コレステロール低下薬の使用
【課題】コレステロール低下薬の使用、より詳細には特定の投与量または特定の範囲の投与量のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の使用。
【解決手段】その必要があるヒト患者において、脂質レベルまたは脂質比を有益に変化させるための、特定の経口投与量または特定範囲の投与量の化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩の使用、ならびにそのような投与量を含む経口用として適するこの化合物または塩類の医薬組成物、ならびにその調製方法。
【解決手段】その必要があるヒト患者において、脂質レベルまたは脂質比を有益に変化させるための、特定の経口投与量または特定範囲の投与量の化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩の使用、ならびにそのような投与量を含む経口用として適するこの化合物または塩類の医薬組成物、ならびにその調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、コレステロール低下薬の使用、より詳細には特定の投与量または特定の範囲の投与量のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩［以下において”本薬剤”と呼び、後記の式Ｉに示す（カルシウム塩として）］の投与に関する。本発明はさらに本薬剤の投与量範囲、開始用量および製剤に関する。
【０００２】
本薬剤は、ＥＰ−Ａ−０５２１４７１およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７）５（２）４３７−４４４に、コレステロール生合成における主要な律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ）の阻害薬として開示されている。本薬剤は高コレステロール血症、高リポタンパク血症およびアテローム性硬化症の処置に有用であると教示されている。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、高コレステロール血症の処置のために最も広く用いられている処方薬である。多数のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、すなわちロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）が市販されており、’スタチン類’と総称される。スタチン療法は有益であるにもかかわらず、現在市販されているスタチン類の推奨投与量で達成される効力および安全性のレベルのため、患者において得られるのは最適結果に満たない。したがって、現在用いられているスタチン類の同様な投与量より、有意に大幅に脂質レベルを有益に変化させ、かつ同様または向上した安全性プロフィルをもつ代替スタチン類の投与量を見出すことが重要である。
【０００３】
意外にも、高コレステロール血症患者に特定の投与量または特定範囲の投与量で経口投与した場合、本薬剤が総コレステロール（ＴＣ）および低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を予想以上に低下させ、かつ著しい不都合な副作用がないことを今回見出した。同じ投与量または同じ範囲の投与量で投与した場合、本薬剤は他のリポタンパク質レベルも予想以上に、かつ有益な程度に変更し（たとえば高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの上昇、トリグリセリド（ＴＧ）レベルの低下、およびアポリポタンパク質Ｂ−１００（Ａｐｏ−Ｂ）レベルの低下）、かつ著しい不都合な副作用がない。他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬については、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）肝酵素レベルの上昇が報告されている。意外にも、本薬剤を本明細書に述べる投与量または投与量範囲で経口投与した場合、これらのレベルの臨床的に有意な上昇がみられる頻度はより低いことが今回見出された。
【０００４】
したがって本発明の１態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高める方法を含む。
【０００５】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において高コレステロール血症を処置する方法を含む。
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させる方法を含む。
【０００６】
本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させる方法を含む。
【０００７】
本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させる方法を含む。
【０００８】
本発明の他の態様は、１日２０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させる方法を含む。
【０００９】
本発明の他の態様は、１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させる方法を含む。
【００１０】
本発明の好ましい態様は、本薬剤で処置する前の患者のＬＤＬ−Ｃレベルが１２時間の絶食（水は許容）後に測定して４．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上である、前記処置方法を含む。
【００１１】
本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において総コレステロールレベルを３０％以上低下させる方法を含む。
【００１２】
本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において総コレステロールレベルを３５％以上低下させる方法を含む。
【００１３】
本発明の他の態様は、１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において総コレステロールレベルを４０％以上低下させる方法を含む。
【００１４】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、高コレステロール血症患者を処置してその患者を推奨ＮＣＥＰ指針（または承認されている他の指針）内にする方法を含む。推奨ＮＣＥＰ指針とは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ−Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ（ＮＣＥＰ−ＡＴＰ）ＩＩ目標ＬＤＬ−Ｃレベルを表し、これを参考として本明細書に援用する。これらの指針のまとめはＪＡＭＡ，１９９３年６月１６日，１９９３−Ｖｏｌ．６２９，Ｎｏ．２３，ｐ．３０１５−３０２３、特に図１、ｐ．３０１８−３０１９に示されている。ＮＣＥＰ指針は、臨床顕性の冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、たとえばそこに記載のアテローム性硬化症を伴う患者が１００ｍｇ／ｄｌ以下のＬＤＬ−Ｃ濃度にタイトレート（ｔｉｔｒａｔｅｄ）されることを推奨している。承認された他の指針には、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＡＳ）指針があり、これはそのような患者において目標ＬＤＬ−Ｃが１１５ｍｇ／ｄｌという積極的な脂質管理を推奨している。患者が臨床顕性ＣＨＤをもたないが、そのような疾患のリスク因子２つ以上を伴う場合、ＮＣＥＰ指針は患者が１３０ｍｇ／ｄｌ未満のＬＤＬ−Ｃ濃度にタイトレートされることを推奨している。患者が臨床顕性ＣＨＤをもたず、かつそのようなリスク因子１つを伴うか、または伴わない場合、ＮＣＥＰ指針の目標は１６０ｍｇ／ｄｌ未満である。
【００１５】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより高コレステロール血症を処置する方法を含む。
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において高密度脂質（ＨＤＬ）レベルを高める方法を含む。
【００１６】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを低下させながら、ＨＤＬレベルを高めるか、または維持する方法を含む。ＨＤＬレベルを高めるか、または維持しながら低下させる好ましいＬＤＬ−Ｃレベルには、前記方法に挙げたＬＤＬ−Ｃ低下レベル％が含まれる。
【００１７】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてアポリポタンパク質Ｂレベルを低下させる方法を含む。
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において混合高脂血症を処置する方法を含む。
【００１８】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてアテローム性硬化症を処置する方法を含む。
本明細書中で投与量範囲１日５〜８０ｍｇ、１日１０〜８０ｍｇ、１日２０〜８０ｍｇまたは１日４０〜８０ｍｇと述べた場合、さらに本発明の独立した態様である他の具体的な投与量範囲には（適宜）、１日１０〜８０ｍｇ、１日１０〜６０ｍｇ、１日１０〜４０ｍｇ、１日５〜４０ｍｇ、１日５〜２０ｍｇ、１日１０〜２０ｍｇ、１日２０〜６０ｍｇ、１日２０〜４０ｍｇおよび１日４０〜６０ｍｇが含まれる。
【００１９】
したがって、誤解を避けるために、具体的な独立した本発明の態様は下記のものを含む：
（１）その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを下記の量、低下させる方法：
（ｉ）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより４０％以上；
（ｉｉ）１日１０〜２０（好ましくは１０）ｍｇの本薬剤を投与することにより４５％以上；
（ｉｉｉ）１日１０〜２０（好ましくは１０）ｍｇの本薬剤を投与することにより５０％以上；
（ｉｖ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより５５％以上；あるいは
（ｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより６０％以上；
（２）その必要がある患者において総コレステロールレベルを下記の量、低下させる方法：
（ｉ）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより３０％以上；
（ｉｉ）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより３５％以上；
（ｉｉｉ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより４０％以上；あるいは
（ｉｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより４５％以上；
（３）その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを下記の量、高める方法：
（ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより５％以上；
（ｉｉ）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより８％以上；あるいは
（ｉｉｉ）１日５〜１０ｍｇ（具体的には１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより１０％以上；
（４）その必要がある患者においてアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを下記の量、低下させる方法：
（ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより３０％以上；
（ｉｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより３５％以上；
（ｉｉｉ）１日１０〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより４０％以上；
（ｉｖ）１日２０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより４５％以上；あるいは
（ｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより５０％以上；
（５）その必要がある患者においてトリグリセリドレベルを下記の量、低下させる方法：
（ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより１０％以上；あるいは
（ｉｉ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより２０％以上。
【００２０】
さらに、独立した本発明の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇ、より具体的には１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させる方法；
（２）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において総コレステロールレベルを３０％以上低下させる方法；
（３）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高める方法；
（４）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させる方法；あるいは
（５）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。
【００２１】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；
（２）１日２．５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；
（３）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；
（４）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；
（５）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；あるいは
（６）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法。
【００２２】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させる方法；
（２）１日５〜２０ｍｇ（具体的には１日５〜１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３５％以上低下させる方法；
（３）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを４０％以上低下させる方法；
（４）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを４５％以上低下させる方法；あるいは
（５）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを５０％以上低下させる方法。
【００２３】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（２）１日５〜２０ｍｇ（具体的には１日５〜１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（３）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（４）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上（より具体的には２０％以上）低下させる方法；あるいは
（５）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上（より具体的には２０％以上）低下させる方法。
【００２４】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具体的には１０％以上）高め、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させる方法；あるいは
（２）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具体的には１０％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。
【００２５】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（２）１日２．５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（３）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（４）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（５）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；あるいは
（６）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。
【００２６】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具体的には１０％以上）高め、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；あるいは
（２）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。
【００２７】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．２未満に低下させる方法；
（２）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法；
（３）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．５未満に低下させる方法；
（４）１日８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．２未満に低下させる方法；
（５）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．６未満に低下させる方法；
（６）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．２未満に低下させる方法；
（７）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法；
（８）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．５未満に低下させる方法；
（９）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．６未満に低下させる方法；
（１０）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．３未満に低下させる方法；
（１１）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．０未満に低下させる方法；あるいは
（１２）１日８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．５未満に低下させる方法。
【００２８】
本明細書に述べる方法において、本薬剤の特に適切な出発投与量は１日５〜１０ｍｇ、殊に１日１０ｍｇである。本薬剤の開始および／またはタイトレーション後、脂質レベルを分析し、それに従って投与量を調整してもよい。したがって本発明の他の態様は、本薬剤を１日５または１０ｍｇの出発投与量で投与する前記方法、たとえば１日５または１０ｍｇの本薬剤の投与により、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させる方法である。本発明の他の態様は下記の投薬方法を含む：１日５または１０ｍｇの出発投与量の本薬剤を、その必要がある患者、たとえば慢性心臓疾患（ＣＨＤ）または末梢血管疾患（ＰＶＤ）を伴わず、リスク因子１つを伴うか、または伴わない、１６０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；ＣＨＤまたはＰＶＤを伴わず、そのような疾患のリスク因子２つ以上を伴う、１３０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；あるいは臨床顕性のＣＨＤまたはＰＶＤを伴う、１００ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者に投与することを含む。本薬剤を１日５または１０ｍｇの出発投与量で投与することによって有益に処置される他の患者群には、たとえばＬＤＬ−Ｃレベルが＞４ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／またはＴＣレベルが＞５ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルが＜１ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／またはＴＧレベルが＞２ｍｍｏｌ／Ｌである患者が含まれる。予想外に、１日５または１０ｍｇの本薬剤の出発投与量は優れた効力、および他のスタチン類の出発投与量に匹敵するか、またはそれより良好な安全性プロフィルをもち、したがって特に有利である。
【００２９】
本発明方法を実施する際、本薬剤は医薬組成物の形で患者に投与されるであろう。したがって本発明の他の態様は、５〜８０ｍｇの本薬剤を医薬的に許容できる賦形剤または希釈剤と共に含む医薬組成物である。それ自体が本発明の他の独立した態様である具体的な組成物は、たとえば５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇの本薬剤を医薬的に許容できる賦形剤または希釈剤と共に含む。医薬組成物は一般的な単位剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤である。したがって、本発明の他の態様は、前記量の本薬剤を含有する錠剤またはカプセル剤である。本発明の組成物は当技術分野で周知の常法により、一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。好ましくは、本薬剤は１日１回、単一用量として投与される。
【００３０】
前記の各処置方法について、本発明の他の態様が前記処置方法に用いる医薬の製造のための特定量の本薬剤の使用を含むことは自明であろう。
好ましくは、本薬剤はビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩である。本明細書において５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇの投与量の本薬剤（またはそれらを含有する医薬組成物）と述べた場合、これには式Ｉのカルシウム塩それぞれ５．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、２０．８ｍｇ、４１．６ｍｇおよび８３．２ｍｇの投与量（またはそれらを含有する医薬組成物）が含まれる。そのような投与量（または組成物）は、投与した際にそれぞれ５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇに相当する量の遊離酸形を与えるように計算される。
【００３１】
医薬組成物
以下の例は本明細書に定める使用に適した医薬製剤を説明するが、それらに限定されない：
カプセル剤 ｍｇ
本薬剤 ５．０
乳糖 ４２．５
コーンスターチ ２０．０
微結晶セルロース ３２．０
プレゲル化デンプン ３．３
合成ハイドロタルサイト １．１
ステアリン酸マグネシウム １．１
１、２．５または１０ｍｇの本薬剤を含有するカプセル剤も、同様にして、全充填量１０５ｍｇを維持するのに適した、より多量または少量の乳糖を用いて得ることができる。
【００３２】
好ましいそのような配合物は、本薬剤がビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩である配合物である。
【００３３】
本発明を説明するために、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩（以下、ＺＤ４５２２と呼ぶ）およびアトルバスタチン（ＡＴＯＲＶ）を用いて、原発性高コレステロール血症を伴う被験者においてランダム用量応答並行群試験を実施した。
【００３４】
第１目的
この試験の第１目的は、ＺＤ４５２２の用量と、プラシーボに関するベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下率％の用量応答関係を推定することであった。
【００３５】
第２目的
この試験の第２目的には以下のものが含まれていた：
１０および８０ｍｇの用量のアトルバスタチンがＬＤＬ−Ｃレベルに与える影響を推定すること；
ＺＤ４５２２およびアトルバスタチンがＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、ＴＣ、アポリポタンパク質Ａ−１、アポリポタンパク質Ｌｐ（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ−１００およびＬＤＬ−Ｃレベルに与える影響を推定すること（間接法による）；
経口用量１、２．５、５、１０、２０および４０ｍｇのＺＤ４５２２（カプセル製剤）の６週間の処置期間にわたる薬物動態を評価すること；ならびに
プラシーボと比較したＺＤ４５２２の耐容性および安全性を評価すること。
【００３６】
試験設計
６週間の食事慣らし（ｄｉｅｔａｒｙ ｒｕｎ−ｉｎ）後、被験者をアトルバスタチン用量（１０または８０ｍｇ）（ラベルを隠さずに供給）、またはプラシーボ、または６種類中の１種類のＺＤ４５２２用量（盲検として供給）にランダム配分した。この試験の盲検部分が主な目的のためのものであった。公表アトルバスタチン群を含めたのは、この患者集団において証明済みコレステロール低下薬の出発投与量および高投与量についての追加データを得るためであった。
【００３７】
試験計画
各病院を合計１０回訪問した。これらのうち３回はプラシーボ対照付きの食事慣らし期間中（−６、−２および−１週目）、５回は処置期（０週目＝ランダム配分のための訪問、＋１、＋２、＋４および＋６週目）に行われ、そして２回の追跡調査のための訪問（＋８および＋１０週目）を行った。
【００３８】
被験者数
試料数に基づく主な最終目的は、ＬＤＬ−Ｃ（ＬＤＬコレステロール）のベースラインからの％低下である。各群９人の試料数は、０．０５両側有意性レベルの２群ｔ−試験を用い、共通標準偏差１５％と仮定して、２群間の平均差２５％を検出する９０％の効力がある。少なくとも９０％の効力（シミュレーションに基づく）を保持しながらプラシーボに対する各群の多重比較に合わせるために、これを１２人の被験者にまで増加した。この試料数では、大部分の用量範囲について信頼バンド幅１０％未満でＬＤＬ−Ｃの低下率％に関する用量−応答曲線を推定することもできる。
【００３９】
採用基準
食事慣らし期に採用するには、被験者は下記のすべての基準を満たさなければならなかった：
（１）空腹時ＬＤＬコレステロール（＞４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ、ただし＜６．２１ｍｍｏｌ／Ｌ）；
（２）空腹時トリグリセリドレベル（＜３．３９ｍｍｏｌ／Ｌ）；
（３）男性被験者、年齢１８〜７０歳；女性被験者、年齢５０〜７０歳；
（４）２年以上月経がないこと、ならびに卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）およびエストラジオールが閉経後範囲内であること（各検査機関の基準範囲（ｌｏｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｒａｎｇｅ）を採用）；
（５）肥満指数≦３０ｋｇ／ｍ2。
【００４０】
試験のランダム処置期に採用するには、被験者は下記のすべての基準を満たさなければならない：
（６）空腹時ＬＤＬコレステロール＞４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ、ただし＜５．６９ｍｍｏｌ／Ｌ：ランダム配分前の−２および−１週目に行った測定から；最低値は最高値の１５％以内；
（７）空腹時ＴＧ＜３．３９ｍｍｏｌ／Ｌ：ランダム配分前の−６、−２および−１週目；
（８）食物記録評価得点（Ｆｏｏｄ Ｒｅｃｏｒｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃｏｒｅ，ＦＲＲ）≧１５：ランダム配分前の−２および−１週目；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｅｐ−１食事によるコンプライアンスを証明するため。
【００４１】
除外基準
下記のいずれも試験から除外するための基準とみなす：
（１）コレステロール低下薬を使用している被験者（この療法は食事慣らし期間開始の少なくとも４週間前に停止しなければならない。プロブコル（ｐｒｏｂｃｏｌ）を摂取している被験者はこの試験に参加する１２カ月前に停止しなければならない）；
（２）他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に対する重篤な反応または過敏反応の病歴；
（３）進行性の動脈疾患、たとえば不安定アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）、脳血管発作（ＣＶＡ）もしくは冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を試験開始の６カ月以内、または血管形成術を３カ月以内に受けた被験者；
（４）悪性疾患の病歴：唯一の悪性疾患が皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌であった被験者を除く。子宮頚部異形成の病歴をもつ女性被験者：試験開始前に連続３回、子宮頚部スメアが正常と記録されない場合；
（５）管理されていない高血圧症（最小血圧≧９５ｍｍＨｇ）。チアジド系利尿薬およびベータ遮断薬を摂取している被験者は、それらが試験開始の３カ月前から試験期間中を通じて安定な用量に維持されている限り除外されない；
（６）糖尿病、および／または血漿脂質レベルの変化を伴うことが分かっている他の代謝性内分泌疾患（−６週目のＴＳＨがＵＬＣの＞１．５倍であることにより判定した、管理されていない甲状腺[機能]低下症、腎炎症候群患者）；
（７）診断済みのホモ接合体家族性高コレステロール血症または診断済みのＩＩＩ型高リポタンパク血症（家族性異常βリポタンパク血症）；
（８）下記に詳述する投薬との併用：
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
（９）アルコールおよび／または薬物の乱用歴；
（１０）進行性の肝疾患または肝機能障害をもつ被験者：４週目のランダム配分前のいずれかの時点で、肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、γＧＴ、ＡＬＴ）またはビリルビンがＵＬＣの≧１．５倍高いことにより判定；
（１１）ランダム配分前の血清クレアチニン＞１８０μｍｏｌ／Ｌの被験者；
（１２）食事慣らし期間に入る前３カ月以内に他の試験に参加；
（１３）血清ＣＫが−６および−１週目（１回目および３回目の訪問）にＵＬＣの＞３倍；
（１４）臨床的に有意な眼の異常；単純な屈折異常は許容される；
（１５）ランダム投薬を受けた被験者はこの試験に再参加できない；
（１６）実験者の意見で、被験者の安全性または有効な試験寄与を乱すと思われる重篤または不安定な医学的または精神的状態の被験者；
（１７）ホルモン置換療法（ＨＲＴ）を受けている被験者；
（１８）ジゴキシンおよび／またはクマリン系の抗凝固薬を投与されている被験者。
【００４５】
試験方法
概要
被験者には試験薬を１日１回、夕食の３時間以後に摂取するように要望した。１、２、３、４、６、７、８、９および１０回目の訪問時に、被験者は２４時間の絶食（水は許容）後に臨床医を訪れ、空腹時脂質測定のために採血された。被験者は尿試料、ならびに血液学的評価および臨床生化学的評価のための血液試料を提供した。脂質および臨床生化学的測定値が同訪問時に低下した場合、１試料のみを採取した。４、６、７および８回目の訪問時には薬物動態用試料を採集した。すべての訪問時に体重、血圧および心拍数を測定し、記録した。１および１０回目の訪問時にＥＣＧを実施した。
【００４６】
用いた分析研究室はＣｅｎｔｒｅｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎおよびＮａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの標準化プログラムにより特定された脂質分析の標準化について保証されている。
【００４７】
分析
（ａ）脂質
下記の脂質の濃度を測定した：ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、ＴＣ、アポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、ＬＤＬ−Ｃ（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ方程式およびβ−定量法による）。
【００４８】
（ｂ）生化学分析
下記の濃度を測定した：ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＣＫ1、γＧＴ、ＡＬＰおよび総ビリルビン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、クロリド、ホスフェート、炭酸水素塩、クレアチニン、空腹時血糖および血清チロキシン（Ｔ4）、ならびに甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）。
【００４９】
外科的不妊処置がなされない場合、女性被験者は１回目の訪問時のＦＳＨ、ＬＨおよびエストラジオールの測定によれば閉経後状態にある。
血液学的検査
下記を含めて全血球計数を実施した：赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球数、血小板、赤血球分布幅、分別白血球数％（大型の非染色血球％を含む）、平均血球体積、平均血球ヘモグロビン、平均血球ヘモグロビン濃度。凝固スクリーニングを１および１０回目の訪問時にのみ実施した。
【００５０】
尿分析
１、３、４、５、６、７、８、９および１０回目の訪問時に、１０ｍｌの中間尿試料について尿分析を実施し、院内でｌａｂｓｔｉｘ／ｄｉｓｐｓｔｉｘを用いて下記を検査した：ｐＨ、グルコース、血液、ケトン類、タンパク質およびビリルビン。
【００５１】
結果
【００５２】
【表３】
【００５３】
注釈：２において、プラスの数値は脂質パラメーターレベルの平均増加率％、マイナスの数値は脂質パラメーターレベルの平均低下率％を示す。
【００５４】
【表４】
【００５５】
４ 各試験部門においてベースラインからの総コレステロール変化率％に及ぼす影響を図１に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００５６】
５ 各試験部門においてベースラインからのＬＤＬコレステロール（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ方程式により計算）変化率％に及ぼす影響を図２に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００５７】
６ 各試験部門においてベースラインからのＨＤＬコレステロール変化率％に及ぼす影響を図３に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００５８】
７ 各試験部門においてベースラインからのアポリポタンパク質Ｂ−１００変化率％に及ぼす影響を図４に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００５９】
８ 各試験部門においてベースラインからのトリグリセリド変化率％に及ぼす影響を図５に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００６０】
本発明を立証するために、本薬剤を用いて、これより短期間または長期間の代替試験または追加試験を実施しうることは自明であろう。たとえば他のランダム二重盲検法による、所望によりプラシーボ対照付きの試験：選択した用量の本薬剤および比較としての選択した用量の市販スタチン類（たとえばアトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン）を用い、ＣＨＤもしくはＰＶＤの病歴またはそのリスク因子をもつか、またはもたない高コレステロール血症被験者において、ＬＤＬ−Ｃおよび他の脂質またはリポタンパク質画分の変化、およびたとえば血清トランスアミナーゼレベルに関する本薬剤の安全性を測定する。
【００６１】
【化１】
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからの総コレステロール変化率％に及ぼす影響を示す。
【図２】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのＬＤＬコレステロール変化率％に及ぼす影響を示す。
【図３】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのＨＤＬコレステロール変化率％に及ぼす影響を示す。
【図４】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのアポリポタンパク質Ｂ−１００変化率％に及ぼす影響を示す。
【図５】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのトリグリセリド変化率％に及ぼす影響を示す。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、コレステロール低下薬の使用、より詳細には特定の投与量または特定の範囲の投与量のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩［以下において”本薬剤”と呼び、後記の式Ｉに示す（カルシウム塩として）］の投与に関する。本発明はさらに本薬剤の投与量範囲、開始用量および製剤に関する。
【０００２】
本薬剤は、ＥＰ−Ａ−０５２１４７１およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７）５（２）４３７−４４４に、コレステロール生合成における主要な律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ）の阻害薬として開示されている。本薬剤は高コレステロール血症、高リポタンパク血症およびアテローム性硬化症の処置に有用であると教示されている。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、高コレステロール血症の処置のために最も広く用いられている処方薬である。多数のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、すなわちロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）が市販されており、’スタチン類’と総称される。スタチン療法は有益であるにもかかわらず、現在市販されているスタチン類の推奨投与量で達成される効力および安全性のレベルのため、患者において得られるのは最適結果に満たない。したがって、現在用いられているスタチン類の同様な投与量より、有意に大幅に脂質レベルを有益に変化させ、かつ同様または向上した安全性プロフィルをもつ代替スタチン類の投与量を見出すことが重要である。
【０００３】
意外にも、高コレステロール血症患者に特定の投与量または特定範囲の投与量で経口投与した場合、本薬剤が総コレステロール（ＴＣ）および低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を予想以上に低下させ、かつ著しい不都合な副作用がないことを今回見出した。同じ投与量または同じ範囲の投与量で投与した場合、本薬剤は他のリポタンパク質レベルも予想以上に、かつ有益な程度に変更し（たとえば高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの上昇、トリグリセリド（ＴＧ）レベルの低下、およびアポリポタンパク質Ｂ−１００（Ａｐｏ−Ｂ）レベルの低下）、かつ著しい不都合な副作用がない。他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬については、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）肝酵素レベルの上昇が報告されている。意外にも、本薬剤を本明細書に述べる投与量または投与量範囲で経口投与した場合、これらのレベルの臨床的に有意な上昇がみられる頻度はより低いことが今回見出された。
【０００４】
したがって本発明の１態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高める方法を含む。
【０００５】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において高コレステロール血症を処置する方法を含む。
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させる方法を含む。
【０００６】
本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させる方法を含む。
【０００７】
本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させる方法を含む。
【０００８】
本発明の他の態様は、１日２０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させる方法を含む。
【０００９】
本発明の他の態様は、１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させる方法を含む。
【００１０】
本発明の好ましい態様は、本薬剤で処置する前の患者のＬＤＬ−Ｃレベルが１２時間の絶食（水は許容）後に測定して４．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上である、前記処置方法を含む。
【００１１】
本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において総コレステロールレベルを３０％以上低下させる方法を含む。
【００１２】
本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において総コレステロールレベルを３５％以上低下させる方法を含む。
【００１３】
本発明の他の態様は、１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において総コレステロールレベルを４０％以上低下させる方法を含む。
【００１４】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、高コレステロール血症患者を処置してその患者を推奨ＮＣＥＰ指針（または承認されている他の指針）内にする方法を含む。推奨ＮＣＥＰ指針とは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ−Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ（ＮＣＥＰ−ＡＴＰ）ＩＩ目標ＬＤＬ−Ｃレベルを表し、これを参考として本明細書に援用する。これらの指針のまとめはＪＡＭＡ，１９９３年６月１６日，１９９３−Ｖｏｌ．６２９，Ｎｏ．２３，ｐ．３０１５−３０２３、特に図１、ｐ．３０１８−３０１９に示されている。ＮＣＥＰ指針は、臨床顕性の冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、たとえばそこに記載のアテローム性硬化症を伴う患者が１００ｍｇ／ｄｌ以下のＬＤＬ−Ｃ濃度にタイトレート（ｔｉｔｒａｔｅｄ）されることを推奨している。承認された他の指針には、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＡＳ）指針があり、これはそのような患者において目標ＬＤＬ−Ｃが１１５ｍｇ／ｄｌという積極的な脂質管理を推奨している。患者が臨床顕性ＣＨＤをもたないが、そのような疾患のリスク因子２つ以上を伴う場合、ＮＣＥＰ指針は患者が１３０ｍｇ／ｄｌ未満のＬＤＬ−Ｃ濃度にタイトレートされることを推奨している。患者が臨床顕性ＣＨＤをもたず、かつそのようなリスク因子１つを伴うか、または伴わない場合、ＮＣＥＰ指針の目標は１６０ｍｇ／ｄｌ未満である。
【００１５】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより高コレステロール血症を処置する方法を含む。
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において高密度脂質（ＨＤＬ）レベルを高める方法を含む。
【００１６】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを低下させながら、ＨＤＬレベルを高めるか、または維持する方法を含む。ＨＤＬレベルを高めるか、または維持しながら低下させる好ましいＬＤＬ−Ｃレベルには、前記方法に挙げたＬＤＬ−Ｃ低下レベル％が含まれる。
【００１７】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてアポリポタンパク質Ｂレベルを低下させる方法を含む。
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において混合高脂血症を処置する方法を含む。
【００１８】
本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてアテローム性硬化症を処置する方法を含む。
本明細書中で投与量範囲１日５〜８０ｍｇ、１日１０〜８０ｍｇ、１日２０〜８０ｍｇまたは１日４０〜８０ｍｇと述べた場合、さらに本発明の独立した態様である他の具体的な投与量範囲には（適宜）、１日１０〜８０ｍｇ、１日１０〜６０ｍｇ、１日１０〜４０ｍｇ、１日５〜４０ｍｇ、１日５〜２０ｍｇ、１日１０〜２０ｍｇ、１日２０〜６０ｍｇ、１日２０〜４０ｍｇおよび１日４０〜６０ｍｇが含まれる。
【００１９】
したがって、誤解を避けるために、具体的な独立した本発明の態様は下記のものを含む：
（１）その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを下記の量、低下させる方法：
（ｉ）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより４０％以上；
（ｉｉ）１日１０〜２０（好ましくは１０）ｍｇの本薬剤を投与することにより４５％以上；
（ｉｉｉ）１日１０〜２０（好ましくは１０）ｍｇの本薬剤を投与することにより５０％以上；
（ｉｖ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより５５％以上；あるいは
（ｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより６０％以上；
（２）その必要がある患者において総コレステロールレベルを下記の量、低下させる方法：
（ｉ）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより３０％以上；
（ｉｉ）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより３５％以上；
（ｉｉｉ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより４０％以上；あるいは
（ｉｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより４５％以上；
（３）その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを下記の量、高める方法：
（ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより５％以上；
（ｉｉ）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより８％以上；あるいは
（ｉｉｉ）１日５〜１０ｍｇ（具体的には１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより１０％以上；
（４）その必要がある患者においてアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを下記の量、低下させる方法：
（ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより３０％以上；
（ｉｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより３５％以上；
（ｉｉｉ）１日１０〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより４０％以上；
（ｉｖ）１日２０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより４５％以上；あるいは
（ｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより５０％以上；
（５）その必要がある患者においてトリグリセリドレベルを下記の量、低下させる方法：
（ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより１０％以上；あるいは
（ｉｉ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより２０％以上。
【００２０】
さらに、独立した本発明の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇ、より具体的には１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させる方法；
（２）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において総コレステロールレベルを３０％以上低下させる方法；
（３）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高める方法；
（４）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させる方法；あるいは
（５）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。
【００２１】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；
（２）１日２．５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；
（３）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；
（４）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；
（５）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法；あるいは
（６）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高める方法。
【００２２】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させる方法；
（２）１日５〜２０ｍｇ（具体的には１日５〜１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３５％以上低下させる方法；
（３）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを４０％以上低下させる方法；
（４）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを４５％以上低下させる方法；あるいは
（５）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを５０％以上低下させる方法。
【００２３】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（２）１日５〜２０ｍｇ（具体的には１日５〜１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（３）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（４）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上（より具体的には２０％以上）低下させる方法；あるいは
（５）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上（より具体的には２０％以上）低下させる方法。
【００２４】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具体的には１０％以上）高め、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させる方法；あるいは
（２）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具体的には１０％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。
【００２５】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（２）１日２．５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（３）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（４）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；
（５）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；あるいは
（６）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。
【００２６】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具体的には１０％以上）高め、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；あるいは
（２）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高め、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。
【００２７】
本発明の他の態様は下記のものを含む：
（１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．２未満に低下させる方法；
（２）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法；
（３）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．５未満に低下させる方法；
（４）１日８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．２未満に低下させる方法；
（５）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．６未満に低下させる方法；
（６）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．２未満に低下させる方法；
（７）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法；
（８）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．５未満に低下させる方法；
（９）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．６未満に低下させる方法；
（１０）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．３未満に低下させる方法；
（１１）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．０未満に低下させる方法；あるいは
（１２）１日８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．５未満に低下させる方法。
【００２８】
本明細書に述べる方法において、本薬剤の特に適切な出発投与量は１日５〜１０ｍｇ、殊に１日１０ｍｇである。本薬剤の開始および／またはタイトレーション後、脂質レベルを分析し、それに従って投与量を調整してもよい。したがって本発明の他の態様は、本薬剤を１日５または１０ｍｇの出発投与量で投与する前記方法、たとえば１日５または１０ｍｇの本薬剤の投与により、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させる方法である。本発明の他の態様は下記の投薬方法を含む：１日５または１０ｍｇの出発投与量の本薬剤を、その必要がある患者、たとえば慢性心臓疾患（ＣＨＤ）または末梢血管疾患（ＰＶＤ）を伴わず、リスク因子１つを伴うか、または伴わない、１６０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；ＣＨＤまたはＰＶＤを伴わず、そのような疾患のリスク因子２つ以上を伴う、１３０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；あるいは臨床顕性のＣＨＤまたはＰＶＤを伴う、１００ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者に投与することを含む。本薬剤を１日５または１０ｍｇの出発投与量で投与することによって有益に処置される他の患者群には、たとえばＬＤＬ−Ｃレベルが＞４ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／またはＴＣレベルが＞５ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルが＜１ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／またはＴＧレベルが＞２ｍｍｏｌ／Ｌである患者が含まれる。予想外に、１日５または１０ｍｇの本薬剤の出発投与量は優れた効力、および他のスタチン類の出発投与量に匹敵するか、またはそれより良好な安全性プロフィルをもち、したがって特に有利である。
【００２９】
本発明方法を実施する際、本薬剤は医薬組成物の形で患者に投与されるであろう。したがって本発明の他の態様は、５〜８０ｍｇの本薬剤を医薬的に許容できる賦形剤または希釈剤と共に含む医薬組成物である。それ自体が本発明の他の独立した態様である具体的な組成物は、たとえば５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇの本薬剤を医薬的に許容できる賦形剤または希釈剤と共に含む。医薬組成物は一般的な単位剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤である。したがって、本発明の他の態様は、前記量の本薬剤を含有する錠剤またはカプセル剤である。本発明の組成物は当技術分野で周知の常法により、一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。好ましくは、本薬剤は１日１回、単一用量として投与される。
【００３０】
前記の各処置方法について、本発明の他の態様が前記処置方法に用いる医薬の製造のための特定量の本薬剤の使用を含むことは自明であろう。
好ましくは、本薬剤はビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩である。本明細書において５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇの投与量の本薬剤（またはそれらを含有する医薬組成物）と述べた場合、これには式Ｉのカルシウム塩それぞれ５．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、２０．８ｍｇ、４１．６ｍｇおよび８３．２ｍｇの投与量（またはそれらを含有する医薬組成物）が含まれる。そのような投与量（または組成物）は、投与した際にそれぞれ５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇに相当する量の遊離酸形を与えるように計算される。
【００３１】
医薬組成物
以下の例は本明細書に定める使用に適した医薬製剤を説明するが、それらに限定されない：
カプセル剤 ｍｇ
本薬剤 ５．０
乳糖 ４２．５
コーンスターチ ２０．０
微結晶セルロース ３２．０
プレゲル化デンプン ３．３
合成ハイドロタルサイト １．１
ステアリン酸マグネシウム １．１
１、２．５または１０ｍｇの本薬剤を含有するカプセル剤も、同様にして、全充填量１０５ｍｇを維持するのに適した、より多量または少量の乳糖を用いて得ることができる。
【００３２】
好ましいそのような配合物は、本薬剤がビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩である配合物である。
【００３３】
本発明を説明するために、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩（以下、ＺＤ４５２２と呼ぶ）およびアトルバスタチン（ＡＴＯＲＶ）を用いて、原発性高コレステロール血症を伴う被験者においてランダム用量応答並行群試験を実施した。
【００３４】
第１目的
この試験の第１目的は、ＺＤ４５２２の用量と、プラシーボに関するベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下率％の用量応答関係を推定することであった。
【００３５】
第２目的
この試験の第２目的には以下のものが含まれていた：
１０および８０ｍｇの用量のアトルバスタチンがＬＤＬ−Ｃレベルに与える影響を推定すること；
ＺＤ４５２２およびアトルバスタチンがＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、ＴＣ、アポリポタンパク質Ａ−１、アポリポタンパク質Ｌｐ（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ−１００およびＬＤＬ−Ｃレベルに与える影響を推定すること（間接法による）；
経口用量１、２．５、５、１０、２０および４０ｍｇのＺＤ４５２２（カプセル製剤）の６週間の処置期間にわたる薬物動態を評価すること；ならびに
プラシーボと比較したＺＤ４５２２の耐容性および安全性を評価すること。
【００３６】
試験設計
６週間の食事慣らし（ｄｉｅｔａｒｙ ｒｕｎ−ｉｎ）後、被験者をアトルバスタチン用量（１０または８０ｍｇ）（ラベルを隠さずに供給）、またはプラシーボ、または６種類中の１種類のＺＤ４５２２用量（盲検として供給）にランダム配分した。この試験の盲検部分が主な目的のためのものであった。公表アトルバスタチン群を含めたのは、この患者集団において証明済みコレステロール低下薬の出発投与量および高投与量についての追加データを得るためであった。
【００３７】
試験計画
各病院を合計１０回訪問した。これらのうち３回はプラシーボ対照付きの食事慣らし期間中（−６、−２および−１週目）、５回は処置期（０週目＝ランダム配分のための訪問、＋１、＋２、＋４および＋６週目）に行われ、そして２回の追跡調査のための訪問（＋８および＋１０週目）を行った。
【００３８】
被験者数
試料数に基づく主な最終目的は、ＬＤＬ−Ｃ（ＬＤＬコレステロール）のベースラインからの％低下である。各群９人の試料数は、０．０５両側有意性レベルの２群ｔ−試験を用い、共通標準偏差１５％と仮定して、２群間の平均差２５％を検出する９０％の効力がある。少なくとも９０％の効力（シミュレーションに基づく）を保持しながらプラシーボに対する各群の多重比較に合わせるために、これを１２人の被験者にまで増加した。この試料数では、大部分の用量範囲について信頼バンド幅１０％未満でＬＤＬ−Ｃの低下率％に関する用量−応答曲線を推定することもできる。
【００３９】
採用基準
食事慣らし期に採用するには、被験者は下記のすべての基準を満たさなければならなかった：
（１）空腹時ＬＤＬコレステロール（＞４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ、ただし＜６．２１ｍｍｏｌ／Ｌ）；
（２）空腹時トリグリセリドレベル（＜３．３９ｍｍｏｌ／Ｌ）；
（３）男性被験者、年齢１８〜７０歳；女性被験者、年齢５０〜７０歳；
（４）２年以上月経がないこと、ならびに卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）およびエストラジオールが閉経後範囲内であること（各検査機関の基準範囲（ｌｏｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｒａｎｇｅ）を採用）；
（５）肥満指数≦３０ｋｇ／ｍ2。
【００４０】
試験のランダム処置期に採用するには、被験者は下記のすべての基準を満たさなければならない：
（６）空腹時ＬＤＬコレステロール＞４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ、ただし＜５．６９ｍｍｏｌ／Ｌ：ランダム配分前の−２および−１週目に行った測定から；最低値は最高値の１５％以内；
（７）空腹時ＴＧ＜３．３９ｍｍｏｌ／Ｌ：ランダム配分前の−６、−２および−１週目；
（８）食物記録評価得点（Ｆｏｏｄ Ｒｅｃｏｒｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃｏｒｅ，ＦＲＲ）≧１５：ランダム配分前の−２および−１週目；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｅｐ−１食事によるコンプライアンスを証明するため。
【００４１】
除外基準
下記のいずれも試験から除外するための基準とみなす：
（１）コレステロール低下薬を使用している被験者（この療法は食事慣らし期間開始の少なくとも４週間前に停止しなければならない。プロブコル（ｐｒｏｂｃｏｌ）を摂取している被験者はこの試験に参加する１２カ月前に停止しなければならない）；
（２）他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に対する重篤な反応または過敏反応の病歴；
（３）進行性の動脈疾患、たとえば不安定アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）、脳血管発作（ＣＶＡ）もしくは冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を試験開始の６カ月以内、または血管形成術を３カ月以内に受けた被験者；
（４）悪性疾患の病歴：唯一の悪性疾患が皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌であった被験者を除く。子宮頚部異形成の病歴をもつ女性被験者：試験開始前に連続３回、子宮頚部スメアが正常と記録されない場合；
（５）管理されていない高血圧症（最小血圧≧９５ｍｍＨｇ）。チアジド系利尿薬およびベータ遮断薬を摂取している被験者は、それらが試験開始の３カ月前から試験期間中を通じて安定な用量に維持されている限り除外されない；
（６）糖尿病、および／または血漿脂質レベルの変化を伴うことが分かっている他の代謝性内分泌疾患（−６週目のＴＳＨがＵＬＣの＞１．５倍であることにより判定した、管理されていない甲状腺[機能]低下症、腎炎症候群患者）；
（７）診断済みのホモ接合体家族性高コレステロール血症または診断済みのＩＩＩ型高リポタンパク血症（家族性異常βリポタンパク血症）；
（８）下記に詳述する投薬との併用：
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
（９）アルコールおよび／または薬物の乱用歴；
（１０）進行性の肝疾患または肝機能障害をもつ被験者：４週目のランダム配分前のいずれかの時点で、肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、γＧＴ、ＡＬＴ）またはビリルビンがＵＬＣの≧１．５倍高いことにより判定；
（１１）ランダム配分前の血清クレアチニン＞１８０μｍｏｌ／Ｌの被験者；
（１２）食事慣らし期間に入る前３カ月以内に他の試験に参加；
（１３）血清ＣＫが−６および−１週目（１回目および３回目の訪問）にＵＬＣの＞３倍；
（１４）臨床的に有意な眼の異常；単純な屈折異常は許容される；
（１５）ランダム投薬を受けた被験者はこの試験に再参加できない；
（１６）実験者の意見で、被験者の安全性または有効な試験寄与を乱すと思われる重篤または不安定な医学的または精神的状態の被験者；
（１７）ホルモン置換療法（ＨＲＴ）を受けている被験者；
（１８）ジゴキシンおよび／またはクマリン系の抗凝固薬を投与されている被験者。
【００４５】
試験方法
概要
被験者には試験薬を１日１回、夕食の３時間以後に摂取するように要望した。１、２、３、４、６、７、８、９および１０回目の訪問時に、被験者は２４時間の絶食（水は許容）後に臨床医を訪れ、空腹時脂質測定のために採血された。被験者は尿試料、ならびに血液学的評価および臨床生化学的評価のための血液試料を提供した。脂質および臨床生化学的測定値が同訪問時に低下した場合、１試料のみを採取した。４、６、７および８回目の訪問時には薬物動態用試料を採集した。すべての訪問時に体重、血圧および心拍数を測定し、記録した。１および１０回目の訪問時にＥＣＧを実施した。
【００４６】
用いた分析研究室はＣｅｎｔｒｅｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎおよびＮａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの標準化プログラムにより特定された脂質分析の標準化について保証されている。
【００４７】
分析
（ａ）脂質
下記の脂質の濃度を測定した：ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、ＴＣ、アポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、ＬＤＬ−Ｃ（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ方程式およびβ−定量法による）。
【００４８】
（ｂ）生化学分析
下記の濃度を測定した：ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＣＫ1、γＧＴ、ＡＬＰおよび総ビリルビン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、クロリド、ホスフェート、炭酸水素塩、クレアチニン、空腹時血糖および血清チロキシン（Ｔ4）、ならびに甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）。
【００４９】
外科的不妊処置がなされない場合、女性被験者は１回目の訪問時のＦＳＨ、ＬＨおよびエストラジオールの測定によれば閉経後状態にある。
血液学的検査
下記を含めて全血球計数を実施した：赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球数、血小板、赤血球分布幅、分別白血球数％（大型の非染色血球％を含む）、平均血球体積、平均血球ヘモグロビン、平均血球ヘモグロビン濃度。凝固スクリーニングを１および１０回目の訪問時にのみ実施した。
【００５０】
尿分析
１、３、４、５、６、７、８、９および１０回目の訪問時に、１０ｍｌの中間尿試料について尿分析を実施し、院内でｌａｂｓｔｉｘ／ｄｉｓｐｓｔｉｘを用いて下記を検査した：ｐＨ、グルコース、血液、ケトン類、タンパク質およびビリルビン。
【００５１】
結果
【００５２】
【表３】
【００５３】
注釈：２において、プラスの数値は脂質パラメーターレベルの平均増加率％、マイナスの数値は脂質パラメーターレベルの平均低下率％を示す。
【００５４】
【表４】
【００５５】
４ 各試験部門においてベースラインからの総コレステロール変化率％に及ぼす影響を図１に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００５６】
５ 各試験部門においてベースラインからのＬＤＬコレステロール（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ方程式により計算）変化率％に及ぼす影響を図２に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００５７】
６ 各試験部門においてベースラインからのＨＤＬコレステロール変化率％に及ぼす影響を図３に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００５８】
７ 各試験部門においてベースラインからのアポリポタンパク質Ｂ−１００変化率％に及ぼす影響を図４に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００５９】
８ 各試験部門においてベースラインからのトリグリセリド変化率％に及ぼす影響を図５に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。
【００６０】
本発明を立証するために、本薬剤を用いて、これより短期間または長期間の代替試験または追加試験を実施しうることは自明であろう。たとえば他のランダム二重盲検法による、所望によりプラシーボ対照付きの試験：選択した用量の本薬剤および比較としての選択した用量の市販スタチン類（たとえばアトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン）を用い、ＣＨＤもしくはＰＶＤの病歴またはそのリスク因子をもつか、またはもたない高コレステロール血症被験者において、ＬＤＬ−Ｃおよび他の脂質またはリポタンパク質画分の変化、およびたとえば血清トランスアミナーゼレベルに関する本薬剤の安全性を測定する。
【００６１】
【化１】
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからの総コレステロール変化率％に及ぼす影響を示す。
【図２】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのＬＤＬコレステロール変化率％に及ぼす影響を示す。
【図３】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのＨＤＬコレステロール変化率％に及ぼす影響を示す。
【図４】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのアポリポタンパク質Ｂ−１００変化率％に及ぼす影響を示す。
【図５】本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのトリグリセリド変化率％に及ぼす影響を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩の、経口製剤の製造のための使用であって、
経口製剤が、化合物５〜８０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高めるのに用いられ、その際化合物が１日５〜８０ｍｇ投与される。
【請求項２】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高めるのに用いられ、その際化合物が１日５〜１０ｍｇ投与される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項３】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項４】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、総コレステロールレベルを３５％以上低下させるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項５】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、トリグリセリドレベルを１０％以上低下させるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項６】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３５％以上低下させるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項７】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、ＨＤＬ−Ｃレベルを８％以上高めるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
経口製剤を１日１回、単一用量として投与する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
５〜８０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、経口投与に適する医薬組成物。
【請求項１０】
５〜１０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、経口投与に適する医薬組成物。
【請求項１１】
５．２〜１０．４ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸カルシウム塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混合することを含む、請求項９、１０または１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
１日５〜８０ｍｇの化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を経口投与することにより、その必要があるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高める方法。
【請求項１４】
１日５〜１０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させる方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
総コレステロールレベルを３５％以上低下させる方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
トリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３５％以上低下させる方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
ＬＤＬ−Ｃレベルを１０％以上高める方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
１日５〜１０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法。
【請求項２１】
１日５〜１０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を、
（ｉ）慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴わず、そのような疾患のリスク因子１つを伴うか、または伴わない、１６０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；
（ｉｉ）慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴わず、そのような疾患のリスク因子２つ以上を伴う、１３０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；あるいは
（ｉｉｉ）臨床的顕性の慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴う、１００ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者
に投与することを含む投薬方法。
【請求項１】
化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩の、経口製剤の製造のための使用であって、
経口製剤が、化合物５〜８０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高めるのに用いられ、その際化合物が１日５〜８０ｍｇ投与される。
【請求項２】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高めるのに用いられ、その際化合物が１日５〜１０ｍｇ投与される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項３】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項４】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、総コレステロールレベルを３５％以上低下させるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項５】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、トリグリセリドレベルを１０％以上低下させるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項６】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３５％以上低下させるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項７】
経口製剤が、化合物５〜１０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、ＨＤＬ−Ｃレベルを８％以上高めるのに用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
経口製剤を１日１回、単一用量として投与する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
５〜８０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、経口投与に適する医薬組成物。
【請求項１０】
５〜１０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、経口投与に適する医薬組成物。
【請求項１１】
５．２〜１０．４ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸カルシウム塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混合することを含む、請求項９、１０または１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
１日５〜８０ｍｇの化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を経口投与することにより、その必要があるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高める方法。
【請求項１４】
１日５〜１０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させる方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
総コレステロールレベルを３５％以上低下させる方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
トリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３５％以上低下させる方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
ＬＤＬ−Ｃレベルを１０％以上高める方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
１日５〜１０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法。
【請求項２１】
１日５〜１０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩を、
（ｉ）慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴わず、そのような疾患のリスク因子１つを伴うか、または伴わない、１６０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；
（ｉｉ）慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴わず、そのような疾患のリスク因子２つ以上を伴う、１３０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；あるいは
（ｉｉｉ）臨床的顕性の慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴う、１００ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者
に投与することを含む投薬方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１１−１３７０２３（Ｐ２０１１−１３７０２３Ａ）
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−３５４０６（Ｐ２０１１−３５４０６）
【出願日】平成２３年２月２２日（２０１１．２．２２）
【分割の表示】特願２０００−５９６９３９（Ｐ２０００−５９６９３９）の分割
【原出願日】平成１２年２月１日（２０００．２．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月２２日（２０１１．２．２２）
【分割の表示】特願２０００−５９６９３９（Ｐ２０００−５９６９３９）の分割
【原出願日】平成１２年２月１日（２０００．２．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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