コーティング用組成物、これによりコーティングされた固形製剤及び固形製剤の製造方法
【課題】経時変化が無く、固形製剤から薬物を放出しない時間（ラグタイム）の後に、胃内で速やかに薬物を放出することができる時限放出製剤のためのコーティング用組成物、これによりコーティングされた固形製剤等を提供する。
【解決手段】非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を少なくとも含むコーティング用組成物であって、該非イオン性水溶性セルロースエーテルと該セルロース系腸溶性基材の含有量の質量比が９５：５〜６５：３５であるコーティング用組成物を提供する。また、薬物を含有する芯部と、該芯部を被覆するこのコーティング用組成物とを少なくとも含み、ラグタイムの後に胃内で速やかに該薬物を溶出できる固形製剤を提供する。
【解決手段】非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を少なくとも含むコーティング用組成物であって、該非イオン性水溶性セルロースエーテルと該セルロース系腸溶性基材の含有量の質量比が９５：５〜６５：３５であるコーティング用組成物を提供する。また、薬物を含有する芯部と、該芯部を被覆するこのコーティング用組成物とを少なくとも含み、ラグタイムの後に胃内で速やかに該薬物を溶出できる固形製剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の放出を時限放出化させるコーティング用組成物、これによりコーティングされた固形製剤及び固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物の体内動態や薬理効果に時間依存性があることが明らかになり、薬剤を疾患部位に正確に作用させるために様々な薬物送達方法（ドラッグデリバリーシステム）が提唱されている。経口剤としては、時限放出型製剤、徐放化製剤等が知られている。
【０００３】
このような時限放出型の製剤としては、薬物を含有する芯部を２種類以上のアクリル系ポリマーを水に分散させた液でコーティングして被覆することで、皮膜の溶解ｐＨをコントロールして放出を調整するもの（特許文献１）や、薬物と崩壊剤を含有する芯部を、水不溶性のポリマーを含む分散液でコーティングし、ラグタイムを持たせる方法（特許文献２）及び薬物と崩壊剤を含有する芯部を、無機物質及び水不溶性のポリマーを含む溶液でコーティングし、ラグタイムを持たせる方法（特許文献３）がある。また、糖衣コーティングもラグタイムを持つコーティング方法として知られている。更に、水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を混合して得られたコーティング溶液用組成物としては、経口持続放出型製剤（特許文献４）、組み合わせ製剤の遅放部のコーティング溶液用組成物（特許文献５）等が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平８-１４３４７６号公報
【特許文献２】特開２００９−１９１０３４号公報
【特許文献３】特開２０００‐１２８７７９号公報
【特許文献４】特表２００６−５０７２９８号公報
【特許文献５】特表２０１０−５０５９４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、特許文献１に挙げられているような、アクリル系ポリマーを用いる方法は、製剤から薬物が放出を開始する時間を調節するのではなく、溶解される溶液のｐＨにより溶出を制御するものであるため、胃液等のｐＨには個体差があるために、体内動態を正確に調整する事が困難であった。また、特許文献２に挙げられているような、水不溶性ポリマーの分散液をコーティングする方法では、均一な皮膜を得ることが困難なため、ラグタイム（薬物を放出しない時間）及びラグタイム後の薬物の放出性を正確に制御することは、きわめて困難であった。更に、ポリマーの溶液ではなくポリマーの分散液を用いてコーティングする方法は、均一な皮膜ができにくいために、安定したラグタイムを得ることが困難であった。また、特許文献３に見られるような無機物質及び水不溶性のポリマーを含む溶液でコーティングする方法は、皮膜に多量の無機物質が必要なため、服用時の食感の悪さや、コーティング作業時の作業性の悪さが懸念されていた。そのため、製造法が簡単で、高度な製剤技術が必要でない時限放出製剤が、強く望まれていた。
一方、特許文献４には、腸溶性基材に細孔形成の目的で５質量％程度の水溶性セルロースエーテルを添加して徐放化させる方法が開示されているが、腸溶性基材の割合が多いために、胃内で速やかに薬物が溶出しない。
また、特許文献５には、遅延性溶出部分に水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーと水溶性ポリマーを添加して、即溶部と組み合わせて製剤化することで遅延性即時放出をさせる方法が開示されているが、水溶性ポリマーの添加量は１０質量％程度と少なく、胃内で速やかに薬物が溶出しない。
また、糖衣は、製造直後には安定的なラグタイム・溶出が得られるが、バインダーとして使用されるゼラチンの主成分であるタンパク質が変性し、経時的に溶出が遅延するという問題点があるため、経時的に溶出の変化しないコーティング方法が望まれてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明は、経時変化が無く、固形製剤から薬物を放出しない時間（ラグタイム）の後に、胃内で速やかに薬物を放出することができる時限放出製剤のためのコーティング用組成物、これによりコーティングされた固形製剤、及び固形製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明者らは、経時変化が無く、簡単な方法で、均一な被膜のコーティング用組成物が得られ、ラグタイムの後に胃内で速やかに薬物を放出することができる時限放出製剤を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、薬物を含む芯部に非イオン性水溶性セルロースエーテル及びセルロース系腸溶性基材を少なくとも含んでなるコーティング用組成物を被覆するだけで、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明は、非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を少なくとも含むコーティング用組成物であって、該非イオン性水溶性セルロースエーテルと該セルロース系腸溶性基材の含有量の質量比が９５：５〜６５：３５であるコーティング用組成物を提供する。また、薬物を含有する芯部と、該芯部を被覆するこのコーティング用組成物とを少なくとも含み、ラグタイムの後に胃内で速やかに該薬物を溶出できる固形製剤、すなわち時限放出製剤を提供する。さらに、薬物を含有する芯部に、このコーティング用組成物を溶媒に溶解した溶液を塗布する工程と、乾燥して該溶媒を除去する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、薬物を含む芯部を非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を少なくとも含むコーティング用組成物で被覆することにより、ラグタイムを持った薬物の放出を得ることができ、ラグタイムの後に胃内で薬物を速やかに溶出できる。また、コーティング用組成物の組成及びコーティング量を変えることによりラグタイムを調整する事もできる。更に、ラグタイムの調整により、糖衣の代替としての利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１〜３、６及び１０の溶出試験の結果を示す。
【図２】実施例４〜５及び７〜９の溶出試験の結果を示す。
【図３】比較例１〜４の溶出試験の結果を示す。
【図４】実施例１１〜１２の溶出試験の結果を実施例１の溶出試験の結果とともに示す。
【図５】比較例５〜７の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の固形製剤は、芯部と、該芯部の外表面を覆う皮膜とから構成される２層構造を採用し、芯部が薬物を含み、皮膜が非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を含む。
【００１２】
非イオン性水溶性セルロースエーテルとしては、メトキシ基が好ましくは１９〜３２質量％、より好ましくは２８〜３０質量％及びヒドロキシプロポキシ基が好ましくは４〜１２質量％、より好ましくは７〜１２質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトキシ基が好ましくは２７.５〜３１．５質量％、より好ましくは２８〜３１質量％のメチルセルロース、ヒドロキシプロポキシ基が好ましくは５３．４〜７７．５質量％、より好ましくは６０〜７０質量％のヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、被膜成形性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。なお、これらの非イオン性水溶性セルロースエーテルは単独又は２種類以上混合しても良い。
これらの置換度は、Ｊ．Ｇ．Ｇｏｂｌｅｒ，Ｅ．Ｐ．Ｓａｍｓｅｌ，ａｎｄ Ｇ．Ｈ．Ｂｅａｂｅｒ，Ｔａｌａｎｔａ，９，４７４（１９６２）に記載されているＺｅｉｓｅｌ−ＧＣによる手法に準じて測定することができ、更には日本食品添加物公定書題８版のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースに記載されているガスクロマトグラフによる測定方法や日本薬局方１５局で規定されているメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの置換度の測定方法に準拠した方法でも測定できる。
また、非イオン性水溶性セルロースエーテルの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、好ましくは３〜１５ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは３〜８ｍＰａ・ｓであることが、コーティング溶液の濃度を上げる観点から好ましい。粘度の測定は、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に従い、ウベローデ粘度計用いて行う。
【００１３】
セルロース系腸溶性基材としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシアセチルセルロース等が挙げられるが、これらの中でも、溶媒に容易に均一に溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが特に好ましい。なお、これらのセルロース系腸溶性基材は、単独又は２種類以上を混合しても良い。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの置換基の含有量は、メトキシ基が好ましくは１２〜２８質量％、より好ましくは２０〜２６質量％、ヒドロキシプロポキシ基が好ましくは４〜２３質量％、より好ましくは５〜１０質量％、また、アセチル基が好ましくは２〜１６質量％、より好ましくは５〜１４質量％、サクシノイル基が２〜２０質量％、より好ましくは４〜１８質量％である。
更に、サクシノイル基含有量に対するアセチル基含有量の割合は、好ましくは１．２５〜５、より好ましくは１．５〜３．５である。 １．２５未満では低ｐＨ側で溶解してしまうためラグタイムが得られない場合があり、５を超えると疎水性が高くなり、溶解しなくなる場合がある。
【００１４】
コーティング溶液用組成物中に含まれる非イオン性水溶性セルロースエーテルと、セルロース系腸溶性基材の混合質量比としては、９５：５〜６５：３５、好ましく９０：１０〜７０：３０である。非イオン性水溶性セルロースエーテルの比率が多いと、ラグタイムが得られず、セルロース系腸溶性基材の混合比率が多いと、ラグタイム後も薬物を放出しないままに、固形製剤が大腸へ到達又は排泄される。
【００１５】
なお、コーティング溶液用組成物は、必要に応じて、可塑剤を含有してもよい。可塑剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール類、クエン酸トリエチル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、トリアセチン、ジブチルフタレート等が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、グリセリン酢酸脂肪酸エステルが好ましい。上記可塑剤は単独でも良いが、２種以上の複数を配合しても良い。
可塑剤の含有量は、例えば、セルロース系腸溶性基材にヒドロキシプロピルメチルセルルースアセテートサクシネート、可塑剤としてクエン酸トリエチルを用いた場合には、クエン酸トリエチルをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの１００質量部に対して好ましくは２０〜３５質量部程度とすることができる。
その他、通常、製剤学的に認められる薬物、組成物の分散性を良くする界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）、着色剤、顔料、甘味料等を加えても良い。
【００１６】
本発明に適用される薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、化学療法剤、呼吸促進剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、ペプチド、タンパク等が挙げられる。また、苦味等を有する薬物として、抗生物質（例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル、エリスロマイシン）、鎮咳去たん剤（例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル、リン酸ジメモルファン）、抗ヒスタミン剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン）、解熱鎮痛消炎剤（例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン、ケトプロフェン）、強心剤（例えば、塩酸エチレフリン、ジギトキシン）、不整脈治療剤（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール）、利尿剤（例えば、カフェイン）、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、気管支拡張剤（例えば、テオフィリン）、抗潰瘍剤（例えば、シメチジン、塩酸ピレンゼピン）、交感神経興奮剤（例えば、リン酸ジヒドロコデイン、dl−塩酸メチルエフェドリン）、循環器官用剤（例えば、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム）、脳循環改善剤（例えば、ビンポセチン）、抗不安剤（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム）、ビタミン剤（例えば、フルスルチアミン、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、トラネキサム酸）、抗マラリア剤（例えば、塩酸キニーネ）、止潟剤（例えば、塩酸ロペラミド）、向精神剤（例えば、クロルプロマジン）ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）等が挙げられる。
【００１７】
薬物を含有する芯部には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられ、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。また、滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。更に、医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。これら添加剤の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
【００１８】
本発明の固形製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００１９】
これらの芯部表面にコーティングされる被覆量は、芯部の種類、形、大きさ、表面状態、更に芯部中に含まれる薬剤及び添加剤の性質等によって異なるが、おおむね芯部の質量に対して非イオン性水溶性セルロースエーテル及びセルロース系腸溶性基材の合計のコーティング質量として、錠剤の場合、好ましくは３〜１００質量％、より好ましくは６〜１２質量％であり、細粒剤又は顆粒剤の場合、好ましくは３〜１００質量％、より好ましくは１５〜３０質量％である。 コーティング量が３質量％よりも少ない場合は、十分なラグタイムが得られない場合があり、コーティング量が１００質量％を超えると腸内でも皮膜が溶解しきらず、ラグタイム後も薬物を放出しないままに、製剤が大腸へ到達又は排泄される可能性があり好ましくない場合がある。
【００２０】
次に、本発明の固形製剤の製造方法について説明する。
薬物含有芯部に上記コーティング用組成物溶液を塗布する工程において用いられるコーティングの装置は、従来公知の装置を用いることができる。一般的に行われているのはスプレーコーティングであるが、その場合は、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動層コーティング装置、撹拌流動コーティング装置を用いて行えばよく、これらの装置に付帯するスプレー装置にはエアースプレー、エアレススプレー、３流体スプレー等いずれをも用いることができる。
【００２１】
コーティング用組成物を溶解する溶媒としては、非イオン性水溶性セルロースエーテル及びセルロース系腸溶性基材のいずれをも溶解する溶媒、例えば１．０〜３．０質量％のアンモニア水溶液、水とエタノールの混合溶液（水とエタノールの好ましい質量比は９０：１０〜１０：９０）、水とメタノールの混合溶液（水とメタノールの好ましい質量比は９０：１０〜１０：９０）等を選択することが好ましい。例えば、非イオン性水溶性セルロースエーテルとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース系腸溶性基材としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを使用した場合には、水とエタノールの混合溶媒や、アンモニア溶液を用いることができる。また、非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材が共に溶解していれば、更に不溶性の色素等を分散させることは、差し支えない。
【００２２】
本発明のコーティング用組成物溶液を塗布する方法として、例えば上述したコーティング装置を用い、薬物を含有する芯部に、コーティング用組成物を溶媒に溶解した溶液を噴霧等により塗布することが挙げられる。その後、同コーティング装置内で、又は同コーティング装置から取り出して、加熱等により乾燥して溶媒を除去し、固形製剤を製造することができる。
【００２３】
このようにして製造された固形製剤は、第１５局日本薬局方の溶出試験において第１液及び精製水中で薬物を放出し始めるまでの時間が、好ましくは試験開始から３分以上１２０分未満、更に好ましくは５分以上３０分未満のラグタイムを示す。コーティング溶液の組成及びコーティング量を変えることにより、適宜所望のラグタイムを得ることができるため、従来経時的溶出変化がみられた糖衣の代替として利用可能である。
【実施例】
【００２４】
次に、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
＜実施例１＞
リボフラビン（東京田辺製薬社製）２質量部、乳糖（フロイント産業社製ダイラクトースＳ）９０質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロピル基置換度１１質量％）８質量部、ステアリン酸マグネシウム０．５質量部を粉体混合し、ロータリー打錠機（菊水製作所製Ｖｉｒｇｏ）にて、直径８ｍｍ、打錠圧１ｔ、打錠予圧０．３ｔ、回転数２０ｒｐｍ、一錠あたりの重量が２００ｍｇとなるように打錠し、リボフラビンを薬物として含有した素錠を作成した。
水溶性セルロースエーテルとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）（信越化学工業社製、メトキシ基２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基１０質量％、アセチル基９質量％、サクシノイル基１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるようにコーティング溶液を作成した。
上記コーティング溶液を用いて下記条件にて、素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行った。
コーティング錠剤の純水での溶出試験を第１５局日本薬局方溶出試験法により評価を行った結果を図１に記載した。
溶出試験のサンプリングは、溶出試験開始後１分、３分、５分、７分、１０分、２０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分後に行い、溶出が始まった時間をラグタイムとして求めた。ラグタイムを表１にまとめた。
コーティング条件
装置：通気式パンコーター（内径３０ｃｍ）
仕込み量：１ｋｇ
吸気温度：８０℃
排気温度：４８〜５１℃
吸気エアー量：１ｍ３／ｍｉｎ
パン回転数：１８ｒｐｍ
スプレー速度：６ｇ／ｍｉｎ
スプレーエアー圧：１５０ｋＰａ
【００２５】
＜実施例２＞
実施例１と同様の方法により得られたコーティング溶液により素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で１０質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００２６】
＜実施例３＞
ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比７０：３０になるようにした以外は、実施例１と同様に、コーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で３質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００２７】
＜実施例４＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるように、水とエタノールの混合質量比が２０：８０の混合溶媒によりコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で１０質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００２８】
＜実施例５＞
ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比７０：３０になるようにした以外は、実施例４と同様に、コーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００２９】
＜実施例６＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるようにし、４質量％水酸化ナトリウム水溶液と精製水を溶媒としてコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で１０質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００３０】
＜実施例７＞
水溶性セルロースエーテルとして、メチルセルロース（ＭＣ）（信越化学工業社製、メチル基置換度２８質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が４．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるように、水とエタノールの混合質量比が２０：８０の混合溶媒によりコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００３１】
＜実施例８＞
水溶性セルロースエーテルとして、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（日本曹達社製、ヒドロキシポロピル基置換度８０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が４．５ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材として（ＨＰＭＣＡＳ）（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるように、水とエタノールの混合質量比が２０：８０の混合溶媒によりコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。実施例４と同じ溶出挙動を示した。
【００３２】
＜実施例９＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）（信越化学工業社製、メトキシ基置換度６質量％、ヒドロキシポロポキシ基置換度２０質量％カルボキシベンゾイル基３３質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＰが質量比７０：３０になるように、水とエタノールの混合質量比が２０：８０の混合溶媒によりコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様に素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＰの合計で１０質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００３３】
＜実施例１０＞
実施例１と同様の素錠に対して、実施例１と同様のコーティング溶液により６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）での溶出試験を第１５局日本薬局方溶出試験法により評価を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。この結果から、溶出液のｐＨによってラグタイムは大きく変化しなかった。
【００３４】
＜比較例１＞
ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが９８：２になるようにした以外は、実施例１と同様に、コーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。ラグタイムがなく、溶出した。
【００３５】
＜比較例２＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比６０：４０になるようにコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図３に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
ラグタイムがなく徐放し、胃内において薬物が全量は溶出しなかった。
【００３６】
＜比較例３＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、クエン酸トリエチル０．５９質量部を添加して、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比７０：３０になるようにコーティング用水分散液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で３質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図３に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
実施例３と比較して、溶出試験開始１分後で薬物の溶出が見られ、ラグタイムが得られなかった。
【００３７】
＜比較例４＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、腸溶性基材としてメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、メタクリル酸コポリマー固形分３０質量％、エボニック）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとメタクリル酸コポリマーの固形分が質量比９０：１０になるようにコーティング用水分散液を作成した。
実施例１と同様に素錠に対してＨＰＭＣとメタクリル酸コポリマーの固形分の合計で６質量％までコーティングを行った。
実施例１と同様に、コーティング錠剤の純水での溶出試験を日本薬局方溶出試験法により評価を行った結果を図３に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
実施例１と比較して、溶出試験開始１分後で薬物の溶出が見られ、ラグタイムが得られなかった。
【００３８】
【表１】
【００３９】
＜実施例１１〜１２＞
実施例１１として、実施例１により得られたコーティング錠剤を、プラスチックボトルに入れて開栓したまま、４０℃、７５％ＲＨにて恒温恒湿された湿度調整機能付乾燥機にて1ヶ月間保存した。
実施例１２として、実施例１１とは別に、実施例１により得られたコーティング錠剤をプラスチックボトルに入れてプラスチックボトルに密栓をして、５０℃で恒温された乾燥機にて１ヶ月間保存した。
保存試験を行った２種類のコーティング錠剤を実施例１と同様に、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図４に示す。いずれも経時的な溶出変化はみられなかった。
【００４０】
＜比較例５〜７＞
精製白糖６６．７質量部、精製水３３．３質量部、バインダーとしてアラビアガム２．５質量部、ゼラチン０．６質量部、炭酸カルシウム３６．７質量部、タルク３０質量部を混合した溶液を６０℃に加温して精製白糖を溶解し、コーティング用水分散液を作成した。
下記のコーティング条件に基づいて、実施例１で得られた素錠に対するコーティング層の質量が８０質量％増加するまでコーティングを行い、糖衣錠を完成させた。
コーティング条件
装置：通気式パンコーター（内径５０ｃｍ）
仕込み量：３．５ｋｇ
吸気温度：６０℃のち４０℃
排気温度：４８〜５１℃
吸気エアー量：２．５ｍ３／ｍｉｎ
パン回転数：１８ｒｐｍ
スプレーエアー圧：５０ｋＰａ、６０Ｌ／ｍｉｎ
比較例５として、実施例１と同様に、糖衣コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図５に示す。比較例６として、得られた糖衣コーティング錠剤をプラスチックボトルに入れて開栓したまま、４０℃、７５％ＲＨにて恒温恒湿された湿度調整機能付乾燥機にて１ヶ月間保存した。比較例７として、比較例６とは別に、得られた糖衣コーティング錠剤をプラスチックボトルに入れてプラスチックボトルに密栓をして、５０℃で恒温された乾燥機にて１ヶ月間保存した。保存試験を行った２種類の糖衣コーティング錠剤を実施例１と同様に、糖衣コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を、比較例５の結果とともに図５に示す。
４０℃、７５％ＲＨの開栓環境下で保存した実施例１１の場合も、５０℃の恒温密栓環境下で保存した実施例１２の場合にも、ラグタイムが保存前と変わらなかったが、比較例６〜７では、保存試験後はラグタイムが変化し、安定性に欠けた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の放出を時限放出化させるコーティング用組成物、これによりコーティングされた固形製剤及び固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物の体内動態や薬理効果に時間依存性があることが明らかになり、薬剤を疾患部位に正確に作用させるために様々な薬物送達方法（ドラッグデリバリーシステム）が提唱されている。経口剤としては、時限放出型製剤、徐放化製剤等が知られている。
【０００３】
このような時限放出型の製剤としては、薬物を含有する芯部を２種類以上のアクリル系ポリマーを水に分散させた液でコーティングして被覆することで、皮膜の溶解ｐＨをコントロールして放出を調整するもの（特許文献１）や、薬物と崩壊剤を含有する芯部を、水不溶性のポリマーを含む分散液でコーティングし、ラグタイムを持たせる方法（特許文献２）及び薬物と崩壊剤を含有する芯部を、無機物質及び水不溶性のポリマーを含む溶液でコーティングし、ラグタイムを持たせる方法（特許文献３）がある。また、糖衣コーティングもラグタイムを持つコーティング方法として知られている。更に、水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を混合して得られたコーティング溶液用組成物としては、経口持続放出型製剤（特許文献４）、組み合わせ製剤の遅放部のコーティング溶液用組成物（特許文献５）等が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平８-１４３４７６号公報
【特許文献２】特開２００９−１９１０３４号公報
【特許文献３】特開２０００‐１２８７７９号公報
【特許文献４】特表２００６−５０７２９８号公報
【特許文献５】特表２０１０−５０５９４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、特許文献１に挙げられているような、アクリル系ポリマーを用いる方法は、製剤から薬物が放出を開始する時間を調節するのではなく、溶解される溶液のｐＨにより溶出を制御するものであるため、胃液等のｐＨには個体差があるために、体内動態を正確に調整する事が困難であった。また、特許文献２に挙げられているような、水不溶性ポリマーの分散液をコーティングする方法では、均一な皮膜を得ることが困難なため、ラグタイム（薬物を放出しない時間）及びラグタイム後の薬物の放出性を正確に制御することは、きわめて困難であった。更に、ポリマーの溶液ではなくポリマーの分散液を用いてコーティングする方法は、均一な皮膜ができにくいために、安定したラグタイムを得ることが困難であった。また、特許文献３に見られるような無機物質及び水不溶性のポリマーを含む溶液でコーティングする方法は、皮膜に多量の無機物質が必要なため、服用時の食感の悪さや、コーティング作業時の作業性の悪さが懸念されていた。そのため、製造法が簡単で、高度な製剤技術が必要でない時限放出製剤が、強く望まれていた。
一方、特許文献４には、腸溶性基材に細孔形成の目的で５質量％程度の水溶性セルロースエーテルを添加して徐放化させる方法が開示されているが、腸溶性基材の割合が多いために、胃内で速やかに薬物が溶出しない。
また、特許文献５には、遅延性溶出部分に水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーと水溶性ポリマーを添加して、即溶部と組み合わせて製剤化することで遅延性即時放出をさせる方法が開示されているが、水溶性ポリマーの添加量は１０質量％程度と少なく、胃内で速やかに薬物が溶出しない。
また、糖衣は、製造直後には安定的なラグタイム・溶出が得られるが、バインダーとして使用されるゼラチンの主成分であるタンパク質が変性し、経時的に溶出が遅延するという問題点があるため、経時的に溶出の変化しないコーティング方法が望まれてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明は、経時変化が無く、固形製剤から薬物を放出しない時間（ラグタイム）の後に、胃内で速やかに薬物を放出することができる時限放出製剤のためのコーティング用組成物、これによりコーティングされた固形製剤、及び固形製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明者らは、経時変化が無く、簡単な方法で、均一な被膜のコーティング用組成物が得られ、ラグタイムの後に胃内で速やかに薬物を放出することができる時限放出製剤を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、薬物を含む芯部に非イオン性水溶性セルロースエーテル及びセルロース系腸溶性基材を少なくとも含んでなるコーティング用組成物を被覆するだけで、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明は、非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を少なくとも含むコーティング用組成物であって、該非イオン性水溶性セルロースエーテルと該セルロース系腸溶性基材の含有量の質量比が９５：５〜６５：３５であるコーティング用組成物を提供する。また、薬物を含有する芯部と、該芯部を被覆するこのコーティング用組成物とを少なくとも含み、ラグタイムの後に胃内で速やかに該薬物を溶出できる固形製剤、すなわち時限放出製剤を提供する。さらに、薬物を含有する芯部に、このコーティング用組成物を溶媒に溶解した溶液を塗布する工程と、乾燥して該溶媒を除去する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、薬物を含む芯部を非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を少なくとも含むコーティング用組成物で被覆することにより、ラグタイムを持った薬物の放出を得ることができ、ラグタイムの後に胃内で薬物を速やかに溶出できる。また、コーティング用組成物の組成及びコーティング量を変えることによりラグタイムを調整する事もできる。更に、ラグタイムの調整により、糖衣の代替としての利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１〜３、６及び１０の溶出試験の結果を示す。
【図２】実施例４〜５及び７〜９の溶出試験の結果を示す。
【図３】比較例１〜４の溶出試験の結果を示す。
【図４】実施例１１〜１２の溶出試験の結果を実施例１の溶出試験の結果とともに示す。
【図５】比較例５〜７の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の固形製剤は、芯部と、該芯部の外表面を覆う皮膜とから構成される２層構造を採用し、芯部が薬物を含み、皮膜が非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を含む。
【００１２】
非イオン性水溶性セルロースエーテルとしては、メトキシ基が好ましくは１９〜３２質量％、より好ましくは２８〜３０質量％及びヒドロキシプロポキシ基が好ましくは４〜１２質量％、より好ましくは７〜１２質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトキシ基が好ましくは２７.５〜３１．５質量％、より好ましくは２８〜３１質量％のメチルセルロース、ヒドロキシプロポキシ基が好ましくは５３．４〜７７．５質量％、より好ましくは６０〜７０質量％のヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、被膜成形性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。なお、これらの非イオン性水溶性セルロースエーテルは単独又は２種類以上混合しても良い。
これらの置換度は、Ｊ．Ｇ．Ｇｏｂｌｅｒ，Ｅ．Ｐ．Ｓａｍｓｅｌ，ａｎｄ Ｇ．Ｈ．Ｂｅａｂｅｒ，Ｔａｌａｎｔａ，９，４７４（１９６２）に記載されているＺｅｉｓｅｌ−ＧＣによる手法に準じて測定することができ、更には日本食品添加物公定書題８版のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースに記載されているガスクロマトグラフによる測定方法や日本薬局方１５局で規定されているメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの置換度の測定方法に準拠した方法でも測定できる。
また、非イオン性水溶性セルロースエーテルの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、好ましくは３〜１５ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは３〜８ｍＰａ・ｓであることが、コーティング溶液の濃度を上げる観点から好ましい。粘度の測定は、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に従い、ウベローデ粘度計用いて行う。
【００１３】
セルロース系腸溶性基材としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシアセチルセルロース等が挙げられるが、これらの中でも、溶媒に容易に均一に溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが特に好ましい。なお、これらのセルロース系腸溶性基材は、単独又は２種類以上を混合しても良い。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの置換基の含有量は、メトキシ基が好ましくは１２〜２８質量％、より好ましくは２０〜２６質量％、ヒドロキシプロポキシ基が好ましくは４〜２３質量％、より好ましくは５〜１０質量％、また、アセチル基が好ましくは２〜１６質量％、より好ましくは５〜１４質量％、サクシノイル基が２〜２０質量％、より好ましくは４〜１８質量％である。
更に、サクシノイル基含有量に対するアセチル基含有量の割合は、好ましくは１．２５〜５、より好ましくは１．５〜３．５である。 １．２５未満では低ｐＨ側で溶解してしまうためラグタイムが得られない場合があり、５を超えると疎水性が高くなり、溶解しなくなる場合がある。
【００１４】
コーティング溶液用組成物中に含まれる非イオン性水溶性セルロースエーテルと、セルロース系腸溶性基材の混合質量比としては、９５：５〜６５：３５、好ましく９０：１０〜７０：３０である。非イオン性水溶性セルロースエーテルの比率が多いと、ラグタイムが得られず、セルロース系腸溶性基材の混合比率が多いと、ラグタイム後も薬物を放出しないままに、固形製剤が大腸へ到達又は排泄される。
【００１５】
なお、コーティング溶液用組成物は、必要に応じて、可塑剤を含有してもよい。可塑剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール類、クエン酸トリエチル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、トリアセチン、ジブチルフタレート等が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、グリセリン酢酸脂肪酸エステルが好ましい。上記可塑剤は単独でも良いが、２種以上の複数を配合しても良い。
可塑剤の含有量は、例えば、セルロース系腸溶性基材にヒドロキシプロピルメチルセルルースアセテートサクシネート、可塑剤としてクエン酸トリエチルを用いた場合には、クエン酸トリエチルをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの１００質量部に対して好ましくは２０〜３５質量部程度とすることができる。
その他、通常、製剤学的に認められる薬物、組成物の分散性を良くする界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）、着色剤、顔料、甘味料等を加えても良い。
【００１６】
本発明に適用される薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、化学療法剤、呼吸促進剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、ペプチド、タンパク等が挙げられる。また、苦味等を有する薬物として、抗生物質（例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル、エリスロマイシン）、鎮咳去たん剤（例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル、リン酸ジメモルファン）、抗ヒスタミン剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン）、解熱鎮痛消炎剤（例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン、ケトプロフェン）、強心剤（例えば、塩酸エチレフリン、ジギトキシン）、不整脈治療剤（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール）、利尿剤（例えば、カフェイン）、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、気管支拡張剤（例えば、テオフィリン）、抗潰瘍剤（例えば、シメチジン、塩酸ピレンゼピン）、交感神経興奮剤（例えば、リン酸ジヒドロコデイン、dl−塩酸メチルエフェドリン）、循環器官用剤（例えば、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム）、脳循環改善剤（例えば、ビンポセチン）、抗不安剤（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム）、ビタミン剤（例えば、フルスルチアミン、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、トラネキサム酸）、抗マラリア剤（例えば、塩酸キニーネ）、止潟剤（例えば、塩酸ロペラミド）、向精神剤（例えば、クロルプロマジン）ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）等が挙げられる。
【００１７】
薬物を含有する芯部には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられ、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。また、滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。更に、医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。これら添加剤の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
【００１８】
本発明の固形製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられる。
【００１９】
これらの芯部表面にコーティングされる被覆量は、芯部の種類、形、大きさ、表面状態、更に芯部中に含まれる薬剤及び添加剤の性質等によって異なるが、おおむね芯部の質量に対して非イオン性水溶性セルロースエーテル及びセルロース系腸溶性基材の合計のコーティング質量として、錠剤の場合、好ましくは３〜１００質量％、より好ましくは６〜１２質量％であり、細粒剤又は顆粒剤の場合、好ましくは３〜１００質量％、より好ましくは１５〜３０質量％である。 コーティング量が３質量％よりも少ない場合は、十分なラグタイムが得られない場合があり、コーティング量が１００質量％を超えると腸内でも皮膜が溶解しきらず、ラグタイム後も薬物を放出しないままに、製剤が大腸へ到達又は排泄される可能性があり好ましくない場合がある。
【００２０】
次に、本発明の固形製剤の製造方法について説明する。
薬物含有芯部に上記コーティング用組成物溶液を塗布する工程において用いられるコーティングの装置は、従来公知の装置を用いることができる。一般的に行われているのはスプレーコーティングであるが、その場合は、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動層コーティング装置、撹拌流動コーティング装置を用いて行えばよく、これらの装置に付帯するスプレー装置にはエアースプレー、エアレススプレー、３流体スプレー等いずれをも用いることができる。
【００２１】
コーティング用組成物を溶解する溶媒としては、非イオン性水溶性セルロースエーテル及びセルロース系腸溶性基材のいずれをも溶解する溶媒、例えば１．０〜３．０質量％のアンモニア水溶液、水とエタノールの混合溶液（水とエタノールの好ましい質量比は９０：１０〜１０：９０）、水とメタノールの混合溶液（水とメタノールの好ましい質量比は９０：１０〜１０：９０）等を選択することが好ましい。例えば、非イオン性水溶性セルロースエーテルとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース系腸溶性基材としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを使用した場合には、水とエタノールの混合溶媒や、アンモニア溶液を用いることができる。また、非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材が共に溶解していれば、更に不溶性の色素等を分散させることは、差し支えない。
【００２２】
本発明のコーティング用組成物溶液を塗布する方法として、例えば上述したコーティング装置を用い、薬物を含有する芯部に、コーティング用組成物を溶媒に溶解した溶液を噴霧等により塗布することが挙げられる。その後、同コーティング装置内で、又は同コーティング装置から取り出して、加熱等により乾燥して溶媒を除去し、固形製剤を製造することができる。
【００２３】
このようにして製造された固形製剤は、第１５局日本薬局方の溶出試験において第１液及び精製水中で薬物を放出し始めるまでの時間が、好ましくは試験開始から３分以上１２０分未満、更に好ましくは５分以上３０分未満のラグタイムを示す。コーティング溶液の組成及びコーティング量を変えることにより、適宜所望のラグタイムを得ることができるため、従来経時的溶出変化がみられた糖衣の代替として利用可能である。
【実施例】
【００２４】
次に、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
＜実施例１＞
リボフラビン（東京田辺製薬社製）２質量部、乳糖（フロイント産業社製ダイラクトースＳ）９０質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製、ヒドロキシプロピル基置換度１１質量％）８質量部、ステアリン酸マグネシウム０．５質量部を粉体混合し、ロータリー打錠機（菊水製作所製Ｖｉｒｇｏ）にて、直径８ｍｍ、打錠圧１ｔ、打錠予圧０．３ｔ、回転数２０ｒｐｍ、一錠あたりの重量が２００ｍｇとなるように打錠し、リボフラビンを薬物として含有した素錠を作成した。
水溶性セルロースエーテルとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）（信越化学工業社製、メトキシ基２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基１０質量％、アセチル基９質量％、サクシノイル基１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるようにコーティング溶液を作成した。
上記コーティング溶液を用いて下記条件にて、素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行った。
コーティング錠剤の純水での溶出試験を第１５局日本薬局方溶出試験法により評価を行った結果を図１に記載した。
溶出試験のサンプリングは、溶出試験開始後１分、３分、５分、７分、１０分、２０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分後に行い、溶出が始まった時間をラグタイムとして求めた。ラグタイムを表１にまとめた。
コーティング条件
装置：通気式パンコーター（内径３０ｃｍ）
仕込み量：１ｋｇ
吸気温度：８０℃
排気温度：４８〜５１℃
吸気エアー量：１ｍ３／ｍｉｎ
パン回転数：１８ｒｐｍ
スプレー速度：６ｇ／ｍｉｎ
スプレーエアー圧：１５０ｋＰａ
【００２５】
＜実施例２＞
実施例１と同様の方法により得られたコーティング溶液により素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で１０質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００２６】
＜実施例３＞
ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比７０：３０になるようにした以外は、実施例１と同様に、コーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で３質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００２７】
＜実施例４＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるように、水とエタノールの混合質量比が２０：８０の混合溶媒によりコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で１０質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００２８】
＜実施例５＞
ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比７０：３０になるようにした以外は、実施例４と同様に、コーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００２９】
＜実施例６＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるようにし、４質量％水酸化ナトリウム水溶液と精製水を溶媒としてコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で１０質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００３０】
＜実施例７＞
水溶性セルロースエーテルとして、メチルセルロース（ＭＣ）（信越化学工業社製、メチル基置換度２８質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が４．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるように、水とエタノールの混合質量比が２０：８０の混合溶媒によりコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００３１】
＜実施例８＞
水溶性セルロースエーテルとして、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（日本曹達社製、ヒドロキシポロピル基置換度８０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が４．５ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材として（ＨＰＭＣＡＳ）（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＣとＨＰＭＣＡＳが質量比９０：１０になるように、水とエタノールの混合質量比が２０：８０の混合溶媒によりコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。実施例４と同じ溶出挙動を示した。
【００３２】
＜実施例９＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）（信越化学工業社製、メトキシ基置換度６質量％、ヒドロキシポロポキシ基置換度２０質量％カルボキシベンゾイル基３３質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＰが質量比７０：３０になるように、水とエタノールの混合質量比が２０：８０の混合溶媒によりコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様に素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＰの合計で１０質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図２に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
【００３３】
＜実施例１０＞
実施例１と同様の素錠に対して、実施例１と同様のコーティング溶液により６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）での溶出試験を第１５局日本薬局方溶出試験法により評価を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。この結果から、溶出液のｐＨによってラグタイムは大きく変化しなかった。
【００３４】
＜比較例１＞
ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが９８：２になるようにした以外は、実施例１と同様に、コーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図１に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。ラグタイムがなく、溶出した。
【００３５】
＜比較例２＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比６０：４０になるようにコーティング溶液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で６質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図３に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
ラグタイムがなく徐放し、胃内において薬物が全量は溶出しなかった。
【００３６】
＜比較例３＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、セルロース系腸溶性基材としてＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、アセチル基置換度９質量％、サクシノイル基置換度１１質量％）を用い、クエン酸トリエチル０．５９質量部を添加して、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳが質量比７０：３０になるようにコーティング用水分散液を作成した。
実施例１と同様の方法で素錠に対してＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの合計で３質量％までコーティングを行い、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図３に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
実施例３と比較して、溶出試験開始１分後で薬物の溶出が見られ、ラグタイムが得られなかった。
【００３７】
＜比較例４＞
水溶性セルロースエーテルとして、ＨＰＭＣ（信越化学工業社製、メトキシ基置換度２９質量％及びヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、ＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に規定されるウベローで粘度計による２０℃における２．０質量％水溶液の粘度が６．０ｍＰａ・ｓ）、腸溶性基材としてメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、メタクリル酸コポリマー固形分３０質量％、エボニック）を用い、表１に示す処方で、ＨＰＭＣとメタクリル酸コポリマーの固形分が質量比９０：１０になるようにコーティング用水分散液を作成した。
実施例１と同様に素錠に対してＨＰＭＣとメタクリル酸コポリマーの固形分の合計で６質量％までコーティングを行った。
実施例１と同様に、コーティング錠剤の純水での溶出試験を日本薬局方溶出試験法により評価を行った結果を図３に記載し、ラグタイムについて表１にまとめた。
実施例１と比較して、溶出試験開始１分後で薬物の溶出が見られ、ラグタイムが得られなかった。
【００３８】
【表１】
【００３９】
＜実施例１１〜１２＞
実施例１１として、実施例１により得られたコーティング錠剤を、プラスチックボトルに入れて開栓したまま、４０℃、７５％ＲＨにて恒温恒湿された湿度調整機能付乾燥機にて1ヶ月間保存した。
実施例１２として、実施例１１とは別に、実施例１により得られたコーティング錠剤をプラスチックボトルに入れてプラスチックボトルに密栓をして、５０℃で恒温された乾燥機にて１ヶ月間保存した。
保存試験を行った２種類のコーティング錠剤を実施例１と同様に、コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図４に示す。いずれも経時的な溶出変化はみられなかった。
【００４０】
＜比較例５〜７＞
精製白糖６６．７質量部、精製水３３．３質量部、バインダーとしてアラビアガム２．５質量部、ゼラチン０．６質量部、炭酸カルシウム３６．７質量部、タルク３０質量部を混合した溶液を６０℃に加温して精製白糖を溶解し、コーティング用水分散液を作成した。
下記のコーティング条件に基づいて、実施例１で得られた素錠に対するコーティング層の質量が８０質量％増加するまでコーティングを行い、糖衣錠を完成させた。
コーティング条件
装置：通気式パンコーター（内径５０ｃｍ）
仕込み量：３．５ｋｇ
吸気温度：６０℃のち４０℃
排気温度：４８〜５１℃
吸気エアー量：２．５ｍ３／ｍｉｎ
パン回転数：１８ｒｐｍ
スプレーエアー圧：５０ｋＰａ、６０Ｌ／ｍｉｎ
比較例５として、実施例１と同様に、糖衣コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を図５に示す。比較例６として、得られた糖衣コーティング錠剤をプラスチックボトルに入れて開栓したまま、４０℃、７５％ＲＨにて恒温恒湿された湿度調整機能付乾燥機にて１ヶ月間保存した。比較例７として、比較例６とは別に、得られた糖衣コーティング錠剤をプラスチックボトルに入れてプラスチックボトルに密栓をして、５０℃で恒温された乾燥機にて１ヶ月間保存した。保存試験を行った２種類の糖衣コーティング錠剤を実施例１と同様に、糖衣コーティング錠剤の純水での溶出試験を行った結果を、比較例５の結果とともに図５に示す。
４０℃、７５％ＲＨの開栓環境下で保存した実施例１１の場合も、５０℃の恒温密栓環境下で保存した実施例１２の場合にも、ラグタイムが保存前と変わらなかったが、比較例６〜７では、保存試験後はラグタイムが変化し、安定性に欠けた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を質量比９５：５〜６５：３５で少なくとも含むコーティング用組成物。
【請求項２】
薬物を含有する芯部と、該芯部を被覆する請求項１に記載のコーティング用組成物とを少なくとも含み、ラグタイムの後に胃内で速やかに該薬物を溶出できる固形製剤。
【請求項３】
薬物を含有する芯部に、請求項１に記載のコーティング用組成物を溶媒に溶解した溶液を塗布する工程と、乾燥して該溶媒を除去する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法。
【請求項４】
上記溶媒が、アンモニア水溶液である請求項３に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１】
非イオン性水溶性セルロースエーテルとセルロース系腸溶性基材を質量比９５：５〜６５：３５で少なくとも含むコーティング用組成物。
【請求項２】
薬物を含有する芯部と、該芯部を被覆する請求項１に記載のコーティング用組成物とを少なくとも含み、ラグタイムの後に胃内で速やかに該薬物を溶出できる固形製剤。
【請求項３】
薬物を含有する芯部に、請求項１に記載のコーティング用組成物を溶媒に溶解した溶液を塗布する工程と、乾燥して該溶媒を除去する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法。
【請求項４】
上記溶媒が、アンモニア水溶液である請求項３に記載の固形製剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１２−２１４４６１（Ｐ２０１２−２１４４６１Ａ）
【公開日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−７３４１０（Ｐ２０１２−７３４１０）
【出願日】平成２４年３月２８日（２０１２．３．２８）
【出願人】（０００００２０６０）信越化学工業株式会社 (3,361)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月２８日（２０１２．３．２８）
【出願人】（０００００２０６０）信越化学工業株式会社 (3,361)
【Ｆターム（参考）】
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