢフラスコに、(Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）及び塩酸（４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン、７２０ｍＬ、２８８０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完結後に、該反応混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。この後、該反応混合物を濃縮して、ゲルを得た。該ゲルをメタノール（８×１００ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（７×１００ｍＬ）と共沸して、固体を得た（初期重量５７ｇ、ＨＣｌ塩）。
【００８３】
工程７：(Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸フェニルエステル
【化１９】
該カルバミン酸エステルの合成は２つの別々のフラスコ中で行った。本願明細書中に開示する量は、該２つのフラスコでの実験を行うのに使用する総量である。(Ｒ)−２−アミノ−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチルブタン−１−オン、ＨＣｌ塩（２０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．６１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、ｒｔで撹拌しながら混合し、次いでフェニルカルボニルクロリダート（６．７１ ｍＬ、５３．３ ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１０ｍＬ）を滴下漏斗によって滴下した。該添加の完結後に、該反応混合物を１時間撹拌した。この最後に、更なる０．２当量のＤＩＰＥＡ、続いてクロロギ酸フェニル／塩化メチレン溶液を加えた。該有機層及び水層を分離した。該有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し；乾燥し、次いで溶媒抽出(stripped)して油状物を得た。該油状物に、ｒｔで撹拌しながら、ＭｅＣＮ ２５ｍＬを加えた。添加の完結後、１０分間撹拌後に固体が形成した。エーテル（５０ｍＬ）を加え、そして生成した混合物を５分間撹拌した。この後に、更なるエーテル（２５ｍＬ）を加え、そして撹拌を１５分間続けた。この期間の終了後、生成した固体をろ取し、次いでエーテルですすいで、粗固体１３グラムを得て、このものを更に精製することなく使用した。該ろ液を濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲル（９：１−３：１−１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、更なる生成物６．７２ｇ（総収量１９．７ｇ、８１％収率）を得た。
【００８４】
工程８：式Ｉの化合物
【化２０】
窒素雰囲気下、(Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸フェニルエステル（１６．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３．４２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．７０ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中、ｒｔで撹拌しながら混合した。生成した懸濁液を還流まで加熱し、その間該懸濁液は無色溶液になった。還流下で約２０分間撹拌後に、固体が沈降した。還流下１．５時間撹拌後に、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び更なる０．１当量の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール及びＤＩＰＥＡを加えた。該反応混合物を更に１．５時間撹拌した。この後に、該反応混合物を加熱から取り外し、そしてｒｔまで冷却した。ｒｔまで冷却しながら、生成物が沈降するまで水（〜２４０ｍＬ）を加え、そして生成した自由流動性懸濁液を終夜撹拌した。この期間の最後に、生成した固体をろ取し、水で２回すすぎ、次いで高真空下で６時間乾燥して固体１５．４グラムを得た。これらの固体（及び、更なる〜１グラムのパイロットバッチ）をアセトン５０ｍＬ中にｒｔで撹拌しながらスラリーとし、次いで３倍容量の水（１５０ｍＬ）を加えた。該自由流動性懸濁液を終夜撹拌した。この後に、生成した固体をろ取し、水で２回すすぎ、次いで４８時間乾燥して固体の式Ｉの化合物１５．２グラムを得た。
1H ＮＭＲ (500 MHz、メタノール-d4、回転異性体) δppm 7.47 (dd, J=15.4, 8.8 Hz, 4 H), 7.31 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 4 H), 4.71 (dd, J=12.1, 6.1 Hz, 2 H), 4.54 (ddd, J=12.9, 2.5, 2.2 Hz, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 3.48 (dd, J=12.9, 1.4 Hz, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.06 - 3.14 (m, 4 H), 2.70 (td, J=13.6, 4.7 Hz, 1 H), 2.61 (td, J=13.5, 5.0 Hz, 1 H), 2.09 (dq, J=13.2, 6.6 Hz, 1 H), 1.95 (dq, J=13.3, 6.7 Hz, 1 H), 1.60 (ddd, J=13.9, 2.5, 2.3 Hz, 1 H), 1.51 (ddd, J=14.2, 2.6, 2.5 Hz, 1 H), 1.16 (s, 6 H), 1.14 (d, J=1.7 Hz, 6 H), 1.05 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.82 (s, 3 H), 0.81 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H)。13C NMR (126 MHz, メタノール-d4) δppm 173.6, 173.3, 161.1, 160.8, 144.8, 144.6, 133.82(2 C, s), 130.2 (4 C, s), 128.3 (4 C, s), 76.0, 76.0, 71.7, 71.7, 55.9, 55.2, 55.1, 51.8 (2 C, s), 51.1, 43.0, 40.4, 39.9, 39.3, 34.8, 33.7, 33.1, 32.4, 27.2 (2 C, s), 27.1 (2 C, s), 23.1, 22.8, 21.4, 21.1, 20.3, 19.8, 17.9, 17.7, m/z: 454.2 [M+]+。
【００８５】
工程９：実施例１
【化２１】
化合物１（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)酢酸（２６２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１０．７６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＣ（１８２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）で処理し、そして該混合物を室温で７時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質のわずか〜５０％変換を示し、及びアミノ酸の自己カップリング由来の無水物の相当量を示した。該混合物を更なる２−(((９Ｈ−フロオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)酢酸（２６２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１８２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で終夜撹拌した。
【００８６】
該混合物をろ過し、そしてろ液を、２４ｇシリカゲルカラムで精製（酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出する）して、いくらかの非同定不純物を含むフィルムを得た。該物質を２４ｇシリカゲルで再精製（４％、次いで１０％メタノール／塩化メチレンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する）して、無色フィルムの１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)アセテート（１９７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、５９．２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝７３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)アセテート（１８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及び１−オクタンチオール（０．４２６ｍＬ、２．４５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＵ（７．４０μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理し、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。
【００８８】
該溶媒を窒素気流下で蒸発させ、そして該残渣を１２ｇシリカゲルカラムで精製（メタノール／塩化メチレン勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出する）して、無色ガラスの１−(３−((Ｒ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド−２−メチルプロパン−２−イル ２−アミノアセテート（１０５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８９】
実施例２
【化２２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１８８ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）及び４−(ジメチルアミノ)ピリジン（１２１ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２９ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液で処理し、そして該混合物をｒｔで２４時間撹拌した。該反応液をろ過してＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを除去し、そして該ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして更なるＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルウレアをろ過して除いた。該ろ液を１Ｍ ＫＨＳＯ４（３回）、水及び５％ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４)、そして濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジを用い、０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）によって精製して、固体の(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−(Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート（１６０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、６４．５％収率）を得た。
【００９０】
(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート（１６０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を４Ｍ 塩酸（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）／ジオキサンで処理し、そしてｒｔで撹拌した。１０分後、ＬＣ−ＭＳは、出発物質が＞９５％消費され、また該ピペリジンアミド結合の切断由来の副生成物（ｍ／ｚ＝２４０）がまた約１０％収率で形成したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５ｍＬ）に該反応液を滴下し、そして該混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。該抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして該粗生成物を精製（中圧Ｃ１８クロマトグラフィー（１３ｇカートリッジ）を使用し、そして０−７０％ Ａ／Ｂで溶出する）した。
流速： ３０ｍＬ／分
移動相： Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０．１％ＴＦＡ
Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０．１％ＴＦＡ
【００９１】
該生成物を含有する画分をプールし、ロータリーエバポレーターで濃縮して大部分のメタノール溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理してｐＨ８とし、そしてＤＣＭで抽出した。該抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して白色半結晶固体である生成物を得た。該固体をアセトニトリル／水（２ｍＬ／８ｍＬ）中に溶解し、そして濁った溶液を凍結及び乾燥して、固体の(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−(Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−アミノプロパノエート（６５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、４７．４％収率）を得た。
【００９２】
実施例３
【化２３】
化合物１（２１５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ），ＢＯＣ−Ｌ−バリン（２３１ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）及び４−(Ｄ−ジメチルアミノ)ピリジン（１３０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２４６ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液で処理し、そして該混合物をｒｔで４８時間撹拌した。該反応液をろ過してＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを除き、そして該ろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして更なるＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルウレアをろ過して除いた。該ろ液を１Ｍ ＫＨＳＯ４（３回）、水及び５％ ＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジを使用し、そして０−７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製して、目的物の(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタノエート（１７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、６１．１％収率）を固体として得た。
【００９３】
(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルブタノエート（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液を、４Ｍ 塩酸／ジオキサン（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）で処理し、そしてｒｔで撹拌した。１０分後に、ＬＣ−ＭＳは出発物質が＞９５％消費されたことを示した。
【００９４】
該反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５ｍＬ）に滴下し、そして該混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして該粗生成物を中空Ｃ１８クロマトグラフィー（１３ｇカートリッジ）（０−７０％Ａ／Ｂで溶出する）によって精製した。
流速： ３０ｍＬ／分
移動相： Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０．１％ＴＦＡ
Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０．１％ＴＦＡ
【００９５】
該生成物を含有する画分を貯蔵し、ロータリーエバポレーターで濃縮してメタノール溶媒の大部分を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８まで処理し、そしてＤＣＭで抽出した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して半結晶性固体の生成物を得た。該固体をアセトニトリル／水（２ｍＬ／８ｍＬ）中に溶解し、そして該濁った溶液を冷凍しそして凍結乾燥して、(Ｓ)−１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−アミノ−３−メチルブタノエート（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、３７．４％収率）を固体として得た。
【００９６】
実施例４
【化２４】
化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、無水酢酸（０．１０４ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５．３８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を封したフラスコ中で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的物と２０％の残存出発物質を示した。該混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４酢酸塩緩衝液（５ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジを使用し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）（ＴＬＣの視覚化はセリウムモリブデンによる）によって精製した。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して固体を得た。該固体を１０％水性アセトニトリル中に溶解し、凍結乾燥して、１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル アセテート（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、５８．３％収率）をアモルファス固体として得た。
【００９７】
実施例５
【化２５】
化合物１（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、無水プロピオン酸（０．２８２ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３．８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液をｒｔで２４時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。該粗生成物を中空Ｃ１８クロマトグラフィー（１３ｇのＩＳＣＯカートリッジを使用し、０−８０％勾配ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで１０分間かけて溶出する）によって精製した。該生成物を含有するフラクションを貯蔵し、濃縮し、そして凍結乾燥して１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル プロピオネート（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、７９％収率）を固体として得た。
【００９８】
実施例６
【化２６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１（０．２１５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）にピリジン（０．１９２ｍＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてカルボノクロリダートクロロメチル（０．０８４ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）をＲＴで３分間かけて滴下した。開始時の不均一混合物はカルボノクロリダートクロロメチルの添加の最後の方には均一になった。該内容物をＲＴで１時間撹拌し、その間、ＬＣＭＳ（ルナ３μＣ１８ ４．６×３０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）は目的質量を有する主要ピークの存在を示した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、そしてプレパラティブクロマトグラフィーを行った。ＨＰＬＣ（フェノメネックス ルナ ＡＸＩＡ ５μＣ１８ ３０×１００ｍｍ；８分勾配；溶媒Ａ＝１０％ＭａＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。該目的画分を集めて、濃縮し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、クロロメチル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル カルボネート（０．１９ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、７３．４％収率）を得た。
【００９９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のクロロメチル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル カルボネート（０．１９ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）及びフマル酸（０．０２０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＲＴで連続して加えた。内容物を７０℃（油浴温度）で２０時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメックス ルナ ＡＸＩＡ ３０×１００ｍｍ；１０分勾配；溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を行った。目的画分を集めて、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して(Ｒ,Ｅ)−３−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボニル)−２,８,８−トリメチル−５,１０,１４−トリオキソ−９,１１,１３−トリオキサ−４,６−ジアザヘプタデカ−１５−エン−１７−酸（０．０２２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１０．１１％収率）を得た。
【０１００】
得られた半固体をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に溶解し、そして終夜凍結乾燥して固体を得た。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０分（ＹＭＣ Ｓ５ コンビ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ；４分勾配；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４。純度：＞９６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例７
【化２７】
工程１：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の化合物１に、ピリジン（０．５３４ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ブロモエチル カルボノクロリダート（４１３ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔまでゆっくりと昇温し、そして４時間撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてＥＡ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間で分配した。該層を分離し、そして該ＥＡ層を更に０．５Ｎ ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄した。該ＥＡ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２５％−５０％ＥＡ／ヘプタン〜１００％ＥＡ）によって精製して、そして乾燥して２−ブロモエチル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル カルボネート（７９０ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ、９６％収率）を固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９７％、ｒｔ ４．００分；ＬＣＭＳ：６０６．３（Ｍ＋）。
【化２８】
【０１０２】
工程２：
２−ブロモエチル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イルカーボネート（７８０ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にモルホリンを加え、そして該反応液をｒｔで終夜撹拌した。該粗生成物を高真空下で乾燥後に、該残留ガラス物質をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ／ヘプタン〜１００％ＥＡ〜５％ＭｅＯＨ／ＥＡ）によって精製して、１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−モルホリノエチルカーボネート（６２０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ、７９％収率）を発泡体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 回転異性体) δ 7.40-7.24 (m, 4H), 5.44 (dd, J=21.9, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (dt, J=21.1, 5.7 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (br d, 0.5H), 4.20 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.95 (m, 0.5H), 3.71 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.15 (dt, J=13.1, 2.6 Hz, 0.5H), 3.05 (d, J=12.7 Hz, 0.5H), 2.64 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.51 (t, J=4.4 Hz, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 6H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 0.97-0.76 (m, 10.5H)。ＨＰＬＣ純度：＞９９％、ｒｔ ３．２３分（クロマリス スピードロッド(Chromalith Speedrod)、Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ／水〜９０％ＭｅＯＨ／水と０．２％Ｈ３ＰＯ４、４分勾配、４ｍＬ／分）。ＬＣＭＳ：６１１．３８（Ｍ＋）。
【０１０３】
塩酸塩の形成：
１−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イル ２−モリホリノエチルカーボネート（２２２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（０．０８６ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。わずかなもやが溶液中に形成するまで、該混合物を簡単に音波処理し、次いで終夜速く撹拌した。該固体をろ過し、そして乾燥して固体（２２０ｍｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 回転異性体) δ 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.44 (m, 0.5H, 6.20 (m, 0.5H), 5.09 (s, 0.7H), 4.58 (m, 0.7H), 4.39 (m, 2H), 3.94 (M, 4H), 3.73 (t, J=11.9 Hz, 2H), 3.43-2.89 (m, 18H), 1.52-1.32 (m, 8H), 0.2 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.69 (m, 3H), 0.61 (m, 4H)。HPLC Purity：＞９９％、ｒｔ ３．２５分（クロマリス スピードロッド、Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ／水〜９０％ＭｅＯＨ／水と０．２％Ｈ３ＰＯ４、４分勾配、４ｍＬ／分）。
【０１０４】
実施例８
【化２９】
１−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)ウレア（化合物１、３００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で窒素下、２５℃で撹拌しながら溶解し、次いでジベンジル ジイソプロピルホスホラミダイト（４５６ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１Ｈ−テトラゾール（９３ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液はいくらかの量の固体を含み、これは数分後に溶解した。Ｈ２Ｏ２（０．０２０ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を加え、そして数時間撹拌した。次いで、該反応液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してガラス状物質（５６０ｍｇ）を得て、このものをシリカゲル（３：１−１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ〜９：１の塩化メチレン／メタノール）上で精製して、生成物としてジベンジル １−(３−((Ｒ)−１−((Ｓ)−４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イル)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)ウレイド)−２−メチルプロパン−２−イルホスフェート（４６０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、９７％収率）のガラス状物質を得た。
【化３０】
【０１０５】
（有用性）
一般的に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグはケモカイン受容体活性の調整物質であると示されている。ケモカイン受容体活性の調整物質としての活性を示すことによって、該化合物はケモカイン及びそれらの同族受容体に関係するヒト疾患の処置において有用であると期待される。
【０１０６】
本発明のプロドラッグは、下記表Ｉに示す通り、化合物Ｉを超える改善された溶解度及び安定性の性質を供するように製造した。化合物１の溶解度は上で概説した方法によって測定される通り、ｐＨ６．６緩衝液中で０．０４７ｍｇ／ｍＬである。上記アッセイにて概説した方法によれば、ｐＨ１での化学安定性の半減期は３０時間であり、ｐＨ７．４では２２時間より大きい。表１において、水溶液安定性の半減期は該プロドラッグの化合物１への変換を意味する。
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０１０７】
熱力学的平衡水溶解度アッセイ
標準品
【０１０８】
校正標準品は、５ｍＬメタノール中で試料を０．５−０．７ｍｇ正確に秤量することによって調製する。該物質がメタノール中に完全に溶解しない場合には、他の溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）又は混合溶媒を使用する。
【０１０９】
＊該校正標準物質は、典型的にはアッセイの開始直前に新たに調製する。２点校正曲線を用いて、最終溶液の濃度を測定する。連続希釈法を該標準溶液について行う。
【０１１０】
被験試料の調製
該最終的な飽和溶液は、１．０ｍＬの適当な水性溶媒を１ドラムバイアル中の残存部の物質（〜１ｍｇ／１ｍＬ）に加えることによって調製する。該溶液を音波処理し、そして〜３０秒間渦巻く。該試料溶液をオービター上に置き、試料溶液を室温で１５−２４時間連続的に撹拌する。次いで、該最終的な飽和溶液を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、そして１００００ｒｐｍで〜２分間遠心分離する。該１．５ｍＬの容量はシリンジフィルターを満たすのに不十分であるので、該飽和溶液由来の上清をろ過せずにガラスＨＰＬＣバイアルに移す。この試料の調製方法は、該ろ過装置への非特異的な結合の効果を無効にする。
【０１１１】
ＬＣ定量化：
該標準品及び試料を、ＵＶ／ビスダイオードアレイ又は可変波長検出法のいずれかを用いるＨＰＬＣによって分析する。典型的な定量化波長は２１０又は２５４ｎｍであり；検出波長は検出感度を最適化するのに個別にカスタマイズすることができる。ＵＶ検出に加えて、関心ある該ＨＰＬＣ−ＵＶピークの同一性を確認するために、利用可能ならば、質量分析検出が推奨される。
【０１１２】
ＨＰＬＣ−ＵＶピークが標準校正曲線の直線部以下である場合には、被験水溶液の希釈を行う。典型的な希釈は、必要に応じて１００μＬ／９００μＬ（×１０）又は５００μＬ／５００μＬ（２×）を含む。
【０１１３】
試薬
ＨＰＬＣグレードの溶媒を使用する。
【０１１４】
溶液安定性のアッセイ
アセトニトリルストック溶液：該プロドラッグのアセトニトリルストック溶液を、５ｍＬ容量フラスコ中で１．５−２．０ｍｇの正確に秤量した化合物を５．０ｍＬのアセトニトリルに溶解することによって調製する。
【０１１５】
ｐＨ７．４緩衝希釈作業溶液：
薬物のｐＨ７．４緩衝作業溶液を、２０ｍＬシンチレーションバイアル中で１．５ｍＬの該アセトニトリルストック溶液を３．５ｍＬの安定性緩衝液に加えることによって調製し、非常に十分に混合する。３ｍＬシリンジを用いて、〜３ｍＬの溶液を引き抜き、ゲルマン０．４５μｍシリンジフィルターを用いてろ過してクリーンな１．５ｍＬのＬＣバイアル中にろ過する。このろ過溶液を用いて、研究の過程にわたって該プロドラッグの分解を評価する。標的濃度：９０−１２０μｇ／ｍＬ（７０％水溶液：３０％アセトニトリル）。
【０１１６】
ｐＨ１．０酸希釈作業溶液：
薬物のｐＨ１．０希釈作業溶液を、２０ｍＬシンチレーションバイアル中で１．５ｍＬの該アセトニトリルストック溶液を３．５ｍＬの安定性緩衝液に加えることによって調製し、非常に十分に混合する。３ｍＬシリンジを用いて、〜３ｍＬの溶液を引き抜き、ゲルマン０．４５μｍシリンジフィルターを用いてろ過してクリーンな１．５ｍＬのＬＣバイアル中にろ過する。このろ過溶液を用いて、研究の過程にわたって該プロドラッグの分解を評価する。標的濃度：９０−１２０μｇ／ｍＬ（７０％水溶液：３０％アセトニトリル）。
【０１１７】
上記の試料調製法に続いて、単一試料（ｎ＝１）を各ｐＨ条件用に調製する。次いで、該試料を３７℃で維持したＨＰＬＣオートサンプラー中に置き、試料を２４時間分析した。プロドラッグ残存（％）は、初期ピーク面積（ｔ＝０ｈ）に相対的に報告する。親への変換の半減期を算出することができる場合、ｔ１／２を得る。該プロドラッグからの親への変換の確認は、最終時点での試料のＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ分析によって得た。
典型的なＬＣパラメーターを以下に示す：
ＨＰＬＣシステム：ＨＰ１１００シリーズ、ヒューレットパッカード、ヒートオートサンプラー
分析用カラム：シネルジ(Synergi)４μ ハイドロ(Hydro)Ｃ１８、４．６×５．０ｃｍ、フェノメネックス(Phenomenex)
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：３７℃
流速：１．０ｍＬ／分
流入量：１０μＬ
移動相：Ａ：アセトニトリル
Ｂ：０．１％リン酸／水
実行時間：１４．０分
典型的なＬＣＭＳパラメーターを以下に示す。
ＬＣ−ＭＳシステム：サーベイヤーＨＰＬＣシステム、
サーモフィンガン(ThermoFinnigan) ＬＣＱ デカ(Ｄｅｃａ) ＸＰ マックス(Ｍａｘ)（イオン トラップ)
分析用カラム：シネルジ(Synergi)４μ ハイドロ(Hydro)Ｃ１８、４．６×５．０ｃｍ、フェノメネックス
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：２２℃
流速：１．０ｍＬ／分
流入量：５μＬ
移動相：Ａ：９５％アセトニトリル／ ５％ ２０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ： ５％アセトニトリル／９５％ ２０ｍＭ酢酸アンモニウム
ＬＣＱパラメーター
シース(Sheath)流速：８１．６４
オー(Aux)／シープ(Sweep)流速：１９．０１
電流（μＡ）：１０．８９
電圧（ｋＶ）：５．００
キャピラリー（著作権）：３４８．１０
キャピラリー電圧（Ｖ）：３０．４４
【０１１８】
哺乳動物ケモカイン受容体は、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫細胞機能を妨害したり又は促進する標的を供する。ケモカイン受容体機能を阻害したり又は促進する化合物は、治療目的のために免疫細胞機能を調整するのに特に有用である。
【０１１９】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の１個以上のプロドラッグに関し、該化合物は広範囲の炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患を（例えば、喘息及びアレルギー性疾患、病原体（当然ながら、ウイルスを含む）による感染、並びに自己免疫病状（例えば、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症）の予防及び／又は治療において有用であると信じる。
【０１２０】
例えば、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物は投与して、炎症性又は感染性の疾患を阻害する（すなわち、軽減する又は予防する）ことができる。結果として、１個以上の炎症性プロセス（例えば、白血球の移動、接着、走化性、エクソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症性メディエータの放出を阻害する。
【０１２１】
同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１個以上の機能を促進する本発明の化合物は投与して、免疫性又は炎症性応答（例えば、白血球の移動、接着、走化性、エクソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症性メディエータの放出を刺激（誘発する又は増大する）して、結果として炎症性プロセスの有益な刺激を生じる。例えば、好酸球は補充されて寄生虫感染症と闘うことができる。加えて、上記の炎症性、アレルギー性及び自己免疫性の疾患の処置はまた、ケモカイン受容体の内在化の誘発または細胞の移動の誤った指図を生じる様式での化合物の運搬による細胞上の受容体の発現の低下を生じるのに十分な化合物の運搬を考慮する場合には、哺乳動物ケモカイン受容体の１個以上の機能を促進する本発明の化合物を考慮することができる。
【０１２２】
霊長類（例えば、ヒト）に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、哺乳動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯種、ネズミ種を含むが、これらに限定されない）を処置することができる。しかしながら、該方法はまた他の種（例えば、鳥類）に実施することもできる。上記の方法において処置する対象は、ケモカイン受容体活性の調整が所望される哺乳動物の雄性又は雌性である。本明細書で使用する「調整」とは、拮抗作用、作動作用、部分的拮抗作用及び／又は部分的作動作用を含むことを意図する。
【０１２３】
ケモカイン受容体機能の阻害剤で処置することができるヒト又は他の種の疾患又は病気は以下を含むが、これらに限定されない：炎症性又はアレルギー性の疾患及び病気（例えば、呼吸アレルギー疾患（例えば、喘息）、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シャルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性せきつい炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎に関係するＩＬＤ）；全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）；混入したトリプトファンの摂取に起因する好酸球増加−筋痛症候群；昆虫刺傷アレルギー；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病）；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶反応（例えば、移植術におけるもの）（例えば、同種移植拒絶反応又は移植片対宿主病を含む）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（例えば、Ｔ−細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹）；血管炎（例えば、壊死性、皮膚、及び過敏性の血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴なう癌）。阻害すべき所望しない炎症性応答を処置することができる他の疾患又は病気としては例えば、以下のものを含むが、これらに限定されない：再かん流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎。ケモカイン受容体機能の阻害剤で処置することができるヒト又は他の種の感染性の疾患又は病気は、ＨＩＶを含むが、これに限定されない。
【０１２４】
ケモカイン受容体機能の促進剤で処置することができるヒト又は他の種の疾患又は病気は以下のものを含むが、これらに限定されない。免疫抑制（例えば、免疫不全症候群（例えば、ＡＩＤＳまたは他のウイルス感染症）を有する個体；放射線療法、化学療法、自己免疫疾患のための療法、または薬物療法（例えば、コルチコステロイド治療）を受けている個体（免疫抑制を生じる）における免疫抑制）；受容体機能の先天性欠損もしくは他の原因に起因する免疫抑制；感染性疾患（例えば、寄生虫性疾患（例えば、蠕虫感染症）を含むが、これらに限定されない；例えば、線虫（円虫類）；（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリア症)；二生吸虫類（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫類（サナダムシ類）（エキノコックス症、無鉤条虫症、神経脳嚢虫症）；内臓蠕虫、臓器幼虫移行症(visceral larva migraines)（例えば、トキソカラ属）、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキス種、フォカネマ種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、犬鉤虫）。従って、本発明の化合物は広範囲の炎症性、感染性及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び治療に有用である。
【０１２５】
加えて、上述の炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の処置はまた、ケモカイン受容体の内在化の誘発または細胞の移動の誤った指図を生じる様式での化合物の運搬による細胞上の受容体の発現の低下を生じるのに十分な化合物の運搬を考慮する場合には、ケモカイン受容体機能の促進剤を考慮することができる。
【０１２６】
別の態様において、本発明を用いて、Ｇタンパク質共役受容体の推定の特異的なアゴニスト又はアンタゴニストを評価することができる。本発明は、ケモカイン受容体の活性を調整する化合物のためのスクリーニングアッセイの調製及び実行における、式（Ｉ）の化合物の１個以上のプロドラッグの使用に関する。その上、本発明の化合物は、例えば競合的な阻害によって、又はその公知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準物質として、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確立しまたは決定するのに有用である。新しいアッセイ又はプロトコールを開発するとき、本発明の化合物を用いてそれらの有効性を試験することができる。具体的には、該化合物を市販キット（例えば、上述の疾患が関与する薬学研究における使用のためのもの）中で供することができる。本発明の化合物はまた、該ケモカイン受容体の推定の特異的な調整物質として有用である。加えて、相互作用の特異的な部位を画定するのに役立ち得る、これら受容体上で結合しない化合物の例として又は該受容体上で活性な化合物の構造上の改変体のいずれかとして役立てることによって、本発明の化合物をケモカイン受容体であると考えられていないＧタンパク質共役受容体の特異性を調べるのに利用することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを用いて以下の傷害を治療し又は予防する；関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、出血性ショック、敗血症症候群、虚血後再かん流傷害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、ＨＩＶ、ＨＩＶ認知症、非インスリン依存型糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、ぜん虫寄生感染症、アレルギー性結腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増多症、好酸球性蜂巣炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬剤誘発性好酸球増多症、嚢胞性線維症、チャーグ ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、大腸癌、フェルティ症候群、サルコイドーシス、ブドウ膜炎、アルツハイマー疾患、糸球体腎炎および全身性エリテマトーデス。
【０１２８】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを用いて、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、鬱血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、及び皮膚炎症性疾患から選ばれる、炎症性障害を治療し又は予防する。
【０１２９】
別の態様において、該化合物のプロドラッグを用いて、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、炎症性腸疾患および多発性硬化症から選ばれる炎症性障害を治療し又は予防する。
【０１３０】
炎症性、感染性及び免疫調節性の障害及び疾患（例えば、喘息及びアレルギー性疾患、並びに自己免疫病理、及び上述の病理を含む）を予防し及び治療するための組合せ治療は、本発明の化合物とその有用性が知られる他の化合物との組合せによって例示される。例えば、炎症の治療又は予防において、本発明の化合物を抗炎症薬又はアレルギー薬（例えば、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、インターロイキンインヒビター（例えば、インターロイキン−１インヒビター）、腫瘍壊死因子インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の合成のインヒビター又は酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド性抗炎症性剤、ホスホジエステラーゼインヒビター、又はサイトカイン−抑制抗炎症性剤）と組み合わせて（例えば、アセタミトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル(fentaynl)、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、非ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロン アルファ）等の化合物と組み合わせて）使用することができる。同様に、本発明の化合物は、鎮痛剤；増強剤（例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム）；充血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ−エフェドリン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン）；利尿薬；および、鎮痛性または非鎮痛性の抗ヒスタミン剤、と一緒に投与することができる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は軽減に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。該他の薬物は、通常使用される経路及び量によって、従って本発明の化合物と同時期に又は連続して投与することができる。本発明の化合物を１個以上の他の薬物と同時期に使用するとき、本発明の化合物に加えて該他の薬物を含有する医薬組成物を使用することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１個以上の他の有効成分をも含む医薬組成物を含む。
【０１３１】
別々に投与するかあるいは同じ医薬組成物中でのいずれかで投与する、本発明の化合物と組み合わせ得る他の有効成分の例は、以下のものを含むが、これに限定されない。（ａ）インテグリンアンタゴニスト（例えば、セレクチン、ＩＣＡＭ及びＶＬＡ−４に対するもの）；（ｂ）ステロイド（例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン）；（ｃ）免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制剤）；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）（例えば、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンロラタジンなど）；（ｅ）非ステロイド性抗喘息剤（例えば、ｂ２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド性炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジック酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン(zidometacin)及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン誘導体（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト；（ｊ）コレステロール低下薬（例えば、ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン及び他のスタチン）、隔離剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート)及びプロブコール；（ｋ）抗糖尿病剤（例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、アルファ−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンの調製物（インターフェロン アルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロン アルファ−Ｎ３、インターフェロン ベータ−１ａ、インターフェロン ベータ−１ｂ、インターフェロン ガンマ−１ｂ）；（ｍ）抗ウイルス化合物（例えば、エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビン）；（ｎ）他の化合物（例えば、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、抗代謝産物（例えば、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン）、および細胞毒性癌化学療法剤）。第２有効成分に対する本発明の重量比は変えることができ、そして各成分の有効量に依存する。
【０１３２】
一般的に、各々の有効量を使用する。従って、例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるとき、該ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は通常、約１０００：１〜１：１０００の範囲であるか、あるいは約２００：１〜１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せは通常はまた上記の範囲内であるが、しかし、いずれの場合にも各有効成分の有効量を使用すべきである。
【０１３３】
該化合物は、治療学的に有効な量で哺乳動物に投与する。「治療学的に有効な量」とは、単独でまたは別の治療薬と組み合わせて投与するとき、血栓塞栓性疾患状態又は該疾患の進行を防止し又は軽減するのに有効である量を意味する。
【０１３４】
用量及び製剤化
本発明の化合物は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル剤（これらの各々は徐放性または持続放出性の製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤）で投与することができる。それらはまた、いずれも医薬分野における当業者によく知られる剤形を用いて、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態で投与することができる。そのものは、単独で投与することができるが、通常は投与の選択した経路及び標準的な薬務に基づいて選択された医薬的な担体と一緒に投与する。
【０１３５】
本発明の化合物の投与計画は、当然に公知の因子（例えば、ある薬剤の薬物動態的な性質並びにその投与の様式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的な状態、および体重；症状の性質及び程度；併用処置の種類；処置の回数；投与の経路；患者の腎臓及び肝臓の機能、所望する効果）に応じて変える。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を予防し、対抗し、又は抑止するのに必要な薬物の有効量を決定し及び処方することができる。
【０１３６】
一般的な指針の目的で、各有効成分の１日経口用量は、示す効果のために使用するとき、１日当り約０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、または約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間、あるいは約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲に及ぶ。静脈内の場合には、該用量は、定速注入の間、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲に及ぶ。本発明の化合物を、１日１回用量で投与することができ、または全１日投与量を１日、２回、３回若しくは４回の分割用量で投与することができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所的な使用によってまたは経皮パッチを用いる経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮運搬システムの形態で投与するとき、該投与用量は当然に、該投与計画の間、間欠的よりもむしろ連続的である。
【０１３８】
該化合物は典型的に、投与の意図する形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して適当に選択されそして通常の薬務と一致した、適当な医薬的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中でまとめて医薬的な担体と呼称する）との混合物で投与する。
【０１３９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合には、該有効薬物成分を、経口用の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができ；液体の形態での経口投与の場合には、該経口薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬的に許容し得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。その上、所望したりまたは必要とする場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤をも該混合物中に含むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、コーンシロップ）、天然および合成のガム（例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど）を含む。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤としては例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、リポソーム運搬システム（例えば、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン）から形成することができる。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合することもできる。該ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換されたポリリシンを含み得る。その上、本発明の化合物は、薬物の徐放を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体）と結合することもできる。
【０１４２】
投与に適当な剤形（医薬組成物）は、用量単位当り有効成分の約１ミリグラム〜約１００ミリグラムを含み得る。これらの医薬組成物において、該有効成分は通常、該組成物の総重量ベースで約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０１４３】
ゼラチンカプセル剤は、有効成分及び粉末担体（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含み得る。同様な希釈剤を使用して、圧縮錠を製造することができる。錠剤及びカプセル剤は共に、長時間にわたる薬物の連続的な放出を供するために持続性放出製品として製造することができる。圧縮錠は、いずれの不快な味をマスクし及び該錠剤を空気から防止するために糖衣又はフィルムコート、あるいは胃腸管中での選択的な崩壊のための腸溶性コーティングであり得る。
【０１４４】
経口投与のための液体剤形は、患者の受理を増大させるために、着色剤及び芳香剤を含み得る。
【０１４５】
一般的に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、及び関連糖類溶液、及びグリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）は非経口液剤のための適当な担体である。非経口投与のための液剤は、該有効成分の水溶性塩、適当な安定化剤、及び必要ならば緩衝物質を含み得る。抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸）の単独又は組み合わせのいずれかは適当な安定化剤である。また、クエン酸及びその塩、及びＥＤＴＡナトリウムが使用される。加えて、非経口液剤は保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノール）を含み得る。
【０１４６】
適当な医薬担体は、レミングトンの製薬化学(Remington's Pharmaceutical Sciences), Mack Publishing Company（これは本分野の標準的な参考テキストである）中に記載されている。
【０１４７】
本発明の化合物の投与のための代表的な有用な医薬剤形を以下に例示することができる。
【０１４８】
カプセル剤
多数の単位カプセルを、標準的な２個の硬ゼラチンカプセル（各々、粉末状の有効成分の１００ミリグラム、ラクトースの１５０ミリグラム、セルロースの５０ミリグラム、及びステアリン酸マグネシウムの６ミリグラムを有する）を充填することによって製造することができる。
【０１４９】
軟ゼラチンカプセル
消化され易い油（例えば、大豆油、綿実油、オリーブ油）中の有効成分の混合物を調製し、このものを容積移送式真空ポンプによってゼラチン中に注入して、有効成分の１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセルを形成することができる。該カプセル剤は洗浄及び乾燥すべきである。
【０１５０】
錠剤
錠剤は、用量単位が有効成分の１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素の０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウムの５ミリグラム、微結晶セルロースの２７５ミリグラム、デンプンの１１ミリグラム、及びラクトースの９８．８ミリグラムとなるように、通常の方法によって製造することができる。適当なコーティングを行って、食味を増大したり吸収を遅延することができる。
【０１５１】
注射剤
注射による投与のために適当な非経口組成物を、１０％容量比のプロピレングリコールおよび水中で１．５％重量比の有効成分を撹拌することによって製造することができる。該溶液は、塩化ナトリウムで等張とし、滅菌すべきである。
【０１５２】
懸濁剤
水性懸濁剤を、各５ｍＬが微粉砕された有効成分の１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウムの２００ｍｇ、安息香酸ナトリウムの５ｍｇ、ソルビトール溶液Ｕ.Ｓ.Ｐ.の１．０ｇおよびバニリンの０．０２５ｍＬを含むように、経口投与のために製造することができる。
【０１５３】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせるとき、例えば１日用量は、患者の体重のキログラム当り、本発明の化合物の約０．１〜１００ミリグラムおよび第２抗凝固剤の約１〜７．５ミリグラムであり得る。錠剤の剤形の場合、本発明の化合物は通常、用量単位当り約５〜１０ミリグラムの量で、および第２抗凝固剤を用量単位当り約１〜５ミリグラムの量で存在し得る。
【０１５４】
上記の第２治療剤の２個以上を本発明の化合物と一緒に投与する場合、通常典型的な１日用量および典型的な剤形での各組成物の量は、組み合わせて投与するときの該治療剤の相加的または相乗的な効果を考慮して、単独で投与するときの該剤の通常の用量と比べて減少することができる。特に、１回用量単位として供するとき、該組み合わせる有効成分の間の化学的な相互作用についての可能性が存在する。この理由のため、本発明の化合物と第２治療剤を１回用量単位で組み合わせるとき、有効成分は１回用量単位で組み合わせるが、該有効成分の間の物理学的な接触が最小となる（すなわち、減少する）ように、それらを製剤化する。例えば、１つの有効成分を腸溶コーティングし得る。該有効成分の１つを腸溶コーティングすることによって、該組合せる有効成分の間の接触を最小とすることが可能であるだけでなく、胃腸管中でのこれらの成分の１つの放出を制御して、その結果これらの成分の１つが胃で放出されるのでなく、むしろ腸で放出されるように制御することもできる。該有効成分の１つはまた、胃腸管全般にわたる徐放を有効としおよび該組み合わせる有効成分の間の物理学的接触を最小とするように役立つ物質を用いてコーティングすることができる。その上、徐放性成分を更に腸溶コーティングして、この成分の放出が腸内でのみ起こるようにすることもできる。更なる別の方法が、有効成分を更に隔てるために、１成分が徐放性および／または腸溶性の高分子でコーティングされておりおよび他方の１成分がまた低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの高分子または当該分野で知られる他の適当な物質を用いてコーティングされた、組合せ製品の製剤化に関与する。該高分子コーティングは、他の成分との相互作用に対する更なる障壁を形成するのに役立つ。
【０１５５】
これらの方法、並びに本発明の組み合わせ製品の成分の間での接触を最小とする他の方法は、１回剤形で投与するかまたは別形態であるが同一様式によって同時に投与するかのいずれでも、本明細書の開示で意図する限り、当業者にとって容易に明白であろう。
【０１５６】
本発明を詳細に且つその具体的な実施態様を参照して記載するが、様々な変化および改変を発明の精神および範囲を逸脱することなく、それらに行うことができることは、当業者にとって明白であろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式：
【表５】
【表６】
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
医薬的に許容し得る担体および治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４】
医薬的に許容し得る担体および治療的有効量の１つ以上の請求項２記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項５】
治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体の活性を調節するための方法。
【請求項６】
ケモカインまたはケモカイン受容体の活性がＣＣＲ−１またはＣＣＲ−１受容体の活性である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、該疾患は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、または他の癌から選ばれる、該方法。
【請求項８】
治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法。
【請求項９】
請求項１記載の１つ以上の化合物を製剤化することを含む、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチの処置のための医薬を製造するための方法。
【請求項１０】
治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、処置が必要な患者を処置するための方法。
【請求項１１】
治療的有効量の請求項３記載の組成物を処置が必要な患者に投与することを含む疾患を処置するための方法であって、該疾患は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、または他の癌から選ばれる、該方法。
【請求項１２】
治療的有効量の請求項３記載の組成物を処置が必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法。
【請求項１３】
請求項３記載の組成物を有用な医薬的剤形に製剤化することを含む、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチの処置のための医薬を製造するための方法。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項３記載の組成物を処置が必要な患者に投与することを含む、処置が必要な患者を処置するための方法。
【請求項１】
式：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式：
【表５】
【表６】
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
医薬的に許容し得る担体および治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４】
医薬的に許容し得る担体および治療的有効量の１つ以上の請求項２記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項５】
治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、ケモカインまたはケモカイン受容体の活性を調節するための方法。
【請求項６】
ケモカインまたはケモカイン受容体の活性がＣＣＲ−１またはＣＣＲ−１受容体の活性である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、該疾患は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、または他の癌から選ばれる、該方法。
【請求項８】
治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法。
【請求項９】
請求項１記載の１つ以上の化合物を製剤化することを含む、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチの処置のための医薬を製造するための方法。
【請求項１０】
治療的有効量の１つ以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な患者に投与することを含む、処置が必要な患者を処置するための方法。
【請求項１１】
治療的有効量の請求項３記載の組成物を処置が必要な患者に投与することを含む疾患を処置するための方法であって、該疾患は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、または他の癌から選ばれる、該方法。
【請求項１２】
治療的有効量の請求項３記載の組成物を処置が必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法。
【請求項１３】
請求項３記載の組成物を有用な医薬的剤形に製剤化することを含む、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管の影響、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ−感染症、ＨＩＶ−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的若しくは化学的誘発性脳損傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチの処置のための医薬を製造するための方法。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項３記載の組成物を処置が必要な患者に投与することを含む、処置が必要な患者を処置するための方法。
【公表番号】特表２０１３−５０７３７７（Ｐ２０１３−５０７３７７Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３３０３（Ｐ２０１２−５３３３０３）
【出願日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１７３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４３０９
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１７３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４３０９
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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