説明

ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤、その製造方法及びそれを含む医薬組成物

本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(「GnRH」、黄体形成ホルモン放出ホルモンとしても公知されている)受容体拮抗剤に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(「GnRH」、gonadotropin releasing hormone)(黄体形成ホルモン放出ホルモンとも公知されている)受容体拮抗剤、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ゴナドトロピン放出ホルモンは、デカペプチドで、視床下部から分泌され、脳下垂体前葉にある受容体に作用して、黄体形成ホルモン(LH)と濾胞刺激ホルモン(FSH)の生合成及び分泌を刺激する。黄体形成ホルモンは男性及び女性の生殖腺のステロイドの生成を調節し、濾胞刺激ホルモンは男性の精子生成及び女性の濾胞発達に関与する。GnRHアゴニストまたは拮抗剤は、ホルモン関連疾患、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症などにおいて関心を集めてきており、また不妊治療のためにも用いられている。
【0003】
現在用いられる治療剤は、二つの方式で受容体拮抗作用を示すペプチド薬物である。一つの方式では、GnRH受容体アゴニストとして作用するが、持続的な投与でゴナドトロピンを枯渇させ、受容体も抑制させるため、2〜3週の持続的な投与後にはステロイド系ホルモンが抑制される。このような方式は、初期にスーパーアゴニズム(superagonism)を誘発するため、初期副作用が避けられないという不便さが伴われる。
【0004】
直接的な拮抗作用を示すGnRH受容体が、代替手法として示唆されていた。これは、初期副作用がなく、即時にゴナドトロピンの水準を低める。しかし、これら拮抗剤は臨床使用での比較的低い生体利用率とヒスタミン分泌による副作用の欠点を有する。ヒスタミン分泌の低いペプチド系拮抗剤が報告されているが、制限された生体利用率のため、静脈内、皮下または筋肉内注射などの非経口的経路を介して投与しなければならない。
【0005】
従って、このようなペプチド系拮抗剤の限界を克服するために、非ペプチド系化合物が提示された(参照:Expert Opin.Ther.Patents 16(6):733-751,2006)。この分野で多くの研究がなされてきたが、良好な生体利用率を有する低分子GnRH受容体拮抗剤に対する必要性は依然として残っている。本発明は、このような実質的要求に鑑みてなされたものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Expert Opin.Ther.Patents 16(6):733-751,2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、化学式Iの化合物と、その立体異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩及びその使用方法を提供することをその目的とする。
【0008】
[化学式I]


上記の化学式中、B、D、X、Y、R3a、R3b、nは、下記で定義したとおりである。
【0009】
本発明のGnRH受容体拮抗剤は、性ホルモンに係る様々な症状の治療に用いられることができる。例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、思春期早発症、生殖腺ステロイド−依存性新生物(前立腺癌、乳癌、卵巣癌など)下垂体性腺刺激細胞腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊及び不妊(例えば、試験管内受精などの補助的な生殖治療法)を含む。また、本発明の化合物は、他の活性剤と配合されて医薬組成物として用いられることができる。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体拮抗剤として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、下記化学式Iの構造を有する化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩を含む。
【0011】
[化学式I]


(上記化学式I中、
Xは、Nを一つ以上含む非芳香族複素環または置換された非芳香族複素環であり、
Yは、−(CR9aR9b)r−Z−Rであり、
Bは、−NRRまたは−ORであり、
rは、0、1、2または3であり、
nは、2、3または4であり、
Zは、直接結合であるか、−O−、−S−、−NR11−、−SO−、−SO−、−OSO−、−SOO−、−SONR11−、−NR11SO−、−CO−、−COO−、−OCO−、−CONR11−、−NR11CO−、−NR11CONR11a−、−OCONR11−または−NR11COO−であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、


Eは、−O−、−S−または−NR8−であり、
R及びRは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−(CR1aR1b)s−R12または−COOR13であるか、
R及びRは、(C1−C5)アルキレンで連結されて複素環または置換された複素環を形成し、前記アルキレンの−CH−は−C(=O)−で置換されることができ、sは1、2、3または4であり、
R3a及びR3bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−COOR13または−CONR13R14であるか、
R3a及びR3bは、これらに結合された炭素原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成するか、
R3a及びこれに結合された炭素原子は、R及びこれに結合された窒素原子とともに複素環または置換された複素環を形成して、
Rは、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、置換された(C1−C6)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、シアノまたはニトロであり、
Rは、水素、(C1−C10)アルキル;置換された(C1−C10)アルキル;(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルであり、
R7は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは置換された(C3−C10)環状アルキルであり、
R8は、水素、−SOR10、シアノ、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルであり、
R1a、R1b、R9a及びR9bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;アシル、ヒドロキシハロゲン、シアノ、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−COOR13−または−CONR13R14−であるか、
R1aとR1b、R9aとR9bは、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
R12は、−COOHまたは酸同位体(acid isostere)であり、
R10、R11、R11a、R13及びR14は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルであるか、
R13とR14は、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
前記複素環、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルアルキルは、N、O及びSから選択された一つ以上のヘテロ原子を含み、
前記「置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、ハロ(C1−C10)アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSORb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)Ra、−OS(=O)Ra及び−S(=O)ORaからなる群から選択される一つ以上の置換体で置換されることを意味し、
Ra及びRbは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは−(CH)zC(=O)Rcであり、
zは、1、2、3または4の整数であり、
Rcは、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは(C1−C10)アルコキシである。)
【0012】
本明細書において用いられた上記の用語は、次の意味を有する。
【0013】
「非芳香族(non−aromatic)」とは、4n+2個の電子がコンジュゲーション(conjugation)されている芳香族ではないということを意味したり、飽和された状態を意味する。
【0014】
「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子を含む、直鎖または側鎖で、非環状の、不飽和または飽和脂肪族炭化水素を意味し、「低級アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含むことを除いてはアルキルと同じ意味を有する。「高級アルキル」という用語は、アルキルと同じ意味を有するが、2〜10個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどを含み、飽和側鎖アルキルは、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどを含む。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子の間に1個以上の二重または三重結合(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と命名される)を含む。代表的な直鎖及び側鎖アルケニルは、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどを含み、代表的な直鎖または側鎖アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルなどを含む。
【0015】
「環状アルキル」とは、炭素環員数が3〜10個の飽和または不飽和の非芳香族炭素環を意味し、代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含み、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどを含む。環状アルキルは、本願において、「ホモ環」または「同素環」と命名されることもある。
【0016】
「アリール」とは、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環残基を意味する。
【0017】
「アリールアルキル」とは、1個以上のアルキル水素原子がアリール残基で置換されたアルキル、例えば、ベンジル、−(CH)フェニル、−(CH)フェニル、−CH(フェニル)などを意味する。
【0018】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択された一個以上のヘテロ原子を有して、一個以上の炭素原子を含む5〜10員の芳香族複素環を意味し、単環式及び二環式環系を全て含む。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルである。
【0019】
「ヘテロアリールアルキル」とは、1個以上のアルキル水素原子がヘテロアリール残基で置換されたアルキル、例えば、−CHピリジニル、−CHピリミジニルなどを意味する。
【0020】
「ヘテロ環」(本願では「複素環」とも命名される)とは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(このうち、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意的に酸化されることができ、窒素ヘテロ原子は任意的に4級化されることができる)4〜7員の単環式環または7〜10員の飽和または不飽和の二環式環の複素環、または芳香族を意味し、これらヘテロ環のうち何れか一つがベンゼン環に融合された二環式環も含む。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合されることができる。ヘテロ環は、上記で定義したようなヘテロアリールを含む。従って、ヘテロ環はまた、上記のヘテロアリールに加えて、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロールアクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
【0021】
「ヘテロ環アルキル」とは、1個以上のアルキル水素原子がヘテロ環で置換されたアルキル、例えば、−CHモルホリニルなどを意味する。
【0022】
「ホモ環」(本願では「同素環」とも命名される)は、3〜7個の炭素原子を含む飽和または不飽和炭素環(芳香族は除く)、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなどを意味する。
【0023】
本明細書で用いられた「置換された」という用語は、1個以上の水素原子が置換体で置換された任意の前記グループ(即ち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ホモ環、ヘテロ環及び/またはヘテロ環アルキル)を意味する。ケト置換体(「−C(=O)−」)の場合、二個の水素原子が置換される。置換された一つ以上の前記グループが置換される場合、本発明の範囲内で「置換体」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、ハロ(C1−C10)アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSORb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)Ra、−OS(=O)Ra及び−S(=O)ORaを含む。また、前記置換体は、一つ以上の前記置換体でさらに置換されることができるため、当該置換体は、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロ環または置換されたヘテロ環アルキルである。上記で、Ra及びRbは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは−(CH)zC(=O)Rc(zは1、2、3または4の整数であり、Rcはヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは(C1−C10)アルコキシ)である。
【0024】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨウ素を意味する。
【0025】
「ハロアルキル」とは、1個以上の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどを意味する。
【0026】
「アルコキシ」とは、酸素架橋によって結合されたアルキル残基(即ち、−O−アルキル)、例えば、メトキシ、エトキシなどを意味する。
【0027】
「アルキルチオ」とは、硫黄架橋によって結合されたアルキル残基(即ち、−S−アルキル)、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【0028】
「アルキルスルホニル」とは、スルホニル架橋によって結合されたアルキル残基(即ち、−SO−アルキル)、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【0029】
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」とは、窒素架橋(即ち、−N−アルキル)によって結合された一個または二個のアルキル残基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを意味する。
【0030】
前記化学式I中、Xは、DにNを介して連結された5〜6員環の非芳香族複素環であり、
Yは、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−OR、−NR、−SOR、−CORまたは−COORであり、
Bは、−NRRまたは−ORであり、
nは、2、3または4であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、


R及びRは、水素、−(CH)sCOH、−(CH)sP(=O)(OEt)(OH)、−(CH)sPOHまたは−(CH)sSOHであり、
sは、1、2、3または4であり、
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロ環または置換された(C1−C20)ヘテロ環であり、
Rは、水素またはメチルであり、
Rは、水素、(C1−C10)アルキル;(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキルであり、
R11は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルである。
【0031】
一つの態様において、EはOであり、本発明の代表的なGnRH受容体拮抗剤は、下記の化学式II、III、IVまたはVの構造を有する化合物を含む。
【0032】
[化学式II]

【0033】
[化学式III]

【0034】
[化学式IV]

【0035】
[化学式V]

【0036】
また一つの態様において、Xはウラシル環にNを介して連結された複素環であり、本発明の代表的なGnRH受容体拮抗剤は、下記の化学式VIの構造を有する化合物を含む。
【0037】
[化学式VI]

【0038】
また一つの態様において、Rは、下記の化学式VIIで表されたように、置換されたベンジルである。
【0039】
[化学式VII]

【0040】
前記式中、Y´は、上記で定義したような一つ以上の任意的な置換体である。
【0041】
化学式VIIのより具体的な態様において、下記の化学式VIII及びIXのように、nは2であり、R3aはHであり、R3bは芳香族環または置換された芳香族環である。
【0042】
[化学式VIII]

【0043】
[化学式IX]

【0044】
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載された方法を含んで、公知された有機合成法を用いて製造することができる。
【0045】
共通中間体4は、反応式1のように得ることができる。適切なアミンを当量のウレアで処理し、130℃で4時間撹拌することにより、2を得ることができる。これに、ジケテン(diketene)をNaIとともに氷冷却下で滴下し、引き続いてTMS−Clを滴下した後、室温で5時間撹拌することにより、環化されたウラシル(cyclized uracil)3を得ることができる。次に、常温で臭素処理し、30分間撹拌することにより、中間体4を固体として得ることができる。(Bioorganic Medicinal.Chemistry Letter,2003,13,19,3311を参考する)
【0046】
[反応式1]

【0047】
本発明の化合物は、反応式2〜反応式5により得ることができる。
【0048】
[反応式2]

【0049】
[反応式3]

【0050】
中間体4と適切に保護されたアルコールをハライド(halide)またはメシレート(mesylate)などによってアルキル化(alkylation)したり、光延反応(Mitsunobu reaction)などによって5を得ることができる。これに、Nを含むヘテロ環をマイクロ波反応または高温撹拌させることにより、置換された化合物6を得ることができる。多様な置換基Yを導入するためには、まず、これに適切に保護されたNを含むヘテロ環をマイクロ波反応または高温反応させて7を得て、ヘテロ環部分の保護基の脱保護反応により8を経た後、これに所望する多様な置換基Yをハライド(halide)やアルデヒド(aldehyde)形態の試薬を用いたアルキル化(alkylation)または還元性アルキル化(reductive alkylation)により導入することができる。化合物6のB部分の保護基を脱保護して9を得て、これに適切なアルキルハライド(alkyl halide)と塩基(base)またはアルデヒド(aldehyde)を用いた還元的アルキル化(reductive alkylation)などにより10を得ることができる。
【0051】
また、反応式4と5のように、順序を異ならせて様々な誘導体を製造することができる。
【0052】
[反応式4]

【0053】
[反応式5]

【0054】
中間体4を、Nを含むヘテロ環とマイクロ波反応または高温撹拌させて、置換反応により11を得ることができる。より多様なY置換体を有する誘導体を製造しようとする場合は、適切に保護されたNを含むヘテロ環と中間体4を反応させて12を得て、脱保護した後、所望の置換体を有するハライドやアルデヒドでアルキル化することにより可能となる。
【0055】
適切に保護されたアルコールをハライドまたはメシレートなどによってアルキル化したり、光延反応(Mitsunobu reaction)などによって5を得ることができる。これに、Nを含むヘテロ環をマイクロ波反応または高温撹拌させることにより、置換された化合物6を得ることができる。多様な置換基Yを導入するためには、まず、これに適切に保護されたNを含むヘテロ環をマイクロ波反応または高温反応させて7を得て、ヘテロ環部分の保護基の脱保護反応により8を経た後、これに所望の置換基Yをハライドやアルデヒド形態の試薬を用いたアルキル化または還元性アルキル化により導入することができる。化合物6のB部分の保護基を脱保護して9を得て、これに適切なアルキルハライドと塩基またはアルデヒドを用いた還元性アルキル化などにより10を得ることができる。
【0056】
本発明の化合物は、通常、遊離酸または遊離塩基の形で用いられることができる。または、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形態で用いられることができる。本発明の遊離アミン化合物の酸付加塩は、当該分野にて公知された方法により製造されることができ、有機及び無機酸から形成されることができる。適した有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。適した無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸及び硝酸が含まれる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成されたこれら塩を含み、有機及び無機カチオン、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウム)から選択されたカチオン、及びアンモニウムイオン及び置換されたその誘導体(例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウムなど)と形成された塩が含まれる。従って、化学式Iの「医薬的に許容される塩」という用語は、許容可能な任意の全ての塩の形態を含むことを意味する。
【0057】
また、本発明の範囲内にはプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、患者に投与された場合、生体内で化学式Iの化合物を放出する、共有結合された全ての担体である。プロドラッグは、通常、官能基を変形させることにより製造され、通常の操作により、または生体内でこのような変形が切断されて母体化合物が生成される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリルグループが、例えば患者に投与された場合、切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリルグループを形成するグループに結合された本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表的な例としては、化学式Iの化合物のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体を含むが、これに制限されない。さらに、カルボン酸(−COOH)の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルが用いられることができる。
【0058】
立体異性体においては、化学式Iの化合物はキラル中心を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。このような全ての異性体の形態及びこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。また、化学式Iの化合物は、アトロプ異性体を生成することができる軸不斉を有することができる。さらに、化学式Iの化合物の結晶形の一部は、同質異像(polymorphs)の形態で存在することができ、これも本発明に属する。尚、化学式Iの化合物のうちいくつかは、水またはその他の有機溶媒とともに溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれる。
【発明の効果】
【0059】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤として有用な化合物に関するものであって、性ホルモンに係る様々な症状、例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、思春期早発症、生殖腺ステロイド−依存性新生物(前立腺癌、乳癌、卵巣癌など)下垂体性腺刺激細胞腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊及び不妊(例えば、試験管内受精などの補助的な生殖治療法)などの治療に用いられることができる。
【発明を実施するための形態】
【0060】
実施例1:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1−10)の合成

【0061】
段階A.{(R)−2−[5−ブロモ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(BMCL 2004 14(19) 4967−4973の方法に従って合成)(2.77g、8.37mmol)、((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.08g、8.78mmol)、トリフェニルホスフィン(3.29g、12.5mmol)を無水テトラヒドロフラン(70mL)に入れて、しばらく撹拌した後、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.95mL、12.5mmol)を徐々に添加した。この溶液を、窒素雰囲気下、常温で12時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体2.26g(収率49%)を得た。
【0062】
段階B.{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[5−ブロモ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45mg、0.082mmol)、1−ベンジル−ピペラジン(216mg、1.23mmol)、アセトニトリル(500μl)をマイクロ波用ベッセルに入れ、120℃で1時間マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル33mg(収率62%)を得た。
【0063】
段階C.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1−10)
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(33mg、0.051mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を徐々に添加して、常温で3時間撹拌した。この溶液に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させた後、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体19mg(収率68%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.98(2H,m),2.23(2H,m),2.42(3H,s),2.47(2H,m),2.75(2H,m),3.55(2H,s),4.05(1H,dd),4.21(1H,m),4.37(1H,m),5.22(2H,dd),6.85−6.94(2H,m),7.20−7.41(11H,m)
【0064】
上記の方法に従って、下記表1の化合物を製造した。化合物1−1〜1−46は、段階Bにおいて、1−ベンジル−ピペラジンの代わりに様々なアミンが用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物1−49〜51は、段階Aにおいて、5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの代わりに、5−ブロモ−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(PCT/US2004/021593に従って合成)を用いることと、段階Bにおいて、1−ベンジル−ピペラジンの代わりに様々なアミンが用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物1−47及び1−48は、段階Aにおいて、5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの代わりに、5−ブロモ−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンを用いて、((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを相違するアルコール(相違するアミノ酸をリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH)で還元してアミノアルコールにした後、アミンに保護基、Bocを付加して製造)に代替することと、段階Bにおいて、1−ベンジル−ピペラジンの代わりに様々なアミンが用いられることを除き、同様の工程で製造した。
【0065】
【表1】









【0066】
化合物1−52は、段階Aにおいて、5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの代わりに、5−ブロモ−1,6−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(JMC,1972,15,471−473に従って合成)を用いることと、段階Bにおいて、1−ベンジル−ピペラジンを相違するアミンに代替することと、段階Cを省略することを除き、同様の工程で製造した。
【0067】


{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−52)
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.34(9H,s),2.42(3H,s),2.53(2H,m),2.94(2H,m),3.45(3H,s),3.52(2H,m),4.02(1H,m),4.29(1H,m),5.03(1H,m),5.69(1H,m),7.27−7.41(10H,m)
【0068】
化合物1−53は、段階Aにおいて、5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの代わりに、5−ブロモ−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンを用いて、段階Cを省略することを除き、同様の工程で製造した。
【0069】


{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−53)
【0070】
化合物1−54は、段階Aにおいて、5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの代わりに、5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオンを用いて、段階Bにおいて、1−ベンジル−ピペラジンを相違するアミンに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【0071】


3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1−54)
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.63(4H,m),2.93(4H,m),3.65(2H,s),4.04(1H,dd),4.24(1H,t),4.37(1H,dd),5.04(2H,dd),6.72(1H,s),6.96(2H,t),7.20−7.41(6H,m),7.50(1H,t),7.67(1H,d),8.12(1H,dd),8.25(1H,s).MS(ESI)m/z577.3(MH+)
【0072】
化合物1−55は、段階Aにおいて、5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの代わりに、6−ブロモ−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(US2005/0075339 A1に従って合成)を用いて、段階Cを省略することを除き、同様の工程で製造した。
【0073】


{(R)−2−[6−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−55)
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.38(9H,s),2.43(4H,m),3.19(4H,bs),3.47(2H,s),4.31(1H,m),5.09(1H,m),5.29(2H,dd),5.60(1H,m),7.24−7.49(13H,m)
【0074】
化合物1−56は、段階Aにおいて、5−ブロモ−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオンの代わりに、3−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン(US6750350 B2に従って合成)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0075】


(R)−1−(2−アミノ−2−フェニルエチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン(1−56)MS(ESI)m/z543.3(MH+)
【0076】
実施例2:{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)の合成

【0077】
段階A.{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−53)(1.89g、2.72mmol)をメタノール300mLに溶かした後、窒素雰囲気下で10%パラジウム/カーボン(350mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、8/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体1.3g(収率95%)を得た。
【0078】
上記の方法に従って、下記表2の化合物を製造した。化合物2−2は、{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに、{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いることを除き、同様の方法で製造した。化合物2−3は、{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに、{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−52)を用いることを除き、同様の方法で製造した。
【0079】
【表2】

【0080】
化合物2−4は、{(R)−2−[5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに、{(R)−2−[6−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1−55)を用いることを除き、同様の方法で製造した。
【0081】


{(R)−2−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3,5−ジオキソ−6−ピペラジン−1−イル−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−4)
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.37(9H,s),2.85(4H,m),3.16(4H,m),4.09(1H,m),4.32(1H,m),5.08(1H,m),5.32(2H,dd),5.59(1H,m),7.27−7.54(8H,m)
【0082】
実施例3:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−66)の合成

【0083】
段階A.((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(21.4g、35.3mol)をジクロロメタン70mLに溶かして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.3mL、70.6mol)を添加した。この溶液を0℃に冷却した後、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フラン(9.2g、38.8mol)を徐々に添加し、窒素雰囲気下、常温で2時間撹拌した。反応液をアンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄した後、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体23.5g(収率88%)を得た。
【0084】
段階B.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−66)
((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(40.0g、53.1mol)をジクロロメタン(700mL)に溶かした後、0℃に冷却して、トリフルオロ酢酸(70mL、0.91mol)を徐々に添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、さらに0℃に冷却した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、約5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体33g(収率95%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.24(2H,m),2.31(3H,s),2.49(2H,m),2.78(2H,m),3.57(2H,m),3.61(2H,s),5.40(2H,s),6.30(1H,d),6.72(1H,dd),7.18−7.26(4H,m),7.29−7.42(3H,m),7.54(1H,m) MS(ESI)m/z654(MH+)
【0085】
上記の方法に従って、下記表3の化合物を製造した。化合物3−1〜3−53は、段階Aにおいて、((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)の代わりに、((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−2)を用いることと、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フランを相違するブロモメチルに代替することを除き、同様の工程で製造した。化合物3−54〜3−57は、段階Aにおいて、((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)の代わりに、[(R)−2−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−1−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−3)を用いることと、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フランを相違するブロモメチルに代替することを除き、同様の工程で製造した。化合物3−58〜3−98、3−100〜3−107は、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フランを相違するブロモメチルに代替することを除き、同様の工程で製造した。化合物3−99は、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フランを相違するメチルアルコール(EP1110454;(2001);(A2)、US2009/5359 A1、US5034404;(1991);(A1)を参照して合成)のメシレートに代替することを除き、同様の工程で製造した。但し、化合物3−69及び3−70は、該当3−58のようなニトロ前駆体の状態に合成し、このニトロ基をPd/C触媒下で水素化反応によってアミン基に還元した。化合物3−73、3−74、3−82は、それぞれのエステル前駆体である3−71、3−72、3−83から加水分解(hydrolysis)反応によりて製造した。化合物3−85は、段階Aでエステル前駆体を合成した後、加水分解(hydrolysis)を先に行った後に段階Cを行って製造した。化合物3−90と3−91は、エステル前駆体である3−83からアミノ化(amination)反応により製造した。化合物3−108、109は、段階Aにおいて、((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)の代わりに、それぞれtert−ブチル((R)−2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート(1−50の前駆体)とtert−ブチル((R)−2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート(1−51の前駆体)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0086】
【表3】



















【0087】
化合物3−110は、段階Aにおいて、((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)の代わりに、{(R)−2−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3,5−ジオキソ−6−ピペラジン−1−イル−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−4)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0088】


4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(3−110)MS(ESI)m/z641.3(MH+)
【0089】
化合物3−111は、段階Aにおいて、((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)の代わりに、{(R)−2−[2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3,5−ジオキソ−6−ピペラジン−1−イル−2,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−4−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−4)を用いることと、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フランを相違するブロモメチルに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【0090】


4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン(3−111)MS(ESI)m/z628.4(MH+)
【0091】
実施例4:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(4−1)の合成

【0092】
段階A.((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg、0.054mmol)をジクロロエタン1mLに溶かして、2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(6.9μl、0.066mmol)を添加した。常温で10分間撹拌して混合した後、NaBH(OAc)(14mg、0.066mmol)を添加して2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、ジクロロメタンで抽出した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル17mg(収率48%)を得た。
【0093】
段階B.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(4−1)
((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17mg、0.026mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、0℃に冷却して、トリフルオロ酢酸(200μl、2.6mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、さらに0℃に冷却した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体11mg(収率75%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.27(2H,m),2.42(3H,s),2.54(2H,m),2.91(2H,m),3.63(2H,m),3.72(2H,s),4.04(1H,dd),4.19(1H,dd),4.35(1H,dd),5.21(2H,dd),6.75−6.98(5H,m),7.15−7.34(5H,m),7.39(2H,m),MS(ESI)m/z562.4(MH+)
【0094】
上記の方法に従って、下記表4の化合物を製造した。化合物4−1〜4−12は、段階Aにおいて、2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの代わりに様々なアルデヒドが用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物4−13〜4−55は、段階Aにおいて、((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−2)の代わりに、((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)を用いることと、2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの代わりにアルデヒドが用いられることを除き、同様の工程で製造した。
【0095】
【表4】









【0096】
実施例5:1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−2)の合成

【0097】
段階A.5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
5−ブロモ−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.50g、3.94mmol)、1−ベンジル−ピペラジン(5.5Ml、31.5mmol)、アセトニトリル(1mL)をマイクロ波用ベッセルに入れて、120℃で1.5時間マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体1.48g(収率79%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.15(2H,m),2.31(3H,s),2.50(2H,m),2.78(2H,m),3.52(3H,s),3.58(2H,m),5.36(2H,s),7.19−7.41(7H,m),7.53(1H,d)
【0098】
段階B.1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.48g、3.11mmol)をメタノール/ジクロロメタン(1/1)10mLに溶かした後、窒素雰囲気下で10%パラジウム/カーボン(280mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で5時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1−>10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体943mg(収率79%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.32(3H,s),2.52(2H,m),2.83(2H,m),2.96(2H,m),3.43(2H,m),5.37(2H,s),7.22(1H,d),7.40(1H,dd),7.54(1H,d)
【0099】
段階C.1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−2)
1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.93g、5.00mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL、25.0mmol)、3−ニトロ−ベンジルブロミド(1.60g、7.50mmol)を1,2−ジクロロエタン50mLに入れて、窒素雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。この反応液を常温に冷却した後、アンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄した後濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色発泡体2.30g(収率77%)を得た。
【0100】
上記の方法に従って、下記表5の化合物を製造した。化合物5−1、5−3、5−4は、段階Cにおいて、3−ニトロ−ベンジルブロミドを相違するアミンに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【0101】
【表5】

【0102】
実施例6:3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−2)の合成

【0103】
段階A.[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(R)−2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5−2)(90mg、0.336mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリエチルアミン(61μl、0.44mmol)、メタンスルホニルクロライド(27μl、0.35mmol)を順に添加した。この溶液を常温で20分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。この溶液に硫酸ナトリウムを添加して、乾燥させた後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、30分間真空乾燥して、メタンスルホン酸(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−2−メトキシ−フェニル)−エチルエステルを得た。メタンスルホン酸(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−2−メトキシ−フェニル)−エチルエステル、1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−2)(50mg、0.096mmol)、炭酸カリウム(66mg、0.48mmol)をDMF(1.5ml)に入れて、窒素雰囲気下、70℃で12時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色発泡体31mg(収率42%)を得た。
【0104】
段階B.3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−2)
[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(31mg、1.08mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、15/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体22mg(収率81%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.19(2H,m),2.30(3H,s),2.47(2H,m),2.73(2H,d),3.59(4H,m),3.86(3H,s),4.15(1H,m),4.38(1H,t),4.47(1H,dd),5.39(2H,dd),6.86(2H,m),7.16−7.26(3H,m),7.38(1H,m),7.48(1H,t),7.53(1H,d),7.75(1H,d),8.08(1H,dd),8.17(1H,s)
【0105】
上記の方法に従って、下記表6の化合物を製造した。化合物6−1〜6−6は、段階Aにおいて、[(R)−2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに様々なアルコールが用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物6−7〜6−17及び6−19、6−20は、段階Aにおいて、1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−2)の代わりに、1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−3)を用いることと、[(R)−2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにアルコールが用いられることを除き、同様の工程で製造した。但し、全てのアルコールは、それぞれの前駆体であるアミノ酸をリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH)で還元してアミノアルコールにした後、アミンに保護基であるBocを付加して製造した。また、化合物6−10及び6−11は、アルコールとして4−(1−アミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸メチルエステルを用いて、合成段階AとBの間にこれを加水分解(hydrolysis)した。化合物6−18は、段階Aにおいて、1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−2)の代わりに、1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチルベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−4)を用いることと、[(R)−2−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにアルコールが用いられることを除き、同様の工程で製造した。
【0106】
【表6】



【0107】
実施例7:{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−(2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7)の合成

【0108】
段階A.1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−ニトロ−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
5−ニトロ−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(1.0g、6.4mmol)を1,2−ジクロロエタン(15mL)に入れて、これにビス(トリメチルシリル)アセトアミド(3.1mL、12.8mmol)を添加した後、窒素雰囲気下、80℃で30分間撹拌した。この反応液を0℃に冷却した後、2,6−ジフルオロベンジルブロミド(1.45g、7.0mmol)を添加して、85℃で12時間撹拌した。この反応液を常温に冷却した後、メタノール(7mL)を添加して、白色固体を生成した。この懸濁液にアンモニウムクロライド飽和水溶液を添加して中和させ、ジクロロメタンを添加して有機層を分離させた。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、50/1)で精製して、真空下で乾燥させて、淡色発泡体230mg(収率30%)を得た。
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ5.17(2H,s),7.13(2H,m),7.47(1H,m),9.44(1H,s),12.0(1H,s)
【0109】
段階B.{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−ニトロ−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−ニトロ−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(82mg、0.29mmol)、((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(69mg、0.29mmol)、トリフェニルホスフィン(114mg、0.44mmol)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶かした後、この溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(200μl、0.44mmol)を添加して、常温で4時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、3/1/1)で精製して、真空下で乾燥させて無色オイル67mg(収率67%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.30(9H,s),3.40(1H,d),4.50(1H,m),5.08−5.27(4H,m),7.02(2H,t),7.26−7.47(6H,m),8.78(1H,s)
【0110】
段階C.{(R)−2−[5−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−ニトロ−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(173mg、0.34mmol)をメタノール(5mL)に溶かした後、窒素雰囲気下で10%パラジウム/カーボン(36mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル109mg(収率66%)を得た。
【0111】
段階D.{(R)−2−[5−(2−クロロ−アセチルアミノ)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[5−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.11mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリエチルアミン(29μl、0.22mmol)、クロロ−アセチルクロライド(9.3μl、0.12mmol)を順に添加した後、常温で2時間撹拌した。この溶液にクロロ−アセチルクロライド(5.0μl、0.06mmol)をさらに添加して、常温で1時間さらに撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した後濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル44mg(収率76%)を得た。
【0112】
段階E.((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[5−(2−クロロ−アセチルアミノ)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(44mg、0.08mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶かして、トリエチルアミン(30μl、0.22mmol)、2−アミノ−エタノール(60μl、0.96mmol)を順に添加した。反応液を60℃で4時間撹拌した後、常温に冷却した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル37mg(収率80%)を得た。
【0113】
段階F.{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−(2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7)
((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg、0.035mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(14mg、0.053mmol)を無水DMF(2mL)に溶かした後、この溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(16μl、0.053mmol)を添加して、常温で1時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル12mg(収率63%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.30(9H,s),3.20(1H,t),3.56(2H,m),3.66(2H,s),4.05(1H,dd),4.46(1H,t),5.04(3H,m),5.56(1H,m),6.96(2H,t),7.23−7.40(6H,m),7.47(1H,s) MS(ESI)m/z456.3(MH+)
【0114】
実施例8:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(8−1)の合成

【0115】
段階A.{(R)−2−[5−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−(2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7)(20mg、0.036mmol)をDMF(1mL)に溶かして、炭酸カリウム(12mg、0.09mmol)、ベンジルブロミド(7mg、0.040mmol)を順に添加した。この溶液を常温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンを添加して希釈し、蒸溜水で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体22mg(収率96%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.32(9H,s),2.86(2H,t),3.32(2H,s),3.58(2H,m),3.73(2H,s),4.04(1H,m),4.46(1H,t),5.05(3H,m),5.53(1H,m),6.98(2H,t),7.24−7.38(6H,m),7.56(2H,m),7.71(1H,d),8.20(1H,dd),8.26(1H,s)
【0116】
段階B.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(8−1)
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(22mg、0.034mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を徐々に添加して、常温で3時間撹拌した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体18mg(収率99%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.78(2H,t),3.30(2H,s),3.49(2H,t),3.60(2H,s),4.01(1H,dd),4.19(1H,t),4.34(1H,dd),5.00(2H,s),6.96(2H,t),7.18−7.44(11H,m),7.45(1H,s)
【0117】
上記の方法に従って、下記表8の化合物を製造した。化合物8−2は、段階Aにおいて、ベンジルブロミドを3−ニトロベンジルブロミドに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【0118】
【表8】

【0119】
実施例9:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(9−1)の合成

【0120】
段階A.{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
マイクロ波反応用フラスコに、{(R)−2−[5−ブロモ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.182mmol)及びピペラジン−2−オン(187mg、1.82mmol)を入れて、フラスコの器壁を洗うようにアセトニトリル1mlを入れた。140℃で3時間マイクロ波下で撹拌した。これを減圧濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(35/1)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、黄色固体60mg(収率58%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.36(9H,s),2.43(3H,s),2.86(1H,m),3.27(2H,m),3.50(1H,m),3.74(1H,m),4.07(2H,m),4.27(1H,m),5.04(1H,m),5.29(2H,dd),5.68(1H,m),6.30(1H,m),6.90(2H,t),7.22−7.37(6H,m)
【0121】
段階B.((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
窒素置換下で、{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.0878mmol)をTHF1mlに溶かして、氷冷却下で60%NaH(10mg、0.263mmol)を入れて、常温で10分間撹拌した。さらに、氷冷却下で3−ニトロベンジルブロミド(23mg、0.105mmol)を入れて、常温で1時間撹拌した。飽和されたアンモニウムクロライド溶液を少量入れて、ジクロロメタンで抽出した。濃縮した残渣をEtOAc/ヘキサン/ジクロロメタン(2/1/0.5)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、化合物28mg(42%)を得た。
【0122】
段階C.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
((R)−2−{3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(28mg、0.0371mmol)をジクロロメタン1mlに溶かして、氷冷却下でトリフルオロ酢酸(0.1ml、1.29mmol)を入れた後、常温で2時間撹拌した。Sat.NaHCOで中和して、ジクロロメタンで抽出した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(20/1)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、化合物9−1を11mg(45%)得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.42(3H,s),2.81(1H,m),3.12(1H,m),3.30−3.49(2H,m),3.72(1H,m),4.02−4.22(3H,m),4.33(1H,dd),4.55(1H,m),4.91(1H,m),5.23(2H,dd),6.92(2H,t),7.20−7.37(6H,m),7.53(1H,t),7.65(1H,d),8.13(1H,s),8.15(1H,m)
【0123】
上記の方法に従って、下記表9の化合物を製造した。化合物9−2は、段階Bにおいて、3−ニトロ−ベンジルブロミドをベンジルブロミドに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【0124】
【表9】

【0125】
実施例10:4−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸の合成(10−6)

【0126】
段階A.3−{4−[3−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸
{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−1)(363mg、0.586mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かして、トリエチルアミン(0.18ml、1.29mmol)、3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(152mg、0.644mmol)を順に添加した。反応液を室温で一時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色固体394mg(収率89%)を得た。これをメタノール(5mL)に溶かし、1N−NaOH水溶液(3.1mL、3.14mmol)を入れて、60℃で1.5時間撹拌した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧濃縮して、0.2N HCl水溶液でpH3まで酸性化した。この溶液をエチルアセテート(50mL)で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して、黄色固体(443mg、quant.yield)を得た。
【0127】
段階B.4−(3−{4−[3−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸エチルエステル
3−{4−[3−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸(40mg、0.0541mmol)、4−アミノ−ブタン酸エチルエステル塩酸塩(19mg、0.108mmol)をDMF(0.5mL)に溶かして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38μl、0.216mmol)を加えた後、撹拌しながらHBTU(51mg、0.162mmol)を添加した。この溶液を常温で6時間撹拌して濃縮した。この残渣をEtOAcで希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、アンモニウムクロライド飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。これを濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色固体46mg(収率99%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.24(3H,t),1.34(9H,s),1.98(2H,pentet),2.31(2H,m),2.34(3H,s),2.44(2H,t),2.53(2H,m),2.82(2H,m),3.53(2H,q),3.64(4H,m),4.06(1H,m),4.12(2H,q),4.24(1H,t),5.00(1H,m),5.45(2H,dd),5.78(1H,m),6.30(0.2H,t),6.77(0.8H,t),7.20−7.41(8H,m),7.53(2H,t),7.83(1H,d),7.71(1H,d),7.75(1H,s)
【0128】
段階C.4−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸(10−6)
4−(3−{4−[3−((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸エチルエステル(46mg、0.0539mmol)をエタノール(1mL)に溶かして、1N−NaOH水溶液(0.3ml、0.32mmol)を添加した後、常温で30分間撹拌した。この溶液を濃縮した後、水で希釈して、0.3N−HCl水溶液で酸性化した。これに、ジクロロメタン/メタノール混合溶液を添加して抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。これを濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、化合物42mgを得た。この化合物をジクロロメタン(1.5mL)に溶かして、0℃に冷却した後、TFA(0.15ml)を添加した。この溶液を常温で30分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中性にpHを合わせた後、EtOAc/メタノール混合溶液で抽出して、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液でさらに洗浄した。有機層を濃縮して、残渣をprepLC(MeOH/0.1%ギ酸を含む蒸溜水)で精製して、化合物10−6を10mg(収率26%)得た。
H NMR(300MHz,CDOD)δ1.96(2H,pentet),2.39(2H,t),2.42(3,s),2.57−2.78(4H,m),3.13(2H,m),3.45(2H,t),3.64(2H,m),4.01(2H,s),4.36(2H,d),4.65(1H,m),5.38(2H,dd),7.33−7.49(6H,m),7.51(2H,m),7.62(2H,d),7.83(1H,d),7.90(1H,s),MS(ESI)m/z725.7(MH+)。
【0129】
上記の方法に従って、下記表10の化合物を製造した。化合物10−1、10−2、10−4、10−5は、段階Aにおいて、3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを相違するエステルに代替して製造した。但し、10−1、10−2、10−3は、それぞれ10−4、10−5、10−6の合成過程のうち段階Bで得た化合物を、段階Cの加水分解(hydrolysis)過程を省略して得た化合物である。
【0130】
【表10】

【0131】
実施例11:4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸(11−1)の合成

【0132】
段階A.4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸エチルエステル
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)(55mg、0.086mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶かして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(37μl、0.271mmol)、4−ブロモ−ブタン酸エチルエステル(15μl、0.086mmol)を順に添加した後、95℃で12時間撹拌した。この溶液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル21mg(収率33%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.19(3H,t),1.65(2H,m),2.24(4H,m),2.33(3H,s),2.37−2.50(4H,m),2.74(2H,m),3.60(4H,m),4.02−4.09(4H,m),4.16(1H,m),5.40(2H,dd),7.20−7.40(7H,m),7.49(1H,t),7.53(1H,d),7.76(1H,d),8.10(1H,dd),8.18(1H,s)
【0133】
段階B.4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸(11−1)
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸エチルエステル(21mg、0.028mmol)をエタノール(1mL)/蒸溜水(700μl)に溶かした後、1N NaOH水溶液(280μl、0.28mmol)を徐々に添加した。この溶液を60℃で3時間撹拌した後濃縮した。この残渣を0.2N HCl水溶液で中和させ、ジクロロメタンで希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル18mg(収率90%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.69(2H,m),2.23(2H,m),2.39(3H,s),2.42−2.78(8H,m),3.62(4H,m),4.05(1H,dd),4.29(1H,dd),4.42(1H,dd),5.41(2H,s),7.22(1H,m),7.28−7.42(6H,m),7.47(1H,t),7.53(1H,d),7.74(1H,d),8.10(1H,dd),8.21(1H,s)
【0134】
上記の方法に従って、下記表11の化合物を製造した。化合物11−2は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−84)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−3、11−7、11−8、11−10、11−11は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−66)を用いることと、4−ブロモ−ブタン酸エチルエステルの代わりに様々な含臭素化合物が用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−4は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−[(R)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−9)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−5は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−[(R)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−8)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−6は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−7)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−9は、段階Aにおいて、4−ブロモ−ブタン酸エチルエステルの代わりに様々な含臭素化合物が用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−12は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−(オキサゾール−2−イル)ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−101)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−13は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、(R)−3−((4−(3−(2−アミノ−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(3−104)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−14は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、(R)−2−((4−(3−(2−アミノ−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−フルオロベンゾニトリル(3−105)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−15は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−18)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−16は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−((R)−2−アミノ−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−5−((R)−3−メチル−4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3−108)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−17は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−((R)−2−アミノ−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−5−((S)−3−メチル−4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(3−109)を用いることを除き、同様の工程で製造した。11−18は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、(S)−3−(2−アミノ−2−(フラン−2−イル)エチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−5−(4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(6−19)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物11−19は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、(R)−3−(2−アミノ−2−(チオフェン−3−イル)エチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−5−(4−((5−(トリフルオロメチル)フラン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(6−20)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0135】
【表11】



【0136】
化合物11−20は、11−3の製造過程のうち最後加水分解(hydrolysis)段階で生成された類縁物質でカラム精製しながら分離した。


H NMR(300MHz,CDCl)δ1.82(2H,m),2.18−2.28(4H,m),2.32(3H,s),2.55(2H,m),2.80(3H,m),3.56−3.68(5H,m),4.13(1H,m),4.85(1H,t),5.16(1H,m),5.62(1H,m),5.77(1H,m),6.30(1H,d),6.72(1H,m),7.18−7.41(7H,m),7.52(1H,m) MS(ESI)m/z722.3(MH+)
【0137】
実施例12:[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸(12−3)の合成

【0138】
段階A.[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸(12−3)
[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(20mg、0.025mmol)を1,2−ジクロロエタンに溶かして、トリメチルシリルブロミド(20μl、0.149mmol)を徐々に添加した。この溶液を、窒素雰囲気下、45℃で5時間撹拌した後濃縮した。この残渣に、エチルアセテート(2mL)、蒸溜水(2mL)を入れて、30分間撹拌した後、水層を分離した。水層を綿でろ過した後凍結乾燥して、prep−LC(溶離液:メタノール/0.1%のギ酸を含む蒸溜水、2/3)で精製して、白色固体8mg(収率43%)を得た。
H NMR(300MHz,CDOD)δ1.82(2H,m),2.28−2.60(4H,m),2.40(3H,s),2.83(2H,d),3.03(2H,m),3.58(2H,m),3.72(2H,s),4.43(2H,d),4.63(1H,t),5.41(2H,s),7.33−7.64(9H,m),7.79(1H,d),8.18(1H,d),8.30(1H,s)
【0139】
上記の方法に従って、下記表12の化合物を製造した。化合物12−1は、段階Aにおいて、[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに、[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステルを用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物12−2は、段階Aにおいて、[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに、[3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−ホスホン酸ジエチルエステルを用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0140】
【表12】

【0141】
実施例13:3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−1−スルホン酸(13−1)の合成

【0142】
段階A.3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−1−スルホン酸(13−1)
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)(23mg、0.036mmol)、1,3−プロパノン(7μl、0.072mmol)をアセトニトリル(2mL)に入れて、90℃で12時間撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、8/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体25mg(収率93%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.16(3H,m),2.35(3H,s),2.35−2.50(3H,m),2.64(2H,m),2.83(1H,m),3.05(2H,m),3.23(1H,m),3.39−3.53(4H,m),4.08(1H,dd),4.76(2H,m),5.36(2H,dd),7.18(1H,dd),7.33−7.40(4H,m),7.45−7.56(4H,m),7.67(1H,d),8.10(2H,m)
【0143】
上記の方法に従って、下記表13の化合物を製造した。化合物13−2は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−66)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0144】
【表13】

【0145】
実施例14:3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸(14−1)

【0146】
段階A.3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)(20mg、0.031mmol)、メチルアクリレート(9μl、0.093mmol)、メタノール(2mL)を密閉管に入れて、70℃で4時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル17mg(収率74%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.17(2H,m),2.33(3H,s),2.38(2H,t),2.40−2.77(6H,m),3.58(7H,m),4.02−4.20(3H,m),5.39(2H,d),7.20−7.55(9H,m),7.77(1H,d),8.10(1H,d),8.17(1H,s)
【0147】
段階B.3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸(14−1)
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(17mg、0.023mmol)をメタノール(1mL)/蒸溜水(500μl)に溶かした後、1N NaOH水溶液(400μl、0.40mmol)を徐々に添加した。この溶液を50℃で12時間撹拌した後濃縮した。この残渣をアンモニウムクロライド飽和水溶液で中和させ、ジクロロメタンで希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体15mg(収率99%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.20−2.32(3H,m),2.40(3H,s),2.40−2.83(7H,m),3.61(2H,m),3.63(2H,s),4.02(1H,dd),4.25(1H,dd),4.49(1H,dd),5.44(2H,dd),7.26(1H,m),7.37−7.58(8H,m),7.76(1H,d),8.13(1H,d),8.24(1H,s)
【0148】
上記の方法に従って、下記表14の化合物を製造した。化合物14−2は、段階Aにおいて、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−58)の代わりに、3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−66)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0149】
【表14】

【0150】
実施例15:3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(15)の合成

【0151】
段階A.3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(15)
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−7)(75mg、0.110mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)に溶かして、0℃に冷却した。この溶液に、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素(550μl、0.550mmol)を徐々に添加した。この溶液を徐々に40℃に昇温し、12時間撹拌した後、メタノール(5mL)を添加してさらに30分間常温で撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、淡色発泡体68mg(収率92%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.21−2.35(2H,m),2.32(3H,s),2.52(2H,m),2.80(2H,m),3.57(2H,m),3.62(2H,s),4.23(1H,d),4.49(1H,m),4.64(1H,m),5.39(2H,dd),6.33(1H,m),6.73−6.83(3H,m),7.04−7.23(3H,m),7.40(1H,q),7.54(1H,d)
【0152】
上記の方法に従って、下記表15の化合物を製造した。化合物15−2は、段階Aにおいて、3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−7)の代わりに、3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−2)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0153】
【表15】

【0154】
実施例16:4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸(16−1)の合成

【0155】
段階A.4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸メチルエステル
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(15−1)(67mg、0.100mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶かして、4−オキソ−ブタン酸メチルエステル(17mg、0.150mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(42mg、0.200mmol)を順に添加した。この溶液を、常温で1.5時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させた。有機層を分離した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル40mg(収率53%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.79(2H,m),2.20−2.33(4H,m),2.32(3H,s),2.48(2H,m),2.60(2H,t),2.80(2H,m),3.58(2H,m),3.61(2H,s),3.63(3H,s),4.06−4.15(2H,m),4.42(1H,dd),5.42(2H,dd),6.30(1H,d),6.72−6.78(3H,m),7.06−7.15(2H,m),7.26(1H,m),7.41(1H,m),7.55(1H,d)
【0156】
段階B.4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸(16−1)
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸メチルエステル(40mg、0.052mmol)をメタノール(1mL)に溶かして、1N NaOH水溶液(520μl、0.52mmol)を徐々に添加した。この溶液を60℃で12時間撹拌した後濃縮した。この残渣をアンモニウムクロライド飽和水溶液で中和させ、ジクロロメタン/メタノール(10/1)で希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、7/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体18mg(収率39%)を得た。
【0157】
上記の方法に従って、下記表16の化合物を製造した。化合物16−2は、段階Aにおいて、3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(15−1)の代わりに、3−(R)−((4−3−(2−アミノ−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−ピペラジン−1−イル)−メチル)−2−フルオロベンズアミド(3−100)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0158】
【表16】

【0159】
化合物16−3は、16−2の製造過程のうち最後加水分解(hydrolysis)段階で生成された類縁物質でカラム精製しながら分離した。


H NMR(300MHz,CDCl)δ1.82(2H,m),2.18−2.30(4H,m),2.34(3H,s),2.54(2H,m),2.80(3H,m),3.56−3.65(5H,m),4.13(1H,m),4.84(1H,t),5.17(1H,m),5.61(1H,m),5.78(1H,m),5.84(1H,m),6.70(1H,m),7.18−7.41(8H,m),7.52(1H,m),7.64(1H,m),8.00(1H,m) MS(ESI)m/z725.6(MH+)
【0160】
実施例17:[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸(17−3)の合成

【0161】
段階A.(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−7)(250mg、0.364mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶かして、78℃に冷却した。この溶液に、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素(1.8mL、1.82mmol)を徐々に添加した。この溶液を徐々に40℃に昇温して、12時間撹拌した後、メタノール(10mL)を添加して、さらに20分間常温で撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムを添加して、乾燥した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、茶色発泡体(H NMR(300MHz,CDCl)δ2.20−2.33(2H,m),2.32(3H,s),2.49(2H,m),2.79(2H,m),3.50−3.62(2H,s),3.61(2H,s),4.19(1H,dd),4.42(1H,dd),4.51(1H,dd),5.42(2H,dd),6.29(1H,d),6.73−6.83(3H,m),7.05−7.26(3H,m),7.41(1H,m),7.55(1H,d))を得た。この発泡体をジクロロメタン(10mL)に溶かして、トリエチルアミン(66μl、0.545mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(80μl、0.400mmol)を順に添加した後、40℃で3時間撹拌した。この溶液をアンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1.5/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル200mg(収率71%)を得た。
【0162】
段階B.[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.13mmol)、炭酸カリウム(36mg、0.26mmol)、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル(38μl、0.26mmol)をDMF(1mL)に入れて、70℃で4時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離して濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色オイル51mg(収率44%)を得た。
【0163】
段階C.[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸(17−3)
[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(51mg、0.058mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリフルオロ酢酸(500μl、6.50mmol)を添加した後,常温で5時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、7/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体36mg(収率86%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.00−2.50(4H,m),2.25(3H,s),2.67(2H,m),3.30−3.62(4H,m),4.10−4.60(4H,m),4.81(1H,m),5.20−5.50(2H,m),6.34(1H,m),6.70(1H,m),6.77−6.87(2H,m),7.10−7.20(3H,m),7.34(1H,m),7.49(1H,d)
【0164】
上記の方法に従って、下記表17の化合物を製造した。化合物17−1は、段階Aにおいて、3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−7)の代わりに、3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(6−2)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物17−2は、段階Bにおいて、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステルの代わりに、相違するブロミドを用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0165】
【表17】

【0166】
実施例18:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(18)の合成

【0167】
段階A.[(R)−2−(3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−1−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[5−[4−(3−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(35mg、0.049mmol)、アジドトリブチルスズ(IV)(16μl、0.059mmol)をトルエン(1mL)に入れて、120℃で10時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、アジドトリブチルスズ(IV)(20μl、0.074mmol)をさらに添加して、120℃で2時間さらに撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、アンモニウムクロライド飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、6/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル20mg(収率54%)を得た。
【0168】
段階B.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(18)
[(R)−2−(3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−1−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg、0.027mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を添加した。この溶液を常温で4時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をprep−LC(溶離液:メタノール/0.1%のギ酸を含む蒸溜水、3/7−>95/5、15分間隔)で精製した後、真空下で乾燥させて、淡色オイル5mg(収率30%)を得た。
H NMR(300MHz,CDOD)δ2.40(3H,s),2.51−2.64(4H,m),3.07(2H,m),3.61(2H,m),3.94(2H,s),4.34(2H,m),4.62(1H,t),5.38(2H,d),7.32−7.56(9H,m),7.62(1H,d),8.01−8.04(2H,m) MS(ESI)m/z664.5(MH+)
【0169】
実施例19:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(19)の合成

【0170】
段階A.{(R)−2−[5−(4−クロロ−ブチリルアミノ)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[5−アミノ−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(42mg、0.089mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリエチルアミン(25μl、0.178mmol)、4−クロロ−ブチリルクロライド(11μl、0.097mmol)を順に添加した。この溶液を常温で2時間撹拌した後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、2/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル40mg(収率78%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.33(9H,s),2.17(2H,p),2.57(2H,t),3.63(2H,t),4.10(1H,m),4.34(1H,t),4.99−5.14(3H,m),5.47(1H,d),6.96(2H,m),7.24−7.39(6H,m),7.72(1H,s),8.65(1H,s)
【0171】
段階B.{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[5−(4−クロロ−ブチリルアミノ)−3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg、0.052mmol)、炭酸カリウム(30mg、0.217mmol)をDMF(1mL)に入れて、常温で6時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル25mg(収率90%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.34(9H,s),2.15(2H,p),2.51(2H,t),3.80(2H,m),4.03(1H,m),4.27(1H,m),4.98−5.13(3H,m),5.57(1H,d),6.97(2H,m),7.22−7.40(6H,m),7.62(1H,s)
【0172】
段階C.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(19)
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25mg、0.046mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、20/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、化合物19を15mg(収率75%)得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.13(2H,p),2.50(2H,t),3.74(2H,m),4.02(1H,dd),4.20(1H,dd),4.34(1H,dd),5.04(2H,s),6.96(2H,m),7.23−7.39(6H,m),7.57(1H,s)
【0173】
実施例20:1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(20)の合成

【0174】
段階A.[(R)−1,2−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ベンゼン
(R)−1−フェニル−エタン−1,2−ジオル(276mg、2mmol)とtert−ブチルジメチルシリルクロライド(663mg、4.4mmol)を混合した後、DMF(5mL)/THF(1.5mL)に溶解した。常温で撹拌しながらイミダゾール(408mg、6mmol)を入れて、12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエチルエーテル(20cc)で希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、蒸溜水、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムを添加して、約5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、残渣を真空下で乾燥させて、無色オイル450mg(収率62%)を得た。
【0175】
段階B.2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エタノール
[(R)−1,2−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ベンゼン(625mg、1.7mmol)をメタノール(3mL)に溶かして、常温で撹拌しながら塩化鉄(III)(276mg、1.7mmol)を徐々に入れた。反応を随時モニターして約25分程度に反応が完了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。この溶液をエチルエーテルで抽出し、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、約5分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、16/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル270mg(収率63%)を得た。
【0176】
段階C.3−[(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エタノール(85mg、0.337mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、トリエチルアミン(61μl、0.44mmol)、メタンスルホニルクロライド(27μl、0.35mmol)を順に添加した。この溶液を常温で20分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。この溶液に硫酸ナトリウムを添加して、乾燥させた後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、30分間真空乾燥して、メタンスルホン酸(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エチルエステルを得た。メタンスルホン酸(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エチルエステル、1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(5−3)(60mg、0.112mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.560mmol)をDMF(1ml)に入れて、窒素雰囲気下、70℃で12時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、5/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体83mg(収率97%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ−0.23(3H,s),−0.11(3H,s),0.80(9H,s),2.25(2H,m),2.33(3H,s),2.47(2H,m),2.80(2H,m),3.50−3.70(2H,m),3.62(2H,s),3.83(1H,dd),4.36(1H,dd),5.13(1H,dd),5.26−5.50(2H,m),6.30(1H,d),6.73(1H,m),7.16−7.43(7H,m),7.53(1H,d)
【0177】
段階D.1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(20)
3−[(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フェニル−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(83mg、0.108mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶かして、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液中220μl、0.220mmol)を添加した後、窒素雰囲気下、常温で12時間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、ジクロロメタンを添加して抽出し、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体50mg(70%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.26(2H,m),2.34(3H,s),2.51(2H,m),2.81(2H,m),3.60(2H,m),3.63(2H,s),3.88(1H,d),4.26(1H,s),4.28(1H,d),5.02(1H,m),5.41(2H,s),6.31(1H,d),6.73(1H,m),7.20−7.48(7H,m),7.55(1H,d)
【0178】
実施例21:4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−ブタン酸(21)の合成

【0179】
段階A.4−ブロモ−2−ヒドロキシ−ブタン酸メチルエステルの合成
5−(2−ブロモ−エチル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−オン(Tetrahedron Letters、1997,38,28,4935に開示された方法で合成)(93mg、0.416mmol)をトルエン(0.5mL)に溶かして、p−TsOH.HO(8mg、0.0415mmol)とメタノール(0.5mL)を入れた後、常温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮して、オイル68mgを得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.98(1H,m),2.34(1H,m),2.96(1H,d),3.56(2H,m),3.82(3H,s),4.37(1H, pentet)。
【0180】
段階B.4−(2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−ブタン酸(21)の合成
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(3−66)(60mg、0.0918mmol)と4−ブロモ−2−ヒドロキシ−ブタン酸メチルエステル(54mg、0.275mmol)をアセトニトリル(1.5mL)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(24μl、0.182mmol)を添加した。90℃で一晩撹拌して冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れてジクロロメタンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮した後、残渣をEtOAc/ヘキサン/ジクロロメタン(2/1/1)溶液でPrepTLC精製して、化合物15mg(収率21%)を得た。これをメタノール0.5(mL)に溶かして、1N−NaOH水溶液(0.12ml、0.117mmol)を添加した後、常温で3時間撹拌した。0.2N−HCl水溶液を徐々に入れながら白色沈殿物を生成した。ジクロロメタン/メタノール混合液で三回抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)溶液でシリカゲルクロマトグラフィー精製して、化合物21を7mg(収率48%)得た。
H NMR(300MHz,CDOD)δ1.88−2.04(2H,m),2.31(2H,t),2.39(3H,s),2.46(1H,d),2.58(1H,d),2.84(2H,m),2.92(2H,m),3.54(2H,m),3.66(2H,s),3.91(2H,q),4.34(2H,m),4.46(1H,m),4.60(1H,m),5.38(2H,s),6.49(1H,d),6.93(1H,d),7.32−7.41(6H,m),7.51(2H,m),7.61(2H,d) MS(ESI)m/z756.5(MH+)。
【0181】
実施例22:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[3−ヒドロキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(22)の合成

【0182】
段階A.{(R)−2−[5−(4−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−ベンジル−ピペラジンe−2−カルボン酸エチルエステル(Synthesis 11 1992 1065−1067/4 1991 318−319に従って合成)(500mg、2.01mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かした後、窒素雰囲気下、0℃でリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH)(1.0M THF溶液中4mL、4.02mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で2時間撹拌した後、さらに0℃に冷却して、水(100μl)、1N NaOH水溶液(100μl)、水(300μl)を順に徐々に添加して、白色のスラリーを生成した。これに炭酸カリウムを少量添加した後、常温で20分間撹拌して、綿でろ過した。ろ過液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、(1−ベンジル−ピペラジン−2−イル)−メタノールを290mg(白色固体、収率70%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.28(1H,m),2.49(1H,m),2.87(2H,m),3.01(2H,m),3.34(1H,d),3.49−3.65(2H,d),4.02(1H,dd),4.07(1H,d),7.25−7.32(5H,m))
【0183】
(1−ベンジル−ピペラジン−2−イル)−メタノール(200mg、0.97mmol)、{(R)−2−[5−ブロモ−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.083mmol)、アセトニトリル(1mL)をマイクロ波用ベッセルに入れて、120℃で3時間マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル20mg(収率33%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.37(9H,s),2.23(1H,m),2.34(3H,s),2.41−2.66(2H,m),2.85(1H,m),3.16(1H,m),3.49(1H,m),3.72(1H,m),3.93−4.15(3H,m),4.21(1H,m),5.03(1H,m),5.42(2H,dd),5.74(1H,m),7.21(2H,m),7.18−7.26(10H,m),7.54(1H,d)
【0184】
段階B.{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[5−(4−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg、0.028mmol)をメタノール(2mL)に溶かした後、窒素雰囲気下で10%パラジウム/カーボン(5mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で3時間撹拌した。反応液を綿でろ過してパラジウム/カーボンを除去し、ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させて、{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【0185】
段階C.((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[3−ヒドロキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.028mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かして、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10μl、0.056mol)、2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−フラン(7.6mg、0.034mmol)を順に添加して、常温で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/2/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色オイル17mg(収率77%)を得た。
【0186】
段階D.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[3−ヒドロキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(22)
((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[3−ヒドロキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17mg、0.022mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl、1.30mmol)を添加した。この溶液を常温で1時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体12mg(収率81%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.29(3H,s),2.50(3H,m),2.86(2H,m),3.50−3.76(3H,m),3.95(2H,m),4.04(2H,m),4.21(1H,t),4.36(1H,dd),5.40(2H,dd),6.30(1H,s),6.73(1H,s),7.22(2H,m),7.33(2H,t),7.40(3H,m),7.54(1H,d) MS(ESI)m/z684.4(MH+)
【0187】
実施例23:3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(23−1)の合成

【0188】
段階A.{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−ピペラジン−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2−2)(30mg、0.054mmol)をDMF(1mL)に溶かして、炭酸カリウム(15mg、0.108mmol)、KI(1.3mg、0.0081mmol)、(2−ブロモ−エチル)−ベンゼン(11.0mg、0.059mmol)を順に添加した。この溶液を80℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、蒸溜水で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、1/1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル25mg(収率70%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.35(9H,s),2.22(2H,m),2.44(3H,s),2.49(2H,m),2.63(2H,t),2.82(2H,t),2.88(2H,m),3.62(2H,m),4.04(1H,dd),4.25(1H,t),5.01(1H,m),5.01−5.36(2H,dd),5.84(1H,m),6.89(2H,t),7.17−7.40(11H,m)
【0189】
段階B.3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(23−1)
{(R)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25mg、0.038mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(70mL、0.91mol)を添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させた。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体12mg(収率57%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.20(2H,m),2.42(3H,s),2.50(2H,m),2.61(2H,dd),2.81(2H,dd),2.89(2H,m),3.58(2H,m),4.05(1H,dd),4.20(1H,t),4.36(1H,dd),5.22(2H,dd),5.84(1H,m),6.89(2H,t),7.19−7.41(11H,m)
【0190】
上記の方法に従って、下記表23の化合物を製造した。化合物23−2〜23−9は、段階Aにおいて、(2−ブロモ−エチル)−ベンゼンの代わりに様々な含臭素化合物を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0191】
【表23】

【0192】
実施例24:4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸(24−1)の合成

【0193】
段階A.(R)−tert−ブチル(2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−5−(4−(3−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート
(R)−メチル3−((4−(3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンゾエート(化合物3−72の前駆体)(35mg)と2.0Mのメチルアミンメタノール溶液(5mL)を密閉管(sealed−tube)に入れて、90℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、30/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル28mg(収率78%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.35(9H,s),2.19(2H,m),2.35(3H,s),2.50(2H,m),2.77(2H,m),3.04(3H,d),3.56(2H,s),3.64(2H,m),4.07(1H,m),4.28(1H,m),5.04(1H,m),5.41(2H,m),5.77(1H,d),6.28(1H,m),7.17−7.42(8H,m),7.48−7.56(2H,m),7.68−7.71(1H,m),7.73(1H,s)
【0194】
段階B.(R)−3−((4−(3−(2−アミノ−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド(24−1)
(R)−tert−ブチル(2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−5−(4−(3−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート(28mg)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl)を添加した。この溶液を常温で3時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、7/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体15mg(収率63%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ2.18(2H,m),2.33(3H,s),2.47(2H,m),2.75(2H,m),3.04(3H,d),3.55(2H,s),3.61(2H,m),4.06(1H,m),4.19(1H,m),4.37(1H,m),5.40(2H,s),6.32(1H,m),7.19−7.25(2H,m),7.29−7.43(6H,m),7.47(1H,m),7.54(1H,m),7.70(1H,m),7.73(1H,s)
【0195】
上記の方法に従って、下記表24の化合物を製造した。化合物24−2は、段階Aにおいて、メチルアミン溶液の代わりにエチルアミン溶液を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【0196】
【表24】

【0197】
実施例25:(R)−3−(2−アミノ−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−5−(4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(25−1)の合成

【0198】
段階A.(R)−tert−ブチル−(2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン−1−オール100μl(0.416mmol)をジクロロメタン2mLに溶かして、トリエチルアミン69μl(1.2eq)、メタンスルホニルクロライド36μl(1.1eq)を順に添加した後、常温で30分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、濃縮して無色オイルを得た。このオイル60μl、(R)−tert−ブチル(2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート30mg(0.049mmol)、炭酸カリウム21mg(0.149mmol)をアセトニトリル2mLに入れて、80℃で7時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、この残渣をprep−TLC(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、1/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル8mg(収率21%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.36(9H,s),1.77(2H,m),2.14(4H,m),2.36(3H,s),2.42(2H,m),2.53(2H,m),2.75(2H,m),3.61(2H,m),4.05(1H,m),4.28(1H,m),5.01(1H,m),5.33(1H,m),5.51(1H,m),5.82(1H,d),7.19−7.44(7H,m),7.55(1H,m)
【0199】
段階B.(R)−3−(2−アミノ−2−フェニルエチル)−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−5−(4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(25−1)
(R)−tert−ブチル−(2−(3−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−(4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル)−1−フェニルエチル)カーバメート(8mg)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(100μl)を添加した。この溶液を常温で2時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、10/1)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル4mg(収率58%)を得た。
H NMR(300MHz,CDCl)δ1.75(2H,m),2.12(4H,m),2.33(3H,s),2.40(2H,t),2.49(2H,m),2.76(2H,m),3.56(2H,m),4.06(1H,m),4.21(1H,m),4.37(1H,m),5.41(2H,s),7.20−7.26(2H,m),7.30−7.43(5H,m),7.55(1H,m)
【0200】
上記の方法に従って、下記表25の化合物を製造した。化合物25−2は、段階Aにおいて、4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン−1−オールの代わりに2−(2−ブロモエトキシ)−1,1,1−トリフルオロエタンを用いて、メシレートの製造過程を省略することを除き、同様の工程で製造した。
【0201】
【表25】

【0202】
[試験例1]GnRH受容体膜結合分析実験
反応には、GnRH受容体を安定してトランスフェクトしたCHO−K1細胞から分離した膜製剤(PerkinElmer)を利用した。反応は、25mM Hepes(pH7.4)、10mM MgCl、1mM CaCl、0.5% BSA、pH7.4の組成の結合バッファーに、0.2nMの[125I]で標識されたD−Trp−LHRHペプチド、1μg/250μl/wellのGnRH受容体膜製剤、及び0.1nM〜100nMの多様な濃度の競争物質を添加することにより開始された。27℃で1時間の反応を経て、真空吸引してフィルター(Fitermat A、PerkinElmer)に結合させた後、50mM tris−HClバッファー液に数回洗浄して反応を終了させた。フィルターにおける放射能は、Microbeta2 trilux(PerkinElmer)を利用して測定した。測定された放射能量に基づいて競争物質の結合阻害率(%)を求めた後、Prism(GraphPad、Inc.)を利用して非線形最小二乗回帰法でIC50値を計算した。表26は、前記GnRH受容体膜結合分析を用いた際に100nM以下のIC50を有する化合物の番号を示している。
【0203】
【表26】

【0204】
[試験例2]GnRH受容体に拮抗効果を確認するための遺伝子発現検索実験
二重転移細胞株(pcDNA3.1/GnRH受容体とpGL4/NFATプロモータ(promoter)が転移されたHEK293細胞)を用いた。GnRH−R reporter assayを遂行するために、二重転移細胞株を3x10 cells/wellの密度で培地(DMEM、10% FBS、1% Penicillin−Streptomycin)で希釈した後、ポリリジンがコーティングされたwhite−clear bottom 96−ウェルプレートに入れて24時間恒温培養した。その後、無血清培地(DMEM、1% Penicillin− Streptomycin)に変更して、12時間以上恒温培養して反応に用いた。テストするGnRH拮抗剤を細胞に添加した後、1時間恒温培養して、リガンド(leuprolide acetate、Sigma社)を入れて6時間さらに恒温培養した。その後、Luciferase assay system(Promega、Cat.No.E1500)試薬を用いて反応させた後、Luminometer(PerkinElmer、VICTOR3TM、1420 Multilabel Counter)で発光度を測定した。
【0205】
それぞれのサンプルを6−用量水準で分析し、測定された発光度に基づいて競争物質の結合阻害率(%)を求めた後、Prism(GraphPad、Inc.)を利用して非線形最小二乗回帰法でIC50値を計算した。化学式Iの化合物のうちいくつかの化合物は1μM以下のIC50を示し、いくつかの化合物は100μM以下のIC50を有する。表27はその例を示している。
【0206】
【表27】

【0207】
[試験例3]経口吸収性の確認実験
1)経口投与による薬物濃度を測定するための試料の製作
実験動物として、一晩絶食させたSD系ラット(Charles River Japan、雄、8週齢、220−270g)を用いた。試験化合物25〜30mgに対して、ポリエチレングリコール400(PEG400)20%と0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液80%を加えて溶解し、4μmol/mLの溶液を調製した。ラットの体重を測定して、試験化合物を40μmol/kgの用量(約25〜30mg/kg)でラット用のゾンデ及び3mLシリンジを用いて経口投与した。採血時間は、経口投与後20、40、60、120、240、360分であった。血液を遠心分離した血漿を、血中薬物濃度を測定するための試料とした。
【0208】
2)薬物濃度の測定
前記1)により得られた血漿0.03mLにメタノール0.09mLを加え、強く混和してタンパク質を沈殿させて除去した後、その上層0.005mLを取ってLC/MS/MSに注入した。
【0209】
LC
装置:Shiseido Nanospace SI−2
カラム:Shiseido capcelpack C18、MG3、5um、2.0mm I.Dx50mm
移動相:10mMぎ酸アンモニウム(pH4.0)とアセトニトリルを3:7とした。
カラム温度:45
流速:0.25ml/min
MS/MS
装置:API4000
イオン化方法:ESI
【0210】
【表28】

【0211】
【表29】

【0212】
表27、28、29において、対照化合物1は特許US7,056,927B2に記載の実施例1の化合物である。
【0213】
以上の結果から、本発明の化合物は、対照化合物に比べ経口投与による血中動態が優れていることが分かった。例えば、本発明の化合物は、最大血漿中濃度(Cmax)が約9倍〜12倍以上高くて、血中移行性が良好であり、また、8時間まで血漿中薬物を分析して得たAUC(Area under the curve)は26倍〜38倍増加して、優れた持続性も示した。従って、経口投与で十分な薬効を期待することができ、持続性製剤としての可能性も示している。
【産業上の利用可能性】
【0214】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤として有用な化合物に関するものであって、性ホルモンに係る様々な症状、例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、思春期早発症、生殖腺ステロイド−依存性新生物(前立腺癌、乳癌、卵巣癌など)下垂体性腺刺激細胞腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊及び不妊(例えば、試験管内受精などの補助的な生殖治療法)などの治療に用いられることができる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式Iの構造を有する化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
[化学式I]


(上記化学式I中、
Xは、Nを一つ以上含む非芳香族複素環または置換された非芳香族複素環であり、
Yは、−(CR9aR9b)r−Z−Rであり、
Bは、−NRRまたは−ORであり、
rは、0、1、2または3であり、
nは、2、3または4であり、
Zは、直接結合であるか、−O−、−S−、−NR11−、−SO−、−SO−、−OSO−、−SOO−、−SONR11−、−NR11SO−、−CO−、−COO−、−OCO−、−CONR11−、−NR11CO−、−NR11CONR11a−、−OCONR11−または−NR11COO−であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、


Eは、−O−、−S−または−NR8−であり、
R及びRは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−(CR1aR1b)s−R12または−COOR13であるか、
R及びRは、(C1−C5)アルキレンで連結されて複素環または置換された複素環を形成し、前記アルキレンの−CH−は−C(=O)−で置換されることができ、sは1、2、3または4であり、
R3a及びR3bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−COOR13または−CONR13R14であるか、
R3a及びR3bは、これらに結合された炭素原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成するか、
R3a及びこれに結合された炭素原子は、R及びこれに結合された窒素原子とともに複素環または置換された複素環を形成して、
Rは、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、置換された(C1−C6)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、シアノまたはニトロであり、
Rは、水素、(C1−C10)アルキル;置換された(C1−C10)アルキル;(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルであり、
R7は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは置換された(C3−C10)環状アルキルであり、
R8は、水素、−SOR10、シアノ、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキルであり、
R1a、R1b、R9a及びR9bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;アシル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−COOR13−または−CONR13R14−であるか、
R1aとR1b、R9aとR9bは、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
R12は、−COOHまたは酸同位体(acid isostere)であり、
R10、R11、R11a、R13及びR14は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C1−C10)アルキルアミノ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルであるか、
R13とR14は、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
前記複素環、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルアルキルは、N、O及びSから選択された一つ以上のヘテロ原子を含み、
前記「置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C10)アルキルアミノ、ジ(C1−C10)アルキルアミノ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、ハロ(C1−C10)アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSORb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)Ra、−OS(=O)Ra及び−S(=O)ORaからなる群から選択される一つ以上の置換体で置換されることを意味し、
Ra及びRbは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C1−C10)アルキル、ハロ(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは−(CH)zC(=O)Rcであり、
zは、1、2、3または4の整数であり、
Rcは、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキルまたは(C1−C10)アルコキシである。)
【請求項2】
Xは、DにNを介して連結された5〜6員環の非芳香族複素環であり、
Yは、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキル、−OR、−NR、−SOR、−CORまたは−COORであり、
Bは、−NRRまたは−ORであり、
nは、2、3または4であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、


R及びRは、水素、−(CH)sCOH、−(CH)sP(=O)(OEt)(OH)、−(CH)sPOHまたは−(CH)sSOHであり、
sは、1、2、3または4であり、
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素;(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロ環または置換された(C1−C20)ヘテロ環であり、
Rは、水素またはメチルであり、
Rは、水素、(C1−C10)アルキル;(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキルまたは置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキルであり、
R11は、水素、(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C10)アルキル、(C3−C10)環状アルキル、置換された(C3−C10)環状アルキル、(C6−C12)アリール、置換された(C6−C12)アリール、(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、置換された(C6−C12)アリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロアリール、置換された(C1−C20)ヘテロアリール、(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、置換された(C1−C20)ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、(C1−C20)ヘテロ環、置換された(C1−C20)ヘテロ環、(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルまたは置換された(C1−C20)ヘテロ環(C1−C10)アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項3】
下記化学式II〜Vから選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
[化学式II]


[化学式III]


[化学式IV]


[化学式V]


(B、R、R、R3a、R3b、R、R、B、X、Y及びnは、請求項1における定義と同じ意味を有する。)
【請求項4】
下記化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−ピペリジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−{4−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−p−トリル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−{4−[2−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−フェニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−{4−[2−(2−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−{4−[2−(3−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−フェニル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(R)−(3−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(S)−(3−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
4−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2´]ビピラジニル−4−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(2−ピリジン−3−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[3−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(3−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(3−ベンジル−ピロリジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−ピリジン−3−イル−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−モルホリン−4−イル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(4−フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ナフタレン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,3−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,5−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,6−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,4−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,5−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2,4,6−トリメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2,3,4−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(3−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[3−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1,6−ジメチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1,6−ジメチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1,6−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1,6−ジメチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−キノリン−8−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾチアゾール−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(3H−イミダゾール−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−[4−(2−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−[4−(3−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−安息香酸;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンズアミド;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−(2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−2−オキソ−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(4−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピラジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−チアゾール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−チアゾール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−チアゾール−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(S)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(S)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−オキサゾール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−イソオキサゾール−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリジン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
4−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(4−フラン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−(4−フラン−3−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(5−クロロ−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−チオフェン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンズアミド;
3−(2−アミノ−2−o−トリル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[2−アミノ−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−(2−アミノ−2−m−トリル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[2−アミノ−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸モノエチルエステル;
[3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−ホスホン酸モノエチルエステル;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フラン−2−カルボン酸;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸;
[3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−ホスホン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(3−メタンスルホニル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フラン−2−カルボン酸メチルエステル;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フラン−2−カルボニトリル;
5−[4−(3−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フラン−2−カルボン酸アミド;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イル−メチル}−フラン−2−カルボン酸メチルアミド;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イル−メチル}−フラン−2−カルボン酸ジメチルアミド;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
[2−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸;
(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル;
3−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル;
4−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸エチルエステル;
4−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸;
3−(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸;
(3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸;
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−1−スルホン酸;
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−1−スルホン酸;
[2−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−{4−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[2−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−ブタン酸;
3−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−安息香酸;
4−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−安息香酸;
((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−酢酸;
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸;
5−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸;
3−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸;
1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
(E)−4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブト−2−エン酸;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[3−ヒドロキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−1−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−2−カルボン酸;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
[2−((R)−1−アミノ−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(2−フルオロ−3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−1−(3−フルオロ−5−メチル−フェニル)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−((R)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(4−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−(4−ピリミジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−2−フルオロ−ベンズアミド;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−オキソ−6H−ピラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−7−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
酢酸3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−フェニルエステル;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
2−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−6−フルオロ−ベンゾニトリル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−(4−ベンゾフラン−4−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−5−[4−(5−tert−ブチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−プロピル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−4−メチル−ペンチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((S)−2−アミノ−3−メトキシ−プロピル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−3−メトキシ−プロピル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−(2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[4−(3−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−{(R)−2−[5−[4−(3−シアノ−2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
4−{(R)−2−[5−[4−(2−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−3−[(R)−2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−エチル]−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
4−{(R)−2−[5−[4−(3−カルバモイル−2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
2−フルオロ−3−(4−{1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−3−[(R)−2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−2−フェニル−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル}−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−N−メチル−ベンズアミド;
3−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−N−エチル−ベンズアミド;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−ペンチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
5−{4−[3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル]−ピペラジン−1−イルメチル}−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−[4−(3−メタンスルフィニル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−[(R)−2−アミノ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−[(R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
(R)−1−(2−アミノ−2−フェニル−エチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−(2,6−ジフルオロベンジル)−4,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[(R)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[(S)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
4−((R)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−2−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−[4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン;
3−((S)−2−アミノ−2−フラン−2−イル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
3−((S)−2−アミノ−2−チオフェン−3−イル−エチル)−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[(R)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−((R)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−5−[(S)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
4−((S)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−フラン−2−イル−エチルアミノ)−ブタン酸;及び
4−((S)−2−{3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル}−1−チオフェン−3−イル−エチルアミノ)−ブタン酸。
【請求項5】
請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項6】
請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体性腺刺激細胞腺腫、良性前立腺肥大症、または子宮筋腫の治療用の医薬組成物。
【請求項7】
請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子宮類線維腫または思春期早発症の治療用の医薬組成物。
【請求項8】
請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、避妊用の医薬組成物。
【請求項9】
請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、エリテマトーデス(erythematosus)、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、単腎症または睡眠障害の治療用の医薬組成物。

【公表番号】特表2013−511514(P2013−511514A)
【公表日】平成25年4月4日(2013.4.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−539815(P2012−539815)
【出願日】平成22年11月19日(2010.11.19)
【国際出願番号】PCT/KR2010/008194
【国際公開番号】WO2011/062437
【国際公開日】平成23年5月26日(2011.5.26)
【出願人】(512132457)エスケー ケミカルス シーオー., エルティーディー. (1)
【氏名又は名称原語表記】SK CHEMICALS CO., LTD.
【Fターム(参考)】