ゲル状医薬組成物
【課題】サリチル酸エステル誘導体を有効成分とするゲル状の医薬組成物であって、サリチル酸エステル誘導体及び製剤の経時的安定性に優れた医薬組成物を提供する。
【解決手段】サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール及び水を含有し、水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整してゲル状の医薬組成物を作成する。
【解決手段】サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール及び水を含有し、水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整してゲル状の医薬組成物を作成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はゲル状医薬組成物、具体的にはゲル状の外用消炎鎮痛剤に関する。より詳細には、サリチル酸エステル誘導体を有効成分とする外用消炎鎮痛剤に適したゲル状の医薬組成物であって、当該有効成分及び製剤の経時的安定性に優れていることを特徴とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肩こりは、タイピングや読書といった静的な筋肉作業または加齢による衝撃吸収力の低下などによる筋肉疲労、筋緊張および血行障害を原因とする症状であり、こわばり、疲労感および痛みといった不快感を生じる。
【０００３】
従来、こうした肩こりの症状に対しては、患部で発生している炎症に着目し、その炎症を抑えるべく、種々の抗炎症剤を外用するという対処が行なわれてきた。しかしながら、肩こりは筋肉のこわばりや硬さを実感する症状であり、単なる抗炎症剤を塗布するだけでは症状が緩和されにくく、その効果も十分に実感できないという問題があった。このため、患部に揉み込むように塗布できる半固形状の製剤が検討されている。
【０００４】
半固形製剤としては、軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤などがあげられる。なかでも、べたつきが少なく、また揉み込むことで効き目の実感が得られるという点で、ゲル剤が好ましい。ゲル剤は、通常、水などの基剤に水溶性の高分子化合物を加えて増粘させて製造される。かかる水溶性高分子化合物としては、水への分散性に優れることや、ｐＨ６〜１０の条件下で増粘効果を発揮することからカルボキシビニルポリマーが好適に使用されている。
【０００５】
当該カルボキシビニルポリマーは、サリチル酸グリコールやサリチル酸メチルなどのサリチル酸エステル誘導体の水存在下での加水分解、並びにエタノール存在下でのエステル交換反応を抑制する作用があることが従来から知られており（特許文献１参照）、サリチル酸エステル誘導体を有効成分とする消炎鎮痛剤に安定剤として好適に使用される成分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１−２９４６２５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者は、上記従来技術に基づいて、サリチル酸エステル誘導体にカルボキシビニルポリマーを配合して、そのｐＨを、カルボキシビニルポリマーが増粘効果を発揮するｐＨ６〜１０に調整してゲル状の製剤を製造したところ、経時的に保型性が低下し、離水が発生するなど、製剤の性状が不安定になるといった問題があること、また、製剤の性状が保たれても有効成分であるサリチル酸エステル誘導体が分解され、期待する治療効果が得られなくなるといった問題があることを見出した。
【０００８】
そこで本発明は、サリチル酸エステル誘導体にカルボキシビニルポリマーを配合してゲル状の製剤を調製するにあたり、製剤安定性（有効成分安定性、性状安定性）に欠けるという上記問題を解消することを目的とする。
【０００９】
すなわち、本発明は、有効成分であるサリチル酸エステル誘導体の分解、保型性の低下、及び離水の発生といった問題を解消し、経時的な製剤安定性に優れた、サリチル酸エステル誘導体およびカルボキシビニルポリマーを含有するゲル状医薬組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、サリチル酸エステル誘導体およびカルボキシビニルポリマーを含有するゲル状の医薬組成物について、サリチル酸エステル誘導体の分解、保型性の低下または離水の発生を抑制する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、サリチル酸エステル誘導体及びカルボキシビニルポリマーに、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール、及び水を併用し、当該水１重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整することで、上記課題が解消されたサリチル酸エステル誘導体を有効成分とするゲル状の医薬組成物が調製できることを見出した。
【００１１】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の態様を有する。
【００１２】
（Ｉ）ゲル状医薬組成物
（I-1）サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物であって、
水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下であり、
ｐＨが４〜６であることを特徴とするゲル状医薬組成物。
（I-2）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（I-1）に記載するゲル状医薬組成物。
（I-3）サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである（I-1）または（I-2）に記載するゲル状医薬組成物。
（I-4）外用消炎鎮痛剤である（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載するゲル状医薬組成物。
【００１３】
（II）ゲル状医薬組成物の製造方法
（II-1）サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物の製造方法であって、水１重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整することを特徴とする、製剤安定性に優れたゲル状医薬組成物の製造方法。
（II-2）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（II-1）に記載する製造方法。
（II-3）サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである（II-1）または（II-2）に記載するゲル状医薬組成物。
（II-4）上記ゲル状医薬組成物が、外用消炎鎮痛剤である（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する製造方法。
【００１４】
（III）ゲル状医薬組成物の製剤安定化方法
（III-1）サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー及び水を含有するゲル状医薬組成物の製剤安定化方法であって、他成分としてセルロース系水溶性高分子化合物、及び低級アルコールを配合し、水１重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整することを特徴とする方法。
（III-2）上記製剤安定化方法が、サリチル酸エステル誘導体の分解を抑制する方法である（III-1）に記載する方法。
（III-3）上記製剤安定化方法が、製剤の保型性低下を抑制する方法である（III-1）に記載する方法。
（III-4）上記製剤安定化方法が、製剤の離水を抑制する方法である（III-1）に記載する方法。
（III-5）上記ゲル状医薬組成物が外用消炎鎮痛剤である（III-1）乃至（III-4）のいずれかに記載する方法。
（III-6）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（III-1）乃至（III-5）のいずれかに記載する方法。
（III-7）サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである（III-1）乃至（III-6）のいずれかに記載する方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、サリチル酸エステル誘導体とカルボキシビニルポリマーに加えて、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール、及び水を配合し、水1重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下とし、且つ最終製剤のｐＨを４〜６、好ましくはｐＨ４〜５．５になるように調整することで、サリチル酸エステル誘導体の分解、保型性の低下または／および離水が有意に抑制され、製剤の経時的安定性に優れたゲル状医薬組成物を製造し提供することができる。
【００１６】
すなわち、本発明は、サリチル酸エステル誘導体とカルボキシビニルポリマーを併用して調製されるゲル状医薬組成物において、製剤の経時的安定性（サリチル酸エステル誘導体の分解抑制、保型性維持、離水抑制）に優れたゲル状の医薬組成物を提供するうえで有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
Ｉ．ゲル状医薬組成物およびその調製方法
本発明のゲル状医薬組成物は、（ａ）サリチル酸エステル誘導体（以下、「（ａ）成分」ともいう）、（ｂ）カルボキシビニルポリマー（以下、「（ｂ）成分」ともいう）、（ｃ）セルロース系水溶性高分子化合物（以下、「（ｃ）成分」ともいう）、（ｄ）低級アルコール（以下、「（ｄ）成分」ともいう）、及び（ｅ）水（以下、「（ｅ）成分」ともいう）を含有するものである。
【００１８】
（ａ）サリチル酸エステル誘導体
サリチル酸エステル誘導体（（ａ）成分）は、外用（経皮投与）によって局所的に鎮痛消炎作用を発揮するサリチル酸系抗炎症剤である。具体的には、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチルが挙げられる。本発明のゲル状医薬組成物１００重量％中に含まれる（ａ）成分の割合としては、制限はされないが、鎮痛消炎作用を発揮しつつ、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常０．５〜７．５重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは０．５〜６重量％、より好ましくは０．５〜５重量％、よりいっそう好ましくは１．５〜５重量％である。
【００１９】
（ｂ）カルボキシビニルポリマー
カルボキシビニルポリマー（（ｂ）成分）は、アクリル酸系の親水性架橋ポリマーである。本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーは、外用（経皮投与）製剤に、例えば増粘剤などとして使用されるものであれば、この限りにおいて粘度や分子量などは特に制限されないが、例えば、０．２％水溶液の粘度（２０℃）は２５００〜２９０００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは４０００〜２９０００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１２０００〜２９０００ｍＰａ・ｓである。
【００２０】
これらの粘度を有するものは、カーボポール（９８０、９８１、２９８４、５９８４、ＥＴＤ２０５０、Ｕｌｔｅｚ１０）（日光ケミカルズ株式会社）などとして、商業的に入手可能である。
【００２１】
本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ｂ）成分の割合としては、特に制限されないが、増粘性と経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常０．４〜２重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは０．５〜２重量％、より好ましくは０．７〜２重量％である。
【００２２】
（ｃ）セルロース系水溶性高分子化合物
セルロース系水溶性高分子化合物（（ｃ）成分）の配合により、ゲル状の医薬組成物の保型性の経時的安定性、及び離水抑制性をより一層向上させることができる。
【００２３】
本発明で使用されるセルロース系水溶性高分子化合物（（ｃ）成分）としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（別名：ヒプロメロース）およびヒドロキシエチルセルロースを挙げることができる。経時的安定性により優れたゲル状組成物とすることができる点から、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２４】
ヒドロキシプロピルセルロースは、特に限定されないが、例えば、２％水溶液の粘度（２０℃、Ｂ型粘度計）が２〜５０００ｍＰａ・ｓ程度であり、幅広い分子重合度が設定されている。これらは、ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ（Ｌ、Ｍ、Ｈ、ＳＬ、ＳＳＬ）（日本曹達株式会社）などとして商業的に入手可能である。
【００２５】
ヒドロキシエチルメチルセルロースは、特に限定されないが、例えば、２％水溶液の粘度（２０℃、ブルックフィールド粘度計）が７０００〜１００００ｍＰａ・ｓ程度であり、メセロース（巴工業株式会社）などとして商業的に入手可能である。
【００２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、特に限定されないが、例えば、１％水溶液の粘度（２０℃、Ｂ型粘度計）が２〜１００００ｍＰａ・ｓ程度であり、メトローズ６５ＳＨ−４００、６５ＳＨ−１５００、６５ＳＨ−４０００、９０ＳＨ−４００、９０ＳＨ−４０００（信越化学工業株式会社）などとして商業的に入手可能である。
【００２７】
ヒドロキシエチルセルロースは、特に限定されないが、例えば、１％水溶液の粘度が６０〜６０００ｍＰａ・ｓ程度であり、ＨＥＣダイセル（ＳＰ２００、ＳＰ６００、ＳＰ９００、ＳＥ５５０、ＥＰ８５０）（ダイセル化学株式会社）などとして商業的に入手可能である。
【００２８】
本発明のゲル状医薬組成物１００重量％中に配合される（ｃ）成分の割合としては、上記作用を発揮する限りにおいて特に制限されないが、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常０．２〜５重量％の範囲から適宜調整することが好ましく、より好ましくは０．２５〜３重量％、さらに好ましくは０．５〜２重量％である。
【００２９】
また、（ｃ）成分をゲル状医薬組成物中に含まれるサリチル酸エステル誘導体（（ａ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常２〜１０００重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは４〜６００重量部、さらに好ましくは１０〜４００重量部、いっそう好ましくは１０〜１４０重量部である。また、ゲル状医薬組成物中に含まれるカルボキシビニルポリマー（（ｂ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常１０〜１２５０重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは１２〜６００重量部、さらに好ましくは２５〜３００重量部である。
【００３０】
（ｄ）低級アルコール
低級アルコール（（ｄ）成分）の配合により、カルボキシビニルポリマーのゲル化形成能を高め、またゲル状の医薬組成物の保型性の経時的安定性と離水抑制性をより一層向上させることができる。
【００３１】
本発明で使用される低級アルコール（（ｄ）成分）としては、メチルアルコール；エチルアルコール；ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール；ブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール；ベンジルアルコールなどの炭素数１〜７のアルコールを例示することができる。好ましくは炭素数１〜３のアルコールである。より好ましくは外用医薬組成物に配合することができるエチルアルコールおよびイソプロピルアルコールであり、特に好ましくはエチルアルコールである。
【００３２】
当該（ｄ）成分は、本発明のゲル状医薬組成物に配合される水（（ｅ）成分）１重量部に対して、０．５重量部以下の割合で配合される。その下限は、上記本発明の効果を発揮する限りにおいて特に制限されないが、製剤の保型性と離水抑制性から、通常０．０４重量部以上、より好ましくは０．０６重量部以上を例示することができる。（ｄ）成分の好適な配合割合としては、水（（ｅ）成分）１重量部に対して０．１２〜０．５重量部、好ましくは０．２〜０．４５重量部、より好ましくは０．２５〜０．４５重量部を挙げることができる。
【００３３】
本発明のゲル状医薬組成物１００重量％中に配合される（ｄ）成分の割合としては、上記効果を発揮する限りにおいて特に制限されないが、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常３〜３０重量％の範囲から適宜調整することが好ましく、より好ましくは４〜２８重量％、さらに好ましくは５〜２６重量％である。
【００３４】
（ｅ）水
本発明において水（（ｅ）成分）は、本発明の医薬組成物をゲル状にするうえで、カルボキシビニルポリマーとともに必須の成分である。
【００３５】
本発明のゲル状医薬組成物１００重量％中に配合される（ｅ）成分の割合としては、上記効果を発揮する限りにおいて特に制限されないが、経時的安定性（保型性、離水抑制）により優れた組成物とすることができる点から、通常５０〜８５重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは５４〜８４重量％、より好ましくは５６〜８３重量％である。
【００３６】
（ｆ）ｐＨ
本発明のゲル状医薬組成物は、上記（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分、（ｄ）成分、及び（ｅ）成分を含有するとともに、そのｐＨが４〜６の範囲にあることを特徴とする。ｐＨが４より小さいと保型せず、ゲル状の製剤になりにくい傾向があり（比較例１２及び１３参照）、一方、ｐＨが６を超えると経時的に保型性が低下し、また離水が発生しやすい傾向がある（比較例３〜６参照）。サリチル酸エステル誘導体の分解を抑制して鎮痛消炎作用を発揮しつつ、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、より好ましくはｐＨ４．５〜６、特に好ましくはｐＨ４．５〜５．５である。
【００３７】
なお、かかるｐＨ調整には、塩基性物質または酸性物質を用いて行うことが行うことができる。塩基性物質としては水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの無機塩基；トリエタノールアミンやジイソプロパノールアミンなどの有機アミン類；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などを挙げることができる。また、酸性物質としては、塩酸、硝酸、メタスルホン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸などの無機酸及び有機酸を挙げることができる。
【００３８】
（ｇ）製造方法
本発明のゲル状医薬組成物は、通常以下に説明する調製法によって製造することができる。まず、サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を用いて増粘させ、これに必要に応じて、下記で説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤を加えて、ｐＨ４〜６の範囲になるように調整する。
【００３９】
より具体的には、例えば、ゲル剤とする場合は、有効成分のサリチル酸エステル誘導体を低級アルコールに溶解させる。別にカルボキシビニルポリマーとセルロース系高分子を水に加えて混合して増粘させ、そこに上記溶解物を加えて混合し、ｐＨ調整剤によりｐＨ４〜６の範囲になるように調整する。
【００４０】
本発明のゲル状医薬組成物は、特に制限されないが、通常、粘度５０，０００〜１，５００,０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは７０，０００〜１３０，０００ｍＰａ・ｓになるように調製することができる。
【００４１】
ここで、粘度は、プログラムデジタルＢ型粘度計（例えば、Ｂ型粘度計ヘリパススタンド付（ＢｒｏｏｋＦｉｅｌｄ社製ＤＶ−ＩＩ＋）、ヘリパススピンドル（Ｔ−Ｅ）を用いて、内径約６ｃｍのプラスチック製容器に本発明のゲル状医薬組成物約６０ｇを入れた状態で測定される（２０℃、４.０ｒｐｍ、１分間）。
【００４２】
また、本発明のゲル状医薬組成物は、他成分として薬効補助剤を配合することも可能である。かかる薬効補助剤としては、カンフル、テレピン油、ハッカ油、メントール及びその誘導体、ユーカリ油、乳酸メンチルなどの清涼化剤；ノナン酸バニリルアミド、カプサイシンなどの局所刺激剤；グリチルリチン酸などの抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその塩、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤；酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルなどの血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス、トウガラシエキスなどの生薬などが挙げられる。本発明のゲル状医薬組成物には、上記の成分の他、適当な併用可能な活性成分、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の皮膚外用剤に使用される添加剤を適宜用いることができる。
【００４３】
本発明のゲル状医薬組成物は、前述するようにゲル形状を有する外用剤として調製され、局所的に外用投与することができる。本発明のゲル状の外用医薬組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、１回あたりの塗布量が５００ｍｇ〜３０００ｍｇ程度となる量であることが望ましい。
【００４４】
本発明のゲル状医薬組成物は、具体的にはサリチル酸エステル誘導体を有効成分とする外用消炎鎮痛剤として、肩こり、筋肉痛、関節痛、腰痛、打撲痛、ねんざ痛、などの炎症の改善（消炎）を目的として好適に使用することができ、特に血流障害や筋緊張を伴う肩こりの改善に好適に使用される。
【００４５】
II．サリチル酸エステル誘導体およびカルボキシビニルポリマーを含有するゲル状医薬組成物の製剤安定化方法
本発明の方法は、（ａ）サリチル酸エステル誘導体および（ｂ）カルボキシビニルポリマーに、前述する（ｃ）セルロース系水溶性高分子化合物、（ｄ）低級アルコール、及び（ｅ）水を組み合わせて、ｐＨを４〜６の範囲になるように調整することで実施することができる。
【００４６】
当該（ａ）成分および（ｂ）成分と組み合わせて用いられる（ｃ）成分及び（ｄ）成分の種類と割合としては、（ａ）成分の安定性、つまり消炎鎮痛作用に悪影響を与えることなく、（ａ）成分と（ｂ）成分によって形成されたゲル状組成物の保型性を経時的に安定化させ、離水抑制性を発揮する範囲であり、具体的には、（Ｉ）に記載する種類と割合を挙げることができる。
【００４７】
本発明の方法は、上記（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分、（ｄ）成分及び（ｅ）成分を配合し、ｐＨを４〜６の範囲になるように調整することを特徴とする。ｐＨが４より小さいと保型せず、ゲル状製剤になりにくい傾向があり（比較例１２及び１３参照）、一方、ｐＨが６を超えると経時的に保型性が低下し、また離水が発生しやすい傾向がある（比較例３〜６参照）。好ましくはｐＨ４．５〜６、より好ましくはｐＨ４．５〜５．５である。かかるｐＨ調整には、（Ｉ）に記載のとおり塩基性物質または酸性物質を用いて行うことができる。
【００４８】
本発明の方法によれば、（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｅ）成分に、前述する（ｃ）成分及び（ｄ）成分を組み合わせて使用し、ｐＨを４〜６の範囲になるように調整することにより、（ａ）成分および（ｂ）成分を含有するゲル状医薬組成物の経時的安定性を向上させることができる。ゆえに本発明の方法は、製剤安定性に優れたゲル状の医薬組成物、特にゲル状外用消炎鎮痛剤を提供するために有効に利用することができる。
【実施例】
【００４９】
以下、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
【００５０】
実験例１：製剤安定性の評価（その１）
表１に記載する成分を混合し、ｐＨが３.４〜７の範囲になるように調整して、医薬組成物を調製した（実施例１〜５及び比較例１〜１３）。具体的には、表１の記載に従って、サリチル酸グリコール及びエタノールを量り取り、撹拌混合し有機相とする。別に、水を量り、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースを加え、撹拌混合して水相とする。水相に有機相を加え、撹拌混合しながらｐＨ調整剤でｐＨを調整して医薬組成物を調製した。
【００５１】
調製した各医薬組成物（実施例１〜５及び比較例１〜１３）を、プラスチック製ジャー容器に充填し、５０℃、６０％ＲＨ条件下または４℃、６０％ＲＨ条件下で３０日間保存して、下記の方法に従って製剤の経時的安定性（(1) サリチル酸グリコールの安定性、(2)保型性及び離水性）を評価した。
【００５２】
（１）サリチル酸エステル誘導体の安定性の評価試験
５０℃で保存した後の医薬組成物（５０℃保存品）と保存前の各医薬組成物（初期品）中のサリチル酸グリコール濃度を下記条件のＨＰＬＣにて測定し、初期品のサリチル酸グリコール濃度に対する５０℃保存品のサリチル酸グリコール濃度の割合から、５０℃保存後のサリチル酸グリコール残留％を算出した。
【００５３】
＜ＨＰＬＣ条件＞
内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのＨＰＬＣ用カラムを用い、日局一般試験法 液体クロマトグラフィー「定量」（１）内標準法を準用して試験を行った。
【００５４】
かかる残留％をもとに、下記の規準に従って、各医薬組成物中のサリチル酸グリコールの安定性を評価した。
【００５５】
○：５０℃保存品中のサリチル酸グリコール残留％ ９０％以上
×：５０℃保存品中のサリチル酸グリコール残留％ ９０％未満。
【００５６】
（２）保型性および離水性の評価試験
保型性及び離水性の評価は、３点比較法により評価した。具体的には、４℃、６０％ＲＨ条件下で３０日間保存した医薬組成物（４℃保存品）２つ、５０℃、６０％ＲＨ条件下で３０日間保存した医薬組成物（５０℃保存品）１つを検体として用意し、１０名のパネラーに目視にて対比してもらうことにより、保型性及び離水性で評価した。
【００５７】
＜保型性＞
５０℃保存品を４℃保存品と比べて「保型性が低下している」と判別した者が、１０名中７名以上であれば、両者を判別可能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できる）と判断し、１０名中６名以下であれば、判別不能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できない）と判断した。判別不能と判断した検体については保型性について「○」と評価した。
【００５８】
さらに、両者を判別可能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できる）と判断した者について、「それは使用に際してどの程度問題であるか」との質問に５段階評価（問題ない、あまり問題ない、どちらでもない、やや問題がある、問題ある）で回答してもらい、以下の基準に従って評価した。
【００５９】
△：容器充填直後と比較して保型性がやや低下するが、使用に問題ない。
（「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の７０％以上）
×：容器充填直後と比較して保型性がやや低下するが、使用可能である。
（「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の７０％未満）。
【００６０】
＜離水性＞
５０℃保存品を４℃保存品と比べて「離水している」と判別した者が、１０名中７名以上であれば、両者を判別可能（５０℃保存品の離水を認識できる）と判断し、１０名中６名以下であれば、判別不能（５０℃保存品の離水を認識できない）と判断した。判別不能と判断した検体については、離水性について「○」と評価した。
【００６１】
両者を判別可能（５０℃保存品の離水を認識できる）と判断した者について、「それは使用に際してどの程度問題であるか」との質問に５段階評価（問題ない、あまり問題ない、どちらでもない、やや問題がある、問題ある）で回答してもらい、「問題ない」、「あまり問題ない」と回答したものが全体の７０％以上の場合、「△」、７０％未満の場合、「×」と評価した。
【００６２】
（３）試験結果
結果を表１に合わせて示す。なお、表１において「−」は測定していないことを示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】
表１において、実施例１〜５と比較例１２及び１３との対比からわかるように、サリチル酸エステル誘導体（サリチル酸グリコール）、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物（ヒドロキシプロピルセルロース）、低級アルコール（エタノール）、及び水を配合し、水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下になるように調製しても、ｐＨが３.４と低い場合は液状のままでゲル状にならなかったのに対して（比較例１２及び１３）、ｐＨを４.５〜６に調整すると、ゲル状組成物が調製でき、しかもゲル状組成物中のサリチル酸エステル誘導体も安定しているとともに、安定した保型性を有し、且つ離水性も抑制されていた（実施例１〜５）。但し、尿素を配合するとサリチル酸グリコールが不安定になる傾向が認められる（比較例１３）。このため、必ずしも制限はされるものではないが、本発明のサリチル酸エステル誘導体を有効成分とするゲル状医薬組成物において、尿素がサリチル酸エステル誘導体の安定性に悪影響を及ぼす場合は、当該尿素を配合することなく調製することが好ましい。
【００６５】
以上のことから、サリチル酸エステル誘導体（サリチル酸グリコール）、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物（ヒドロキシプロピルセルロース）、低級アルコール（エタノール）、及び水を配合し、水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下に、且つｐＨを４〜６、好ましくはｐＨ４.５〜６、より好ましくはｐＨ４．５〜５．５に調整することにより、サリチル酸エステル誘導体が安定に維持され、しかも保型性が良好で離水の発生も抑制され、長期にわたって安定な形状が維持されることができることが判明した。
【００６６】
また、実施例において、カルボキシビニルポリマーを、カーボポール９８１、２９８４または５９８４とした場合も同様に製剤安定性に優れていた。
【００６７】
実験例２：製剤安定性の評価（その２）
実験例１で最も良好な製剤安定性を示した実施例１の処方をもとにして、サリチル酸エステル誘導体の種類及び配合量、カルボキシビニルポリマーの種類及び配合量、及びセルロース系水溶性高分子化合物の種類及び配合量を変えた医薬組成物を調製し、実験例１と同様にして、製剤安定性（サリチル酸エステル誘導体の安定性、製剤の保型性と離水性）を評価した。
【００６８】
各医薬組成物の組成及び製剤安定性評価の結果を表２及び表３に示す。
【００６９】
【表２】
【００７０】
【表３】
【００７１】
表２及び３に示すように、サリチル酸エステル誘導体の種類及び配合量、カルボキシビニルポリマーの種類及び配合量、及びセルロース系水溶性高分子化合物の種類及び配合量の別にかかわらず、サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール（エタノール）、及び水を含有し、水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下に、ｐＨが４〜６の範囲にある医薬組成物はいずれも良好な製剤安定性を示していた。
【００７２】
表４に記載の処方例に従い、ゲル状の医薬組成物を調製した（処方例１〜８）。これらにおいても実施例と同様に良好な製剤安定性（サリチル酸エステル誘導体の安定性、製剤の保形性と離水性）を示していた。
【００７３】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明はゲル状医薬組成物、具体的にはゲル状の外用消炎鎮痛剤に関する。より詳細には、サリチル酸エステル誘導体を有効成分とする外用消炎鎮痛剤に適したゲル状の医薬組成物であって、当該有効成分及び製剤の経時的安定性に優れていることを特徴とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肩こりは、タイピングや読書といった静的な筋肉作業または加齢による衝撃吸収力の低下などによる筋肉疲労、筋緊張および血行障害を原因とする症状であり、こわばり、疲労感および痛みといった不快感を生じる。
【０００３】
従来、こうした肩こりの症状に対しては、患部で発生している炎症に着目し、その炎症を抑えるべく、種々の抗炎症剤を外用するという対処が行なわれてきた。しかしながら、肩こりは筋肉のこわばりや硬さを実感する症状であり、単なる抗炎症剤を塗布するだけでは症状が緩和されにくく、その効果も十分に実感できないという問題があった。このため、患部に揉み込むように塗布できる半固形状の製剤が検討されている。
【０００４】
半固形製剤としては、軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤などがあげられる。なかでも、べたつきが少なく、また揉み込むことで効き目の実感が得られるという点で、ゲル剤が好ましい。ゲル剤は、通常、水などの基剤に水溶性の高分子化合物を加えて増粘させて製造される。かかる水溶性高分子化合物としては、水への分散性に優れることや、ｐＨ６〜１０の条件下で増粘効果を発揮することからカルボキシビニルポリマーが好適に使用されている。
【０００５】
当該カルボキシビニルポリマーは、サリチル酸グリコールやサリチル酸メチルなどのサリチル酸エステル誘導体の水存在下での加水分解、並びにエタノール存在下でのエステル交換反応を抑制する作用があることが従来から知られており（特許文献１参照）、サリチル酸エステル誘導体を有効成分とする消炎鎮痛剤に安定剤として好適に使用される成分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１−２９４６２５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者は、上記従来技術に基づいて、サリチル酸エステル誘導体にカルボキシビニルポリマーを配合して、そのｐＨを、カルボキシビニルポリマーが増粘効果を発揮するｐＨ６〜１０に調整してゲル状の製剤を製造したところ、経時的に保型性が低下し、離水が発生するなど、製剤の性状が不安定になるといった問題があること、また、製剤の性状が保たれても有効成分であるサリチル酸エステル誘導体が分解され、期待する治療効果が得られなくなるといった問題があることを見出した。
【０００８】
そこで本発明は、サリチル酸エステル誘導体にカルボキシビニルポリマーを配合してゲル状の製剤を調製するにあたり、製剤安定性（有効成分安定性、性状安定性）に欠けるという上記問題を解消することを目的とする。
【０００９】
すなわち、本発明は、有効成分であるサリチル酸エステル誘導体の分解、保型性の低下、及び離水の発生といった問題を解消し、経時的な製剤安定性に優れた、サリチル酸エステル誘導体およびカルボキシビニルポリマーを含有するゲル状医薬組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、サリチル酸エステル誘導体およびカルボキシビニルポリマーを含有するゲル状の医薬組成物について、サリチル酸エステル誘導体の分解、保型性の低下または離水の発生を抑制する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、サリチル酸エステル誘導体及びカルボキシビニルポリマーに、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール、及び水を併用し、当該水１重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整することで、上記課題が解消されたサリチル酸エステル誘導体を有効成分とするゲル状の医薬組成物が調製できることを見出した。
【００１１】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の態様を有する。
【００１２】
（Ｉ）ゲル状医薬組成物
（I-1）サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物であって、
水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下であり、
ｐＨが４〜６であることを特徴とするゲル状医薬組成物。
（I-2）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（I-1）に記載するゲル状医薬組成物。
（I-3）サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである（I-1）または（I-2）に記載するゲル状医薬組成物。
（I-4）外用消炎鎮痛剤である（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載するゲル状医薬組成物。
【００１３】
（II）ゲル状医薬組成物の製造方法
（II-1）サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物の製造方法であって、水１重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整することを特徴とする、製剤安定性に優れたゲル状医薬組成物の製造方法。
（II-2）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（II-1）に記載する製造方法。
（II-3）サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである（II-1）または（II-2）に記載するゲル状医薬組成物。
（II-4）上記ゲル状医薬組成物が、外用消炎鎮痛剤である（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する製造方法。
【００１４】
（III）ゲル状医薬組成物の製剤安定化方法
（III-1）サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー及び水を含有するゲル状医薬組成物の製剤安定化方法であって、他成分としてセルロース系水溶性高分子化合物、及び低級アルコールを配合し、水１重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整することを特徴とする方法。
（III-2）上記製剤安定化方法が、サリチル酸エステル誘導体の分解を抑制する方法である（III-1）に記載する方法。
（III-3）上記製剤安定化方法が、製剤の保型性低下を抑制する方法である（III-1）に記載する方法。
（III-4）上記製剤安定化方法が、製剤の離水を抑制する方法である（III-1）に記載する方法。
（III-5）上記ゲル状医薬組成物が外用消炎鎮痛剤である（III-1）乃至（III-4）のいずれかに記載する方法。
（III-6）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（III-1）乃至（III-5）のいずれかに記載する方法。
（III-7）サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである（III-1）乃至（III-6）のいずれかに記載する方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、サリチル酸エステル誘導体とカルボキシビニルポリマーに加えて、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール、及び水を配合し、水1重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下とし、且つ最終製剤のｐＨを４〜６、好ましくはｐＨ４〜５．５になるように調整することで、サリチル酸エステル誘導体の分解、保型性の低下または／および離水が有意に抑制され、製剤の経時的安定性に優れたゲル状医薬組成物を製造し提供することができる。
【００１６】
すなわち、本発明は、サリチル酸エステル誘導体とカルボキシビニルポリマーを併用して調製されるゲル状医薬組成物において、製剤の経時的安定性（サリチル酸エステル誘導体の分解抑制、保型性維持、離水抑制）に優れたゲル状の医薬組成物を提供するうえで有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
Ｉ．ゲル状医薬組成物およびその調製方法
本発明のゲル状医薬組成物は、（ａ）サリチル酸エステル誘導体（以下、「（ａ）成分」ともいう）、（ｂ）カルボキシビニルポリマー（以下、「（ｂ）成分」ともいう）、（ｃ）セルロース系水溶性高分子化合物（以下、「（ｃ）成分」ともいう）、（ｄ）低級アルコール（以下、「（ｄ）成分」ともいう）、及び（ｅ）水（以下、「（ｅ）成分」ともいう）を含有するものである。
【００１８】
（ａ）サリチル酸エステル誘導体
サリチル酸エステル誘導体（（ａ）成分）は、外用（経皮投与）によって局所的に鎮痛消炎作用を発揮するサリチル酸系抗炎症剤である。具体的には、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチルが挙げられる。本発明のゲル状医薬組成物１００重量％中に含まれる（ａ）成分の割合としては、制限はされないが、鎮痛消炎作用を発揮しつつ、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常０．５〜７．５重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは０．５〜６重量％、より好ましくは０．５〜５重量％、よりいっそう好ましくは１．５〜５重量％である。
【００１９】
（ｂ）カルボキシビニルポリマー
カルボキシビニルポリマー（（ｂ）成分）は、アクリル酸系の親水性架橋ポリマーである。本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーは、外用（経皮投与）製剤に、例えば増粘剤などとして使用されるものであれば、この限りにおいて粘度や分子量などは特に制限されないが、例えば、０．２％水溶液の粘度（２０℃）は２５００〜２９０００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは４０００〜２９０００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１２０００〜２９０００ｍＰａ・ｓである。
【００２０】
これらの粘度を有するものは、カーボポール（９８０、９８１、２９８４、５９８４、ＥＴＤ２０５０、Ｕｌｔｅｚ１０）（日光ケミカルズ株式会社）などとして、商業的に入手可能である。
【００２１】
本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ｂ）成分の割合としては、特に制限されないが、増粘性と経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常０．４〜２重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは０．５〜２重量％、より好ましくは０．７〜２重量％である。
【００２２】
（ｃ）セルロース系水溶性高分子化合物
セルロース系水溶性高分子化合物（（ｃ）成分）の配合により、ゲル状の医薬組成物の保型性の経時的安定性、及び離水抑制性をより一層向上させることができる。
【００２３】
本発明で使用されるセルロース系水溶性高分子化合物（（ｃ）成分）としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（別名：ヒプロメロース）およびヒドロキシエチルセルロースを挙げることができる。経時的安定性により優れたゲル状組成物とすることができる点から、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２４】
ヒドロキシプロピルセルロースは、特に限定されないが、例えば、２％水溶液の粘度（２０℃、Ｂ型粘度計）が２〜５０００ｍＰａ・ｓ程度であり、幅広い分子重合度が設定されている。これらは、ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ（Ｌ、Ｍ、Ｈ、ＳＬ、ＳＳＬ）（日本曹達株式会社）などとして商業的に入手可能である。
【００２５】
ヒドロキシエチルメチルセルロースは、特に限定されないが、例えば、２％水溶液の粘度（２０℃、ブルックフィールド粘度計）が７０００〜１００００ｍＰａ・ｓ程度であり、メセロース（巴工業株式会社）などとして商業的に入手可能である。
【００２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、特に限定されないが、例えば、１％水溶液の粘度（２０℃、Ｂ型粘度計）が２〜１００００ｍＰａ・ｓ程度であり、メトローズ６５ＳＨ−４００、６５ＳＨ−１５００、６５ＳＨ−４０００、９０ＳＨ−４００、９０ＳＨ−４０００（信越化学工業株式会社）などとして商業的に入手可能である。
【００２７】
ヒドロキシエチルセルロースは、特に限定されないが、例えば、１％水溶液の粘度が６０〜６０００ｍＰａ・ｓ程度であり、ＨＥＣダイセル（ＳＰ２００、ＳＰ６００、ＳＰ９００、ＳＥ５５０、ＥＰ８５０）（ダイセル化学株式会社）などとして商業的に入手可能である。
【００２８】
本発明のゲル状医薬組成物１００重量％中に配合される（ｃ）成分の割合としては、上記作用を発揮する限りにおいて特に制限されないが、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常０．２〜５重量％の範囲から適宜調整することが好ましく、より好ましくは０．２５〜３重量％、さらに好ましくは０．５〜２重量％である。
【００２９】
また、（ｃ）成分をゲル状医薬組成物中に含まれるサリチル酸エステル誘導体（（ａ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常２〜１０００重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは４〜６００重量部、さらに好ましくは１０〜４００重量部、いっそう好ましくは１０〜１４０重量部である。また、ゲル状医薬組成物中に含まれるカルボキシビニルポリマー（（ｂ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常１０〜１２５０重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは１２〜６００重量部、さらに好ましくは２５〜３００重量部である。
【００３０】
（ｄ）低級アルコール
低級アルコール（（ｄ）成分）の配合により、カルボキシビニルポリマーのゲル化形成能を高め、またゲル状の医薬組成物の保型性の経時的安定性と離水抑制性をより一層向上させることができる。
【００３１】
本発明で使用される低級アルコール（（ｄ）成分）としては、メチルアルコール；エチルアルコール；ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール；ブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール；ベンジルアルコールなどの炭素数１〜７のアルコールを例示することができる。好ましくは炭素数１〜３のアルコールである。より好ましくは外用医薬組成物に配合することができるエチルアルコールおよびイソプロピルアルコールであり、特に好ましくはエチルアルコールである。
【００３２】
当該（ｄ）成分は、本発明のゲル状医薬組成物に配合される水（（ｅ）成分）１重量部に対して、０．５重量部以下の割合で配合される。その下限は、上記本発明の効果を発揮する限りにおいて特に制限されないが、製剤の保型性と離水抑制性から、通常０．０４重量部以上、より好ましくは０．０６重量部以上を例示することができる。（ｄ）成分の好適な配合割合としては、水（（ｅ）成分）１重量部に対して０．１２〜０．５重量部、好ましくは０．２〜０．４５重量部、より好ましくは０．２５〜０．４５重量部を挙げることができる。
【００３３】
本発明のゲル状医薬組成物１００重量％中に配合される（ｄ）成分の割合としては、上記効果を発揮する限りにおいて特に制限されないが、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常３〜３０重量％の範囲から適宜調整することが好ましく、より好ましくは４〜２８重量％、さらに好ましくは５〜２６重量％である。
【００３４】
（ｅ）水
本発明において水（（ｅ）成分）は、本発明の医薬組成物をゲル状にするうえで、カルボキシビニルポリマーとともに必須の成分である。
【００３５】
本発明のゲル状医薬組成物１００重量％中に配合される（ｅ）成分の割合としては、上記効果を発揮する限りにおいて特に制限されないが、経時的安定性（保型性、離水抑制）により優れた組成物とすることができる点から、通常５０〜８５重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは５４〜８４重量％、より好ましくは５６〜８３重量％である。
【００３６】
（ｆ）ｐＨ
本発明のゲル状医薬組成物は、上記（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分、（ｄ）成分、及び（ｅ）成分を含有するとともに、そのｐＨが４〜６の範囲にあることを特徴とする。ｐＨが４より小さいと保型せず、ゲル状の製剤になりにくい傾向があり（比較例１２及び１３参照）、一方、ｐＨが６を超えると経時的に保型性が低下し、また離水が発生しやすい傾向がある（比較例３〜６参照）。サリチル酸エステル誘導体の分解を抑制して鎮痛消炎作用を発揮しつつ、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、より好ましくはｐＨ４．５〜６、特に好ましくはｐＨ４．５〜５．５である。
【００３７】
なお、かかるｐＨ調整には、塩基性物質または酸性物質を用いて行うことが行うことができる。塩基性物質としては水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの無機塩基；トリエタノールアミンやジイソプロパノールアミンなどの有機アミン類；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などを挙げることができる。また、酸性物質としては、塩酸、硝酸、メタスルホン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸などの無機酸及び有機酸を挙げることができる。
【００３８】
（ｇ）製造方法
本発明のゲル状医薬組成物は、通常以下に説明する調製法によって製造することができる。まず、サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を用いて増粘させ、これに必要に応じて、下記で説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤を加えて、ｐＨ４〜６の範囲になるように調整する。
【００３９】
より具体的には、例えば、ゲル剤とする場合は、有効成分のサリチル酸エステル誘導体を低級アルコールに溶解させる。別にカルボキシビニルポリマーとセルロース系高分子を水に加えて混合して増粘させ、そこに上記溶解物を加えて混合し、ｐＨ調整剤によりｐＨ４〜６の範囲になるように調整する。
【００４０】
本発明のゲル状医薬組成物は、特に制限されないが、通常、粘度５０，０００〜１，５００,０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは７０，０００〜１３０，０００ｍＰａ・ｓになるように調製することができる。
【００４１】
ここで、粘度は、プログラムデジタルＢ型粘度計（例えば、Ｂ型粘度計ヘリパススタンド付（ＢｒｏｏｋＦｉｅｌｄ社製ＤＶ−ＩＩ＋）、ヘリパススピンドル（Ｔ−Ｅ）を用いて、内径約６ｃｍのプラスチック製容器に本発明のゲル状医薬組成物約６０ｇを入れた状態で測定される（２０℃、４.０ｒｐｍ、１分間）。
【００４２】
また、本発明のゲル状医薬組成物は、他成分として薬効補助剤を配合することも可能である。かかる薬効補助剤としては、カンフル、テレピン油、ハッカ油、メントール及びその誘導体、ユーカリ油、乳酸メンチルなどの清涼化剤；ノナン酸バニリルアミド、カプサイシンなどの局所刺激剤；グリチルリチン酸などの抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその塩、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤；酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルなどの血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス、トウガラシエキスなどの生薬などが挙げられる。本発明のゲル状医薬組成物には、上記の成分の他、適当な併用可能な活性成分、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の皮膚外用剤に使用される添加剤を適宜用いることができる。
【００４３】
本発明のゲル状医薬組成物は、前述するようにゲル形状を有する外用剤として調製され、局所的に外用投与することができる。本発明のゲル状の外用医薬組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、１回あたりの塗布量が５００ｍｇ〜３０００ｍｇ程度となる量であることが望ましい。
【００４４】
本発明のゲル状医薬組成物は、具体的にはサリチル酸エステル誘導体を有効成分とする外用消炎鎮痛剤として、肩こり、筋肉痛、関節痛、腰痛、打撲痛、ねんざ痛、などの炎症の改善（消炎）を目的として好適に使用することができ、特に血流障害や筋緊張を伴う肩こりの改善に好適に使用される。
【００４５】
II．サリチル酸エステル誘導体およびカルボキシビニルポリマーを含有するゲル状医薬組成物の製剤安定化方法
本発明の方法は、（ａ）サリチル酸エステル誘導体および（ｂ）カルボキシビニルポリマーに、前述する（ｃ）セルロース系水溶性高分子化合物、（ｄ）低級アルコール、及び（ｅ）水を組み合わせて、ｐＨを４〜６の範囲になるように調整することで実施することができる。
【００４６】
当該（ａ）成分および（ｂ）成分と組み合わせて用いられる（ｃ）成分及び（ｄ）成分の種類と割合としては、（ａ）成分の安定性、つまり消炎鎮痛作用に悪影響を与えることなく、（ａ）成分と（ｂ）成分によって形成されたゲル状組成物の保型性を経時的に安定化させ、離水抑制性を発揮する範囲であり、具体的には、（Ｉ）に記載する種類と割合を挙げることができる。
【００４７】
本発明の方法は、上記（ａ）成分、（ｂ）成分、（ｃ）成分、（ｄ）成分及び（ｅ）成分を配合し、ｐＨを４〜６の範囲になるように調整することを特徴とする。ｐＨが４より小さいと保型せず、ゲル状製剤になりにくい傾向があり（比較例１２及び１３参照）、一方、ｐＨが６を超えると経時的に保型性が低下し、また離水が発生しやすい傾向がある（比較例３〜６参照）。好ましくはｐＨ４．５〜６、より好ましくはｐＨ４．５〜５．５である。かかるｐＨ調整には、（Ｉ）に記載のとおり塩基性物質または酸性物質を用いて行うことができる。
【００４８】
本発明の方法によれば、（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｅ）成分に、前述する（ｃ）成分及び（ｄ）成分を組み合わせて使用し、ｐＨを４〜６の範囲になるように調整することにより、（ａ）成分および（ｂ）成分を含有するゲル状医薬組成物の経時的安定性を向上させることができる。ゆえに本発明の方法は、製剤安定性に優れたゲル状の医薬組成物、特にゲル状外用消炎鎮痛剤を提供するために有効に利用することができる。
【実施例】
【００４９】
以下、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
【００５０】
実験例１：製剤安定性の評価（その１）
表１に記載する成分を混合し、ｐＨが３.４〜７の範囲になるように調整して、医薬組成物を調製した（実施例１〜５及び比較例１〜１３）。具体的には、表１の記載に従って、サリチル酸グリコール及びエタノールを量り取り、撹拌混合し有機相とする。別に、水を量り、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースを加え、撹拌混合して水相とする。水相に有機相を加え、撹拌混合しながらｐＨ調整剤でｐＨを調整して医薬組成物を調製した。
【００５１】
調製した各医薬組成物（実施例１〜５及び比較例１〜１３）を、プラスチック製ジャー容器に充填し、５０℃、６０％ＲＨ条件下または４℃、６０％ＲＨ条件下で３０日間保存して、下記の方法に従って製剤の経時的安定性（(1) サリチル酸グリコールの安定性、(2)保型性及び離水性）を評価した。
【００５２】
（１）サリチル酸エステル誘導体の安定性の評価試験
５０℃で保存した後の医薬組成物（５０℃保存品）と保存前の各医薬組成物（初期品）中のサリチル酸グリコール濃度を下記条件のＨＰＬＣにて測定し、初期品のサリチル酸グリコール濃度に対する５０℃保存品のサリチル酸グリコール濃度の割合から、５０℃保存後のサリチル酸グリコール残留％を算出した。
【００５３】
＜ＨＰＬＣ条件＞
内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのＨＰＬＣ用カラムを用い、日局一般試験法 液体クロマトグラフィー「定量」（１）内標準法を準用して試験を行った。
【００５４】
かかる残留％をもとに、下記の規準に従って、各医薬組成物中のサリチル酸グリコールの安定性を評価した。
【００５５】
○：５０℃保存品中のサリチル酸グリコール残留％ ９０％以上
×：５０℃保存品中のサリチル酸グリコール残留％ ９０％未満。
【００５６】
（２）保型性および離水性の評価試験
保型性及び離水性の評価は、３点比較法により評価した。具体的には、４℃、６０％ＲＨ条件下で３０日間保存した医薬組成物（４℃保存品）２つ、５０℃、６０％ＲＨ条件下で３０日間保存した医薬組成物（５０℃保存品）１つを検体として用意し、１０名のパネラーに目視にて対比してもらうことにより、保型性及び離水性で評価した。
【００５７】
＜保型性＞
５０℃保存品を４℃保存品と比べて「保型性が低下している」と判別した者が、１０名中７名以上であれば、両者を判別可能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できる）と判断し、１０名中６名以下であれば、判別不能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できない）と判断した。判別不能と判断した検体については保型性について「○」と評価した。
【００５８】
さらに、両者を判別可能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できる）と判断した者について、「それは使用に際してどの程度問題であるか」との質問に５段階評価（問題ない、あまり問題ない、どちらでもない、やや問題がある、問題ある）で回答してもらい、以下の基準に従って評価した。
【００５９】
△：容器充填直後と比較して保型性がやや低下するが、使用に問題ない。
（「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の７０％以上）
×：容器充填直後と比較して保型性がやや低下するが、使用可能である。
（「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の７０％未満）。
【００６０】
＜離水性＞
５０℃保存品を４℃保存品と比べて「離水している」と判別した者が、１０名中７名以上であれば、両者を判別可能（５０℃保存品の離水を認識できる）と判断し、１０名中６名以下であれば、判別不能（５０℃保存品の離水を認識できない）と判断した。判別不能と判断した検体については、離水性について「○」と評価した。
【００６１】
両者を判別可能（５０℃保存品の離水を認識できる）と判断した者について、「それは使用に際してどの程度問題であるか」との質問に５段階評価（問題ない、あまり問題ない、どちらでもない、やや問題がある、問題ある）で回答してもらい、「問題ない」、「あまり問題ない」と回答したものが全体の７０％以上の場合、「△」、７０％未満の場合、「×」と評価した。
【００６２】
（３）試験結果
結果を表１に合わせて示す。なお、表１において「−」は測定していないことを示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】
表１において、実施例１〜５と比較例１２及び１３との対比からわかるように、サリチル酸エステル誘導体（サリチル酸グリコール）、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物（ヒドロキシプロピルセルロース）、低級アルコール（エタノール）、及び水を配合し、水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下になるように調製しても、ｐＨが３.４と低い場合は液状のままでゲル状にならなかったのに対して（比較例１２及び１３）、ｐＨを４.５〜６に調整すると、ゲル状組成物が調製でき、しかもゲル状組成物中のサリチル酸エステル誘導体も安定しているとともに、安定した保型性を有し、且つ離水性も抑制されていた（実施例１〜５）。但し、尿素を配合するとサリチル酸グリコールが不安定になる傾向が認められる（比較例１３）。このため、必ずしも制限はされるものではないが、本発明のサリチル酸エステル誘導体を有効成分とするゲル状医薬組成物において、尿素がサリチル酸エステル誘導体の安定性に悪影響を及ぼす場合は、当該尿素を配合することなく調製することが好ましい。
【００６５】
以上のことから、サリチル酸エステル誘導体（サリチル酸グリコール）、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物（ヒドロキシプロピルセルロース）、低級アルコール（エタノール）、及び水を配合し、水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下に、且つｐＨを４〜６、好ましくはｐＨ４.５〜６、より好ましくはｐＨ４．５〜５．５に調整することにより、サリチル酸エステル誘導体が安定に維持され、しかも保型性が良好で離水の発生も抑制され、長期にわたって安定な形状が維持されることができることが判明した。
【００６６】
また、実施例において、カルボキシビニルポリマーを、カーボポール９８１、２９８４または５９８４とした場合も同様に製剤安定性に優れていた。
【００６７】
実験例２：製剤安定性の評価（その２）
実験例１で最も良好な製剤安定性を示した実施例１の処方をもとにして、サリチル酸エステル誘導体の種類及び配合量、カルボキシビニルポリマーの種類及び配合量、及びセルロース系水溶性高分子化合物の種類及び配合量を変えた医薬組成物を調製し、実験例１と同様にして、製剤安定性（サリチル酸エステル誘導体の安定性、製剤の保型性と離水性）を評価した。
【００６８】
各医薬組成物の組成及び製剤安定性評価の結果を表２及び表３に示す。
【００６９】
【表２】
【００７０】
【表３】
【００７１】
表２及び３に示すように、サリチル酸エステル誘導体の種類及び配合量、カルボキシビニルポリマーの種類及び配合量、及びセルロース系水溶性高分子化合物の種類及び配合量の別にかかわらず、サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール（エタノール）、及び水を含有し、水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下に、ｐＨが４〜６の範囲にある医薬組成物はいずれも良好な製剤安定性を示していた。
【００７２】
表４に記載の処方例に従い、ゲル状の医薬組成物を調製した（処方例１〜８）。これらにおいても実施例と同様に良好な製剤安定性（サリチル酸エステル誘導体の安定性、製剤の保形性と離水性）を示していた。
【００７３】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物であって、
水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下であり、
ｐＨが４〜６であることを特徴とするゲル状医薬組成物。
【請求項２】
セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載するゲル状医薬組成物。
【請求項３】
外用消炎鎮痛剤である請求項１または２に記載するゲル状医薬組成物。
【請求項４】
サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール及び水を含有するゲル状医薬組成物の製造方法であって、低級アルコールを水１重量部に対して０．５重量部以下の割合で配合し、ｐＨを４〜６に調整することを特徴とする、製剤安定性に優れたゲル状医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー及び水を含有するゲル状医薬組成物の製剤安定化方法であって、他成分としてセルロース系水溶性高分子化合物、及び低級アルコールを配合し、水１重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整することを特徴とする方法。
【請求項１】
サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物であって、
水１重量部に対する低級アルコールの割合が０．５重量部以下であり、
ｐＨが４〜６であることを特徴とするゲル状医薬組成物。
【請求項２】
セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載するゲル状医薬組成物。
【請求項３】
外用消炎鎮痛剤である請求項１または２に記載するゲル状医薬組成物。
【請求項４】
サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール及び水を含有するゲル状医薬組成物の製造方法であって、低級アルコールを水１重量部に対して０．５重量部以下の割合で配合し、ｐＨを４〜６に調整することを特徴とする、製剤安定性に優れたゲル状医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー及び水を含有するゲル状医薬組成物の製剤安定化方法であって、他成分としてセルロース系水溶性高分子化合物、及び低級アルコールを配合し、水１重量部に対する低級アルコールの割合を０．５重量部以下、ｐＨを４〜６の範囲に調整することを特徴とする方法。
【公開番号】特開２０１２−２１１０９６（Ｐ２０１２−２１１０９６Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−７６７８１（Ｐ２０１１−７６７８１）
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【出願人】（０００１８６５８８）小林製薬株式会社 (518)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月３０日（２０１１．３．３０）
【出願人】（０００１８６５８８）小林製薬株式会社 (518)
【Ｆターム（参考）】
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