コロイド状二酸化ケイ素を含むペレット製剤
本発明は、界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方と、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）とを含む、ペレット製剤を提供する。前記製剤の製造プロセスも提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物及びペレット製剤、特に医薬製剤、へのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
押出し／球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）プロセスにより、いくつもの主要な医薬ペレット製剤が調製される。活性成分及び賦形剤を液体（通常は水）と混合して、ペーストを作り、これは、引き続き、メッシュに押し通してストランドを形成する。次いで、これらのストランドをシリンダー中で回転する水平板上に置くと、砕かれ、丸められて球形ペレットになる。ペレットを乾燥させ、所望の場合は、例えば、腸溶コーティングで被覆してもよい。
【０００３】
市販のペレット製剤は、賦形剤として微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含むことが多い。幾つもの代替賦形剤、例えば、粉末セルロース（Ｌｉｎｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９４，４６，２〜７）、ワックス、デンプン及びマルトデキストリンの組み合わせ（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９６，１３３，１５５〜１６０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース（Ｃｈａｔｌａｐａｌｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，１６１，１７９〜１９３）、β−シクロデキストリン（Ｇａｚｚａｎｉｇａ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，２４，８６９〜８７３）、ペクチニン酸（Ｔｈo ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００２，５４，９５〜９９）、キトサン（Ｓｔｅｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２００４，５７，１９７〜１１４）、モノステアリン酸グリセリン（Ｎｅｗｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．，２００４，１６（１０）２１〜２７）及びデンプン−デキストリン（Ａｌｍｅｉｄａ Ｐｒｉｅｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２００５，５９，５１１〜５２１） が提案されたが、これら材料の何れも、ＭＣＣの適切な代替品として認められなかった。ＭＣＣは、ペレット製剤中に賦形剤として一般に使用されるが、特定の薬物、例えばラニチジン、と不適合性である。
【０００４】
コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ)は、ケイ素化合物、例えば四塩化ケイ素、の蒸気相加水分解により製造されたヒュームドシリカである。生成物自体は、通常、サブミクロンのふんわりした、軽い、ルーズな青白色無味無臭非晶質粉末であり、これは、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標名Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）、Ｄｅｇｕｓｓａ，Ｉｎｃ．（商標名Ａｅｒｏｓｉｌ）、Ｈｕｂｅｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｈｕｂｅｒ ＧＬ１００及びＧＬ２00)、Ｗａｃｋｅｒ（Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ（登録商標））及びＥ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ＆Ｃｏ．を含む多数の会社から市販されている。ＣＳＤは、コロイド状ケイ素、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、及び特に二酸化ケイ素ヒュームドとしても公知である。さまざまな商用銘柄のＣＳＤが、製造プロセスを変化させることにより製造される。
【０００５】
ＣＳＤは、流動促進剤、即ち、粉末流を改良するために添加される物質、として、錠剤及びカプセル製剤中に使用される。錠剤及びカプセル中に含まれる二酸化ケイ素量は、通常、非常に制限されており、例えば０．１〜０．５重量％である。このことは、錠剤及びカプセルの製造に使用される粉末混合物中の二酸化ケイ素の量を増加させると、混合物が非常によく流動するようになり、その結果、錠剤又はカプセルの重量を変化させ、不均一な含量分布を引き起こすという事実に部分的に起因する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ＣＳＤが、界面活性剤及び／又は可塑剤１種以上と組み合せると、製剤、特にペレット製剤中へ賦形剤として使用するのに特に好適であるという発見に、少なくとも一部、基づく。更に詳細には、ＣＳＤと界面活性剤及び／又は可塑剤との化合物は、ペレット製剤用球状化助剤として、ＭＣＣに代わって有効に機能する代替物を提供することが判明した。
【０００７】
従って、本発明は、界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方とＣＳＤとを含むペレット製剤を提供する。
【０００８】
本発明のペレット製剤の製造プロセスも提供され、このプロセスは、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）を界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方と混合するステップと、生じた混合物から１つ以上のペレットを形成するステップとを含む。
【０００９】
詳細には、製剤は、押出し／球状化プロセスにより得ることができる。これは、界面活性剤及び／又は可塑剤を含有する水溶液と、ＣＳＤと、場合により、例えば、治療薬、診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料、動物飼料から選択される他の成分１種以上とを混合することにより、湿塊又はペーストを形成するステップを含んでよい。湿塊は、例えば、充填剤、崩壊剤、保存剤、安定剤、抗酸化剤及び結合剤から選択される他成分１種以上を含んでもよい。次いで、湿塊は、メッシュもしくはスクリーン又は細長押型（ｌｏｎｇ ｄｉｅ）システム（例えばラム、回転シリンダー又は回転ギア）を使用して押し出すことができる。次いで、押し出された材料を球形にし、所要の場合は乾燥させて、１つ以上のペレットを形成し、これに、コーティングを施し、及び／又は例えばカプセルに充填することができる。
【００１０】
本発明の製剤は、医薬製剤であってよいか、又は農業又は園芸で使用するのに適するものであってよい。例えば、製剤は、治療薬（ワクチンを含む）、診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料又は動物飼料の送達に有用なこともある。本発明の医薬製剤は、等価のＭＣＣ系製剤と比較して、その薬剤含量をより迅速に放出することができる。ＣＳＤ含有ペレットは、ＭＣＣ含有ペレットと比較して、より迅速な水中分解速度を有することが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】製剤１、２、３、４、１１及び１２の溶解プロフィルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、界面活性剤及び／又は可塑剤と一緒にＣＳＤを含有するペレット製剤を提供する。製剤は、医薬製剤であってよい。ペレットは、固体製剤、例えばカプセル又はパッケージ、を製造するのに使用することができる。
【００１３】
ＣＳＤは、親水性及び疎水性形態を含む種々の形態で存在してよい。ＣＳＤは、平均一次粒度に基づいて、約１ナノメートル（ｎｍ）から約１００ミクロン（μｍ）までのサイズを有する粒子を含んでよい。賦形剤は、乾燥減量にして約０．５〜２．５％（ＬＯＤ）という含水率、詳細には約０．５〜約１．８％ＬＯＤ、更に詳細には０．８〜１．５％ＬＯＤ、殊に約０．８〜約１．２％ＬＯＤの含水率を有する。
【００１４】
ＣＳＤの表面積は、約５０ｍ２／ｇｍ〜約５００ｍ２／ｇｍの範囲であってよい。平均一次粒径は、約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲であってよい。市販のコロイド状二酸化ケイ素生成物においては、これらの粒子は、種々の範囲まで集塊するか又は凝集する。ＣＳＤのバルク密度は、約２０ｇ／ｌ〜約１００ｇ／ｌの範囲であってよい。
【００１５】
ＣＳＤは、軽質又は高密度形態であってよい。軽質ＣＳＤは、概して、約４０ｇ／ｌ〜約８０ｇ／ｌ（例えば、約５０ｇ／ｌ〜約６０ｇ／ｌ）のタップ密度値を有し、他方高密度ＣＳＤは、概して、約８０ｇ／ｌ〜約２００ｇ／ｌ（例えば、約９０ｇ／ｌ〜約１２０ｇ／ｌ）のタップ密度値を有する。軽質ＣＳＤの例には、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５（３６．８ｇ／ｌ，Ｃａｂｏｔ）及びＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｓ−１７（７２ｇ／ｌ，Ｃａｂot）がある。高密度ＣＳＤの例には、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ＶＶ（１３４ｇ／ｌ，Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ａｅｒｏｓｉｌ １３０ＶＶ（１１８ｇ／ｌ，Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２Ｖ（１１５ｇ／ｌ，Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７４Ｖ（１０５ｇ／ｌ，Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−７Ｄ（１００ｇ／ｌ，Ｃａｂｏｔ）、Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ Ｈ２０００（２２０ｇ／ｌ）、Ｈ２０１５（２００ｇ／ｌ）及びＨ２０５０（２００ｇ／ｌ）がある。
【００１６】
市販のＣＳＤ生成物は、例えば、約５０±１５ｍ２／ｇｍ（Ａｅｒｏｓｉｌ ＯＸ５０）から約４００±２０ｍ２／ｇｍ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｓ−１７）又は３９０±４０ｍ２／ｇｍ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ ＥＨ−５）までの範囲のＢＥＴ表面積を有する。市販の平均粒度は、公称粒径７ｎｍ（例えばＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｓ−１７又はＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ ＥＨ−５）から平均一次粒度４０ｎｍ（Ａｅｒｏｓｉｌ ＯＸ５０）までの範囲にある。これらの生成物の４％水分散液のｐＨは、ｐＨ３．５からｐＨ４．５の範囲にある。これらの市販生成物は、市販ＣＳＤ材料の性質を例示するために記載されているのであって、これらに限定されると解釈すべきではない。
【００１７】
ＭＣＣを実質的に含まない製剤、特にＭＣＣ不含製剤、が記述される。
【００１８】
製剤は、非イオン性、イオン性及び両性界面活性剤から選択できる界面活性剤（即ち表面活性薬剤）１種以上を含んで良い。非イオン性界面活性剤の例には、クレモホール（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰ（登録商標名））、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）化合物、Ｔｗｅｅｎ化合物（例えばＴｗｅｅｎ ８０（登録商標名））及びこれらの混合物がある。イオン性界面活性剤は、アニオン又はカチオン界面活性剤であってよい。アニオン界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩、トリエタノールアミン石鹸及びアルキル第四アンモニウム塩があり、他方、カチオン界面活性剤例は、セトリミドである。両性界面活性剤には、レシチン、ベタイン及びアミノカルボン酸塩がある。製剤は、界面活性剤の水溶液を含むことができる。
【００１９】
製剤は、可塑剤、例えばグリセリド、例えばモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド又はこれらの混合物、を１種以上含んでよい。
【００２０】
製剤は、スクロース脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばトリオレイン酸ソルビタン）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミド及びアルキルアミンオキシド並びに胆汁酸及びその塩（例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸及びこれらの塩並びにこれらのグリシン又はタウリン抱合体）のうちの１つ以上を含んでよい。
【００２１】
製剤は、界面活性剤及び可塑剤を含んでよい。前記可塑剤、特にグリセリド、のうちの1種以上及び界面活性剤を含有する水溶液を使用して得られる製剤が、特に記述される。
【００２２】
製剤は、ペレット（即ち球形）形状であり、即ち、製剤は、ＣＳＤ及び界面活性剤及び／又は可塑剤を含むペレット1つ以上を含む。製剤は、複数のペレットを含んでよい。１実施形態では、各ペレットは、実質的に回転楕円形（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ）である。一例として、各ペレットは、約０．１ｍｍ〜約５．０ｍｍ、例えば約０．５ｍｍ〜約５．０ｍｍ、特に約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ、更に特に約０．８ｍｍ〜約１．５ｍｍの直径を有してよい。ペレットは、押出物、カプセル、錠剤、粉末、顆粒等の製造に使用することができる。
【００２３】
本発明のペレット製剤は、ＣＳＤを界面活性剤及び／又は可塑剤と混合し、生じた混合物から１つ以上のペレットを形成ことにより得ることができる。ペレット製剤の特性は、ＣＳＤ及び界面活性剤及び／又は可塑剤の量を変えることにより最適化することができる。成分の好適な割合は、本明細書中に記載の実施例中に示されるが、限定するものではない。実施形態では、ＣＳＤは、少なくとも１重量％、例えば約５〜約５０重量％、特に約１０〜約４０重量％の量で使用される。
【００２４】
製剤は、当技術分野で公知の任意の好適な技術を使用して製造でき、そのような技術には、押出し／球状化、回転パン（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｐａｎ）、遠心回転処理（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｒｏｔａｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）、流動床凝集、造粒／球状化及び直接球状化がある
【００２５】
詳細には、製剤は、押出し／球状化プロセスにより得ることができる。押出し／球状化には、一般に、乾燥成分（例えば薬物及び賦形剤）の乾燥ブレンドステップ、乾燥ブレンドの湿式造粒ステップ、湿塊をメッシュに通し、圧縮円筒形ストランドを生じる押出しステップ及びこのストランドをスフェロナイザーで球状化するステップが含まれる。一般に、組成物の乾燥ブレンドがまず調製される。次いで、絶えず混合しながら、必要な密度の粒状化が得られるまで、水をゆっくりと添加する。あるいは、薬物又は他の活性成分が水に可溶ならば、水に溶解させ、この溶液を粒子組成物に添加することができる。湿式造粒では、適切なサイズのメッシュを通して押し出し、研削表面を備えた回転ディスクを使用して、球状化する。球状化装置は、典型的には、水平回転プレートを備えた中空円筒からなり、これは、通常、溝が掘られているか又は鋸歯状にされている。フィラメントは、短いセグメントに砕かれ、一般に約２００ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍの範囲の速度で回転するプレートの上面で、球形又は準球形粒子に変形される。必要な速度は、これらの例示の値より小さいか又は大きくてよく、一般に、荷重と同様に球状化プレート、サイズ及びデザインに依存することが、認識されよう。回転ディスクのひっくり返し（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）／囲い込み（ｒｏｐｉｎｇ）動作のもとで、円筒状ストランドが、より小さいセグメントに砕かれ、該セグメントは、平滑化及び丸み付けを受けて、回転楕円体を形成し、次いでこれを乾燥させる。球状化粒子は、例えば、空気乾燥又は静状態（ｓｔａｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）で、又はこれらの組み合わせのような、任意の好適な手段で乾燥させることができる。具体的には、球体は、流動床又は慣用のオーブン中で、通常、約０．５％〜約５％の水分レベルまで乾燥させることができる。粒子は、そのまま使用するか、又は被覆して、錠剤、カプセル、パケット及び他の製剤に使用するための顆粒が得られる。
【００２６】
製剤は、例えば腸溶コーティング及び当技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング又はシェルを１つ以上含んでよい。これらは、場合により、乳白剤を含有してもよく、かつ活性成分のみを放出するか、又は好ましくは腸管の特定の部分で、及び／又は、遅延方式で、放出するように構成することもできる。製剤は、ＣＳＤと界面活性剤を含むコア上が活性成分で被覆されているノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）製剤であってよい。
【００２７】
製剤は、親水性コーティング又は疎水性コーティングを含んでよい。親水性コーティングとして使用するのに好適な材料例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．から市販のＯｐａｄｒｙ（登録商標名）及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ３０）である。疎水性コーティングとして有用な材料には、アクリル酸の誘導体（例えば、メタクリル酸、アクリル酸のエステル及びこれらのコポリマー）、セルロース及びこれらの誘導体（例えばエチルセルロース）、ポリビニルアルコール等がある。
【００２８】
コーティングは、当業者に公知の任意の方法で施与することができる。例えば、１実施形態では、コーティングは、流動床を介して、又はコーティングパン中で施与する。
【００２９】
製剤は、更に、ａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセリン；ｄ）無機化合物を含む崩壊剤、例えば酸化鉄、硫酸バリウム及び炭酸カルシウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばワックス；ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン；ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物；のうちの１種以上を含んでよい。製剤は、更に緩衝剤を含んでよい。
【００３０】
製剤は、特に医薬製剤である。そのため、本発明製剤は、薬剤活性成分１種以上を含んでよい。医薬製剤は、主に固体形状である。経口投与用製剤が詳細に記述される。ペレットを使用して、医薬製剤、例えば、カプセル、錠剤、粉末及び顆粒、を製造することができる。製剤は、パレイル又はノンパレイル製剤であってよい。
【００３１】
医薬製剤では、特定の患者、組成及び投与形態に関して所望の治療応答を得るのに効果のある活性成分量を得るために、製剤中の活性成分の実際の投与量レベルを変えることができる。選択された投与量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療される病状の重症度及び治療される患者の状態及び過去の病歴に依存しよう。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要な量より低いレベルの化合物投与量で開始し、所望の効果が得られるまで、この投与量を徐々に増加させることは、当技術分野のスキルの範囲内である。
【００３２】
単回投与又は複数回投与で投与され得る活性成分の典型的投与量レベルは、１日当たり、患者の体重の１ｋｇ当たり、約０．０１〜約５００ｍｇである。詳細には、投与量レベルは、１日当たり、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、であってよい。好適な投与量レベルは、１日当たり、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与に関しては、治療すべき患者の症状に合わせた投薬量を投与するために、製剤は、活性成分を１．０〜１０００ｍｇ、詳細には、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０．８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇ含有してよい。製剤は、１日当たり１〜４回、好ましくは１回か２回のレジメ（ｒｅｇｉｍｅ）で投与することができる。投薬量レジメは、最適の治療応答を提供するように調整することができる。
【００３３】
製剤は、全身的に活性のある治療薬、局所的に活性のある治療薬、殺菌剤、化学的含浸剤、清浄薬、デオドラント、香料、染料、動物忌避剤、防虫剤、肥沃剤、農薬、除草剤、防かび剤及び植物成長促進剤等から選択される活性成分１種以上を含むことができる。製剤中に存在する活性成分の割合は、約０．００１％〜約９０％、特に約０．１％〜約６０％の範囲であってよい。
【００３４】
多種多様の治療剤を、本発明と共に使用することができる。本発明の組成物中に使用される治療剤（例えば、医薬品）として、水溶性及び水不溶性の両方の薬物を挙げることができる。好適な薬剤の例には、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、鎮痛薬（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン等々）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、ナプロキシン（ｎａｐｒｏｘｙｎ）、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク）、制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロバメート及びニトレゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム及びニカルジリン（ｎｉｃａｒｄｉｒｉｎｅ））、鎮咳剤及び去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸剤、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿剤（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアジド）、抗降圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド剤（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔性剤、催眠薬、向精神薬、下痢止め薬、粘液溶解薬、鎮静剤、充血除去剤、緩下薬、ビタミン、刺激剤（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制剤を含む）がある。活性成分として、塩酸エフェドリンが、特に、記述され、これは、鼻充血除去剤として使用できるか又は感冒の治療に使用できる。パラセタモール、イブプロフェン及びラニチジンも記述される。
【００３５】
多種多様な局所的活性薬剤を使用でき、水溶性及び水不溶性の両方の薬剤がある。場合によっては活性薬剤が、周囲粘膜を介して血中へと吸収されて全身に活性を及ぼすこともあるが、本発明の制御放出製剤中に含まれ得る局所的活性薬剤は、使用する環境、例えば口腔、内でその効果を発揮することが意図される。局所的活性薬剤には、抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾール等々）、抗生物質（ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド等々）、抗ウィルス剤（例えば、アシクロビル、イドクスウリジン等々）、呼気清涼剤（例えば、クロロフィル）、鎮咳剤（例えば、塩酸デキストロメトルファン）、抗虫歯発生（ａｎｔｉ-ｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ）化合物（例えば、フッ化物の金属塩、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化アミン）、鎮痛薬（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸等々）、局所麻酔薬（例えば、ベンゾカイン）、口腔消毒薬（例えば、クロルヘキシジン及びその塩、ヘキシルレゾルシノール、塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン等々）、ホルモン剤（エストリオール）、抗歯垢剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩、オクテニジン、及びチモール、メントール、サリチル酸メチル（ｍｅｔｈｙｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、オイカリプトールの混合物）、酸度降下剤（例えば、リン酸水素二カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の緩衝剤）及び歯減感剤（例えば、硝酸カリウム）がある。本発明製薬剤として、他の局所的活性剤、例えば、風味剤及び甘味料も挙げることができる。
【００３６】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【００３７】
例１
以下の成分を混合して、ペーストを形成した。
【表１】
【００３８】
次いで、混合物を直径１ｍｍの押型により、長さ４ｍｍに押し出し、５００ｒｐｍの１２．５ｃｍプレート上で５分間かけて球形にし、一定の重量になるまで６０℃で乾燥させて、ペレット製剤を製造した。
【００３９】
例２
以下の成分を混合して、ペーストを形成した。
【表２】
【００４０】
次いで、混合物を１．５ｍｍのスクリーンを通して押し出し、１２．５ｃｍプレート上で低速度により球形にし、かつ一定の重量になるまで乾燥させて、ペレット製剤を製造した。
【００４１】
例３
以下の成分を含有するペレット製剤を、例２に記載の手順により調製した。
【表３】
【００４２】
例４
以下の成分を含有するペレット製剤を、例２に記載の手順により調製した。
【表４】
【００４３】
例５
種々のＣＳＤ含有ペレット製剤を製造した。各製剤を製造するのに使用した出発材料及び方法は、以下の表にまとめた。
【表５】
【００４４】
親水性グレードＣＳＤ(Ａｅｒｏｓｉｌ ２００（登録商標名），Ｄｅｇｕｓｓａ)を、各製剤に使用した。ラクトースは、ＢＰグレードのラクトース一水和物であった。界面活性剤は、蒸留水中に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰ（ＢＡＳＦ）５％を含むＣＭＰ溶液であった。可塑剤として、Ｉｍｗｉｔｏｒ ７４２（登録商標名）を使用した。製剤１〜５、１１及び１２に使用した薬物は、塩酸エフェドリンであった。製剤１５と１６では、薬物はパラセタモールであるが、製剤１７ではイブプロフェンを使用した。
【００４５】
各場合に使用したスフェロナイザーは、低速にセットした１２．５ｃｍクロスハッチプレートを包含した。前記表に示されたスフェロナイザーの速度は、設備ユニット内で測定したものである。製剤１〜１４の球状化時間は、１０分であった。製剤１５〜１８に関しては、球状化時間は５分であった。１．５ｍｍラジアルスクリーン（ｒａｄｉａｌ ｓｃｒｅｅｎ）並びに１ｍｍ直径及び４ｍｍ長さの細長押型を含むラムを使用した。
【００４６】
各ペレット製剤の特性を以下の表にまとめる。製剤１、２、３、４、１１及び１２の溶解プロフィルは、図１に示す。各製剤に関し、７０％溶解に達するのにかかった時間は、ただの１０分であった。ＢＰ２００５の共通基準並びに他の全ての欧州、ＵＳ及び日本の薬局方の共通基準は、７０％溶解について、最大４５分であった。
【００４７】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物及びペレット製剤、特に医薬製剤、へのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
押出し／球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）プロセスにより、いくつもの主要な医薬ペレット製剤が調製される。活性成分及び賦形剤を液体（通常は水）と混合して、ペーストを作り、これは、引き続き、メッシュに押し通してストランドを形成する。次いで、これらのストランドをシリンダー中で回転する水平板上に置くと、砕かれ、丸められて球形ペレットになる。ペレットを乾燥させ、所望の場合は、例えば、腸溶コーティングで被覆してもよい。
【０００３】
市販のペレット製剤は、賦形剤として微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含むことが多い。幾つもの代替賦形剤、例えば、粉末セルロース（Ｌｉｎｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９４，４６，２〜７）、ワックス、デンプン及びマルトデキストリンの組み合わせ（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９６，１３３，１５５〜１６０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース（Ｃｈａｔｌａｐａｌｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，１６１，１７９〜１９３）、β−シクロデキストリン（Ｇａｚｚａｎｉｇａ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，２４，８６９〜８７３）、ペクチニン酸（Ｔｈo ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００２，５４，９５〜９９）、キトサン（Ｓｔｅｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２００４，５７，１９７〜１１４）、モノステアリン酸グリセリン（Ｎｅｗｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．，２００４，１６（１０）２１〜２７）及びデンプン−デキストリン（Ａｌｍｅｉｄａ Ｐｒｉｅｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２００５，５９，５１１〜５２１） が提案されたが、これら材料の何れも、ＭＣＣの適切な代替品として認められなかった。ＭＣＣは、ペレット製剤中に賦形剤として一般に使用されるが、特定の薬物、例えばラニチジン、と不適合性である。
【０００４】
コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ)は、ケイ素化合物、例えば四塩化ケイ素、の蒸気相加水分解により製造されたヒュームドシリカである。生成物自体は、通常、サブミクロンのふんわりした、軽い、ルーズな青白色無味無臭非晶質粉末であり、これは、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標名Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）、Ｄｅｇｕｓｓａ，Ｉｎｃ．（商標名Ａｅｒｏｓｉｌ）、Ｈｕｂｅｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｈｕｂｅｒ ＧＬ１００及びＧＬ２00)、Ｗａｃｋｅｒ（Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ（登録商標））及びＥ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ＆Ｃｏ．を含む多数の会社から市販されている。ＣＳＤは、コロイド状ケイ素、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、及び特に二酸化ケイ素ヒュームドとしても公知である。さまざまな商用銘柄のＣＳＤが、製造プロセスを変化させることにより製造される。
【０００５】
ＣＳＤは、流動促進剤、即ち、粉末流を改良するために添加される物質、として、錠剤及びカプセル製剤中に使用される。錠剤及びカプセル中に含まれる二酸化ケイ素量は、通常、非常に制限されており、例えば０．１〜０．５重量％である。このことは、錠剤及びカプセルの製造に使用される粉末混合物中の二酸化ケイ素の量を増加させると、混合物が非常によく流動するようになり、その結果、錠剤又はカプセルの重量を変化させ、不均一な含量分布を引き起こすという事実に部分的に起因する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ＣＳＤが、界面活性剤及び／又は可塑剤１種以上と組み合せると、製剤、特にペレット製剤中へ賦形剤として使用するのに特に好適であるという発見に、少なくとも一部、基づく。更に詳細には、ＣＳＤと界面活性剤及び／又は可塑剤との化合物は、ペレット製剤用球状化助剤として、ＭＣＣに代わって有効に機能する代替物を提供することが判明した。
【０００７】
従って、本発明は、界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方とＣＳＤとを含むペレット製剤を提供する。
【０００８】
本発明のペレット製剤の製造プロセスも提供され、このプロセスは、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）を界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方と混合するステップと、生じた混合物から１つ以上のペレットを形成するステップとを含む。
【０００９】
詳細には、製剤は、押出し／球状化プロセスにより得ることができる。これは、界面活性剤及び／又は可塑剤を含有する水溶液と、ＣＳＤと、場合により、例えば、治療薬、診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料、動物飼料から選択される他の成分１種以上とを混合することにより、湿塊又はペーストを形成するステップを含んでよい。湿塊は、例えば、充填剤、崩壊剤、保存剤、安定剤、抗酸化剤及び結合剤から選択される他成分１種以上を含んでもよい。次いで、湿塊は、メッシュもしくはスクリーン又は細長押型（ｌｏｎｇ ｄｉｅ）システム（例えばラム、回転シリンダー又は回転ギア）を使用して押し出すことができる。次いで、押し出された材料を球形にし、所要の場合は乾燥させて、１つ以上のペレットを形成し、これに、コーティングを施し、及び／又は例えばカプセルに充填することができる。
【００１０】
本発明の製剤は、医薬製剤であってよいか、又は農業又は園芸で使用するのに適するものであってよい。例えば、製剤は、治療薬（ワクチンを含む）、診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料又は動物飼料の送達に有用なこともある。本発明の医薬製剤は、等価のＭＣＣ系製剤と比較して、その薬剤含量をより迅速に放出することができる。ＣＳＤ含有ペレットは、ＭＣＣ含有ペレットと比較して、より迅速な水中分解速度を有することが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】製剤１、２、３、４、１１及び１２の溶解プロフィルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、界面活性剤及び／又は可塑剤と一緒にＣＳＤを含有するペレット製剤を提供する。製剤は、医薬製剤であってよい。ペレットは、固体製剤、例えばカプセル又はパッケージ、を製造するのに使用することができる。
【００１３】
ＣＳＤは、親水性及び疎水性形態を含む種々の形態で存在してよい。ＣＳＤは、平均一次粒度に基づいて、約１ナノメートル（ｎｍ）から約１００ミクロン（μｍ）までのサイズを有する粒子を含んでよい。賦形剤は、乾燥減量にして約０．５〜２．５％（ＬＯＤ）という含水率、詳細には約０．５〜約１．８％ＬＯＤ、更に詳細には０．８〜１．５％ＬＯＤ、殊に約０．８〜約１．２％ＬＯＤの含水率を有する。
【００１４】
ＣＳＤの表面積は、約５０ｍ２／ｇｍ〜約５００ｍ２／ｇｍの範囲であってよい。平均一次粒径は、約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲であってよい。市販のコロイド状二酸化ケイ素生成物においては、これらの粒子は、種々の範囲まで集塊するか又は凝集する。ＣＳＤのバルク密度は、約２０ｇ／ｌ〜約１００ｇ／ｌの範囲であってよい。
【００１５】
ＣＳＤは、軽質又は高密度形態であってよい。軽質ＣＳＤは、概して、約４０ｇ／ｌ〜約８０ｇ／ｌ（例えば、約５０ｇ／ｌ〜約６０ｇ／ｌ）のタップ密度値を有し、他方高密度ＣＳＤは、概して、約８０ｇ／ｌ〜約２００ｇ／ｌ（例えば、約９０ｇ／ｌ〜約１２０ｇ／ｌ）のタップ密度値を有する。軽質ＣＳＤの例には、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−５（３６．８ｇ／ｌ，Ｃａｂｏｔ）及びＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｓ−１７（７２ｇ／ｌ，Ｃａｂot）がある。高密度ＣＳＤの例には、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ＶＶ（１３４ｇ／ｌ，Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ａｅｒｏｓｉｌ １３０ＶＶ（１１８ｇ／ｌ，Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２Ｖ（１１５ｇ／ｌ，Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７４Ｖ（１０５ｇ／ｌ，Ｄｅｇｕｓｓａ）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ−７Ｄ（１００ｇ／ｌ，Ｃａｂｏｔ）、Ｗａｃｋｅｒ ＨＤＫ Ｈ２０００（２２０ｇ／ｌ）、Ｈ２０１５（２００ｇ／ｌ）及びＨ２０５０（２００ｇ／ｌ）がある。
【００１６】
市販のＣＳＤ生成物は、例えば、約５０±１５ｍ２／ｇｍ（Ａｅｒｏｓｉｌ ＯＸ５０）から約４００±２０ｍ２／ｇｍ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｓ−１７）又は３９０±４０ｍ２／ｇｍ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ ＥＨ−５）までの範囲のＢＥＴ表面積を有する。市販の平均粒度は、公称粒径７ｎｍ（例えばＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｓ−１７又はＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ ＥＨ−５）から平均一次粒度４０ｎｍ（Ａｅｒｏｓｉｌ ＯＸ５０）までの範囲にある。これらの生成物の４％水分散液のｐＨは、ｐＨ３．５からｐＨ４．５の範囲にある。これらの市販生成物は、市販ＣＳＤ材料の性質を例示するために記載されているのであって、これらに限定されると解釈すべきではない。
【００１７】
ＭＣＣを実質的に含まない製剤、特にＭＣＣ不含製剤、が記述される。
【００１８】
製剤は、非イオン性、イオン性及び両性界面活性剤から選択できる界面活性剤（即ち表面活性薬剤）１種以上を含んで良い。非イオン性界面活性剤の例には、クレモホール（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰ（登録商標名））、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）化合物、Ｔｗｅｅｎ化合物（例えばＴｗｅｅｎ ８０（登録商標名））及びこれらの混合物がある。イオン性界面活性剤は、アニオン又はカチオン界面活性剤であってよい。アニオン界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩、トリエタノールアミン石鹸及びアルキル第四アンモニウム塩があり、他方、カチオン界面活性剤例は、セトリミドである。両性界面活性剤には、レシチン、ベタイン及びアミノカルボン酸塩がある。製剤は、界面活性剤の水溶液を含むことができる。
【００１９】
製剤は、可塑剤、例えばグリセリド、例えばモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド又はこれらの混合物、を１種以上含んでよい。
【００２０】
製剤は、スクロース脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばトリオレイン酸ソルビタン）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミド及びアルキルアミンオキシド並びに胆汁酸及びその塩（例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸及びこれらの塩並びにこれらのグリシン又はタウリン抱合体）のうちの１つ以上を含んでよい。
【００２１】
製剤は、界面活性剤及び可塑剤を含んでよい。前記可塑剤、特にグリセリド、のうちの1種以上及び界面活性剤を含有する水溶液を使用して得られる製剤が、特に記述される。
【００２２】
製剤は、ペレット（即ち球形）形状であり、即ち、製剤は、ＣＳＤ及び界面活性剤及び／又は可塑剤を含むペレット1つ以上を含む。製剤は、複数のペレットを含んでよい。１実施形態では、各ペレットは、実質的に回転楕円形（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ）である。一例として、各ペレットは、約０．１ｍｍ〜約５．０ｍｍ、例えば約０．５ｍｍ〜約５．０ｍｍ、特に約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ、更に特に約０．８ｍｍ〜約１．５ｍｍの直径を有してよい。ペレットは、押出物、カプセル、錠剤、粉末、顆粒等の製造に使用することができる。
【００２３】
本発明のペレット製剤は、ＣＳＤを界面活性剤及び／又は可塑剤と混合し、生じた混合物から１つ以上のペレットを形成ことにより得ることができる。ペレット製剤の特性は、ＣＳＤ及び界面活性剤及び／又は可塑剤の量を変えることにより最適化することができる。成分の好適な割合は、本明細書中に記載の実施例中に示されるが、限定するものではない。実施形態では、ＣＳＤは、少なくとも１重量％、例えば約５〜約５０重量％、特に約１０〜約４０重量％の量で使用される。
【００２４】
製剤は、当技術分野で公知の任意の好適な技術を使用して製造でき、そのような技術には、押出し／球状化、回転パン（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｐａｎ）、遠心回転処理（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｒｏｔａｒｙ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）、流動床凝集、造粒／球状化及び直接球状化がある
【００２５】
詳細には、製剤は、押出し／球状化プロセスにより得ることができる。押出し／球状化には、一般に、乾燥成分（例えば薬物及び賦形剤）の乾燥ブレンドステップ、乾燥ブレンドの湿式造粒ステップ、湿塊をメッシュに通し、圧縮円筒形ストランドを生じる押出しステップ及びこのストランドをスフェロナイザーで球状化するステップが含まれる。一般に、組成物の乾燥ブレンドがまず調製される。次いで、絶えず混合しながら、必要な密度の粒状化が得られるまで、水をゆっくりと添加する。あるいは、薬物又は他の活性成分が水に可溶ならば、水に溶解させ、この溶液を粒子組成物に添加することができる。湿式造粒では、適切なサイズのメッシュを通して押し出し、研削表面を備えた回転ディスクを使用して、球状化する。球状化装置は、典型的には、水平回転プレートを備えた中空円筒からなり、これは、通常、溝が掘られているか又は鋸歯状にされている。フィラメントは、短いセグメントに砕かれ、一般に約２００ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍの範囲の速度で回転するプレートの上面で、球形又は準球形粒子に変形される。必要な速度は、これらの例示の値より小さいか又は大きくてよく、一般に、荷重と同様に球状化プレート、サイズ及びデザインに依存することが、認識されよう。回転ディスクのひっくり返し（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）／囲い込み（ｒｏｐｉｎｇ）動作のもとで、円筒状ストランドが、より小さいセグメントに砕かれ、該セグメントは、平滑化及び丸み付けを受けて、回転楕円体を形成し、次いでこれを乾燥させる。球状化粒子は、例えば、空気乾燥又は静状態（ｓｔａｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）で、又はこれらの組み合わせのような、任意の好適な手段で乾燥させることができる。具体的には、球体は、流動床又は慣用のオーブン中で、通常、約０．５％〜約５％の水分レベルまで乾燥させることができる。粒子は、そのまま使用するか、又は被覆して、錠剤、カプセル、パケット及び他の製剤に使用するための顆粒が得られる。
【００２６】
製剤は、例えば腸溶コーティング及び当技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング又はシェルを１つ以上含んでよい。これらは、場合により、乳白剤を含有してもよく、かつ活性成分のみを放出するか、又は好ましくは腸管の特定の部分で、及び／又は、遅延方式で、放出するように構成することもできる。製剤は、ＣＳＤと界面活性剤を含むコア上が活性成分で被覆されているノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）製剤であってよい。
【００２７】
製剤は、親水性コーティング又は疎水性コーティングを含んでよい。親水性コーティングとして使用するのに好適な材料例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．から市販のＯｐａｄｒｙ（登録商標名）及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ３０）である。疎水性コーティングとして有用な材料には、アクリル酸の誘導体（例えば、メタクリル酸、アクリル酸のエステル及びこれらのコポリマー）、セルロース及びこれらの誘導体（例えばエチルセルロース）、ポリビニルアルコール等がある。
【００２８】
コーティングは、当業者に公知の任意の方法で施与することができる。例えば、１実施形態では、コーティングは、流動床を介して、又はコーティングパン中で施与する。
【００２９】
製剤は、更に、ａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセリン；ｄ）無機化合物を含む崩壊剤、例えば酸化鉄、硫酸バリウム及び炭酸カルシウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばワックス；ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン；ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物；のうちの１種以上を含んでよい。製剤は、更に緩衝剤を含んでよい。
【００３０】
製剤は、特に医薬製剤である。そのため、本発明製剤は、薬剤活性成分１種以上を含んでよい。医薬製剤は、主に固体形状である。経口投与用製剤が詳細に記述される。ペレットを使用して、医薬製剤、例えば、カプセル、錠剤、粉末及び顆粒、を製造することができる。製剤は、パレイル又はノンパレイル製剤であってよい。
【００３１】
医薬製剤では、特定の患者、組成及び投与形態に関して所望の治療応答を得るのに効果のある活性成分量を得るために、製剤中の活性成分の実際の投与量レベルを変えることができる。選択された投与量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療される病状の重症度及び治療される患者の状態及び過去の病歴に依存しよう。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要な量より低いレベルの化合物投与量で開始し、所望の効果が得られるまで、この投与量を徐々に増加させることは、当技術分野のスキルの範囲内である。
【００３２】
単回投与又は複数回投与で投与され得る活性成分の典型的投与量レベルは、１日当たり、患者の体重の１ｋｇ当たり、約０．０１〜約５００ｍｇである。詳細には、投与量レベルは、１日当たり、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、であってよい。好適な投与量レベルは、１日当たり、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与に関しては、治療すべき患者の症状に合わせた投薬量を投与するために、製剤は、活性成分を１．０〜１０００ｍｇ、詳細には、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０．８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇ含有してよい。製剤は、１日当たり１〜４回、好ましくは１回か２回のレジメ（ｒｅｇｉｍｅ）で投与することができる。投薬量レジメは、最適の治療応答を提供するように調整することができる。
【００３３】
製剤は、全身的に活性のある治療薬、局所的に活性のある治療薬、殺菌剤、化学的含浸剤、清浄薬、デオドラント、香料、染料、動物忌避剤、防虫剤、肥沃剤、農薬、除草剤、防かび剤及び植物成長促進剤等から選択される活性成分１種以上を含むことができる。製剤中に存在する活性成分の割合は、約０．００１％〜約９０％、特に約０．１％〜約６０％の範囲であってよい。
【００３４】
多種多様の治療剤を、本発明と共に使用することができる。本発明の組成物中に使用される治療剤（例えば、医薬品）として、水溶性及び水不溶性の両方の薬物を挙げることができる。好適な薬剤の例には、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、鎮痛薬（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン等々）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、ナプロキシン（ｎａｐｒｏｘｙｎ）、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク）、制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロバメート及びニトレゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム及びニカルジリン（ｎｉｃａｒｄｉｒｉｎｅ））、鎮咳剤及び去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸剤、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿剤（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアジド）、抗降圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド剤（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔性剤、催眠薬、向精神薬、下痢止め薬、粘液溶解薬、鎮静剤、充血除去剤、緩下薬、ビタミン、刺激剤（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制剤を含む）がある。活性成分として、塩酸エフェドリンが、特に、記述され、これは、鼻充血除去剤として使用できるか又は感冒の治療に使用できる。パラセタモール、イブプロフェン及びラニチジンも記述される。
【００３５】
多種多様な局所的活性薬剤を使用でき、水溶性及び水不溶性の両方の薬剤がある。場合によっては活性薬剤が、周囲粘膜を介して血中へと吸収されて全身に活性を及ぼすこともあるが、本発明の制御放出製剤中に含まれ得る局所的活性薬剤は、使用する環境、例えば口腔、内でその効果を発揮することが意図される。局所的活性薬剤には、抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾール等々）、抗生物質（ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド等々）、抗ウィルス剤（例えば、アシクロビル、イドクスウリジン等々）、呼気清涼剤（例えば、クロロフィル）、鎮咳剤（例えば、塩酸デキストロメトルファン）、抗虫歯発生（ａｎｔｉ-ｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ）化合物（例えば、フッ化物の金属塩、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化アミン）、鎮痛薬（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸等々）、局所麻酔薬（例えば、ベンゾカイン）、口腔消毒薬（例えば、クロルヘキシジン及びその塩、ヘキシルレゾルシノール、塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン等々）、ホルモン剤（エストリオール）、抗歯垢剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩、オクテニジン、及びチモール、メントール、サリチル酸メチル（ｍｅｔｈｙｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、オイカリプトールの混合物）、酸度降下剤（例えば、リン酸水素二カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の緩衝剤）及び歯減感剤（例えば、硝酸カリウム）がある。本発明製薬剤として、他の局所的活性剤、例えば、風味剤及び甘味料も挙げることができる。
【００３６】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【００３７】
例１
以下の成分を混合して、ペーストを形成した。
【表１】
【００３８】
次いで、混合物を直径１ｍｍの押型により、長さ４ｍｍに押し出し、５００ｒｐｍの１２．５ｃｍプレート上で５分間かけて球形にし、一定の重量になるまで６０℃で乾燥させて、ペレット製剤を製造した。
【００３９】
例２
以下の成分を混合して、ペーストを形成した。
【表２】
【００４０】
次いで、混合物を１．５ｍｍのスクリーンを通して押し出し、１２．５ｃｍプレート上で低速度により球形にし、かつ一定の重量になるまで乾燥させて、ペレット製剤を製造した。
【００４１】
例３
以下の成分を含有するペレット製剤を、例２に記載の手順により調製した。
【表３】
【００４２】
例４
以下の成分を含有するペレット製剤を、例２に記載の手順により調製した。
【表４】
【００４３】
例５
種々のＣＳＤ含有ペレット製剤を製造した。各製剤を製造するのに使用した出発材料及び方法は、以下の表にまとめた。
【表５】
【００４４】
親水性グレードＣＳＤ(Ａｅｒｏｓｉｌ ２００（登録商標名），Ｄｅｇｕｓｓａ)を、各製剤に使用した。ラクトースは、ＢＰグレードのラクトース一水和物であった。界面活性剤は、蒸留水中に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰ（ＢＡＳＦ）５％を含むＣＭＰ溶液であった。可塑剤として、Ｉｍｗｉｔｏｒ ７４２（登録商標名）を使用した。製剤１〜５、１１及び１２に使用した薬物は、塩酸エフェドリンであった。製剤１５と１６では、薬物はパラセタモールであるが、製剤１７ではイブプロフェンを使用した。
【００４５】
各場合に使用したスフェロナイザーは、低速にセットした１２．５ｃｍクロスハッチプレートを包含した。前記表に示されたスフェロナイザーの速度は、設備ユニット内で測定したものである。製剤１〜１４の球状化時間は、１０分であった。製剤１５〜１８に関しては、球状化時間は５分であった。１．５ｍｍラジアルスクリーン（ｒａｄｉａｌ ｓｃｒｅｅｎ）並びに１ｍｍ直径及び４ｍｍ長さの細長押型を含むラムを使用した。
【００４６】
各ペレット製剤の特性を以下の表にまとめる。製剤１、２、３、４、１１及び１２の溶解プロフィルは、図１に示す。各製剤に関し、７０％溶解に達するのにかかった時間は、ただの１０分であった。ＢＰ２００５の共通基準並びに他の全ての欧州、ＵＳ及び日本の薬局方の共通基準は、７０％溶解について、最大４５分であった。
【００４７】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方と、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）とを含むペレット製剤。
【請求項２】
前記製剤が、ペレット１つ以上を含み、かつ該１つのペレット、または、各ペレットが、約０．５ｍｍ〜約５．０ｍｍの直径を有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
該１つのペレット、または、各ペレットが、約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍの直径を有する請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
界面活性剤を含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
非イオン性界面活性剤を含む請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
クレモホールまたはプルロニック化合物を含む請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰ（登録商標名）を含む請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標名）を含む請求項５乃至７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
イオン性界面活性剤を含む請求項４乃至８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
アニオン界面活性剤を含む請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
ラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
カチオン界面活性剤を含む請求項９に記載の製剤。
【請求項１３】
セトリミドを含む請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
両性界面活性剤を含む請求項４乃至１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
レシチンを含む請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
可塑剤を含む請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
グリセリド、例えばモノグリセリド、ジグリセリド又はこれらの混合物を含む請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
界面活性剤及び可塑剤を含む請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記ＣＳＤが、親水性である請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記ＣＳＤが、疎水性である請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２１】
更に賦形剤を含む請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記賦形剤が、炭酸マグネシウム又はラクトース一水和物である請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
微結晶セルロース（ＭＣＣ）を実質的に含まない請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２４】
治療薬を含む請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２５】
塩酸エフェドリン、パラセタモール、イブプロフェン又はラニチジンを含む請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料又は動物飼料を含む請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２７】
治療に使用するための請求項２４又は２５に記載の製剤。
【請求項２８】
請求項１乃至２６のいずれか１項に記載のペレット製剤を製造するプロセスであって、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）を界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方と混合するステップと、生じた混合物から１つ以上のペレットを形成するステップとを含む製造プロセス。
【請求項２９】
前記ＣＳＤ及び界面活性剤及び／又は可塑剤と、治療薬、診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料及び動物飼料から選択される成分１種以上とを混合するステップを含む請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記ＣＳＤ及び界面活性剤及び／又は可塑剤と、充填剤、崩壊剤、保存剤、安定剤、抗酸化剤及び結合剤から選択される成分１種以上とを混合するステップを含む請求項２８又は２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記可塑剤が、グリセリドであ請求項２８乃至３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記ＣＳＤと、界面活性剤及び／又は可塑剤を含有する溶液（例えば、水溶液）とを混合して、湿塊又はペーストを形成するステップを含む請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記ＣＳＤ及び前記溶液と、請求項２９乃至３１のいずれか１項に記載の成分１種以上とを混合するステップを含む請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記湿塊又はペーストを押し出すステップを更に含む請求項３２又は３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
湿塊又はペーストが、メッシュもしくはスクリーン又は細長押型システム（例えばラム、回転シリンダー又は回転ギア）を使用して押し出す請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記押し出された材料を球形にして、１つ以上のペレットを形成するステップを更に含む請求項３４又は３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
該１つのペレット、または、各ペレットが、約０．５ｍｍ〜約５．０ｍｍの直径を有する請求項２８乃至３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記ペレットにコーティングを施すステップを更に含む請求項２８乃至３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記界面活性剤が、請求項５乃至１５のいずれか１項に記載のものである請求項２８乃至３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０】
界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方を含有するペレット製剤中への賦形剤としてのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）の使用。
【請求項４１】
前記製剤が、治療薬、診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料又は動物飼料を含む請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
ペレット製剤の製造における球状化助剤としてのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）の使用。
【請求項４３】
医薬製剤を製造するための請求項１乃至２５のいずれか１項に記載のペレット製剤の使用。
【請求項１】
界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方と、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）とを含むペレット製剤。
【請求項２】
前記製剤が、ペレット１つ以上を含み、かつ該１つのペレット、または、各ペレットが、約０．５ｍｍ〜約５．０ｍｍの直径を有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
該１つのペレット、または、各ペレットが、約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍの直径を有する請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
界面活性剤を含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
非イオン性界面活性剤を含む請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
クレモホールまたはプルロニック化合物を含む請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＰ（登録商標名）を含む請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標名）を含む請求項５乃至７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
イオン性界面活性剤を含む請求項４乃至８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
アニオン界面活性剤を含む請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
ラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
カチオン界面活性剤を含む請求項９に記載の製剤。
【請求項１３】
セトリミドを含む請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
両性界面活性剤を含む請求項４乃至１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
レシチンを含む請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
可塑剤を含む請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
グリセリド、例えばモノグリセリド、ジグリセリド又はこれらの混合物を含む請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
界面活性剤及び可塑剤を含む請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記ＣＳＤが、親水性である請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記ＣＳＤが、疎水性である請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２１】
更に賦形剤を含む請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記賦形剤が、炭酸マグネシウム又はラクトース一水和物である請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
微結晶セルロース（ＭＣＣ）を実質的に含まない請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２４】
治療薬を含む請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２５】
塩酸エフェドリン、パラセタモール、イブプロフェン又はラニチジンを含む請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料又は動物飼料を含む請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２７】
治療に使用するための請求項２４又は２５に記載の製剤。
【請求項２８】
請求項１乃至２６のいずれか１項に記載のペレット製剤を製造するプロセスであって、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）を界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方と混合するステップと、生じた混合物から１つ以上のペレットを形成するステップとを含む製造プロセス。
【請求項２９】
前記ＣＳＤ及び界面活性剤及び／又は可塑剤と、治療薬、診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料及び動物飼料から選択される成分１種以上とを混合するステップを含む請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記ＣＳＤ及び界面活性剤及び／又は可塑剤と、充填剤、崩壊剤、保存剤、安定剤、抗酸化剤及び結合剤から選択される成分１種以上とを混合するステップを含む請求項２８又は２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記可塑剤が、グリセリドであ請求項２８乃至３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記ＣＳＤと、界面活性剤及び／又は可塑剤を含有する溶液（例えば、水溶液）とを混合して、湿塊又はペーストを形成するステップを含む請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記ＣＳＤ及び前記溶液と、請求項２９乃至３１のいずれか１項に記載の成分１種以上とを混合するステップを含む請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記湿塊又はペーストを押し出すステップを更に含む請求項３２又は３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
湿塊又はペーストが、メッシュもしくはスクリーン又は細長押型システム（例えばラム、回転シリンダー又は回転ギア）を使用して押し出す請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記押し出された材料を球形にして、１つ以上のペレットを形成するステップを更に含む請求項３４又は３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
該１つのペレット、または、各ペレットが、約０．５ｍｍ〜約５．０ｍｍの直径を有する請求項２８乃至３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記ペレットにコーティングを施すステップを更に含む請求項２８乃至３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記界面活性剤が、請求項５乃至１５のいずれか１項に記載のものである請求項２８乃至３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０】
界面活性剤及び可塑剤のどちらか１つ又はその両方を含有するペレット製剤中への賦形剤としてのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）の使用。
【請求項４１】
前記製剤が、治療薬、診断薬、除草剤、殺虫剤、肥料又は動物飼料を含む請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
ペレット製剤の製造における球状化助剤としてのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）の使用。
【請求項４３】
医薬製剤を製造するための請求項１乃至２５のいずれか１項に記載のペレット製剤の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５４４５７８（Ｐ２００９−５４４５７８Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１７４４３（Ｐ２００９−５１７４４３）
【出願日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０５０３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００１１４０
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（５０８０４３１０９）ユニヴァーシティ・オヴ・サンダーランド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０５０３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００１１４０
【国際公開日】平成２０年１月３日（２００８．１．３）
【出願人】（５０８０４３１０９）ユニヴァーシティ・オヴ・サンダーランド (4)
【Ｆターム（参考）】
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