コラーゲン産生促進用組成物
【課題】コラーゲンの産生、特にヒトの皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進できるコラーゲン産生促進用組成物およびコラーゲンの産生を促進する方法を提供する。
【解決手段】プリン系核酸関連物質を有効成分として含有するコラーゲン産生促進用組成物、並びに、プリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質を含有するコラーゲン産生促進用組成物、また、プリン系核酸関連物質、又はプリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することによる、コラーゲンの産生促進方法。
【解決手段】プリン系核酸関連物質を有効成分として含有するコラーゲン産生促進用組成物、並びに、プリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質を含有するコラーゲン産生促進用組成物、また、プリン系核酸関連物質、又はプリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することによる、コラーゲンの産生促進方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲン産生促進用組成物に関する。更に、本発明は、皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コラーゲンは、皮膚の真皮の約９０％を占める成分であり、皮膚構造の支持、細胞の生存環境の提供、水分保持等の役割を担っている。コラーゲンは、紫外線暴露や乾燥等により皮膚が特定の外因的影響を受けることによって喪失されることが知られている。また、加齢やストレスによっても、コラーゲンが失われてしまうことも分かっている。また、外因的影響や加齢は、線維芽細胞のコラーゲンの産生量の減少をも引き起こすことも分かっている。
【０００３】
コラーゲン量を適度保持し、かつ優れたコラーゲン産生能を備えていることは、皮膚を健康に保つ上で極めて重要である。従来より、コラーゲンの産生を促進する物質の検索が盛んに行われているが（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）、核酸及びその関連物質にコラーゲンの産生を促進する作用があることについては報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−３１６２４０号公報
【特許文献２】特開２００３−２７８７８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本発明は、コラーゲンの産生、特にヒトの皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進できるコラーゲン産生促進用組成物を提供することを目的とするものである。また、本発明は、外用剤として使用される上記コラーゲン産生促進用組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、プリン系核酸関連物質、特にアデノシン５’−一リン酸又はその塩には、皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進する作用があることを見出した。また、ピリミジン系核酸関連物質には、プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用を増強する効果があることを見出した。本発明はかかる知見に基づいて、更に検討を重ねて開発されたものである。
即ち、本発明は、下記に掲げるコラーゲン産生促進用組成物である：
項１．プリン系核酸関連物質を含有する、コラーゲン産生促進用組成物。
項２．更に、ピリミジン系核酸関連物質を含有する、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項３．プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項４．プリン系核酸関連物質が、アデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項５．プリン系核酸関連物質が、アデノシン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項６．ピリミジン系核酸関連物質が、ウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項７．ピリミジン系核酸関連物質が、ウリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項８．ピリミジン系核酸関連物質が、ウリジン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項９．プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質が、ウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１０．プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質がウリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１１．プリン系核酸関連物質がアデノシン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質がウリジン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１２．プリン系核酸関連物質１重量部に対して、ピリミジン系核酸関連物質を０．００１〜１００重量部の割合で含有する、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１３．プリン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、０．０１〜１０重量％の割合で含まれる、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１４．ピリミジン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、０．０００１〜１０重量％の割合で含まれる、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１５．化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１６．化粧料である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
また、本発明は、下記に掲げるコラーゲンの産生促進方法である：
項１７．プリン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特徴とする、コラーゲンの産生促進方法。
項１８．プリン系核酸関連物質と共に、ピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特徴とする、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項１９．プリン系核酸関連物質を含有する外用組成物を皮膚に適用する、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２０．プリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質含有する外用組成物を皮膚に適用する、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２１．プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２２．プリン系核酸関連物質が、アデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２３．プリン系核酸関連物質が、アデノシン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２４．ピリミジン系核酸関連物質が、ウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２５．ピリミジン系核酸関連物質が、ウリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２６．ピリミジン系核酸関連物質が、ウリジン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２７．プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質が、ウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２８．プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質がウリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２９．プリン系核酸関連物質がアデノシン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質がウリジン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３０．プリン系核酸関連物質１重量部に対して、ピリミジン系核酸関連物質を０．００１〜１００重量部の割合で含有する、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３１．プリン系核酸関連物質が、外用組成物の総量に対して、０．０１〜１０重量％の割合で含まれる、項１９に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３２．ピリミジン系核酸関連物質が、組成物の総量に対して、０．０００１〜１０重量％の割合で含まれる、項２０に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３３．外用組成物が、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品である、項１９に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３４．外用組成物が化粧料である、項１９に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３５． 項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に適用する、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３６． 項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に適用する、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
更に、本発明は、下記態様の使用である：
項３７． プリン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。
項３８． プリン系拡散関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。
項３９． プリン系核酸関連物質の、コラーゲンを産生するための使用。
項４０． プリン系拡散関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲンを産生するための使用。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】試験例１において、各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ含有培地でヒト皮膚線維芽細胞を培養した際に、産生されたＰＩＣＰの濃度を示す図である。
【図２】試験例２において、各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ及びＵＭＰ２Ｎａ含有培地でヒト皮膚線維芽細胞を培養した際に、産生されたＰＩＣＰの濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（Ｉ）コラーゲン産生促進用組成物
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、有効成分として、プリン系核酸関連物質を含有することを特徴とするものである。ここで、プリン系核酸関連物質とは、プリン又はプリン核を骨格とする各種の誘導体及びそれらの塩である。
【０００９】
本発明に用いられるプリン系核酸関連物質としては、化粧料や外用の医薬品又は医薬部外品中に配合できるものであれば、特に制限されない。好ましくは水溶性若しくは親水性のものである。プリン系核酸関連物質としては、一般にアデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル〔例えばアデノシン２’−リン酸、アデノシン３’−リン酸、アデノシン５’−リン酸、アデノシン５’−二リン酸、アデノシン５’−三リン酸、アデノシン環状リン酸、アデニロコハク酸、ニコチンアミドアデニンモノジヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）等〕、これらの代謝産物〔例えばヒポキサンチン、イノシン、イノシン酸等〕、及びこれらの塩などのアデニン系核酸関連物質；グアニン、グアノシン、グアノシンのリン酸エステル〔グアノシン３’−リン酸、グアノシン５’−リン酸、グアノシン５’−二リン酸、グアノシン５’−三リン酸等〕、これらの代謝産物〔例えば、キサンチル酸、キサンチン等〕、及びこれらの塩などのグアニン系核酸関連物質を挙げることができる。
【００１０】
中でも好ましいプリン系核酸関連物質としては、上記に掲げるアデニン系核酸関連物質を例示できる。より好ましくは、アデノシンのリン酸エステル、その代謝物及びこれらの塩であり、更に好ましくはアデノシンのリン酸エステル及びその塩である。ここでアデノシンのリン酸エステルの内、好適に使用されるものとして、アデノシン２’−リン酸、アデノシン３’−リン酸、アデノシン５’−リン酸等のアデノシン一リン酸、特にアデノシン５’−リン酸（ＡＭＰ）を挙げることができる。
【００１１】
なお、上記の塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩やトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩及びトリイソプロパノールアミンなどの各種のアルカノールアミン塩等を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。かかるアルカリ金属塩として、具体的にはアデノシン一リン酸一ナトリウム、及びアデノシン一リン酸二ナトリウムを例示することができる。
【００１２】
なお、これらのプリン系核酸関連物質は、本発明のコラーゲン産生促進用組成物の有効成分として１種単独で使用してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるプリン系核酸関連物質の割合としては、プリン系核酸関連物質の種類、後述するピリミジン系核酸関連物質の有無や種類、該組成物の用途や形態等によっても異なるが、該組成物の総重量に対して、通常０．０１〜１０重量％の範囲から適宜選択して調整することができる。好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは３〜６重量％が例示される。
【００１４】
また、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、上記プリン系核酸関連物質に加えて、ピリミジン系核酸関連物質を含有していることが望ましく、これによって、プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用を一層高めることができる。ここで、ピリミジン系核酸関連物質とは、ピリミジン又はピリミジン核を骨格とする各種の誘導体及びそれらの塩である。
【００１５】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるピリミジン系核酸関連物質は、化粧料や外用の医薬品又は医薬部外品に使用できるものであれば、特に制限されない。好ましいピリミジン系核酸関連物質としては、水溶性若しくは親水性のものが挙げられる。かかるピリミジン系核酸関連物質としては、具体的にはウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル〔ウリジン一リン酸（ウリジン５’−リン酸、ウリジン３’−リン酸、ウリジン２’−リン酸）、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、ウリジン環状リン酸等〕、デオキシウリジン、デオキシウリジンのリン酸エステル〔５’−デオキシウリジン二リン酸（ｄＵＤＰ）、５’−デオキシウリジル酸（ｄＵＭＰ）等〕及びこれらの塩等のウラシル系核酸関連物質；シトシン、シチジン、シチジンのリン酸エステル（ＣＭＰ）〔シチジン一リン酸（シチジン５’−リン酸、シチジン３’−リン酸、シチジン２’−リン酸）、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、シチジン二リン酸（ＣＤＰ）〕、デオキシシチジン、デオキシシチジンのリン酸エステル（５’−デオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）、５’−デオキシシチジン二リン酸（ｄＣＤＰ）、５’−デオキシシチジル酸（ｄＣＭＰ）等）及びこれらの塩等のシトシン系核酸関連物質；チミン、チミジン、チミジンのリン酸エステル〔チミジル酸（ｄＴＭＰ）、チミジン二リン酸（ｄＴＤＰ）、チミジン三リン酸（ｄＴＴＰ）等〕、オロト酸、５’−オロトチジル酸、及びこれらの塩等のチミン系核酸関連物質を例示することができる。
【００１６】
なお、ここでピリミジン系核酸関連物質として、上記の各成分を含有するものであれば特に、その精製度（純度）を問うものではない。当該ピリミジン系核酸関連物質として、例えばアブラナ科植物（特に種子）又はマメ科植物の抽出液等の上記成分を含有する植物抽出物を用いることもできる。
【００１７】
特に、上記に掲げるウラシル系核酸関連物質は、プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生作用をより一層効果的に増強できるので、好適に使用されるピリミジン系核酸関連物質である。中でも、好ましくは、ウリジン、ウリジンのリン酸エステルまたはそれらの塩であり、より好ましくはウリジンのリン酸エステルまたはそれらの塩である。ここでウリジンのリン酸エステルの内、好適なものとしてウリジン一リン酸、特にウリジン５’−リン酸（ＵＭＰ）を挙げることができる。
【００１８】
また上記の塩としては、いずれもナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩及びバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩やトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩及びトリイソプロパノールアミンなどの各種のアルカノールアミン塩等を挙げることができる。
【００１９】
これらの中で、好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。かかるアルカリ金属塩として、具体的にはウリジン一リン酸一ナトリウム、及びウリジン一リン酸二ナトリウムが例示される。
【００２０】
なお、これらのピリミジン系核酸関連物質は、本発明のコラーゲン産生促進用組成物に１種単独で配合してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて配合してもよい。
【００２１】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるピリミジン系核酸関連物質の割合は、上記コラーゲン産生促進増強効果を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、プリン系核酸関連物質１重量部に対してピリミジン系核酸関連物質が０．００１〜１００重量部の割合となるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは、プリン系核酸関連物質１重量部に対してピリミジン系核酸関連物質が０．０１〜１００重量部、更に好ましくは０．０１〜１０重量部、より好ましくは０．０１〜１重量部である。また、コラーゲン産生促進用組成物の総重量に対するピリミジン系核酸関連物質の割合としては、例えば、ピリミジン系核酸関連物質が総量で０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、更に好ましくは０．０００１〜０．１重量％を挙げることができる。
【００２２】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、上記成分の他に、薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体を組み合わせて各種の形態に調製される。薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体については、従来公知のものを用いることができる。また、本発明のコラーゲン産生促進用組成物には、必要に応じて化粧料や外用の医薬品・医薬部外品等の皮膚や粘膜に適用される外用組成物に配合される公知の各種成分を配合することができる。このような成分として、例えば、界面活性剤、色素（染料、顔料）、香料、防腐剤、殺菌剤（抗菌剤）、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、清涼化剤、防臭剤、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤（消炎剤）、美白剤、細胞賦活剤、血管拡張剤、血行促進剤、及び皮膚機能亢進剤等を挙げることができる。
【００２３】
上記成分の内、界面活性剤の具体例としては、高級脂肪酸石けん、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルリン酸エステル塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、アシルＮ−メチルタウリン塩等のアニオン界面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウムなどのカチオン界面活性剤；アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシ−Ｎ−ヒドロキシイミダゾリニウムベタインなどの両性界面活性剤；ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、エチレンオキシド・プロピレンオキシドブロック共重合体などの非イオン界面活性剤等を挙げることができる。また特に制限されることなく、高分子界面活性剤や天然界面活性剤に属する界面活性剤も使用することができる。
【００２４】
また防腐剤の具体例として、パラオキシ安息香酸エチル、サリチル酸、及びソルビン酸等を例示することができる。増粘剤の具体例として、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー等を例示することができる。金属封鎖剤の具体例として、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩、リン酸、クエン酸等を例示することができる。
【００２５】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、皮膚に塗布又は噴霧される外用組成物として使用される。具体的には、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品等の外用剤（外皮用剤）として使用される。これらの内、曰常的に皮膚のコラーゲン産生を促進できるという観点から化粧料が好ましい。なお、かかる外用剤には、養毛剤や育毛剤、または養毛や育毛に効果のあるシャンプー、リンス、ヘアローション（トニック、リキッドを含む）等の各種のヘア化粧料が含まれる。
【００２６】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物の形態については、皮膚や粘膜に適用可能なものであれば特に制限されず、例えば、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状、軟膏状、シート状、エアゾール状、スプレー状、リニメント剤を例示することができる。特に化粧料とする場合であれば、ローション；エモリエント乳液、ミルキーローション、ナリシング乳液、クレンジング乳液等の乳液；エモリエントクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、メイクアップクリーム等のクリーム等を例示することができる。また、特に養毛剤や育毛剤等のヘア製品とする場合であれば、トニック、ヘアクリーム、ヘアローション、エアゾール（噴霧剤）、ムース、シャンプー、リンス、リキッド等を例示することができる。
【００２７】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品として、皮膚や粘膜に直接塗布、噴霧又は貼付して使用することができる。その使用割合は、使用者（ヒト）の年齢、性別、用途、患部の症状の程度等に応じて、コラーゲン産生を促進する有効量を、１回／日から５又は６回／日の回数で皮膚に経皮的に投与される。
【００２８】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、コラーゲンの産生を促進することにより、抗老化、保湿、抗アクネ、抗シワ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等の効果を奏する。故に、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗老化、保湿、抗アクネ、抗シワ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等を目的とする化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品として用いることができる。中でも、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗老化、保湿、抗アクネ、抗シワ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、美爪、創傷治療を目的とする各種外用剤として有用である。特に、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗シワ作用を効果的に発揮できるので、抗シワを目的とする各種外用剤として有用である。
【００２９】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、皮膚に適用されることによって、優れたコラーゲン産生促進効果を奏する。従って、更に、本発明は、プリン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用；及びプリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用を提供する。
【００３０】
（ＩＩ）コラーゲンの産生促進方法
また本発明は、コラーゲンの産生促進方法を提供する。当該方法は、プリン系核酸関連物質を皮膚に適用することによって実施される。
【００３１】
また、本発明の方法において、プリン系核酸関連物質と共に、ピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することによって、一層顕著にコラーゲン産生促進効果が奏される。
【００３２】
本発明の方法において、上記物質の皮膚への適用は、簡便には、上記（Ｉ）のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に塗布、噴霧又は貼付することにより行うことができる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質又は、プリン系核酸関連物質とピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用する頻度及び量については、特に制限されない。例えば、対象者の年齢、性別、期待される効果、皮膚症状の程度等に応じて、１回／日から５又は６回／日の回数で、適当量を皮膚に経皮的に適用される。具体的には、上記（Ｉ）のコラーゲン産生促進用組成物を使用して本発明の方法を実施する場合であれば、例えば適用される皮膚の面積に対する該組成物の適用割合が０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲となるような量を１回適用量の目安とすることができる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の試験例において、ｗ／ｖ％とは、１００ｍｌ中に含まれる重量（ｇ）を意味するものである。
【００３４】
［実施例１］ 化粧水 （ｐＨ６．５）
アデノシン一リン酸二ナトリウム ３．０（重量％）
ウリジン一リン酸二ナトリウム ０．１
ポリオキシエチレン（E．O．６０）硬化ヒマシ油 ０．７
エタノール ５．０
グリセリン ２．０
防腐剤 ０．２
香料 適量
ｐＨ調整剤 適量
精製水 残余
合 計 １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の化粧水を調製した。
【００３５】
［実施例２］ 乳液 （ｐＨ６．５）
アアノシン一リン酸二ナトリウム １．５（重量％）
ウリジン一リン酸二ナトリウム ０．０１
カルボキシビニルポリマー ０．３
モノミリスチン酸デカグリセリン ２．０
スクワラン ５．０
エタノール １．０
グリセリン ６．０
防腐剤 ０．２
ｐＨ調整剤 適量
精製水 残余
合 計 １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の乳液を調製した。
【００３６】
［実施例３］ 養毛剤
アデノシン一リン酸二ナトリウム １０．０（重量％）
ウリジン一リン酸二ナトリウム １．０
サリチル酸 ０．１
エタノール ２０．０
グリセリン ２．０
防腐剤 ０．２
香料 適量
精製水 残余
合 計 １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の養毛剤を調製した。
【００３７】
［実施例４］ 乳液 （ｐＨ６．５）
アデノシン一リン酸二ナトリウム ４．０（重量％）
ウリジン一リン酸二ナトリウム １．０
カルボキシビニルポリマー ０．３
モノミリスチン酸デカグリセリン ２．０
スクワラン ５．０
エタノール １．０
グリセリン ６．０
防腐剤 ０．２
ｐＨ調整剤 適量
精製水 残余
合 計 １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の乳液を調製した。
【００３８】
試験例１ アデノシン一リン酸二ナトリウムの培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生促進効果の評価
初代培養ヒト皮膚線維芽細胞（クラボウ社製）を１０ｃｍシャーレに培養し、サブコンフルエント状態において回収し凍結保存した。この細胞を用いて、アデノシン一リン酸二ナトリウム（以下ＡＭＰ２Ｎａという）のコラーゲン産生促進効果について評価を行った。なお、以下、ＡＭＰ２Ｎａについては、ＡＭＰの濃度に換算して記載した。
＜評価方法＞
１）凍結保存した細胞をＬＳＧＳ（Ｌｏｗ Ｓｅｒｕｍ Ｇｒｏｗｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）含有Ｍｅｄｉｕｍ１０６Ｓ液体培地（クラボウ社製）に溶解して、３００００ｃｅｌｌｓ／１００μｌとなるように細胞濃度及び培地量を調整した、当該細胞含有液を試験プレートのウェルに、１ウェルあたり１００μｌずつの割合で注入した。
２）滅菌リン酸緩衝液を用いて各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ溶液を調製し、フィルターろ過により滅菌した。これをＭｅｄｉｕｍ１０６Ｓ液体培地（クラボウ社製）に加えて、各種濃度（０〜１×１０−５ｗ／ｖ％）のＡＭＰ２Ｎａ含有培地を調製した。
３）プレートの各ウェルへの細胞注入から２４時間後、細胞のウェル上への接着を確認し、各ウェルから培地を除去した。次いで、各ウェルに上記２）で調製した各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ含有培地（２００μｌ）を添加した。これを３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２日間培養した。
４）各ウェル中の培養上清を回収し、当該培養上清中のコラーゲン量の指標として、Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ （ＰＩＣＰ）量を、Ｐｒｏｃｏｌ１ａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰＩＰ）ＥＩＡ Ｋｉｔ（ＴａＫａＲａ社製）を用いて測定した。
＜結果＞
得られた結果を図１に示す。図１から分かるように、ＡＭＰ２Ｎａの濃度が１×１０−８〜１０−５ｗ／ｖ％の培地で培養した細胞は、ＡＭＰ無添加の培地で培養した細胞に比して、ＰＩＣＰ量が増加していた。特に、ＡＭＰ２Ｎａの濃度が１×１０−５ｗ／ｖ％のものでは、ＡＭＰ無添加に比して約１．４倍量のＰＩＣＰが産生されていることが確認された。
【００３９】
試験例２ アデノシン一リン酸二ナトリウムとウリジン一リン酸二ナトリウムの併用による培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生促進効果の評価
ＡＭＰ２Ｎａとウリジン一リン酸二ナトリウム（以下、ＵＭＰ２Ｎａという）を併用することによって奏されるコラーゲン産生促進効果を評価した。具体的には、下表１に示す割合でＡＭＰ２Ｎａ及びＵＭＰ２Ｎａを含有する培地（試験培地１〜４）を調製し、これらを使用すること以外は、上記試験例１と同様の方法で培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生促進効果の評価を行った。なお、表１中、ＡＭＰ２Ｎａ及びＵＭＰ２Ｎａについては、それぞれＡＭＰ及びＵＭＰの濃度に換算して記載した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
得られた結果を図２に示す。図２から、ＡＭＰ２Ｎａにはコラーゲン産生促進作用があること、並びに、ＵＭＰ２Ｎａ自体にはコラーゲン産生促進作用がないが、ＡＭＰ２Ｎａのコラーゲン産生促進作用を飛躍的に増強することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物の有効成分であるプリン系核酸関連物質には、優れたコラーゲン産生促進作用がある。特に、当該プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用は、ピリミジン系核酸関連物質の存在によって、顕著に増強される。従って、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、コラーゲン産生促進剤として使用され、コラーゲンの産生、特に皮膚真皮のコラーゲンの産生を効果的に促進することができる。
【００４３】
また、本発明によれば、優れたコラーゲン産生促進作用を有し、抗老化、保湿、抗アクネ、抗シワ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等に有用な外用剤を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲン産生促進用組成物に関する。更に、本発明は、皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コラーゲンは、皮膚の真皮の約９０％を占める成分であり、皮膚構造の支持、細胞の生存環境の提供、水分保持等の役割を担っている。コラーゲンは、紫外線暴露や乾燥等により皮膚が特定の外因的影響を受けることによって喪失されることが知られている。また、加齢やストレスによっても、コラーゲンが失われてしまうことも分かっている。また、外因的影響や加齢は、線維芽細胞のコラーゲンの産生量の減少をも引き起こすことも分かっている。
【０００３】
コラーゲン量を適度保持し、かつ優れたコラーゲン産生能を備えていることは、皮膚を健康に保つ上で極めて重要である。従来より、コラーゲンの産生を促進する物質の検索が盛んに行われているが（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）、核酸及びその関連物質にコラーゲンの産生を促進する作用があることについては報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−３１６２４０号公報
【特許文献２】特開２００３−２７８７８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで本発明は、コラーゲンの産生、特にヒトの皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進できるコラーゲン産生促進用組成物を提供することを目的とするものである。また、本発明は、外用剤として使用される上記コラーゲン産生促進用組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、プリン系核酸関連物質、特にアデノシン５’−一リン酸又はその塩には、皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進する作用があることを見出した。また、ピリミジン系核酸関連物質には、プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用を増強する効果があることを見出した。本発明はかかる知見に基づいて、更に検討を重ねて開発されたものである。
即ち、本発明は、下記に掲げるコラーゲン産生促進用組成物である：
項１．プリン系核酸関連物質を含有する、コラーゲン産生促進用組成物。
項２．更に、ピリミジン系核酸関連物質を含有する、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項３．プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項４．プリン系核酸関連物質が、アデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項５．プリン系核酸関連物質が、アデノシン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項６．ピリミジン系核酸関連物質が、ウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項７．ピリミジン系核酸関連物質が、ウリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項８．ピリミジン系核酸関連物質が、ウリジン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項９．プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質が、ウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１０．プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質がウリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１１．プリン系核酸関連物質がアデノシン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質がウリジン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１２．プリン系核酸関連物質１重量部に対して、ピリミジン系核酸関連物質を０．００１〜１００重量部の割合で含有する、項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１３．プリン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、０．０１〜１０重量％の割合で含まれる、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１４．ピリミジン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、０．０００１〜１０重量％の割合で含まれる、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１５．化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
項１６．化粧料である、項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物。
また、本発明は、下記に掲げるコラーゲンの産生促進方法である：
項１７．プリン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特徴とする、コラーゲンの産生促進方法。
項１８．プリン系核酸関連物質と共に、ピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特徴とする、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項１９．プリン系核酸関連物質を含有する外用組成物を皮膚に適用する、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２０．プリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質含有する外用組成物を皮膚に適用する、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２１．プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２２．プリン系核酸関連物質が、アデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２３．プリン系核酸関連物質が、アデノシン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２４．ピリミジン系核酸関連物質が、ウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２５．ピリミジン系核酸関連物質が、ウリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２６．ピリミジン系核酸関連物質が、ウリジン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２７．プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質が、ウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２８．プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質がウリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項２９．プリン系核酸関連物質がアデノシン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種であり、ピリミジン系核酸関連物質がウリジン５’−一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３０．プリン系核酸関連物質１重量部に対して、ピリミジン系核酸関連物質を０．００１〜１００重量部の割合で含有する、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３１．プリン系核酸関連物質が、外用組成物の総量に対して、０．０１〜１０重量％の割合で含まれる、項１９に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３２．ピリミジン系核酸関連物質が、組成物の総量に対して、０．０００１〜１０重量％の割合で含まれる、項２０に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３３．外用組成物が、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品である、項１９に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３４．外用組成物が化粧料である、項１９に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３５． 項１に記載のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に適用する、項１７に記載のコラーゲンの産生促進方法。
項３６． 項２に記載のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に適用する、項１８に記載のコラーゲンの産生促進方法。
更に、本発明は、下記態様の使用である：
項３７． プリン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。
項３８． プリン系拡散関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。
項３９． プリン系核酸関連物質の、コラーゲンを産生するための使用。
項４０． プリン系拡散関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲンを産生するための使用。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】試験例１において、各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ含有培地でヒト皮膚線維芽細胞を培養した際に、産生されたＰＩＣＰの濃度を示す図である。
【図２】試験例２において、各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ及びＵＭＰ２Ｎａ含有培地でヒト皮膚線維芽細胞を培養した際に、産生されたＰＩＣＰの濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（Ｉ）コラーゲン産生促進用組成物
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、有効成分として、プリン系核酸関連物質を含有することを特徴とするものである。ここで、プリン系核酸関連物質とは、プリン又はプリン核を骨格とする各種の誘導体及びそれらの塩である。
【０００９】
本発明に用いられるプリン系核酸関連物質としては、化粧料や外用の医薬品又は医薬部外品中に配合できるものであれば、特に制限されない。好ましくは水溶性若しくは親水性のものである。プリン系核酸関連物質としては、一般にアデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル〔例えばアデノシン２’−リン酸、アデノシン３’−リン酸、アデノシン５’−リン酸、アデノシン５’−二リン酸、アデノシン５’−三リン酸、アデノシン環状リン酸、アデニロコハク酸、ニコチンアミドアデニンモノジヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）等〕、これらの代謝産物〔例えばヒポキサンチン、イノシン、イノシン酸等〕、及びこれらの塩などのアデニン系核酸関連物質；グアニン、グアノシン、グアノシンのリン酸エステル〔グアノシン３’−リン酸、グアノシン５’−リン酸、グアノシン５’−二リン酸、グアノシン５’−三リン酸等〕、これらの代謝産物〔例えば、キサンチル酸、キサンチン等〕、及びこれらの塩などのグアニン系核酸関連物質を挙げることができる。
【００１０】
中でも好ましいプリン系核酸関連物質としては、上記に掲げるアデニン系核酸関連物質を例示できる。より好ましくは、アデノシンのリン酸エステル、その代謝物及びこれらの塩であり、更に好ましくはアデノシンのリン酸エステル及びその塩である。ここでアデノシンのリン酸エステルの内、好適に使用されるものとして、アデノシン２’−リン酸、アデノシン３’−リン酸、アデノシン５’−リン酸等のアデノシン一リン酸、特にアデノシン５’−リン酸（ＡＭＰ）を挙げることができる。
【００１１】
なお、上記の塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩やトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩及びトリイソプロパノールアミンなどの各種のアルカノールアミン塩等を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。かかるアルカリ金属塩として、具体的にはアデノシン一リン酸一ナトリウム、及びアデノシン一リン酸二ナトリウムを例示することができる。
【００１２】
なお、これらのプリン系核酸関連物質は、本発明のコラーゲン産生促進用組成物の有効成分として１種単独で使用してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるプリン系核酸関連物質の割合としては、プリン系核酸関連物質の種類、後述するピリミジン系核酸関連物質の有無や種類、該組成物の用途や形態等によっても異なるが、該組成物の総重量に対して、通常０．０１〜１０重量％の範囲から適宜選択して調整することができる。好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは３〜６重量％が例示される。
【００１４】
また、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、上記プリン系核酸関連物質に加えて、ピリミジン系核酸関連物質を含有していることが望ましく、これによって、プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用を一層高めることができる。ここで、ピリミジン系核酸関連物質とは、ピリミジン又はピリミジン核を骨格とする各種の誘導体及びそれらの塩である。
【００１５】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるピリミジン系核酸関連物質は、化粧料や外用の医薬品又は医薬部外品に使用できるものであれば、特に制限されない。好ましいピリミジン系核酸関連物質としては、水溶性若しくは親水性のものが挙げられる。かかるピリミジン系核酸関連物質としては、具体的にはウラシル、ウリジン、ウリジンのリン酸エステル〔ウリジン一リン酸（ウリジン５’−リン酸、ウリジン３’−リン酸、ウリジン２’−リン酸）、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、ウリジン環状リン酸等〕、デオキシウリジン、デオキシウリジンのリン酸エステル〔５’−デオキシウリジン二リン酸（ｄＵＤＰ）、５’−デオキシウリジル酸（ｄＵＭＰ）等〕及びこれらの塩等のウラシル系核酸関連物質；シトシン、シチジン、シチジンのリン酸エステル（ＣＭＰ）〔シチジン一リン酸（シチジン５’−リン酸、シチジン３’−リン酸、シチジン２’−リン酸）、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、シチジン二リン酸（ＣＤＰ）〕、デオキシシチジン、デオキシシチジンのリン酸エステル（５’−デオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）、５’−デオキシシチジン二リン酸（ｄＣＤＰ）、５’−デオキシシチジル酸（ｄＣＭＰ）等）及びこれらの塩等のシトシン系核酸関連物質；チミン、チミジン、チミジンのリン酸エステル〔チミジル酸（ｄＴＭＰ）、チミジン二リン酸（ｄＴＤＰ）、チミジン三リン酸（ｄＴＴＰ）等〕、オロト酸、５’−オロトチジル酸、及びこれらの塩等のチミン系核酸関連物質を例示することができる。
【００１６】
なお、ここでピリミジン系核酸関連物質として、上記の各成分を含有するものであれば特に、その精製度（純度）を問うものではない。当該ピリミジン系核酸関連物質として、例えばアブラナ科植物（特に種子）又はマメ科植物の抽出液等の上記成分を含有する植物抽出物を用いることもできる。
【００１７】
特に、上記に掲げるウラシル系核酸関連物質は、プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生作用をより一層効果的に増強できるので、好適に使用されるピリミジン系核酸関連物質である。中でも、好ましくは、ウリジン、ウリジンのリン酸エステルまたはそれらの塩であり、より好ましくはウリジンのリン酸エステルまたはそれらの塩である。ここでウリジンのリン酸エステルの内、好適なものとしてウリジン一リン酸、特にウリジン５’−リン酸（ＵＭＰ）を挙げることができる。
【００１８】
また上記の塩としては、いずれもナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩及びバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩やトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩及びトリイソプロパノールアミンなどの各種のアルカノールアミン塩等を挙げることができる。
【００１９】
これらの中で、好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。かかるアルカリ金属塩として、具体的にはウリジン一リン酸一ナトリウム、及びウリジン一リン酸二ナトリウムが例示される。
【００２０】
なお、これらのピリミジン系核酸関連物質は、本発明のコラーゲン産生促進用組成物に１種単独で配合してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて配合してもよい。
【００２１】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるピリミジン系核酸関連物質の割合は、上記コラーゲン産生促進増強効果を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、プリン系核酸関連物質１重量部に対してピリミジン系核酸関連物質が０．００１〜１００重量部の割合となるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは、プリン系核酸関連物質１重量部に対してピリミジン系核酸関連物質が０．０１〜１００重量部、更に好ましくは０．０１〜１０重量部、より好ましくは０．０１〜１重量部である。また、コラーゲン産生促進用組成物の総重量に対するピリミジン系核酸関連物質の割合としては、例えば、ピリミジン系核酸関連物質が総量で０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％、更に好ましくは０．０００１〜０．１重量％を挙げることができる。
【００２２】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、上記成分の他に、薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体を組み合わせて各種の形態に調製される。薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体については、従来公知のものを用いることができる。また、本発明のコラーゲン産生促進用組成物には、必要に応じて化粧料や外用の医薬品・医薬部外品等の皮膚や粘膜に適用される外用組成物に配合される公知の各種成分を配合することができる。このような成分として、例えば、界面活性剤、色素（染料、顔料）、香料、防腐剤、殺菌剤（抗菌剤）、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、清涼化剤、防臭剤、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤（消炎剤）、美白剤、細胞賦活剤、血管拡張剤、血行促進剤、及び皮膚機能亢進剤等を挙げることができる。
【００２３】
上記成分の内、界面活性剤の具体例としては、高級脂肪酸石けん、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルリン酸エステル塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、アシルＮ−メチルタウリン塩等のアニオン界面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウムなどのカチオン界面活性剤；アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシ−Ｎ−ヒドロキシイミダゾリニウムベタインなどの両性界面活性剤；ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、エチレンオキシド・プロピレンオキシドブロック共重合体などの非イオン界面活性剤等を挙げることができる。また特に制限されることなく、高分子界面活性剤や天然界面活性剤に属する界面活性剤も使用することができる。
【００２４】
また防腐剤の具体例として、パラオキシ安息香酸エチル、サリチル酸、及びソルビン酸等を例示することができる。増粘剤の具体例として、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー等を例示することができる。金属封鎖剤の具体例として、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩、リン酸、クエン酸等を例示することができる。
【００２５】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、皮膚に塗布又は噴霧される外用組成物として使用される。具体的には、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品等の外用剤（外皮用剤）として使用される。これらの内、曰常的に皮膚のコラーゲン産生を促進できるという観点から化粧料が好ましい。なお、かかる外用剤には、養毛剤や育毛剤、または養毛や育毛に効果のあるシャンプー、リンス、ヘアローション（トニック、リキッドを含む）等の各種のヘア化粧料が含まれる。
【００２６】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物の形態については、皮膚や粘膜に適用可能なものであれば特に制限されず、例えば、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状、軟膏状、シート状、エアゾール状、スプレー状、リニメント剤を例示することができる。特に化粧料とする場合であれば、ローション；エモリエント乳液、ミルキーローション、ナリシング乳液、クレンジング乳液等の乳液；エモリエントクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、メイクアップクリーム等のクリーム等を例示することができる。また、特に養毛剤や育毛剤等のヘア製品とする場合であれば、トニック、ヘアクリーム、ヘアローション、エアゾール（噴霧剤）、ムース、シャンプー、リンス、リキッド等を例示することができる。
【００２７】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品として、皮膚や粘膜に直接塗布、噴霧又は貼付して使用することができる。その使用割合は、使用者（ヒト）の年齢、性別、用途、患部の症状の程度等に応じて、コラーゲン産生を促進する有効量を、１回／日から５又は６回／日の回数で皮膚に経皮的に投与される。
【００２８】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、コラーゲンの産生を促進することにより、抗老化、保湿、抗アクネ、抗シワ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等の効果を奏する。故に、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗老化、保湿、抗アクネ、抗シワ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等を目的とする化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品として用いることができる。中でも、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗老化、保湿、抗アクネ、抗シワ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、美爪、創傷治療を目的とする各種外用剤として有用である。特に、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗シワ作用を効果的に発揮できるので、抗シワを目的とする各種外用剤として有用である。
【００２９】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、皮膚に適用されることによって、優れたコラーゲン産生促進効果を奏する。従って、更に、本発明は、プリン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用；及びプリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用を提供する。
【００３０】
（ＩＩ）コラーゲンの産生促進方法
また本発明は、コラーゲンの産生促進方法を提供する。当該方法は、プリン系核酸関連物質を皮膚に適用することによって実施される。
【００３１】
また、本発明の方法において、プリン系核酸関連物質と共に、ピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することによって、一層顕著にコラーゲン産生促進効果が奏される。
【００３２】
本発明の方法において、上記物質の皮膚への適用は、簡便には、上記（Ｉ）のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に塗布、噴霧又は貼付することにより行うことができる。
本発明の方法において、プリン系核酸関連物質又は、プリン系核酸関連物質とピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用する頻度及び量については、特に制限されない。例えば、対象者の年齢、性別、期待される効果、皮膚症状の程度等に応じて、１回／日から５又は６回／日の回数で、適当量を皮膚に経皮的に適用される。具体的には、上記（Ｉ）のコラーゲン産生促進用組成物を使用して本発明の方法を実施する場合であれば、例えば適用される皮膚の面積に対する該組成物の適用割合が０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲となるような量を１回適用量の目安とすることができる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の試験例において、ｗ／ｖ％とは、１００ｍｌ中に含まれる重量（ｇ）を意味するものである。
【００３４】
［実施例１］ 化粧水 （ｐＨ６．５）
アデノシン一リン酸二ナトリウム ３．０（重量％）
ウリジン一リン酸二ナトリウム ０．１
ポリオキシエチレン（E．O．６０）硬化ヒマシ油 ０．７
エタノール ５．０
グリセリン ２．０
防腐剤 ０．２
香料 適量
ｐＨ調整剤 適量
精製水 残余
合 計 １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の化粧水を調製した。
【００３５】
［実施例２］ 乳液 （ｐＨ６．５）
アアノシン一リン酸二ナトリウム １．５（重量％）
ウリジン一リン酸二ナトリウム ０．０１
カルボキシビニルポリマー ０．３
モノミリスチン酸デカグリセリン ２．０
スクワラン ５．０
エタノール １．０
グリセリン ６．０
防腐剤 ０．２
ｐＨ調整剤 適量
精製水 残余
合 計 １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の乳液を調製した。
【００３６】
［実施例３］ 養毛剤
アデノシン一リン酸二ナトリウム １０．０（重量％）
ウリジン一リン酸二ナトリウム １．０
サリチル酸 ０．１
エタノール ２０．０
グリセリン ２．０
防腐剤 ０．２
香料 適量
精製水 残余
合 計 １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の養毛剤を調製した。
【００３７】
［実施例４］ 乳液 （ｐＨ６．５）
アデノシン一リン酸二ナトリウム ４．０（重量％）
ウリジン一リン酸二ナトリウム １．０
カルボキシビニルポリマー ０．３
モノミリスチン酸デカグリセリン ２．０
スクワラン ５．０
エタノール １．０
グリセリン ６．０
防腐剤 ０．２
ｐＨ調整剤 適量
精製水 残余
合 計 １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の乳液を調製した。
【００３８】
試験例１ アデノシン一リン酸二ナトリウムの培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生促進効果の評価
初代培養ヒト皮膚線維芽細胞（クラボウ社製）を１０ｃｍシャーレに培養し、サブコンフルエント状態において回収し凍結保存した。この細胞を用いて、アデノシン一リン酸二ナトリウム（以下ＡＭＰ２Ｎａという）のコラーゲン産生促進効果について評価を行った。なお、以下、ＡＭＰ２Ｎａについては、ＡＭＰの濃度に換算して記載した。
＜評価方法＞
１）凍結保存した細胞をＬＳＧＳ（Ｌｏｗ Ｓｅｒｕｍ Ｇｒｏｗｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）含有Ｍｅｄｉｕｍ１０６Ｓ液体培地（クラボウ社製）に溶解して、３００００ｃｅｌｌｓ／１００μｌとなるように細胞濃度及び培地量を調整した、当該細胞含有液を試験プレートのウェルに、１ウェルあたり１００μｌずつの割合で注入した。
２）滅菌リン酸緩衝液を用いて各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ溶液を調製し、フィルターろ過により滅菌した。これをＭｅｄｉｕｍ１０６Ｓ液体培地（クラボウ社製）に加えて、各種濃度（０〜１×１０−５ｗ／ｖ％）のＡＭＰ２Ｎａ含有培地を調製した。
３）プレートの各ウェルへの細胞注入から２４時間後、細胞のウェル上への接着を確認し、各ウェルから培地を除去した。次いで、各ウェルに上記２）で調製した各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ含有培地（２００μｌ）を添加した。これを３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２日間培養した。
４）各ウェル中の培養上清を回収し、当該培養上清中のコラーゲン量の指標として、Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ （ＰＩＣＰ）量を、Ｐｒｏｃｏｌ１ａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰＩＰ）ＥＩＡ Ｋｉｔ（ＴａＫａＲａ社製）を用いて測定した。
＜結果＞
得られた結果を図１に示す。図１から分かるように、ＡＭＰ２Ｎａの濃度が１×１０−８〜１０−５ｗ／ｖ％の培地で培養した細胞は、ＡＭＰ無添加の培地で培養した細胞に比して、ＰＩＣＰ量が増加していた。特に、ＡＭＰ２Ｎａの濃度が１×１０−５ｗ／ｖ％のものでは、ＡＭＰ無添加に比して約１．４倍量のＰＩＣＰが産生されていることが確認された。
【００３９】
試験例２ アデノシン一リン酸二ナトリウムとウリジン一リン酸二ナトリウムの併用による培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生促進効果の評価
ＡＭＰ２Ｎａとウリジン一リン酸二ナトリウム（以下、ＵＭＰ２Ｎａという）を併用することによって奏されるコラーゲン産生促進効果を評価した。具体的には、下表１に示す割合でＡＭＰ２Ｎａ及びＵＭＰ２Ｎａを含有する培地（試験培地１〜４）を調製し、これらを使用すること以外は、上記試験例１と同様の方法で培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生促進効果の評価を行った。なお、表１中、ＡＭＰ２Ｎａ及びＵＭＰ２Ｎａについては、それぞれＡＭＰ及びＵＭＰの濃度に換算して記載した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
得られた結果を図２に示す。図２から、ＡＭＰ２Ｎａにはコラーゲン産生促進作用があること、並びに、ＵＭＰ２Ｎａ自体にはコラーゲン産生促進作用がないが、ＡＭＰ２Ｎａのコラーゲン産生促進作用を飛躍的に増強することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明のコラーゲン産生促進用組成物の有効成分であるプリン系核酸関連物質には、優れたコラーゲン産生促進作用がある。特に、当該プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用は、ピリミジン系核酸関連物質の存在によって、顕著に増強される。従って、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、コラーゲン産生促進剤として使用され、コラーゲンの産生、特に皮膚真皮のコラーゲンの産生を効果的に促進することができる。
【００４３】
また、本発明によれば、優れたコラーゲン産生促進作用を有し、抗老化、保湿、抗アクネ、抗シワ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等に有用な外用剤を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシン5’-一リン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種のプリン系核酸関連物質を含有する、コラーゲン産生促進用組成物。
【請求項２】
プリン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、0.01〜10重量％の割合で含まれる、請求項１に記載のコラーゲン産生促進組成物。
【請求項３】
アデノシン5’-一リン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。
【請求項１】
アデノシン5’-一リン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種のプリン系核酸関連物質を含有する、コラーゲン産生促進用組成物。
【請求項２】
プリン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、0.01〜10重量％の割合で含まれる、請求項１に記載のコラーゲン産生促進組成物。
【請求項３】
アデノシン5’-一リン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも1種の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−２１５６４８（Ｐ２０１０−２１５６４８Ａ）
【公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２４９７１（Ｐ２０１０−１２４９７１）
【出願日】平成２２年５月３１日（２０１０．５．３１）
【分割の表示】特願２００５−５１４６６３（Ｐ２００５−５１４６６３）の分割
【原出願日】平成１６年１０月８日（２００４．１０．８）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月３１日（２０１０．５．３１）
【分割の表示】特願２００５−５１４６６３（Ｐ２００５−５１４６６３）の分割
【原出願日】平成１６年１０月８日（２００４．１０．８）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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