ケモカイン受容体ＣＣＲ５のモジュレーターとしての新規ピペリジン誘導体
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは、本明細書中で定義した通りである]の化合物；それらを含む組成物、それらを製造する方法、および医薬の治療(例えば温血動物におけるＣＣＲ５受容体活性を調節する)におけるそれらの使用。
【化１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは、本明細書中で定義した通りである]の化合物；それらを含む組成物、それらを製造する方法、および医薬の治療(例えば温血動物におけるＣＣＲ５受容体活性を調節する)におけるそれらの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的な活性を有する複素環誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、WO 01/87839、EP-A1-1013276、WO 00/08013、WO 99/38514、WO 99/04794、および WO 00/53600 に開示されている。
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に引き寄せるために、また免疫系の細胞の成熟に役割を果たすために、広く種々の細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎およびアテローム硬化症)を含む、種々の疾患および障害における免疫および炎症応答に重要な役割を果たす。これらの小分泌性分子は、４つの保存されたシステイン・モチーフによって特徴付けられている８〜１４kDaの蛋白質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、すなわちＣｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)、およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、システイン残基のＮＨ隣接ペアの間の１個のアミノ酸の挿入および配列の類似性に基づいて識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの強力な走化性物質、および好中球のアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性ペプチド２(ＮＡＰ−２)を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球(しかし好中球のではない)の強力な走化性物質を含み、例えばヒト単球走化性蛋白質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性蛋白質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)である。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体のうち、Ｇ蛋白質結合受容体のスーパーファミリーによって媒介されることを示している。これらの受容体を調節する薬剤が、例えば上記のような障害および疾患の処置に有用であるならば、これらの受容体は、薬物開発における良好な標的を表す。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリア、および他の細胞型で発現される。これらは、幾つかのケモカイン、主に“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性蛋白質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、および単球走化性蛋白質−２(ＭＣＰ−２)を検知し、それらに応答する。
【０００６】
これは、疾患の部位への免疫系細胞の動員をもたらす。多くの疾患において、組織損傷に直接的にもしくは間接的に寄与する、ＣＣＲ５を発現する細胞である。その結果として、これらの細胞の動員を阻害することは、広範囲の疾患に有益である。
【０００７】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスにおける共同受容体であり、これらのウイルスが細胞に侵入することを可能にする。ＣＣＲ５アンタゴニストで該受容体をブロックすること、またはＣＣＲ５アゴニストで受容体の内部移動を誘発することは、ウイルス感染から細胞を保護する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは、存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであって、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、またはアリールオキシによって置換されている}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル{所望によりハロもしくはＣ１−４アルキルによって置換されている}、フェニル環に縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望により、オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ、またはＣ１−４アルキルによって置換されている}であるか、または
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１７はまた、水素であってもよく、または
Ｒ１０およびＲ１１、および／またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む、４員環、５員環、もしくは６員環を形成してもよく、該環は、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、またはＳ(Ｏ)ｎＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、１個以上置換されており；
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
別記しない限り、複素環は、所望により、Ｃ１−６アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７、またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８によって置換されており、
ただし、これらの最後の４個の置換基は、環窒素に結合せず；
ｋ、ｌ、ｐ、およびｑは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ４０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシ、またはフェニルオキシによって置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり；
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、さらに、水素であってもよい]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体、および全ての割合のそれらの混合物を含む。
【００１０】
適切な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１１】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、１から６個(例えば１から４個)の炭素原子を含む。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。メチルは、本明細書中で、以下にＭｅと略されることもある。
フルオロアルキルは、例えば、１から６個の、例えば１から３個のフッ素原子を含み、そして例えばＣＦ３を含む。フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
【００１２】
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
複素環は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、またはチオモルホリンである。
アリールは、フェニルおよびナフチルを含む。本発明の１つの態様において、アリールはフェニルである。
【００１３】
ヘテロアリールは、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、所望により１個以上の別の環が縮合している芳香族性５員環もしくは６員環；またはそのＮ−オキシド、またはＳ−オキシド、またはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られている)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られている)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られている)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られている)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られている)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られている)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【００１４】
アリールオキシは、フェノキシを含む。
ヘテロアリールオキシは、ピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシを含む。
フェニル(Ｃ１−４アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エタ−１−イル、または１−(フェニル)エタ−２−イルである。
【００１５】
ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)アルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、または１−(ピリジニル)エタ−２−イルである。
フェニル(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシ、またはフェニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
ヘテロアリール(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ピリジニルＣＨ２Ｏ、ピリミジニルＣＨ２Ｏ、またはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
【００１６】
１つの特定の態様において、本発明は、
式中、別記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分が、独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎ結合複素環]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニル、またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによって、１個以上置換されており；
ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリール基は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、
式中、特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分が、独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、１個以上置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはキノリニルである。
本発明の別の態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である。さらに別の態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は水素である。
【００１９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル{所望により、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシ、またはアリールオキシによって置換されている}、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル{所望により、ハロもしくはＣ１−４アルキルによって置換されている}、フェニル環に縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望により、オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ、またはＣ１−４アルキルによって置換されている}であり、
ｋは、０、１、または２であるか、または
Ｒ１０およびＲ１１、および／またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む４員環、５員環もしくは６員環を形成してもよく、該環は、所望により、Ｃ１−６アルキルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されている。
【００２０】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル(所望により、ハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)、フェニル(所望により上記のように置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により、ハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)、またはＣ結合窒素含有複素環(所望により窒素で置換されている)である。
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４であり、Ｒ１３とＲ１４は、上記で定義した通りである。
【００２１】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル(所望により、ハロ(例えばフルオロ、例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する)によって置換されている)、フェニル(所望により上記のように置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により、ハロ(例えばフルオロ、例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成する)によって置換されている)、またはＣ結合窒素含有複素環(例えばピランまたはピペリジン、所望により環窒素で置換されている)である。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、複素環は、所望により、Ｃ１−６アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、またはＳ(Ｏ)２Ｒ４４によって置換されている(例えば存在するならば環窒素原子で、例えば１置換されている)；
ここで、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２３】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されているアリール(例えば所望により置換されているフェニル)、または所望により置換されているヘテロアリールであり、ここで、所望の置換基は、上で記載された通りである。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、複素環、例えばピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、またはアゼチジンであり；該複素環は、所望により、上記のように置換されている。本発明の別の態様において、Ｒ１は、複素環、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、またはアゼチジンである；該複素環は、所望により、上記のように置換されている。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、所望により置換されている複素環、例えば所望により置換されている：ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イル、またはアゼチジン−３−イルである。該複素環は、所望により上記のように置換されている。
【００２６】
本発明のいっそうさらなる態様において、Ｒ１の複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望により、ハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換されている(例えば１置換されている)}、ベンジル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾイル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}によって１置換されている。いっそうさらなる態様において、該複素環が４位で置換されたピペリジン−１−イル、１位で置換されているピペリジン−４−イル、１位で置換されているピペラジン−１−イル、３位で置換されているピロリジン−１−イル、１位で置換されているピロリジン−３−イル、３位で置換されているアゼチジン−１−イル、または１位で置換されているアゼチジン−３−イルである。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４ハロアルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＦ３)、またはＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニル(フェニルは所望により、ハロ、例えばフルオロによって置換されている)によって置換されている(例えばＮ置換されている)、ピペリジニル(例えばピペリジン−４−イル)またはピペラジニル(例えばピペラジン−１−イル)である。本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって置換されているフェニルである。
【００２８】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって置換されており；
ここで、ｎは、０、１、または２、例えば０または２である。
【００２９】
いっそうさらなる態様において、Ｒ２は、所望により置換されている(例えば、置換されていないか、または２位、３位、または３位および５位で置換されている)フェニル(例えば、所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＦ３によって置換されている)、または所望により置換されている(例えば置換されていないか、または１置換されている)ヘテロアリール(例えば、所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＦ３によって置換されている)である。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ２は、所望により置換されている(例えば、置換されていないか、または２位、３位、または３位および５位で置換されている)フェニル(例えば、所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)によって置換されている)である。本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、所望により、０、１、もしくは２個のフッ素によって置換されているフェニルである。例えば、Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３,５−ジフルオロフェニルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、フェニルである。
【００３１】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ３は、水素またはメチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ３がＣ１−４アルキル(例えばメチル)である場合、Ｒ３が結合している炭素は、Ｒ絶対配置を有する。本発明のさらに別の態様において、Ｒ３は水素である。
【００３２】
いっそうさらなる態様において、本発明は、Ｒ４が、所望により置換されているフェニルである。フェニル環は、例えば、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｚ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって置換されており；ここで、ｚは、０、１、または２であり、例えば０または２である、本発明の化合物を提供する。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｚ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって置換されており；ここで、ｚは、０、１、または２であり、例えば０または２である。さらに別の本発明の態様において、Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、所望により、ハロ(例えばフルオロ)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって置換されている。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｒ５は水素である。
本発明のさらに別の態様において、Ａは存在しない。
さらなる態様において、ＸはＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化２】
[式中、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ４ａは、所望により置換されたフェニル(上記)での所望の置換基で定義した通りであり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望により、ハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換されている(例えば１置換されている)}、ベンジル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾイル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}によって、１置換されており；そして
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル(例えばＲ５は水素である)である]の化合物を提供する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、式(Ib)：
【化３】
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、およびＹは、上記で定義した通りであり；
ｎは、１または２であり；そして
ｍは、０または１である]の化合物を提供する。
【００３７】
いっそうさらなる態様において、本発明は、式(Ic)：
【化４】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、およびＹは上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式(Id)：
【化５】
[式中、Ｒ４ａは上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ie)：
【化６】
[式中、Ｘは上記で定義した通りであり；そして
Ｘ１はＣＨ２であるか、または存在しない]の化合物を提供する。
【００４０】
表ＩからＶに挙げた化合物は、本発明を例示している。
表Ｉ
表Ｉは、式(Ia)：
【化７】
の化合物を含む。
【表１】
【００４１】
表II
表IIは、式(Ib)：
【化８】
の化合物を含む。
【表２】
【００４２】
表III
表IIIは、式(Ic)：
【化９】
の化合物を含む。
【表３】
【００４３】
表IV
表IVは、式(Id)：
【化１０】
の化合物を含む。
【表４】
【００４４】
表Ｖ
表Ｖは、式(Ie)：
【化１１】
の化合物を含む。
【表５】
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、上記の表に挙げた、それぞれ個別の化合物を提供する。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)の化合物を、下記で示した通りに製造し得る。
【００４６】
Ｒ１が所望により置換されているＮ結合複素環である本発明の化合物を、式(II)：
【化１２】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは、上記で定義した通りである]の化合物を、化合物：Ｒ１Ｈ(ここで、Ｈは複素環の環窒素原子上にある)[式中、Ｒ１は上記で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基(例えばトリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミンまたは Hunig's 塩基)の存在下で、適切な溶媒中(例えば塩素化溶媒、例えばジクロロメタン)、例えば室温(例えば１０〜３０℃)で、所望によりヨウ化ナトリウムの存在下で、反応させることによって製造し得る。
【００４７】
Ｒ３が水素である本発明の化合物を、式(III)：
【化１３】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは上記で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化１４】
[式中、Ｒ１とＲ２は上記で定義した通りである]の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここでＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下で、適切な溶媒中(例えば塩素化溶媒、例えばジクロロメタン)、室温(例えば１０〜３０℃)で、カップリングすることによって製造し得る。
あるいは、本発明の化合物を、スキーム １〜７(下記)によって製造し得る。
【００４８】
あるいは、本発明の化合物は、WO 01/87839、EP-A1-1013276、WO 00/08013、WO 99/38514、WO 99/04794、WO 00/76511、WO 00/76512、WO 00/76513、WO 00/76514、WO 00/76972 または US 2002/0094989 に記載されている方法を用いるまたは適合させることによって製造され得る。
【００４９】
これらの方法における出発物質は、市販されているか、または文献の方法によって、文献の方法を適合させることによって、または本明細書に記載の方法に従って もしくは適合させることによって製造され得る。
【００５０】
いっそうさらなる態様において、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)の化合物を製造する方法を提供する。本方法における中間体の多くは新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００５１】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ５)活性のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバース・アゴニスト、またはアンタゴニスト)として活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性、もしくは過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられてもよい。
【００５２】
本発明の化合物はまた、ウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))が標的細胞に侵入することを阻害するのに価値があり、従って、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の予防、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の処置、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置において価値がある。
【００５３】
本発明のさらなる特徴によって、治療(予防を含む)による、温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる特徴によって、ケモカイン受容体活性の調節が必要な温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性)を調節する方法であって、該動物を有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む方法を提供する。
【００５５】
本発明はまた、医薬としての、特に移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬、またはリウマチ性関節炎(特にリウマチ性関節炎)の処置のための医薬としての、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用を提供する [呼吸器疾患は、例えばＣＯＰＤ、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}、または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎}；そして特に喘息または鼻炎である]。
【００５６】
別の態様において、本発明は、治療(例えば温血動物(例えばヒト)におけるケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性(特にリウマチ性関節炎))の調節)に使用するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５７】
本発明はまた、医薬として、特にリウマチ性関節炎の処置のための医薬として使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、治療(例えば温血動物(例えばヒト)におけるケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性(特にリウマチ性関節炎))の調節)に使用するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５９】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)における、
(１) [呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ) (例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、または気道過剰応答)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎；
(２) [骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３) [皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎 紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５) [同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６) [他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６０】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン介在疾病状態(特にＣＣＲ５介在疾病状態)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
温血動物(例えばヒト)の治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性を調節するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用するために、該成分を、通常、標準的な製薬上の常法によって製剤化する。
【００６１】
従って、別の態様において、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは、０.０５から８０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から５０％ｗの、活性成分を含む。全ての重量％は、全組成物に基づいている。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、例えば局所の(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)、経口の、直腸の、もしくは非経腸の投与によって、処置することが望ましい疾病状態における標準的な方法で投与してもよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、顆粒、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理した注射可能な水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液の形態で、当業者に既知の方法によって製剤化してもよい。
【００６３】
適切な本発明の医薬組成物は、０.１mgから１gの間の活性成分を含む、単位投与形で、例えば錠剤もしくはカプセル剤で、経口投与に適切なものである。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射に適切なものである。
【００６４】
それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kgの、好ましくは０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の本発明の化合物(該組成物は１日に１から４回投与される)の、静脈内、皮下、もしくは筋肉内投与を行い得る。静脈内、皮下、および筋肉内投与は、ボラス注射によって行ってもよい。あるいは、静脈内投与は、一定時間に渡る連続注入によって行ってもよい。あるいは、それぞれの患者は、非経腸投与(該組成物は１日に１から４回投与される)とほぼ等量の１日の経口投与を行う。
【００６５】
下記に、ヒトにおける治療的もしくは予防的使用のための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(以後化合物Ｘとする)を含む代表的な医薬投与形を説明している。
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
【表８】
【００６８】
【表９】
【００６９】
【表１０】
【００７０】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、またはエタノール)、または複合体形成剤(例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリン)を、製剤化を助けるために使用してもよい。
【００７１】
上記の製剤は、製薬業で周知の慣用の手順によって得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)を、慣用の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することによって、腸溶性コートしてもよい。
【００７２】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物を、上記の疾病状態の何れか１つを処置するために、同時に(可能ならば同じ組成物中で)、または連続して投与する、組み合わせ治療または組み合わせ組成物に関する。
【００７３】
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、ＴＮＦ−α阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および D.sub2.E.sub7.)、またはＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.))、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク；プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、またはイブプロフェン)；フェナメート(例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、またはアパゾン)；ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)；またはサリチレート(例えばアスピリン))、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、またはエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、またはオーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金と組み合わせ得る。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、
・ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン、ABT-761、フェンロイトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール ヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138、SB-210661、ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、または BAY x 1005；
・フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；または、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、または BAY x 7195 などの化合物；
からなる群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.sub4.、ＬＴＣ.sub4.、ＬＴＤ.sub4.、またはＬＴＥ.sub4. における受容体アンタゴニスト
・ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・抗ヒスタミン性 Ｈ.sub1.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミン；
・胃保護Ｈ.sub2.受容体アンタゴニスト；
・α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩；
・抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピン；
・β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト；
・インシュリン様成長因子 タイプＩ(ＩＧＦ−１) ミメティック；
・全身性副作用の低い吸入グルココルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、またはフランカルボン酸モメタゾン；
・マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)の、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼ、またはアグリカナーゼの；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、またはＭＭＰ−１２の阻害剤；
・例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおける)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおける)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおける)のケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・骨関節炎剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォサマックス(fosomax)；
・免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、またはメトトレキセート；
・ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染の処置に有用な化合物、例えばウイルス性蛋白質ｇｐ１２０が宿主細胞ＣＤ４に結合するのを妨げるもしくは阻害する薬剤{例えば可溶性ＣＤ４(リコンビナント)；抗ＣＤ４抗体(または修飾された／リコンビナントの抗体)、例えばＰＲＯ５４２；抗ｇｐ１２０抗体(または修飾された／リコンビナントの抗体)；またはｇｐ１２０がＣＤ４に結合するのを妨げる別の薬剤、例えばＢＭＳ８０６}；ＨＩＶウイルスによって用いられるケモカイン受容体(ＣＣＲ５以外)に結合するのを妨げる薬剤{例えばＣＸＣＲ４アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗ＣＸＣＲ４抗体}；ＨＩＶウイルスのエンベロープと細胞膜の融合を妨げる化合物{例えば抗ｇｐ４１抗体；enfuvirtide(Ｔ−２０)またはＴ−１２４９}；ＤＣ−ＳＩＧＮの阻害剤(ＣＤ２０９としても知られている){例えば抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体またはＤＣ−ＳＩＧＮ結合の阻害剤}；ヌクレオシド／ヌクレオチド・アナログ逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(ＡＺＴ)、ネビラピン(nevirapine)、ジダノシン(ｄｄＩ)、ザルシタビン(ｄｄＣ)、スタブシン(ｄ４Ｔ)、ラミブシン(３ＴＣ)、アバカビル、アデフォビル、またはテノホビル(例えば遊離塩基として、またはフマル酸ジソプロキシルとして)}；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、またはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、ネルフィナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、アンプレナビル、ロピナビル、またはアタザナビル(atazanavir)(例えば遊離塩基として、または硫酸塩として)}；リボヌクレオチド・リダクターゼ阻害剤{例えばヒドロキシウレア}；または抗レトロウイルス剤{例えばエムトリシタビン(emtricitabine)}；または
・骨関節炎の処置のための現在の治療薬、例えば非ステロイド性抗炎症剤(以降ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク)、プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、またはイブプロフェン)、フェナメート(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、またはアパゾン、ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート(例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、またはエトリコキシブ(etoricoxib))、鎮痛治療もしくは関節内治療(例えばコルチコステロイドまたはヒアルロン酸(例えば hyalgan または synvisc))、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト；
との組み合わせに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−、およびＢ.sub.2.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン・オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、またはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシン・クリーム；(xix)NKP-608C、SB-233412(talnetant)、および D-4418 からなる群から選択される、タキキニン ＮＫ.sub.1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)上に発現した化学誘引物質受容体相同分子との組み合わせに関する。
【００７６】
本発明は、下記の非制限的実施例によって説明される。
別記しない限り、
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示す；操作は、室温もしくは環境温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、浴の温度が６０℃以下の、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(６００〜４０００Pascals；４.５〜３０mmHg)で行った；
(iii) 別記しない限りは、クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲル・プレート上で行った；
ここで、“Bond Elut” column と記載した場合、これは粒子サイズ４０ミクロンの１０ｇまたは２０ｇのシリカを含むカラムであって、該シリカは６０mlの使い捨て可能なシリンジに入れられ、多孔性のディスクによって保持されており、Varian, Harbor City, California, USA から“Mega Bond Elut SI”という商品名で得られるカラムを意味する；
ここで、“Isolute(商標) SCX column”と記載した場合、これは、ベンゼンスルホン酸(エンドキャップされていない)を含むカラムであって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から購入されるカラムを意味する；
ここで、“Argonaut(商標) PS-tris-amine scavenger resin”と記載した場合は、これは、トリス−(２−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂であって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から購入される樹脂を意味する；
(iv) 通常、反応の進行は、ＴＬＣによって追い、反応時間は、例示のためにのみ示されている；
【００７７】
(v) 収率は、記載した場合、例示のためにのみ示しており、必ずしも入念なプロセスの開発によって得られたものではない；
製造は、より多くの物質が必要ならば、繰り返して行った；
(vi) 記載した場合は、1H NMR データは、主要な示性プロトンにおけるδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示し；
別記しない限り、３００MHzで、溶媒として重水素化したＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用いて測定した；
カップリング定数(Ｊ)は、Hzで示す；
(vii) 化学記号は、通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を用いる；
(viii) 溶媒比は、体積％で示す；
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで、直接曝露プローブで行った；
記載した場合、イオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；
ｍ／ｚの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳ特性決定は、Gilson 306 pumps と Gilson 233 XL sampler のペア、および Waters ZMD4000 mass spectrometer を用いて行った；
ＬＣは、粒子サイズ５ミクロンの water symmetry 4.6x50 column C18 を含む；
溶出液は、Ａ：０.０５％の蟻酸を含む水、およびＢ：０.０５％の蟻酸を含むアセトニトリルであった；
溶出液の濃度勾配は、９５％のＡから９５％のＢまで、６分で行った；
示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；
ｍ／ｚの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；そして
(xi) ＡＣＤ命名データベースを用いて、実施例６および方法Ｄの化合物を命名した；
【００７８】
(xii) 下記の略号を用いる：
【表１１】
【実施例】
【００７９】
実施例１
本実施例は、Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(化合物番号２, 表II)の製造を説明している。
【化１５】
【００８０】
トリフルオロ酢酸無水物(５１μｌ)を、ジクロロメタン(１０ml)中のＮ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(１５０mg)とトリエチルアミン(４２μｌ)の溶液に、−７０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、４８時間撹拌し、次に２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)および塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥した。該ジクロロメタン溶液を、20g Silica Bond Elut column に注ぎ、溶媒濃度勾配(酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル)で溶出し、表題化合物を得た。
収量９０mg, ＭＨ＋ ６３０.
NMR (CDCl3): 1.2-1.4 (m, 6H), 1.65 (m, 1H) 1.8(m, 3H) 1.9-2.2 (m, 6H) 2.3 (d, 2H) 2.4 (m, 1H) 2.8 (m, 3H) 3.0 (m, 1H) 3.05 (s, 3H) 3.8 (d, 1H) 4.0 (d, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.2 (m, 3H) 7.75 (m, 3H) 7.9 (m, 2H).
【００８１】
Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド
【化１６】
【００８２】
Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)ピペリジン−４−アセトアミド(１ｇ)を、２滴の酢酸を含むジクロロメタン(２０ml)中の３−フェニル−３−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド(０.９２ｇ)の溶液に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.０７４ｇ)を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ 水酸化ナトリウム(１０ml)で、水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミドを得た。
収量２ｇ, ＭＨ＋ ５９８.
【００８３】
この物質をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(５ml)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｍ 水酸化ナトリウム(１０ml)で希釈し、ジクロロメタン(２×２５ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミドを得た。
収量１.５ｇ, ＭＨ＋ ４９８.
【００８４】
実施例２
本実施例は、Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−{３,５−ジフルオロフェニル}アミノ−カルボニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(化合物番号４, 表Ｉ)の製造を説明している。
【化１７】
【００８５】
３,５−ジフルオロフェニルイソシアネート(４７μｌ)を、ジクロロメタン(５ml)中のＮ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(２００mg, 実施例１)の溶液に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、20g Silica Bond Elut column に注ぎ、それを溶媒濃度勾配(酢酸エチル−４０％メタノール／酢酸エチル)で溶出し、表題化合物を白色の泡沫として得た。収量１５０mg, ＭＨ＋ ６５３.
NMR (CDCl3): 1.3 (m, 5H) 1.7-1.9 (m, 10H) 2.0-2.1 (m, 4H) 2.4 (m, 1H) 2.8 (m, 3H) 3.0 (s, 3H) 7.1 (m,2H) 7.2-7.4 (m, 7H) 7.7 (m, 2H) 7.9 (d, 2H) 8.0 (bs, 1H).
【００８６】
実施例３
Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミドのエナンチオマー(化合物番号３および４, 表III)の分割
ラセミ体のＮ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(２４０mg)を、Merck 50mm 20μm Chiralpak AD column (Lot AD00SC-HL001)でクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル／メタノール(８５／１５)の混合物で溶出し、
より極性の低い異性体, ８５mg, 化合物番号３, 表III；
より極性の高い異性体, ８６mg, 化合物番号４, 表III；
を得た。
【００８７】
実施例４
本実施例は、(Ｒ)もしくは(Ｓ)−ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニルメチル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−プロパ−２−エンアミド(化合物番号１, 表Ｖ)の製造を説明している。
【化１８】
【００８８】
トリアセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム(１７２mg)を、２滴の酢酸を含むジクロロメタン(２５ml)中の３Ｒ−３−[１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(４００mg)と３−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニルメチル)−アクリルアミド(２４２mg)の溶液に加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を乾燥し、20g SCX3 cartridge に注ぎ、メタノール(４×２０ml)で、そして１Ｍ アンモニア溶液(４×２０ml)で溶出した。合わせたアンモニア洗浄液を蒸発乾固し、残渣を Bond Elut column のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中２０％メタノールで溶出し、表題化合物を得た。
収量４４mg, ＭＨ＋ ６０２.
NMR (DMSO d6): 1-1.8 (m, 11H) 1.9-2.4 (m, 7H) 2.8 (s, 3H) 3.2-3.6 (m, 5H) 4.4 (d, 2H) 5.9 (d, 1H) 6.6 (m, 1H) 7.1-7.2 (m, 5H) 7.5 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 8.6 (t, 1H).
【００８９】
(３Ｒ)−３−[１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化１９】
【００９０】
水素化 ジイソブチルアルミニウム(８.２ml)を、１５分に渡って、ジクロロメタン(７５ml)中の３Ｒ−３−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(２ｇ)の溶液に、−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液(１０ml)を加え、反応混合物を室温になるまで放置した。反応混合物を濾過し、ろ液を水(２×５０ml)で洗浄し、乾燥した。ジクロロメタン溶液のアリコートを次の段階に用いた。
【００９１】
(３Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化２０】
【００９２】
塩化メタンスルホニル(１.２ｇ)を、ジクロロメタン(１００ml)中の(３Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(ピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(４.２ｇ)とトリエチルアミン(１.０５ｇ)の溶液に加え、反応混合物を１６時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣をジエチルエーテル(５０ml)でトリチュレートし、得られた固体を濾過し、真空下で４０℃で乾燥した。収量３.２ｇ。
NMR (DMSO d6): 0.6 (d, 3H) 1-1.9 (m, 5H) 2.7 (s, 3H) 2.8 (s, 3H) 2.9-3.2 (m, 2H) 3.4-3.7 (m,3H) 3.7-3.9 (m, 2H) 5.2 (d, 1H) 6.8 (m, 2H) 7-7.4 (m, 8H).
【００９３】
(３Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(ピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化２１】
【００９４】
エタノール(２５０ml)中の、(３Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(５ｇ)と２０％ Ｐｄ／Ｃ触媒の混合物を、水素充填バルーンを用いて水素化した。触媒を濾過し、ろ液を蒸発乾固し、表題化合物を得た。
収量４.２ｇ。
【００９５】
(Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化２２】
【００９６】
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(２.４ｇ)を、ＴＨＦ(１００ml)中のヨウ化第一銅(４.０２ｇ)の懸濁液に加え、混合物を、室温で、３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、臭化 フェニルマグネシウム(１１.６９ml, １Ｍ ＴＨＦ溶液)を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ジブチルホウ素 トリフレート(１１.６９ml, １Ｍ ジエチルエーテル溶液)を、ＴＨＦ(５０ml)中の３−[３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アクリロイル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(４.９ｇ)の溶液に加え、この混合物を、１０分に渡って、銅試薬(cuprate reagent)の溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に環境温度になるまで放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカ(１００ｇ)を通して濾過した。酢酸エチル溶液を、２Ｍ ＨＣｌ(１×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を Bond-Elut column に通し、酢酸エチルとイソヘキサンの混合物(１：１)で溶出し、表題化合物を、ＮＭＲで単一のジアステレオアイソマーとして得た。
収量５.１ｇ。
NMR (DMSO d6): 0.5 (d, 3H) 0.8-1.1 (m.2H) 1.3 (d, 1H) 1.7 (m, 2H) 2.6 (m, 5H) 2.85-3.1 (m, 4H) 5.05 (s, 2H) 5.2 (d, 1H) 6.8 (m, 2H) 7.1-7.5 (m, 13H).
【００９７】
３−[３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アクリロイル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化２３】
【００９８】
１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１−プロペニルアミン(１.３７ｇ)を、１０分に渡って、ＴＨＦ(２０ml)中の３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(２.５ｇ)の溶液に滴下し、混合物を１.５時間撹拌した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(８.６５ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.６４ｇ)の溶液に、−１０℃で加え、混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、放置して０℃とし、次に再度−１０℃に冷却した。酸塩化物溶液(上記で製造)を滴下し、混合物を放置して室温とした。反応混合物を水(１００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、残渣を Bond-Elut column のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサンの混合物(１：１)で溶出し、表題化合物を得た。収量３.６ｇ。
NMR (DMSO d6): 0.6 (d, 3H) 0.95 (d, 1H) 1.2 (m, 2H) 1.55 (m, 2H) 2.4 (m, 1H) 2.3 (s, 3H) 2.8 (m, 2H) 3.95 (m, 3H) 5 (s, 2H) 5.3 (d, 1H) 6.9 (m, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.2-7.4 (m, 8H).
【００９９】
３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸
【化２４】
【０１００】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン(１０ｇ)と、マロン酸(４.２ｇ)と、ピリジン(４ml)と、ピペリジン(０.４ml)の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈した。溶液を２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を得た。収量１３.５ｇ。
NMR (DMSO d6): 1.2 (m, 2H) 1.7 (m, 2H) 2.35 (m, 1H) 2.85 (m, 2H) 4 (d, 2H) 5.05 (s, 2H) 5.75 (d, 1H) 6.75 (m, 1H) 7.35 (m, 5H) 12.25 (broad peak, 1H).
【０１０１】
実施例５
この実施例は、(Ｓ)−Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)−プロピル]ピペリジン−４−イル アセトアミド(化合物番号１, 表IV)の製造を説明している。
【化２５】
【０１０２】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１１２mg)を、２滴の酢酸を含むジクロロメタン(２０ml)中のＮ−(４−メタンスルホニルフェニル)ピペリジン−４−イル アセトアミド(１０３mg)と(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(１００mg)の混合物に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)で、そして塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を 20g Bond Elut column のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒濃度勾配で溶出し、表題化合物を得た。収量１５０mg, ＭＨ＋ ５６９.
【０１０３】
実施例６
この実施例は、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−２−[１−((３Ｓ)−３−フェニル−３−{４−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}プロピル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド(化合物９, 表III)の製造を説明している。
【化２６】
【０１０４】
トリエチルアミン(０.１６ml)とトリフルオロメタンスルホニルピペラジン塩酸塩(１１４mg)を、ジクロロメタン(１５ml)中の２−{１−[(３Ｒ)−３−クロロ−３−フェニルプロピル]ピペリジン−４−イル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]アセトアミド(２２１mg)の溶液に加え、混合物を７２時間放置した。反応混合物を水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、20g Silica Bond-elut column に注ぎ、酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒濃度勾配で溶出し表題化合物を得た。収量１５２mg, Ｍ＋Ｈ ５７１.
1H NMR (CDCl3): 1.3 (m, 2H) 1.8 (m, 3H) 1.9 (m, 3H) 2.1 (m, 2H) 2.3 (m, 2H) 2.5 (m, 3H) 2.8-3.0 (m,3H) 3.4-3.6 (m, 6H) 7.0 (m, 2H) 7.2 (m, 2H) 7.3 (m, 4H) 7.6 (m, 2H).
【０１０５】
方法Ａ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化２７】
【０１０６】
段階１：(４Ｒ,５Ｓ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化２８】
【０１０７】
ヨウ化銅(I)(９６０mg, ５.０mmol)とＴＨＦ(２０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml, ５.５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。臭化 フェニルマグネシウム(５.０ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ５.０mmol)を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ(１５ml)中の、ジ−ｎ−ブチルホウ素 トリフルオロメタンスルホネート(３.０ml, ジエチルエーテル中１Ｍ, ３.０mmol)と、(Ｅ)−(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.０ｇ, ２.５１mmol)(段階４によって製造)の溶液を加え、得られた混合物を１８時間撹拌して室温とした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。20g Bond Elut に通し、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出することによって残渣を精製し、副題化合物を得た(１.４９ｇ, １００％)；
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H);
ＭＳ： ４７７(ＭＨ＋).
【０１０８】
段階２：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの製造
ＴＨＦ(２０ml)中の、(４Ｒ,５Ｓ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(８４６mg, １.７８mmol)の溶液に、０℃で、水素化アルミニウム リチウム(３.６ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ３.６mmol)を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、有機相を Bond Elut に前もって吸着し、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、副題化合物を白色の固体として得た(２８５mg, ５５％)；
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
【０１０９】
段階３：表題化合物の製造
ＤＣＭ(５ml)中の(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg, ０.８４mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(３９２mg, ０.９２mmol)を加え、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(２×１０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０１１０】
段階４：Ｅ−(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化２９】
【０１１１】
ＤＣＭ(１０ml)中の３−(４−メタンスルホニルフェニル)アクリル酸(７.１４ｇ, ３１.５mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化チオニル(３ml, ３４.７mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ(５.０４ml, ２８.９mmol)を、室温で滴下した。得られた溶液を、ＤＣＭ(２０ml)とＤＩＰＥＡ(４.５８ml, ２６.９mmol)中の(４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ, ２６.３mmol)の溶液に、撹拌しながら加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、水で、そして塩水で洗浄し、Bond Elut に前もって吸着し、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、表題化合物を固体として得た(７.６１ｇ, ７３％)。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H);
ＭＳ： ３９９(ＭＨ＋).
【０１１２】
方法Ｂ
Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−ピペリジン−４−イルアセトアミド
【化３０】
【０１１３】
段階１：Ｎ−(４−メチルチオフェニル)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアセトアミドの製造
【化３１】
【０１１４】
ＨＡＴＵ(６.２５ｇ)を、ジクロロメタン(５０ml)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸(４ｇ)とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.７２ml)の溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。４−メチルチオアニリン(２.０５ml)を加え、混合物を１時間撹拌し、それぞれ２０mlの１Ｍ ＨＣｌで、飽和重炭酸ナトリウムで、水で、塩水で連続して洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を、70g Silica Bond Elut column のクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン−３０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒濃度勾配で溶出した。収量４.５ｇ, ＭＨ＋ ２６５.
【０１１５】
段階２：Ｎ−(４−メチルスルホニルフェニル)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアセトアミドの製造
【化３２】
【０１１６】
ｍ−クロロ過安息香酸(６.４ｇ)を、ジクロロメタン(５０ml)中のＮ−(４−メチルチオフェニル)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアセトアミド(４.７ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で加えた。反応混合物を放置して室温とし、２時間撹拌し、次に２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)で、そして塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒の除去で得られた油状物を次の段階に用いた。
【０１１７】
段階３：表題化合物の製造
段階２の油状物を、ジクロロメタン(５０ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(１０ml)で処理した。反応混合物を室温で１時間放置し、蒸発乾固した。得られた残渣を２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)に溶解し、ジクロロメタン(３×４０ml)で抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量１.９２ｇ, ＭＨ＋２９７.
【０１１８】
下記のアナログを、上記の段階１および３および適切なアニリンを用いて製造した。
【化３３】
【表１２】
【０１１９】
方法Ｃ
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド
【化３４】
【０１２０】
段階１：４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンの製造
【化３５】
【０１２１】
塩化メタンスルホニルを、ジクロロメタン(１００ml)中の、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩(４.５１ｇ)と、トリエチルアミン(８.３５ml)のスラリーに、撹拌しながら、０℃で加えた。反応混合物を放置して室温とし、１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンを白色の固体として得た。収量３.９８ｇ.
NMR (CDCl3): 1.93 (m, 4H) 2.81 (s, 3H) 2.98 (d-t, 2H) 3.40 (m, 1H) 3.77 (m, 2H) 7.43 (t, 2H) 7.57 (t, 1H) 7.89 (d, 2H).
【０１２２】
段階２：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの製造
【化３６】
【０１２３】
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(１６.３ml, １Ｍ ＴＨＦ溶液)を、ＴＨＦ中のトリエチルホスホノアセテート(２.９３ml)の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ(３０ml)中の４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジン(３.９６ｇ)のスラリーを加え、反応混合物を放置して室温とし、撹拌を２４時間続けた。反応混合物をジクロロメタン(８０ml)と水(８０ml)で希釈した。有機層を水で洗浄し、合わせた水性の抽出物を、順にジクロロメタン(５０ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、90g Biotage column (Biotage UK Ltd, Foxhole business Park, Hertford より購入)のクロマトグラフィーにかけ、溶媒濃度勾配(３０−５％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出し、より極性の低いフラクション(１.６２ｇ)、およびより極性の高いフラクション(０.５３ｇ)を得た。両方のフラクション(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体)を合わせて次の段階に用いた。
より極性の低い NMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H) 1.69 (m, 2H) 1.81 (d, 2h) 2.72 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) 3.81 (d, 2H) 3.88 (m, 1H) 4.21 (q, 2H) 5.78 (s, 1H) 7.11 (m, 2H) 7.27 (m, 3H).
より極性の高い NMR (CDCl3): 1.01 (t, 3H) 1.56 (m, 2H) 1.85 (d, 2H) 2.31 (m, 1H) 2.63 (t, 2H) 2.74 (s, 3H) 3.83 (d, 2H) 3.92 (q, 3H) 5.82 (s, 1H) 7.04 (d, 2H) 7.30 (m, 3H).
【０１２４】
段階３：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチルの製造
【化３７】
【０１２５】
エタノール(３０ml)中の、３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(２.０６ｇ)の溶液を、２４時間に渡って、水素充填バルーン下で、２０％ 水酸化パラジウムを触媒として用いて、水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、ろ液を蒸発乾固した。得られた生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ＭＨ＋３４０.
【０１２６】
段階４：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール
【化３８】
【０１２７】
ＴＨＦ(１０ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(２ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(２０ml)中の水素化 アルミニウム リチウム(２３２mg)の懸濁液に、０℃で、アルゴン下、３０分に渡って加えた。反応混合物を放置して室温とし、２時間撹拌した。水(１０ml)を、次に硫酸マグネシウム(１０ｇ)を加えた。反応混合物を濾過し、ろ液を蒸発乾固し、生成物を白色の泡沫として得た。
収量１.５７ｇ。
NMR (CDCl3): 1.40 (m, 4H) 1.57 (m, 1H) 1.78 (m, 1H) 2.01 (m, 2H) 2.45 (m, 2H) 2.58 (t, 1H) 2.70 (m, 3H) 3.31 (m, 1H) 3.42 (m, 1H) 3.67 (d, 1H) 3.80 (d, 1H) 7.04 (d, 1H) 7.19 (t, 1H) 7.29 (q, 2H).
【０１２８】
段階５：表題化合物の製造
【化３９】
【０１２９】
Dess-Martin ペルヨージナン(７３９mg)を、ジクロロメタン(８ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４５４mg)の溶液に、撹拌しながら加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物をジクロロメタン(１００ml)で希釈し、２Ｍ 水酸化ナトリウム(２×５０ml)で、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒の除去で得られた生成物を、精製することなく続く段階に用いた。
【０１３０】
方法Ｄ
２−{１−[(３Ｒ)−３−クロロ−３−フェニルプロピル]ピペリジン−４−イル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]アセトアミドの製造
【化４０】
【０１３１】
段階１：２−{１−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]ピペリジン−４−イル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]アセトアミドの製造
【化４１】
【０１３２】
１,４−ジオキサン(５ml)中の(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ４−メチルベンゼンスルホネート(８４４mg, CAS No. 156453-52-0)の溶液を、４−ジオキサン(１５ml)中の、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩(７５０mg, 方法Ｂによって製造, Ｍ＋Ｈ ２３７)と、トリエチルアミン(０.３８ml)と、炭酸カリウム(５７２mg)の混合物に加え、混合物を撹拌し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を 20g Silica Bond-elut column のクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いて精製した。
収量７３３mg, Ｍ＋Ｈ ３７１.
【０１３３】
段階２
塩化メタンスルホニル(０.１５９ml)を、トリエチルアミン(０.３２６ml)を含むジクロロメタン(１０ml)中の２−{１−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]ピペリジン−４−イル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]アセトアミド(７２３mg)の溶液に加え、混合物を１時間撹拌し、次に水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、表題化合物を灰白色の泡沫として得た。収量４４２mg, Ｍ＋Ｈ ３８９.
【０１３４】
実施例７
化合物がＲＡＮＴＥＳの結合を阻害することができるかを、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。リコンビナントのヒトのＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、０.１ｎＭ ヨウ素化ＲＡＮＴＥＳ、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ(scintillation proximity beads)、および種々の濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化したＲＡＮＴＥＳの量を、シンチレーション計数によって決定した。競合曲線を化合物について得て、結合したヨウ素化したＲＡＮＴＥＳを５０％置換する化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。望ましい式(Ｉ)の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３５】
実施例８
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害することができるかを、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。リコンビナントのヒトのＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、０.１ｎＭ ヨウ素化ＭＩＰ−１α、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ、および種々の濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化したＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計数によって決定した。競合曲線を化合物について得て、結合したヨウ素化したＭＩＰ−１αを５０％置換する化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。望ましい式(Ｉ)の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３６】
本発明の特定の化合物についてのこの試験の結果を、表IVに示す。表IVにおいて、結果をＰｉｃ５０値として示す。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０の結果の負の対数(底：１０)であり、すなわち１μＭ(１×１０−６Ｍ)のＩＣ５０は、Ｐｉｃ５０＝６となる。化合物を１回以上試験した場合は、下記のデータは、有効な(probative)試験結果の平均値である。
【表１３】
【０１３７】
スキーム１
例えばＲ１がアリールまたはＣ結合ピペリジンである本発明の化合物の製造
【化４２】
i) Wittig 反応 (例えばＬＨＤＭＳ, トリエチルホスホノアセテート)
ii) 接触還元 (例えばＨ２, １０％ Ｐｄ／Ｃ)
iii) 還元 (例えば水素化アルミニウム リチウム)
iv) 酸化 (例えば Dess-Martin 酸化)
v)
【化４３】
による還元的アミノ化 (例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて)
【０１３８】
スキーム２
例えばＲ１がアリールまたはＣ結合ピペリジンである本発明の化合物の製造
【化４４】
i) 塩基加水分解 (例えばＬｉＯＨ, ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ)
ii) ＭｅＭｇＣｌ, Ｒ３ＭｇＢｒ, Ｅｔ２Ｏ
iii) チタニウム テトライソプロポキシドの存在下での、
【化４５】
による還元的アミノ化 (例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて)
【０１３９】
スキーム３
例えばＲ１がアリール、ヘテロアリール、複素環またはＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である本発明の化合物の製造
【化４６】
ここで、Ｌは、活性化された基であり、例えばハロゲン、メシレート、トシレート、またはトリフレートである。
【０１４０】
スキーム４
例えばＲ１がＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である本発明の化合物の製造
【化４７】
i) 還元アミノ化 (Ｒ３がＨならばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ；Ｒ３がアルキルならばチタニウム テトライソプロポキシドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる)
ii) 脱保護 (例えばＴＦＡ)
iii) アミド結合形成 (例えば酸塩化物, 活性エステルまたはカルボジイミドが介在)
【０１４１】
スキーム５
例えばＲ１がピペラジンである本発明の化合物の製造
【化４８】
i) ＯＨの脱離基(例えば塩化トシル(Ｌ２はトシレートである)または塩化メシル(Ｌ２はメシレートである))への変換
ii)
【化４９】
との置換反応(例えばトリエチルアミンの存在下で)
iii) 塩化メシル, ＤＣＭ, ０℃
iv) １保護ピペラジン(Ｐ＝保護基)との置換反応
v) Ｒ置換ピペラジンとの置換反応
vi) 脱保護(ＢｏｃにおいてはＴＦＡ, Ｃｂｚにおいては水素化)
vii) Ｒに依存して、アシル化, スルホニル化, アルキル化, 還元的アミノ化
【０１４２】
スキーム６
例えばＲ１がアリールまたはピペリジンである本発明の化合物の製造
【化５０】
i) 酸の基の活性化、およびキラル補助剤(chiral auxiliary)(例えばＳＯＣｌ２、
【化５１】
)とのカップリング
ii) 有機銅(II)の１,４−付加(例えばＲ２ＭｇＢｒ, Ｃｕ(I)Ｉ, ＴＭＥＤＡ, ジブチルホウ素 トリフレート)
iii) 還元(例えばＬＡＨ)
iv) Dibal
v) 酸化(例えば Dess-Martin 試薬)
vi) 還元的アミノ化(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの)
【０１４３】
スキーム７
本発明の化合物の製造
【化５２】
酸の基の活性化、およびＲ４Ｒ５ＮＨとのカップリング。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的な活性を有する複素環誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、WO 01/87839、EP-A1-1013276、WO 00/08013、WO 99/38514、WO 99/04794、および WO 00/53600 に開示されている。
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に引き寄せるために、また免疫系の細胞の成熟に役割を果たすために、広く種々の細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎およびアテローム硬化症)を含む、種々の疾患および障害における免疫および炎症応答に重要な役割を果たす。これらの小分泌性分子は、４つの保存されたシステイン・モチーフによって特徴付けられている８〜１４kDaの蛋白質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、すなわちＣｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)、およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、システイン残基のＮＨ隣接ペアの間の１個のアミノ酸の挿入および配列の類似性に基づいて識別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの強力な走化性物質、および好中球のアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性ペプチド２(ＮＡＰ−２)を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球(しかし好中球のではない)の強力な走化性物質を含み、例えばヒト単球走化性蛋白質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性蛋白質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)である。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体のうち、Ｇ蛋白質結合受容体のスーパーファミリーによって媒介されることを示している。これらの受容体を調節する薬剤が、例えば上記のような障害および疾患の処置に有用であるならば、これらの受容体は、薬物開発における良好な標的を表す。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリア、および他の細胞型で発現される。これらは、幾つかのケモカイン、主に“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(ＲＡＮＴＥＳ)、マクロファージ炎症性蛋白質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、および単球走化性蛋白質−２(ＭＣＰ−２)を検知し、それらに応答する。
【０００６】
これは、疾患の部位への免疫系細胞の動員をもたらす。多くの疾患において、組織損傷に直接的にもしくは間接的に寄与する、ＣＣＲ５を発現する細胞である。その結果として、これらの細胞の動員を阻害することは、広範囲の疾患に有益である。
【０００７】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスにおける共同受容体であり、これらのウイルスが細胞に侵入することを可能にする。ＣＣＲ５アンタゴニストで該受容体をブロックすること、またはＣＣＲ５アゴニストで受容体の内部移動を誘発することは、ウイルス感染から細胞を保護する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは、存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであって、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、またはアリールオキシによって置換されている}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル{所望によりハロもしくはＣ１−４アルキルによって置換されている}、フェニル環に縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望により、オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ、またはＣ１−４アルキルによって置換されている}であるか、または
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１７はまた、水素であってもよく、または
Ｒ１０およびＲ１１、および／またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む、４員環、５員環、もしくは６員環を形成してもよく、該環は、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、またはＳ(Ｏ)ｎＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、１個以上置換されており；
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
別記しない限り、複素環は、所望により、Ｃ１−６アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７、またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８によって置換されており、
ただし、これらの最後の４個の置換基は、環窒素に結合せず；
ｋ、ｌ、ｐ、およびｑは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ４０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシ、またはフェニルオキシによって置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり；
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、さらに、水素であってもよい]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体、および全ての割合のそれらの混合物を含む。
【００１０】
適切な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１１】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、１から６個(例えば１から４個)の炭素原子を含む。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。メチルは、本明細書中で、以下にＭｅと略されることもある。
フルオロアルキルは、例えば、１から６個の、例えば１から３個のフッ素原子を含み、そして例えばＣＦ３を含む。フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
【００１２】
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
複素環は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、またはチオモルホリンである。
アリールは、フェニルおよびナフチルを含む。本発明の１つの態様において、アリールはフェニルである。
【００１３】
ヘテロアリールは、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、所望により１個以上の別の環が縮合している芳香族性５員環もしくは６員環；またはそのＮ−オキシド、またはＳ−オキシド、またはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られている)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られている)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られている)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られている)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られている)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られている)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【００１４】
アリールオキシは、フェノキシを含む。
ヘテロアリールオキシは、ピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシを含む。
フェニル(Ｃ１−４アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エタ−１−イル、または１−(フェニル)エタ−２−イルである。
【００１５】
ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)アルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、または１−(ピリジニル)エタ−２−イルである。
フェニル(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシ、またはフェニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
ヘテロアリール(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ピリジニルＣＨ２Ｏ、ピリミジニルＣＨ２Ｏ、またはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
【００１６】
１つの特定の態様において、本発明は、
式中、別記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分が、独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎ結合複素環]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニル、またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールによって、１個以上置換されており；
ここで、前述のフェニルおよびヘテロアリール基は、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、
式中、特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分が、独立して、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、１個以上置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはキノリニルである。
本発明の別の態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は、水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)である。さらに別の態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は水素である。
【００１９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル{所望により、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシ、またはアリールオキシによって置換されている}、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル{所望により、ハロもしくはＣ１−４アルキルによって置換されている}、フェニル環に縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望により、オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ、またはＣ１−４アルキルによって置換されている}であり、
ｋは、０、１、または２であるか、または
Ｒ１０およびＲ１１、および／またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む４員環、５員環もしくは６員環を形成してもよく、該環は、所望により、Ｃ１−６アルキルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されている。
【００２０】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル(所望により、ハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)、フェニル(所望により上記のように置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により、ハロ(例えばフルオロ)によって置換されている)、またはＣ結合窒素含有複素環(所望により窒素で置換されている)である。
本発明の別の態様において、Ｒ１は、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４であり、Ｒ１３とＲ１４は、上記で定義した通りである。
【００２１】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル(所望により、ハロ(例えばフルオロ、例えばＣＦ３ＣＨ２を形成する)によって置換されている)、フェニル(所望により上記のように置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により、ハロ(例えばフルオロ、例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成する)によって置換されている)、またはＣ結合窒素含有複素環(例えばピランまたはピペリジン、所望により環窒素で置換されている)である。
【００２２】
本発明のさらなる態様において、複素環は、所望により、Ｃ１−６アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、またはＳ(Ｏ)２Ｒ４４によって置換されている(例えば存在するならば環窒素原子で、例えば１置換されている)；
ここで、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２３】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されているアリール(例えば所望により置換されているフェニル)、または所望により置換されているヘテロアリールであり、ここで、所望の置換基は、上で記載された通りである。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、複素環、例えばピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、またはアゼチジンであり；該複素環は、所望により、上記のように置換されている。本発明の別の態様において、Ｒ１は、複素環、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、またはアゼチジンである；該複素環は、所望により、上記のように置換されている。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、所望により置換されている複素環、例えば所望により置換されている：ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イル、またはアゼチジン−３−イルである。該複素環は、所望により上記のように置換されている。
【００２６】
本発明のいっそうさらなる態様において、Ｒ１の複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望により、ハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換されている(例えば１置換されている)}、ベンジル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾイル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}によって１置換されている。いっそうさらなる態様において、該複素環が４位で置換されたピペリジン−１−イル、１位で置換されているピペリジン−４−イル、１位で置換されているピペラジン−１−イル、３位で置換されているピロリジン−１−イル、１位で置換されているピロリジン−３−イル、３位で置換されているアゼチジン−１−イル、または１位で置換されているアゼチジン−３−イルである。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４ハロアルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＦ３)、またはＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニル(フェニルは所望により、ハロ、例えばフルオロによって置換されている)によって置換されている(例えばＮ置換されている)、ピペリジニル(例えばピペリジン−４−イル)またはピペラジニル(例えばピペラジン−１−イル)である。本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって置換されているフェニルである。
【００２８】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって置換されており；
ここで、ｎは、０、１、または２、例えば０または２である。
【００２９】
いっそうさらなる態様において、Ｒ２は、所望により置換されている(例えば、置換されていないか、または２位、３位、または３位および５位で置換されている)フェニル(例えば、所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＦ３によって置換されている)、または所望により置換されている(例えば置換されていないか、または１置換されている)ヘテロアリール(例えば、所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＦ３によって置換されている)である。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ２は、所望により置換されている(例えば、置換されていないか、または２位、３位、または３位および５位で置換されている)フェニル(例えば、所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)によって置換されている)である。本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、所望により、０、１、もしくは２個のフッ素によって置換されているフェニルである。例えば、Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３,５−ジフルオロフェニルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、フェニルである。
【００３１】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ３は、水素またはメチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ３がＣ１−４アルキル(例えばメチル)である場合、Ｒ３が結合している炭素は、Ｒ絶対配置を有する。本発明のさらに別の態様において、Ｒ３は水素である。
【００３２】
いっそうさらなる態様において、本発明は、Ｒ４が、所望により置換されているフェニルである。フェニル環は、例えば、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｚ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって置換されており；ここで、ｚは、０、１、または２であり、例えば０または２である、本発明の化合物を提供する。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｚ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって置換されており；ここで、ｚは、０、１、または２であり、例えば０または２である。さらに別の本発明の態様において、Ｒ４は、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、所望により、ハロ(例えばフルオロ)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)によって置換されている。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｒ５は水素である。
本発明のさらに別の態様において、Ａは存在しない。
さらなる態様において、ＸはＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化２】
[式中、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ４ａは、所望により置換されたフェニル(上記)での所望の置換基で定義した通りであり；
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{所望により、ハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４フルオロアルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)によって置換されている(例えば１置換されている)}、ベンジル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ベンゾイル{所望により、ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{所望により、ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}によって、１置換されており；そして
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル(例えばＲ５は水素である)である]の化合物を提供する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、式(Ib)：
【化３】
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、およびＹは、上記で定義した通りであり；
ｎは、１または２であり；そして
ｍは、０または１である]の化合物を提供する。
【００３７】
いっそうさらなる態様において、本発明は、式(Ic)：
【化４】
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、およびＹは上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式(Id)：
【化５】
[式中、Ｒ４ａは上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ie)：
【化６】
[式中、Ｘは上記で定義した通りであり；そして
Ｘ１はＣＨ２であるか、または存在しない]の化合物を提供する。
【００４０】
表ＩからＶに挙げた化合物は、本発明を例示している。
表Ｉ
表Ｉは、式(Ia)：
【化７】
の化合物を含む。
【表１】
【００４１】
表II
表IIは、式(Ib)：
【化８】
の化合物を含む。
【表２】
【００４２】
表III
表IIIは、式(Ic)：
【化９】
の化合物を含む。
【表３】
【００４３】
表IV
表IVは、式(Id)：
【化１０】
の化合物を含む。
【表４】
【００４４】
表Ｖ
表Ｖは、式(Ie)：
【化１１】
の化合物を含む。
【表５】
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、上記の表に挙げた、それぞれ個別の化合物を提供する。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)の化合物を、下記で示した通りに製造し得る。
【００４６】
Ｒ１が所望により置換されているＮ結合複素環である本発明の化合物を、式(II)：
【化１２】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは、上記で定義した通りである]の化合物を、化合物：Ｒ１Ｈ(ここで、Ｈは複素環の環窒素原子上にある)[式中、Ｒ１は上記で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基(例えばトリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えばトリエチルアミンまたは Hunig's 塩基)の存在下で、適切な溶媒中(例えば塩素化溶媒、例えばジクロロメタン)、例えば室温(例えば１０〜３０℃)で、所望によりヨウ化ナトリウムの存在下で、反応させることによって製造し得る。
【００４７】
Ｒ３が水素である本発明の化合物を、式(III)：
【化１３】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは上記で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化１４】
[式中、Ｒ１とＲ２は上記で定義した通りである]の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここでＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下で、適切な溶媒中(例えば塩素化溶媒、例えばジクロロメタン)、室温(例えば１０〜３０℃)で、カップリングすることによって製造し得る。
あるいは、本発明の化合物を、スキーム １〜７(下記)によって製造し得る。
【００４８】
あるいは、本発明の化合物は、WO 01/87839、EP-A1-1013276、WO 00/08013、WO 99/38514、WO 99/04794、WO 00/76511、WO 00/76512、WO 00/76513、WO 00/76514、WO 00/76972 または US 2002/0094989 に記載されている方法を用いるまたは適合させることによって製造され得る。
【００４９】
これらの方法における出発物質は、市販されているか、または文献の方法によって、文献の方法を適合させることによって、または本明細書に記載の方法に従って もしくは適合させることによって製造され得る。
【００５０】
いっそうさらなる態様において、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)の化合物を製造する方法を提供する。本方法における中間体の多くは新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００５１】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ５)活性のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバース・アゴニスト、またはアンタゴニスト)として活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性、もしくは過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された臓器もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられてもよい。
【００５２】
本発明の化合物はまた、ウイルス(例えばヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))が標的細胞に侵入することを阻害するのに価値があり、従って、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の予防、ウイルス(例えばＨＩＶ)による感染の処置、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または処置において価値がある。
【００５３】
本発明のさらなる特徴によって、治療(予防を含む)による、温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる特徴によって、ケモカイン受容体活性の調節が必要な温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性)を調節する方法であって、該動物を有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む方法を提供する。
【００５５】
本発明はまた、医薬としての、特に移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬、またはリウマチ性関節炎(特にリウマチ性関節炎)の処置のための医薬としての、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用を提供する [呼吸器疾患は、例えばＣＯＰＤ、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}、または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎}；そして特に喘息または鼻炎である]。
【００５６】
別の態様において、本発明は、治療(例えば温血動物(例えばヒト)におけるケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性(特にリウマチ性関節炎))の調節)に使用するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５７】
本発明はまた、医薬として、特にリウマチ性関節炎の処置のための医薬として使用するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、治療(例えば温血動物(例えばヒト)におけるケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ５受容体活性(特にリウマチ性関節炎))の調節)に使用するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５９】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)における、
(１) [呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ) (例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、または気道過剰応答)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎；
(２) [骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３) [皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎 紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５) [同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６) [他の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６０】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン介在疾病状態(特にＣＣＲ５介在疾病状態)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
温血動物(例えばヒト)の治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体)活性を調節するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用するために、該成分を、通常、標準的な製薬上の常法によって製剤化する。
【００６１】
従って、別の態様において、本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは、０.０５から８０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から５０％ｗの、活性成分を含む。全ての重量％は、全組成物に基づいている。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、例えば局所の(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)、経口の、直腸の、もしくは非経腸の投与によって、処置することが望ましい疾病状態における標準的な方法で投与してもよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、顆粒、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理した注射可能な水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液の形態で、当業者に既知の方法によって製剤化してもよい。
【００６３】
適切な本発明の医薬組成物は、０.１mgから１gの間の活性成分を含む、単位投与形で、例えば錠剤もしくはカプセル剤で、経口投与に適切なものである。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射に適切なものである。
【００６４】
それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kgの、好ましくは０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の本発明の化合物(該組成物は１日に１から４回投与される)の、静脈内、皮下、もしくは筋肉内投与を行い得る。静脈内、皮下、および筋肉内投与は、ボラス注射によって行ってもよい。あるいは、静脈内投与は、一定時間に渡る連続注入によって行ってもよい。あるいは、それぞれの患者は、非経腸投与(該組成物は１日に１から４回投与される)とほぼ等量の１日の経口投与を行う。
【００６５】
下記に、ヒトにおける治療的もしくは予防的使用のための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(Ie)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(以後化合物Ｘとする)を含む代表的な医薬投与形を説明している。
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
【表８】
【００６８】
【表９】
【００６９】
【表１０】
【００７０】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、またはエタノール)、または複合体形成剤(例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリン)を、製剤化を助けるために使用してもよい。
【００７１】
上記の製剤は、製薬業で周知の慣用の手順によって得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)を、慣用の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することによって、腸溶性コートしてもよい。
【００７２】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物を、上記の疾病状態の何れか１つを処置するために、同時に(可能ならば同じ組成物中で)、または連続して投与する、組み合わせ治療または組み合わせ組成物に関する。
【００７３】
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、ＴＮＦ−α阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および D.sub2.E.sub7.)、またはＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.))、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク；プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、またはイブプロフェン)；フェナメート(例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、またはアパゾン)；ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)；またはサリチレート(例えばアスピリン))、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、またはエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、またはオーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金と組み合わせ得る。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、
・ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン、ABT-761、フェンロイトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール ヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138、SB-210661、ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、または BAY x 1005；
・フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；または、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、または BAY x 7195 などの化合物；
からなる群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.sub4.、ＬＴＣ.sub4.、ＬＴＤ.sub4.、またはＬＴＥ.sub4. における受容体アンタゴニスト
・ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・抗ヒスタミン性 Ｈ.sub1.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミン；
・胃保護Ｈ.sub2.受容体アンタゴニスト；
・α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩；
・抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピン；
・β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト；
・インシュリン様成長因子 タイプＩ(ＩＧＦ−１) ミメティック；
・全身性副作用の低い吸入グルココルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、またはフランカルボン酸モメタゾン；
・マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)の、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼ、またはアグリカナーゼの；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、またはＭＭＰ−１２の阻害剤；
・例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおける)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおける)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおける)のケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・骨関節炎剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォサマックス(fosomax)；
・免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、またはメトトレキセート；
・ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染の処置に有用な化合物、例えばウイルス性蛋白質ｇｐ１２０が宿主細胞ＣＤ４に結合するのを妨げるもしくは阻害する薬剤{例えば可溶性ＣＤ４(リコンビナント)；抗ＣＤ４抗体(または修飾された／リコンビナントの抗体)、例えばＰＲＯ５４２；抗ｇｐ１２０抗体(または修飾された／リコンビナントの抗体)；またはｇｐ１２０がＣＤ４に結合するのを妨げる別の薬剤、例えばＢＭＳ８０６}；ＨＩＶウイルスによって用いられるケモカイン受容体(ＣＣＲ５以外)に結合するのを妨げる薬剤{例えばＣＸＣＲ４アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗ＣＸＣＲ４抗体}；ＨＩＶウイルスのエンベロープと細胞膜の融合を妨げる化合物{例えば抗ｇｐ４１抗体；enfuvirtide(Ｔ−２０)またはＴ−１２４９}；ＤＣ−ＳＩＧＮの阻害剤(ＣＤ２０９としても知られている){例えば抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体またはＤＣ−ＳＩＧＮ結合の阻害剤}；ヌクレオシド／ヌクレオチド・アナログ逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(ＡＺＴ)、ネビラピン(nevirapine)、ジダノシン(ｄｄＩ)、ザルシタビン(ｄｄＣ)、スタブシン(ｄ４Ｔ)、ラミブシン(３ＴＣ)、アバカビル、アデフォビル、またはテノホビル(例えば遊離塩基として、またはフマル酸ジソプロキシルとして)}；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、またはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、ネルフィナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、アンプレナビル、ロピナビル、またはアタザナビル(atazanavir)(例えば遊離塩基として、または硫酸塩として)}；リボヌクレオチド・リダクターゼ阻害剤{例えばヒドロキシウレア}；または抗レトロウイルス剤{例えばエムトリシタビン(emtricitabine)}；または
・骨関節炎の処置のための現在の治療薬、例えば非ステロイド性抗炎症剤(以降ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク)、プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、またはイブプロフェン)、フェナメート(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、またはアパゾン、ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート(例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、またはエトリコキシブ(etoricoxib))、鎮痛治療もしくは関節内治療(例えばコルチコステロイドまたはヒアルロン酸(例えば hyalgan または synvisc))、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト；
との組み合わせに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−、およびＢ.sub.2.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン・オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、またはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシン・クリーム；(xix)NKP-608C、SB-233412(talnetant)、および D-4418 からなる群から選択される、タキキニン ＮＫ.sub.1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)上に発現した化学誘引物質受容体相同分子との組み合わせに関する。
【００７６】
本発明は、下記の非制限的実施例によって説明される。
別記しない限り、
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示す；操作は、室温もしくは環境温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、浴の温度が６０℃以下の、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(６００〜４０００Pascals；４.５〜３０mmHg)で行った；
(iii) 別記しない限りは、クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲル・プレート上で行った；
ここで、“Bond Elut” column と記載した場合、これは粒子サイズ４０ミクロンの１０ｇまたは２０ｇのシリカを含むカラムであって、該シリカは６０mlの使い捨て可能なシリンジに入れられ、多孔性のディスクによって保持されており、Varian, Harbor City, California, USA から“Mega Bond Elut SI”という商品名で得られるカラムを意味する；
ここで、“Isolute(商標) SCX column”と記載した場合、これは、ベンゼンスルホン酸(エンドキャップされていない)を含むカラムであって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から購入されるカラムを意味する；
ここで、“Argonaut(商標) PS-tris-amine scavenger resin”と記載した場合は、これは、トリス−(２−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂であって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から購入される樹脂を意味する；
(iv) 通常、反応の進行は、ＴＬＣによって追い、反応時間は、例示のためにのみ示されている；
【００７７】
(v) 収率は、記載した場合、例示のためにのみ示しており、必ずしも入念なプロセスの開発によって得られたものではない；
製造は、より多くの物質が必要ならば、繰り返して行った；
(vi) 記載した場合は、1H NMR データは、主要な示性プロトンにおけるδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示し；
別記しない限り、３００MHzで、溶媒として重水素化したＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用いて測定した；
カップリング定数(Ｊ)は、Hzで示す；
(vii) 化学記号は、通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を用いる；
(viii) 溶媒比は、体積％で示す；
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで、直接曝露プローブで行った；
記載した場合、イオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；
ｍ／ｚの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x) ＬＣＭＳ特性決定は、Gilson 306 pumps と Gilson 233 XL sampler のペア、および Waters ZMD4000 mass spectrometer を用いて行った；
ＬＣは、粒子サイズ５ミクロンの water symmetry 4.6x50 column C18 を含む；
溶出液は、Ａ：０.０５％の蟻酸を含む水、およびＢ：０.０５％の蟻酸を含むアセトニトリルであった；
溶出液の濃度勾配は、９５％のＡから９５％のＢまで、６分で行った；
示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行った；
ｍ／ｚの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；そして
(xi) ＡＣＤ命名データベースを用いて、実施例６および方法Ｄの化合物を命名した；
【００７８】
(xii) 下記の略号を用いる：
【表１１】
【実施例】
【００７９】
実施例１
本実施例は、Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(化合物番号２, 表II)の製造を説明している。
【化１５】
【００８０】
トリフルオロ酢酸無水物(５１μｌ)を、ジクロロメタン(１０ml)中のＮ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(１５０mg)とトリエチルアミン(４２μｌ)の溶液に、−７０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、４８時間撹拌し、次に２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)および塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥した。該ジクロロメタン溶液を、20g Silica Bond Elut column に注ぎ、溶媒濃度勾配(酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチル)で溶出し、表題化合物を得た。
収量９０mg, ＭＨ＋ ６３０.
NMR (CDCl3): 1.2-1.4 (m, 6H), 1.65 (m, 1H) 1.8(m, 3H) 1.9-2.2 (m, 6H) 2.3 (d, 2H) 2.4 (m, 1H) 2.8 (m, 3H) 3.0 (m, 1H) 3.05 (s, 3H) 3.8 (d, 1H) 4.0 (d, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.2 (m, 3H) 7.75 (m, 3H) 7.9 (m, 2H).
【００８１】
Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド
【化１６】
【００８２】
Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)ピペリジン−４−アセトアミド(１ｇ)を、２滴の酢酸を含むジクロロメタン(２０ml)中の３−フェニル−３−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド(０.９２ｇ)の溶液に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.０７４ｇ)を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ 水酸化ナトリウム(１０ml)で、水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミドを得た。
収量２ｇ, ＭＨ＋ ５９８.
【００８３】
この物質をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(５ml)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｍ 水酸化ナトリウム(１０ml)で希釈し、ジクロロメタン(２×２５ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミドを得た。
収量１.５ｇ, ＭＨ＋ ４９８.
【００８４】
実施例２
本実施例は、Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−{３,５−ジフルオロフェニル}アミノ−カルボニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(化合物番号４, 表Ｉ)の製造を説明している。
【化１７】
【００８５】
３,５−ジフルオロフェニルイソシアネート(４７μｌ)を、ジクロロメタン(５ml)中のＮ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[(３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(２００mg, 実施例１)の溶液に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、20g Silica Bond Elut column に注ぎ、それを溶媒濃度勾配(酢酸エチル−４０％メタノール／酢酸エチル)で溶出し、表題化合物を白色の泡沫として得た。収量１５０mg, ＭＨ＋ ６５３.
NMR (CDCl3): 1.3 (m, 5H) 1.7-1.9 (m, 10H) 2.0-2.1 (m, 4H) 2.4 (m, 1H) 2.8 (m, 3H) 3.0 (s, 3H) 7.1 (m,2H) 7.2-7.4 (m, 7H) 7.7 (m, 2H) 7.9 (d, 2H) 8.0 (bs, 1H).
【００８６】
実施例３
Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミドのエナンチオマー(化合物番号３および４, 表III)の分割
ラセミ体のＮ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−アセトアミド(２４０mg)を、Merck 50mm 20μm Chiralpak AD column (Lot AD00SC-HL001)でクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル／メタノール(８５／１５)の混合物で溶出し、
より極性の低い異性体, ８５mg, 化合物番号３, 表III；
より極性の高い異性体, ８６mg, 化合物番号４, 表III；
を得た。
【００８７】
実施例４
本実施例は、(Ｒ)もしくは(Ｓ)−ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニルメチル)−１−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]ピペリジン−４−プロパ−２−エンアミド(化合物番号１, 表Ｖ)の製造を説明している。
【化１８】
【００８８】
トリアセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム(１７２mg)を、２滴の酢酸を含むジクロロメタン(２５ml)中の３Ｒ−３−[１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(４００mg)と３−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニルメチル)−アクリルアミド(２４２mg)の溶液に加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を乾燥し、20g SCX3 cartridge に注ぎ、メタノール(４×２０ml)で、そして１Ｍ アンモニア溶液(４×２０ml)で溶出した。合わせたアンモニア洗浄液を蒸発乾固し、残渣を Bond Elut column のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中２０％メタノールで溶出し、表題化合物を得た。
収量４４mg, ＭＨ＋ ６０２.
NMR (DMSO d6): 1-1.8 (m, 11H) 1.9-2.4 (m, 7H) 2.8 (s, 3H) 3.2-3.6 (m, 5H) 4.4 (d, 2H) 5.9 (d, 1H) 6.6 (m, 1H) 7.1-7.2 (m, 5H) 7.5 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 8.6 (t, 1H).
【００８９】
(３Ｒ)−３−[１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化１９】
【００９０】
水素化 ジイソブチルアルミニウム(８.２ml)を、１５分に渡って、ジクロロメタン(７５ml)中の３Ｒ−３−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(２ｇ)の溶液に、−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液(１０ml)を加え、反応混合物を室温になるまで放置した。反応混合物を濾過し、ろ液を水(２×５０ml)で洗浄し、乾燥した。ジクロロメタン溶液のアリコートを次の段階に用いた。
【００９１】
(３Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化２０】
【００９２】
塩化メタンスルホニル(１.２ｇ)を、ジクロロメタン(１００ml)中の(３Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(ピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(４.２ｇ)とトリエチルアミン(１.０５ｇ)の溶液に加え、反応混合物を１６時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣をジエチルエーテル(５０ml)でトリチュレートし、得られた固体を濾過し、真空下で４０℃で乾燥した。収量３.２ｇ。
NMR (DMSO d6): 0.6 (d, 3H) 1-1.9 (m, 5H) 2.7 (s, 3H) 2.8 (s, 3H) 2.9-3.2 (m, 2H) 3.4-3.7 (m,3H) 3.7-3.9 (m, 2H) 5.2 (d, 1H) 6.8 (m, 2H) 7-7.4 (m, 8H).
【００９３】
(３Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(ピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化２１】
【００９４】
エタノール(２５０ml)中の、(３Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(５ｇ)と２０％ Ｐｄ／Ｃ触媒の混合物を、水素充填バルーンを用いて水素化した。触媒を濾過し、ろ液を蒸発乾固し、表題化合物を得た。
収量４.２ｇ。
【００９５】
(Ｒ)−３−[３−フェニル−３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化２２】
【００９６】
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(２.４ｇ)を、ＴＨＦ(１００ml)中のヨウ化第一銅(４.０２ｇ)の懸濁液に加え、混合物を、室温で、３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、臭化 フェニルマグネシウム(１１.６９ml, １Ｍ ＴＨＦ溶液)を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ジブチルホウ素 トリフレート(１１.６９ml, １Ｍ ジエチルエーテル溶液)を、ＴＨＦ(５０ml)中の３−[３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アクリロイル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(４.９ｇ)の溶液に加え、この混合物を、１０分に渡って、銅試薬(cuprate reagent)の溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に環境温度になるまで放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカ(１００ｇ)を通して濾過した。酢酸エチル溶液を、２Ｍ ＨＣｌ(１×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を Bond-Elut column に通し、酢酸エチルとイソヘキサンの混合物(１：１)で溶出し、表題化合物を、ＮＭＲで単一のジアステレオアイソマーとして得た。
収量５.１ｇ。
NMR (DMSO d6): 0.5 (d, 3H) 0.8-1.1 (m.2H) 1.3 (d, 1H) 1.7 (m, 2H) 2.6 (m, 5H) 2.85-3.1 (m, 4H) 5.05 (s, 2H) 5.2 (d, 1H) 6.8 (m, 2H) 7.1-7.5 (m, 13H).
【００９７】
３−[３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)アクリロイル]−(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン
【化２３】
【００９８】
１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１−プロペニルアミン(１.３７ｇ)を、１０分に渡って、ＴＨＦ(２０ml)中の３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(２.５ｇ)の溶液に滴下し、混合物を１.５時間撹拌した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(８.６５ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.６４ｇ)の溶液に、−１０℃で加え、混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、放置して０℃とし、次に再度−１０℃に冷却した。酸塩化物溶液(上記で製造)を滴下し、混合物を放置して室温とした。反応混合物を水(１００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、残渣を Bond-Elut column のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサンの混合物(１：１)で溶出し、表題化合物を得た。収量３.６ｇ。
NMR (DMSO d6): 0.6 (d, 3H) 0.95 (d, 1H) 1.2 (m, 2H) 1.55 (m, 2H) 2.4 (m, 1H) 2.3 (s, 3H) 2.8 (m, 2H) 3.95 (m, 3H) 5 (s, 2H) 5.3 (d, 1H) 6.9 (m, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.2-7.4 (m, 8H).
【００９９】
３−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸
【化２４】
【０１００】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン(１０ｇ)と、マロン酸(４.２ｇ)と、ピリジン(４ml)と、ピペリジン(０.４ml)の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈した。溶液を２Ｍ ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を得た。収量１３.５ｇ。
NMR (DMSO d6): 1.2 (m, 2H) 1.7 (m, 2H) 2.35 (m, 1H) 2.85 (m, 2H) 4 (d, 2H) 5.05 (s, 2H) 5.75 (d, 1H) 6.75 (m, 1H) 7.35 (m, 5H) 12.25 (broad peak, 1H).
【０１０１】
実施例５
この実施例は、(Ｓ)−Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−[３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)−プロピル]ピペリジン−４−イル アセトアミド(化合物番号１, 表IV)の製造を説明している。
【化２５】
【０１０２】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１１２mg)を、２滴の酢酸を含むジクロロメタン(２０ml)中のＮ−(４−メタンスルホニルフェニル)ピペリジン−４−イル アセトアミド(１０３mg)と(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(１００mg)の混合物に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)で、そして塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を 20g Bond Elut column のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒濃度勾配で溶出し、表題化合物を得た。収量１５０mg, ＭＨ＋ ５６９.
【０１０３】
実施例６
この実施例は、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−２−[１−((３Ｓ)−３−フェニル−３−{４−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペラジン−１−イル}プロピル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド(化合物９, 表III)の製造を説明している。
【化２６】
【０１０４】
トリエチルアミン(０.１６ml)とトリフルオロメタンスルホニルピペラジン塩酸塩(１１４mg)を、ジクロロメタン(１５ml)中の２−{１−[(３Ｒ)−３−クロロ−３−フェニルプロピル]ピペリジン−４−イル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]アセトアミド(２２１mg)の溶液に加え、混合物を７２時間放置した。反応混合物を水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、20g Silica Bond-elut column に注ぎ、酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒濃度勾配で溶出し表題化合物を得た。収量１５２mg, Ｍ＋Ｈ ５７１.
1H NMR (CDCl3): 1.3 (m, 2H) 1.8 (m, 3H) 1.9 (m, 3H) 2.1 (m, 2H) 2.3 (m, 2H) 2.5 (m, 3H) 2.8-3.0 (m,3H) 3.4-3.6 (m, 6H) 7.0 (m, 2H) 7.2 (m, 2H) 7.3 (m, 4H) 7.6 (m, 2H).
【０１０５】
方法Ａ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化２７】
【０１０６】
段階１：(４Ｒ,５Ｓ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化２８】
【０１０７】
ヨウ化銅(I)(９６０mg, ５.０mmol)とＴＨＦ(２０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml, ５.５mmol)を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。臭化 フェニルマグネシウム(５.０ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ５.０mmol)を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ(１５ml)中の、ジ−ｎ−ブチルホウ素 トリフルオロメタンスルホネート(３.０ml, ジエチルエーテル中１Ｍ, ３.０mmol)と、(Ｅ)−(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.０ｇ, ２.５１mmol)(段階４によって製造)の溶液を加え、得られた混合物を１８時間撹拌して室温とした。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。20g Bond Elut に通し、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出することによって残渣を精製し、副題化合物を得た(１.４９ｇ, １００％)；
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H);
ＭＳ： ４７７(ＭＨ＋).
【０１０８】
段階２：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの製造
ＴＨＦ(２０ml)中の、(４Ｒ,５Ｓ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(８４６mg, １.７８mmol)の溶液に、０℃で、水素化アルミニウム リチウム(３.６ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ３.６mmol)を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、有機相を Bond Elut に前もって吸着し、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、副題化合物を白色の固体として得た(２８５mg, ５５％)；
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
【０１０９】
段階３：表題化合物の製造
ＤＣＭ(５ml)中の(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg, ０.８４mmol)の溶液に、Dess-Martin ペルヨージナン(３９２mg, ０.９２mmol)を加え、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(２×１０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０１１０】
段階４：Ｅ−(４Ｒ,５Ｓ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化２９】
【０１１１】
ＤＣＭ(１０ml)中の３−(４−メタンスルホニルフェニル)アクリル酸(７.１４ｇ, ３１.５mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化チオニル(３ml, ３４.７mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ(５.０４ml, ２８.９mmol)を、室温で滴下した。得られた溶液を、ＤＣＭ(２０ml)とＤＩＰＥＡ(４.５８ml, ２６.９mmol)中の(４Ｒ,５Ｓ)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ, ２６.３mmol)の溶液に、撹拌しながら加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、水で、そして塩水で洗浄し、Bond Elut に前もって吸着し、イソヘキサンから酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、表題化合物を固体として得た(７.６１ｇ, ７３％)。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H);
ＭＳ： ３９９(ＭＨ＋).
【０１１２】
方法Ｂ
Ｎ−(４−メタンスルホニルフェニル)−ピペリジン−４−イルアセトアミド
【化３０】
【０１１３】
段階１：Ｎ−(４−メチルチオフェニル)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアセトアミドの製造
【化３１】
【０１１４】
ＨＡＴＵ(６.２５ｇ)を、ジクロロメタン(５０ml)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸(４ｇ)とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.７２ml)の溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。４−メチルチオアニリン(２.０５ml)を加え、混合物を１時間撹拌し、それぞれ２０mlの１Ｍ ＨＣｌで、飽和重炭酸ナトリウムで、水で、塩水で連続して洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を、70g Silica Bond Elut column のクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン−３０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒濃度勾配で溶出した。収量４.５ｇ, ＭＨ＋ ２６５.
【０１１５】
段階２：Ｎ−(４−メチルスルホニルフェニル)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアセトアミドの製造
【化３２】
【０１１６】
ｍ−クロロ過安息香酸(６.４ｇ)を、ジクロロメタン(５０ml)中のＮ−(４−メチルチオフェニル)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアセトアミド(４.７ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で加えた。反応混合物を放置して室温とし、２時間撹拌し、次に２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)で、そして塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒の除去で得られた油状物を次の段階に用いた。
【０１１７】
段階３：表題化合物の製造
段階２の油状物を、ジクロロメタン(５０ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(１０ml)で処理した。反応混合物を室温で１時間放置し、蒸発乾固した。得られた残渣を２Ｍ 水酸化ナトリウム(１５ml)に溶解し、ジクロロメタン(３×４０ml)で抽出し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量１.９２ｇ, ＭＨ＋２９７.
【０１１８】
下記のアナログを、上記の段階１および３および適切なアニリンを用いて製造した。
【化３３】
【表１２】
【０１１９】
方法Ｃ
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド
【化３４】
【０１２０】
段階１：４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンの製造
【化３５】
【０１２１】
塩化メタンスルホニルを、ジクロロメタン(１００ml)中の、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩(４.５１ｇ)と、トリエチルアミン(８.３５ml)のスラリーに、撹拌しながら、０℃で加えた。反応混合物を放置して室温とし、１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンを白色の固体として得た。収量３.９８ｇ.
NMR (CDCl3): 1.93 (m, 4H) 2.81 (s, 3H) 2.98 (d-t, 2H) 3.40 (m, 1H) 3.77 (m, 2H) 7.43 (t, 2H) 7.57 (t, 1H) 7.89 (d, 2H).
【０１２２】
段階２：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの製造
【化３６】
【０１２３】
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(１６.３ml, １Ｍ ＴＨＦ溶液)を、ＴＨＦ中のトリエチルホスホノアセテート(２.９３ml)の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ(３０ml)中の４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジン(３.９６ｇ)のスラリーを加え、反応混合物を放置して室温とし、撹拌を２４時間続けた。反応混合物をジクロロメタン(８０ml)と水(８０ml)で希釈した。有機層を水で洗浄し、合わせた水性の抽出物を、順にジクロロメタン(５０ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、90g Biotage column (Biotage UK Ltd, Foxhole business Park, Hertford より購入)のクロマトグラフィーにかけ、溶媒濃度勾配(３０−５％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出し、より極性の低いフラクション(１.６２ｇ)、およびより極性の高いフラクション(０.５３ｇ)を得た。両方のフラクション(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体)を合わせて次の段階に用いた。
より極性の低い NMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H) 1.69 (m, 2H) 1.81 (d, 2h) 2.72 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) 3.81 (d, 2H) 3.88 (m, 1H) 4.21 (q, 2H) 5.78 (s, 1H) 7.11 (m, 2H) 7.27 (m, 3H).
より極性の高い NMR (CDCl3): 1.01 (t, 3H) 1.56 (m, 2H) 1.85 (d, 2H) 2.31 (m, 1H) 2.63 (t, 2H) 2.74 (s, 3H) 3.83 (d, 2H) 3.92 (q, 3H) 5.82 (s, 1H) 7.04 (d, 2H) 7.30 (m, 3H).
【０１２４】
段階３：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチルの製造
【化３７】
【０１２５】
エタノール(３０ml)中の、３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(２.０６ｇ)の溶液を、２４時間に渡って、水素充填バルーン下で、２０％ 水酸化パラジウムを触媒として用いて、水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、ろ液を蒸発乾固した。得られた生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ＭＨ＋３４０.
【０１２６】
段階４：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール
【化３８】
【０１２７】
ＴＨＦ(１０ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(２ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(２０ml)中の水素化 アルミニウム リチウム(２３２mg)の懸濁液に、０℃で、アルゴン下、３０分に渡って加えた。反応混合物を放置して室温とし、２時間撹拌した。水(１０ml)を、次に硫酸マグネシウム(１０ｇ)を加えた。反応混合物を濾過し、ろ液を蒸発乾固し、生成物を白色の泡沫として得た。
収量１.５７ｇ。
NMR (CDCl3): 1.40 (m, 4H) 1.57 (m, 1H) 1.78 (m, 1H) 2.01 (m, 2H) 2.45 (m, 2H) 2.58 (t, 1H) 2.70 (m, 3H) 3.31 (m, 1H) 3.42 (m, 1H) 3.67 (d, 1H) 3.80 (d, 1H) 7.04 (d, 1H) 7.19 (t, 1H) 7.29 (q, 2H).
【０１２８】
段階５：表題化合物の製造
【化３９】
【０１２９】
Dess-Martin ペルヨージナン(７３９mg)を、ジクロロメタン(８ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４５４mg)の溶液に、撹拌しながら加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物をジクロロメタン(１００ml)で希釈し、２Ｍ 水酸化ナトリウム(２×５０ml)で、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒の除去で得られた生成物を、精製することなく続く段階に用いた。
【０１３０】
方法Ｄ
２−{１−[(３Ｒ)−３−クロロ−３−フェニルプロピル]ピペリジン−４−イル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]アセトアミドの製造
【化４０】
【０１３１】
段階１：２−{１−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]ピペリジン−４−イル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]アセトアミドの製造
【化４１】
【０１３２】
１,４−ジオキサン(５ml)中の(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ４−メチルベンゼンスルホネート(８４４mg, CAS No. 156453-52-0)の溶液を、４−ジオキサン(１５ml)中の、Ｎ−(４−フルオロフェニル)−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩(７５０mg, 方法Ｂによって製造, Ｍ＋Ｈ ２３７)と、トリエチルアミン(０.３８ml)と、炭酸カリウム(５７２mg)の混合物に加え、混合物を撹拌し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を 20g Silica Bond-elut column のクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いて精製した。
収量７３３mg, Ｍ＋Ｈ ３７１.
【０１３３】
段階２
塩化メタンスルホニル(０.１５９ml)を、トリエチルアミン(０.３２６ml)を含むジクロロメタン(１０ml)中の２−{１−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]ピペリジン−４−イル}−Ｎ−[４−フルオロフェニル]アセトアミド(７２３mg)の溶液に加え、混合物を１時間撹拌し、次に水(２０ml)で、そして塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、表題化合物を灰白色の泡沫として得た。収量４４２mg, Ｍ＋Ｈ ３８９.
【０１３４】
実施例７
化合物がＲＡＮＴＥＳの結合を阻害することができるかを、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。リコンビナントのヒトのＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、０.１ｎＭ ヨウ素化ＲＡＮＴＥＳ、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ(scintillation proximity beads)、および種々の濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化したＲＡＮＴＥＳの量を、シンチレーション計数によって決定した。競合曲線を化合物について得て、結合したヨウ素化したＲＡＮＴＥＳを５０％置換する化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。望ましい式(Ｉ)の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３５】
実施例８
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害することができるかを、in vitro 放射性リガンド結合アッセイによって評価した。リコンビナントのヒトのＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、０.１ｎＭ ヨウ素化ＭＩＰ−１α、シンチレーション・プロキシミティー・ビーズ、および種々の濃度の本発明の化合物と共に、９６ウェル・プレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化したＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計数によって決定した。競合曲線を化合物について得て、結合したヨウ素化したＭＩＰ−１αを５０％置換する化合物の濃度を計算した(ＩＣ５０)。望ましい式(Ｉ)の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３６】
本発明の特定の化合物についてのこの試験の結果を、表IVに示す。表IVにおいて、結果をＰｉｃ５０値として示す。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０の結果の負の対数(底：１０)であり、すなわち１μＭ(１×１０−６Ｍ)のＩＣ５０は、Ｐｉｃ５０＝６となる。化合物を１回以上試験した場合は、下記のデータは、有効な(probative)試験結果の平均値である。
【表１３】
【０１３７】
スキーム１
例えばＲ１がアリールまたはＣ結合ピペリジンである本発明の化合物の製造
【化４２】
i) Wittig 反応 (例えばＬＨＤＭＳ, トリエチルホスホノアセテート)
ii) 接触還元 (例えばＨ２, １０％ Ｐｄ／Ｃ)
iii) 還元 (例えば水素化アルミニウム リチウム)
iv) 酸化 (例えば Dess-Martin 酸化)
v)
【化４３】
による還元的アミノ化 (例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて)
【０１３８】
スキーム２
例えばＲ１がアリールまたはＣ結合ピペリジンである本発明の化合物の製造
【化４４】
i) 塩基加水分解 (例えばＬｉＯＨ, ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ)
ii) ＭｅＭｇＣｌ, Ｒ３ＭｇＢｒ, Ｅｔ２Ｏ
iii) チタニウム テトライソプロポキシドの存在下での、
【化４５】
による還元的アミノ化 (例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて)
【０１３９】
スキーム３
例えばＲ１がアリール、ヘテロアリール、複素環またはＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である本発明の化合物の製造
【化４６】
ここで、Ｌは、活性化された基であり、例えばハロゲン、メシレート、トシレート、またはトリフレートである。
【０１４０】
スキーム４
例えばＲ１がＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である本発明の化合物の製造
【化４７】
i) 還元アミノ化 (Ｒ３がＨならばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ；Ｒ３がアルキルならばチタニウム テトライソプロポキシドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる)
ii) 脱保護 (例えばＴＦＡ)
iii) アミド結合形成 (例えば酸塩化物, 活性エステルまたはカルボジイミドが介在)
【０１４１】
スキーム５
例えばＲ１がピペラジンである本発明の化合物の製造
【化４８】
i) ＯＨの脱離基(例えば塩化トシル(Ｌ２はトシレートである)または塩化メシル(Ｌ２はメシレートである))への変換
ii)
【化４９】
との置換反応(例えばトリエチルアミンの存在下で)
iii) 塩化メシル, ＤＣＭ, ０℃
iv) １保護ピペラジン(Ｐ＝保護基)との置換反応
v) Ｒ置換ピペラジンとの置換反応
vi) 脱保護(ＢｏｃにおいてはＴＦＡ, Ｃｂｚにおいては水素化)
vii) Ｒに依存して、アシル化, スルホニル化, アルキル化, 還元的アミノ化
【０１４２】
スキーム６
例えばＲ１がアリールまたはピペリジンである本発明の化合物の製造
【化５０】
i) 酸の基の活性化、およびキラル補助剤(chiral auxiliary)(例えばＳＯＣｌ２、
【化５１】
)とのカップリング
ii) 有機銅(II)の１,４−付加(例えばＲ２ＭｇＢｒ, Ｃｕ(I)Ｉ, ＴＭＥＤＡ, ジブチルホウ素 トリフレート)
iii) 還元(例えばＬＡＨ)
iv) Dibal
v) 酸化(例えば Dess-Martin 試薬)
vi) 還元的アミノ化(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの)
【０１４３】
スキーム７
本発明の化合物の製造
【化５２】
酸の基の活性化、およびＲ４Ｒ５ＮＨとのカップリング。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは、存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、またはアリールオキシによって置換されている}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル{所望によりハロもしくはＣ１−４アルキルによって置換されている}、フェニル環に縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望により、オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ、またはＣ１−４アルキルによって置換されている}であるか、または
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１７はまた、水素であってもよく、または
Ｒ１０およびＲ１１、および／またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む、４員環、５員環、もしくは６員環を形成してもよく、該環は、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、またはＳ(Ｏ)ｎＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、１個以上置換されており；
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
別記しない限り、複素環は、所望により、Ｃ１−６アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７、またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８によって置換されており、
ただし、これらの最後の４個の置換基は、環窒素に結合せず；
ｋ、ｌ、ｐ、およびｑは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ４０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシ、またはフェニルオキシによって置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり；
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、さらに、水素であってもよい]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ピペリジニルまたはピペラジニル{ここで、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４ハロアルキル、もしくはＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニルによって置換されている}である、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキルによって置換されているフェニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、０、１もしくは２個のフッ素によって、所望により置換されているフェニルである、請求項１、２、もしくは３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１、２、３、４、もしくは５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｚ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって置換されており；ここで、ｚは、０、１、または２である、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素である、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ. Ｒ１が所望により置換されているＮ結合複素環である本発明の化合物については、式(II)：
【化２】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは、請求項１で定義した通りである]の化合物を、化合物：Ｒ１Ｈ(ここで、Ｈは複素環の環窒素原子上にある)[式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させること；
ｂ. Ｒ３が水素である本発明の化合物については、式(III)：
【化３】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは、請求項１で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化４】
[式中、Ｒ１とＲ２は、請求項１で定義した通りである]の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここで、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下で、適切な溶媒中で、室温で、カップリングさせること；
ｃ. 式(Ｖ)：
【化５】
[式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に定義した通りである]の化合物の酸の基を活性化し、そして形成した生成物を、アミン：Ｒ４Ｒ５ＮＨ(ここで、Ｒ４とＲ５は、請求項１に定義した通りである)とカップリングさせること；
によって製造され得る、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
ＣＣＲ５介在疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは、存在しないか、または(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりハロによって置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、またはアリールオキシによって置換されている}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル{所望によりハロもしくはＣ１−４アルキルによって置換されている}、フェニル環に縮合しているＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または複素環{それ自身、所望により、オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ、またはＣ１−４アルキルによって置換されている}であるか、または
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１７はまた、水素であってもよく、または
Ｒ１０およびＲ１１、および／またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素、または硫黄原子を含む、４員環、５員環、もしくは６員環を形成してもよく、該環は、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１−６アルキル)、またはＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)によって置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、(ＣＨ２)２、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、またはＳ(Ｏ)ｎＣＨ２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
特記しない限り、アリール、フェニル、およびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって、１個以上置換されており；
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
別記しない限り、複素環は、所望により、Ｃ１−６アルキル[所望により、フェニル{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自身、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１−２アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７、またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８によって置換されており、
ただし、これらの最後の４個の置換基は、環窒素に結合せず；
ｋ、ｌ、ｐ、およびｑは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、およびＲ４０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシ、またはフェニルオキシによって置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり；
ここで、何れの直前のフェニルおよびヘテロアリール部分も、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、およびＲ４７は、さらに、水素であってもよい]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ピペリジニルまたはピペラジニル{ここで、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｃ１−４ハロアルキル、もしくはＣ(Ｏ)ＮＨ−フェニルによって置換されている}である、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＳ(Ｏ)２Ｃ１−４アルキルによって置換されているフェニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、０、１もしくは２個のフッ素によって、所望により置換されているフェニルである、請求項１、２、もしくは３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１、２、３、４、もしくは５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｚ(Ｃ１−４アルキル)、ニトロ、シアノ、またはＣＦ３によって置換されており；ここで、ｚは、０、１、または２である、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素である、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ. Ｒ１が所望により置換されているＮ結合複素環である本発明の化合物については、式(II)：
【化２】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは、請求項１で定義した通りである]の化合物を、化合物：Ｒ１Ｈ(ここで、Ｈは複素環の環窒素原子上にある)[式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させること；
ｂ. Ｒ３が水素である本発明の化合物については、式(III)：
【化３】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＸは、請求項１で定義した通りである]の化合物を、式(IV)：
【化４】
[式中、Ｒ１とＲ２は、請求項１で定義した通りである]の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここで、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下で、適切な溶媒中で、室温で、カップリングさせること；
ｃ. 式(Ｖ)：
【化５】
[式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に定義した通りである]の化合物の酸の基を活性化し、そして形成した生成物を、アミン：Ｒ４Ｒ５ＮＨ(ここで、Ｒ４とＲ５は、請求項１に定義した通りである)とカップリングさせること；
によって製造され得る、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
ＣＣＲ５介在疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００６−５１２３６４（Ｐ２００６−５１２３６４Ａ）
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６２２０６（Ｐ２００４−５６２２０６）
【出願日】平成１５年１２月１８日（２００３．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００２００５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６８０８
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１８日（２００３．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００２００５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６８０８
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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