説明

サイトカイン異常産生又は接着作用の亢進に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤

【課題】本発明は、サイトカイン異常産生又は接着作用の亢進に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤を提供する。
【解決手段】本発明の薬剤は、6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸又はその塩を含有する。サイトカイン異常産生又は接着作用の亢進に伴う疾患は、ブドウ膜炎、エンドトキシンショック、ARDS、熱傷、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、SIRSからの臓器不全への移行、多臓器不全、高γグロブリン血症、SLE、多発性硬化症、癌転移抑制、モノクローナルB細胞異常症、ポリクローナルB細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症及び肝炎を含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、サイトカイン異常産生又は接着作用の亢進に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤に関する。
【背景技術】
【0002】
生体の免疫応答、炎症反応、造血反応等の生体機能の発現を抑制する蛋白因子として数多くのサイトカインが発見され、その構造や作用が解明されるにつれて、該サイトカインの作用が免疫系に限らず、生体の様々な機能に影響を及ぼし、生体の発生、分化、恒常性維持や病態生理とも関連深いことが明らかにされつつある。
【0003】
サイトカインとしては、TNF−α、IL−1β、IL−6、IFN−γ等多数知られており、各種薬理作用を有することも知られている。
【0004】
上記サイトカインの内でTNF(Tumor Necrosis Factor:腫瘍壊死因子)−αは、抗腫瘍性のサイトカインとして発見され、抗癌剤として期待されたが、その後、悪液質誘発因子であるカケクチンと同一であることが判明し、IL−1等の他のサイトカインの産生刺激作用や、線維芽細胞に対する増殖作用、エンドトキシンショック誘発作用、内皮細胞の白血球接着蛋白であるICAM−1、ICAM−2(Intercellular adhesion molecules)、ELAM(Endothelial Leukocyte adhesion molecule-1 )等を増加させて白血球が内皮細胞に付着するのを促進する作用、骨吸収の作用、軟骨破壊作用等の関節炎の成因作用等が報告されている〔非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5〕。
【0005】
更に、細菌や寄生虫の感染症では、血液中や髄液中のTNFの濃度が上昇すると報告されている〔非特許文献6、非特許文献7〕。
【0006】
また、慢性関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis; RA)でも、関節液中や血清中にTNF活性が認められ、この活性はTNF−α活性であると報告されている〔非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10、非特許文献11、非特許文献12〕。
【0007】
また、重篤な呼吸器疾患であるARDS(Acute Respiratory Distress Syndrom: 急性呼吸促迫症候群)患者の喀痰中でもTNF濃度が上昇していることが報告され〔非特許文献13〕、ウィルス性肝炎の劇症化にもTNFが関与するとされている〔非特許文献14〕。
【0008】
また、急性心筋梗塞のような心筋虚血時に血液中のTNF−αの濃度が高くなっていることが報告されており〔非特許文献15〕、このような病態におけるTNF−αの関与が示唆されている〔非特許文献16〕。更に最近、TNF−αが心筋収縮力を抑制することが報告されている〔非特許文献17、非特許文献18〕。
【0009】
しかるに、現在、上記慢性関節リウマチ、エンドトキシンショックやARDS等の各疾患に対して満足できる結果を奏する化学療法剤は、未だ開発されておらず、ステロイド剤や抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、抗生物質等が対症療法的に適用されているに過ぎない。また、上記の通り、これら各疾患と、TNF−αの濃度上昇や活性上昇とが、深い関連を持つことが示唆されるに至り、最近TNF−α抗体等のこれらの疾患治療への適用も試みられつつあるが、これらも尚、満足な結果を得られるには至っておらず、斯かる各疾患の治療のための、殊にTNF−αの過剰産生を抑制できる新しい作用機序による薬剤の開発が当業界で要望される現状にある。
【0010】
IL−6は、抗原刺激により、活性化されたB細胞は増殖し、抗体産生細胞へと分化するが、その分化に関与するサイトカインとして知られている。
【0011】
該IL−6は、B細胞の抗体産生系に重要な役割を果たしているだけでなく、T細胞に増殖分化誘導することや、肝細胞に作用して急性期の蛋白の合成を誘導すること、造血系細胞に対して多分化能コロニー形成を促すこと等、免疫系だけでなく造血系、神経系、肝等の生体防御系の重要な因子であることが明らかである。
【0012】
IL−6が関与していると考えられる疾患としては、高γグロブリン血症、慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス(SLE)等一連の自己免疫疾患、モノクローナルB細胞異常症(ミエローマ等)、ポリクローナルB細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン(Castleman)症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症等が挙げられる。
【0013】
IL−1βは多様な生理活性が知られており、斯かる活性としては具体的には、腫瘍細胞抑制作用、活性化T細胞よりのサイトカイン産生亢進作用、繊維芽細胞、滑膜細胞及び血管内皮の増殖作用、細胞の異化作用及び発熱作用、活性化B細胞の分化作用、NK活性の増強作用、好中球接着作用、炎症に対する作用、放射線障害防止作用等が挙げられる。
【0014】
IL−1βの産生が亢進し、過剰に生産される状態になった場合、種々の疾患の原因となることが考えられる。例えば、慢性関節リウマチ、種々の慢性炎症性疾患等が挙げられる。
【0015】
IFNには種々の生物活性が知られており、実際、IFNは、多くの疾患で組織中や血液中に検出される。IFNが病態形成に強く関与していると考えられる疾患には、ウィルス感染症、ウィルス以外の微生物による感染症、慢性関節リウマチ、SLE等の膠原病、I型アレルギー、ブドウ膜炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、動脈硬化、糖尿病、劇症肝炎、悪性腫瘍、川崎病、皮膚・粘膜の創傷治癒等が挙げられる〔非特許文献19〕。
【0016】
また、好中球は生体において侵入した外敵に対し、遊走反応、貧食作用、活性酸素の産生、リソゾーム酵素の放出によって殺菌作用を発現する。ところが、各組織の虚血・再灌流時或いは急性の炎症時において、好中球が血管内皮細胞に接着し組織に浸潤することが、その後の組織障害の発端となることが知られている。
【0017】
上記のようにサイトカインの異常産生等により、各種サイトカインが過剰な状態になった場合には種々の疾患の原因となることが知られており、サイトカインの異常な状態を改善して各種の疾患を予防乃至治療することが望まれている。
【0018】
また、好中球の血管内皮細胞の接着による組織障害を抑制する薬剤が望まれている。
【0019】
一般式
【0020】
【化1】

【0021】
〔式中R1はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル基を示す。R2は基
【0022】
【化2】

【0023】
[ここでR3は、同一又は異なって、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、基−(A)l−NR45(Aは低級アルキレン基を示す。R4及びR5は、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。lは0又は1を示す。)、水酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基置換低級アルコキシ基を示す。mは1〜3の整数を示す。]又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を1〜2個有する複素環残基を示す。該複素環上には、カルボキシル基及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい。〕
で表されるチアゾール誘導体及びその塩のうち一部の化合物は、例えば特許文献1や特許文献2に記されているように公知の化合物であり、また斯かるチアゾール誘導体又はその塩が活性酸素抑制剤として有用であることもよく知られた事実である。
【特許文献1】特開平5−51318号公報
【特許文献2】特開平6−65222号公報
【非特許文献1】Beutler,B., et al., Nature, 316, 552-554(1985)
【非特許文献2】Peetre,C., et al., J.Clin.Invest., 78, 1694-1700(1986)
【非特許文献3】Kurt-Jones,E.A., et al., J.Immunol., 139, 2317-2324(1987)
【非特許文献4】Bevilacqua,M.P., et al., Science, 241, 1160-1165(1989)
【非特許文献5】Akatu,K. & Suda,T., Medical Practice, 8 (9) 1393-1396(1991)
【非特許文献6】Mituyama,M.,医学のあゆみ, 159 (8) 467-470(1991)
【非特許文献7】Nakao,M., 医学のあゆみ, 159 (8) 471-474(1991)
【非特許文献8】Saxne,T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041(1988)
【非特許文献9】Chu,C.Q., et al., Arthritis Rheum.,34, 1125-1132(1991)
【非特許文献10】Macnaul,K.L., et al., J.Immunol., 145, 4154-4166(1990)
【非特許文献11】Brennan,F.M., et al., J.Immunol.,22, 1907-1912(1992)
【非特許文献12】Brennan,F.M., et al., Bri.J.Rheum., 31, 293-298(1992)
【非特許文献13】Millar,A.B., et al., Nature, 324, 73(1986)
【非特許文献14】Muto,Y., et al., Lancet, ii, 72-74(1986)
【非特許文献15】Latini,R.,et.al.,J.Cardiovasc.Pharmacol., 23,1-6(1994)
【非特許文献16】Lefer,A.M.,et.al.,Science,249 ,61-64(1990)
【非特許文献17】Finkel,M.S.,et.al.,Science, 257 ,387-389(1992)
【非特許文献18】Pagani,D.F.,et.al.,J.Clin.Invest., 90,389-398(1992)
【非特許文献19】医学のあゆみ、174(14),p1077,1995
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0024】
本発明の目的は、上記当業界の要望に合致するサイトカインの異常産生を抑制し又は好中球の血管内皮細胞の接着を抑制する薬剤、即ちサイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0025】
本発明者は、上記一般式(1)で表されるチアゾール誘導体及びその塩の薬理作用につき更に検討を重ねた結果、これらチアゾール誘導体及びその塩が上記本発明の目的に合致する作用機序によるサイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤になり得ることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【0026】
本発明によれば、上記一般式(1)で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有することを特徴とするサイトカイン産生抑制剤が提供される。
【0027】
また、本発明によれば、上記一般式(1)で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有することを特徴とする接着抑制剤が提供される。
【0028】
また、本発明によれば、上記一般式(1)で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有することを特徴とするTNF−α産生抑制剤が提供される。
【0029】
上記一般式(1)で表されるチアゾール誘導体の中でも、6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸が好適である。
【0030】
本発明サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤において、有効成分とする一般式(1)で表わされるチアゾール誘導体及びその塩のうちのある種の化合物並びにこれらの製法については、上記した通り特許文献1や特許文献2に記載されており、該チアゾール誘導体が活性酸素抑制剤として有用であることも公知である。しかるに、本発明に係わるサイトカイン産生抑制効果及び接着抑制効果は、上記チアゾール誘導体の活性酸素抑制作用とは関連がなく、勿論、該活性酸素抑制作用からは予測できるものではない。
【0031】
本発明のサイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤は、サイトカイン産生異常、特にTNF−α、IL−1β、IL−6、IFN−γ等の産生異常に伴う各種疾患又は接着作用の亢進状態に伴う各種疾患に有効である。特に慢性関節リウマチ、エンドトキシンショック、胃液等の誤飲や毒性ガス又は敗血症等に起因するARDS、熱傷、喘息等の各疾患、心筋虚血状態である心筋梗塞、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、虚血性心筋症等の慢性心不全等の予防乃至治療剤として、冠動脈バイパス手術(CABG)時や人工心肺使用時の虚血再灌流障害、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全(重症急性膵炎、DIC等)への移行、肝臓癌等の肝切除後の肝不全や重傷急性膵炎等に起因する多臓器不全、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症等一連の自己免疫疾患、癌転移抑制、移植時による拒絶反応抑制、モノクローナルB細胞異常症(ミエローマ等)、ポリクローナルB細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、糖尿病、敗血症、動脈硬化、血管炎、肝炎等の炎症性疾患の予防乃至治療剤として、好適に使用され得る。
【0032】
適応症に関する文献を以下に列挙する。
(1)移植に関する文献
(a)Kojima, Y. et al., (1993) Cardiovasc. Surg., 1,577-582
(b)Yamataka, T et al., (1993) J. Pediatr. Surg., 28,1451-1457
(c)Stepkowshi, S.M. et al., (1994) J Immunol., 153,5336-5346。
(2)喘息に関する文献
(a)Ohkawara, Y. et al., (1995) Am J. Respir. Cell Mol. Biol., 12,4-12
(b)Chihara, J. et al., (1995) Immunol. Lett., 46,241-244
(c)Hakansson, L. et al., (1995) J. Allergy Clin. Immunol., 96,941-950。
(3)動脈硬化に関する文献
(a)Poston, R.N. et al., (1992) Am. J. Pathol., 140,665-673
(b)Ross,P., (1993) Nature, 362,801-809
(c)Li, H. et al., (1993) Arterioscler. & Thromb., 13,197-204
(d)Walpola, P.L. et al., (1995) Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15,2-10。
(4)癌転移に関する文献
(a)Garofalo, A. et al., (1995) Cancer Res., 55,414-419
(b)Gardner, M.J. et al., (1995) Cancer Lett., 91,229-234。
(5)糖尿病に関する文献
(a)McLeod, D.S. et al., (1995) Am. J. Pathol, 147,642-653
(b)Schmidt, A.M. et al., (1995) J. Clin. Invest., 96,1395-1403
(c)Jakubowski, A. et al., (1995) J.Immunol., 155,938-946。
(6)多発性硬化症に関する文献
(a)Dore-Duffy, P. et al., (1993) Adv.Exp. Med. Biol., 331,243-248
(b)Mizobuchi, M. and Iwasaki, Y., (1994) Nippon Rinsho, 52,2830-2836
(c)Cannella, B. and Raine, C.S., (1995) Ann. Neurol., 37,424-435。
(7)多臓器不全に関する文献
(a)Law, M.M. et al., (1994) J.Trauma., 37,100-109
(b)Anderson, J.A. et al, (1996) J. Clin. Invest., 97, 1952-1959。
(8)アトピー性皮膚炎に関する文献
(a)Meng, H. et al., (1995) J. Cell Physiol., 165,40-53
(b)Santamaria, L.F. et al., (1995) Int. Arch. Allergy Immunol., 107,359-362
(c)Wakita, H. et al., (1994) J.Cutan. Pathol., 21, 33-39。
(9)乾癬に関する文献
(a)Groves, R.W. et al., (1993) J. Am. Acad. Dermatol., 29,67-72
(b)Uyemura, K., (1993) J.Invest. Dermatol., 101,701-705
(c)Lee, M.L. et al, (1994) Australas J. Dermatol., 35,65-70
(d)Wakita, H. and Takigawa, M., (1994) Arch. Dermatol., 130,457-463。
(10)慢性関節リウマチに関する文献
(a)Hale, P.L. et al., (1993) Arthritis Rheum., 32,22-30
(b)Iigo Y. et al., (1991) J.Immunol., 147,4167-4171。
(11)急性呼吸促迫症候群に関する文献
(a) Tate, R.M. and Repine, J.E., (1983) Am. Rev. Respir. Dis., 128,552-559
(b)Beutler, B., Milsark, I.W. and Cerami, A.C., (1985) Science, 229,869-871
(c)Holman, R.G. and Maier, R.V., (1988) Arch.Surg., 123,1491-1495
(d)Windsor, A. et al, (1993) J. Clin. Invest, 91,1459-1468
(e)van der Poll, T. and Lowry, S.F., (1995) Prog. Surg. Basel. Karger, 20,18-32 。
(12)虚血再灌流障害に関する文献
(a)Yamazaki, T. et al., (1993) Am. J.Pathol., 143,410-418
(b)Vaage, J. and Valen, G., (1993) Acand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. Suppl., 41
(c)McMillen, M.A. et al, (1993) Am. J. Surg., 166,557-562
(d)Bevilacqua, M.P. et al (1994) Annu. Rev. Med., 45,361-378
(e)Panes, J. and Granger, D.N., (1994) Dig. Dis., 12,232-241。
(13)炎症性腸疾患に関する文献
(a)Mahida, Y.R. et al., (1989) Gut, 30,835-838
(b)Nakamura, S. et al., (1993) Lab. Invest., 69,77-85
(c)Beil, W.J. et al., (1995) J. Luekocyte Bio., 58,284-298
(d)Jones, S.C. et al., (1995) Gut, 36,724-730。
(14)SIRSに関する文献
(a)K.Mori, M.Ogawa, (1996) Molecular Medicine, 33, 9,1080-1088
(b)Dinarello, C.A. et al., (1993) JAMA, 269, 1829。
【0033】
上記一般式(1)に示される各基はより具体的にはそれぞれ次の通りである。
【0034】
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有することのあるフェニル基としては、例えばフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−イソプロポキシフェニル、4−ペンチルオキシフェニル、4−ヘキシルオキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−エトキシ−4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジエトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3−プロポキシ−4−メトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジペンチルオキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、3−メトキシ−4−エトキシフェニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を1〜3個有することのあるフェニル基を挙げることができる。
【0035】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【0036】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。
【0037】
低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチルアリル、2−ペンテニル、2−ヘキセニル基等の炭素数2〜6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。
【0038】
基−(A)l−NR45(Aは低級アルキレン基を示す。R4及びR5は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。lは0又は1を示す。)としては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、6−アミノヘキシル、1,1−ジメチル−2−アミノエチル、2−メチル−3−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ペンチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル等の基−(A)l−NR45(Aは炭素数1〜6のアルキレン基を示す。R4及びR5は同一又は異なって水素原子又は炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。lは0又は1を示す。)を挙げることができる。
【0039】
水酸基置換低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、1,2−ジヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、5,5,4−トリヒドロキシペンチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル、1−ヒドロキシイソプロピル、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル基等の水酸基を1〜3個有する炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【0040】
低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基としては、例えばメトキシメトキシ、3−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、4−エトキシブトキシ、6−プロポキシヘキシルオキシ、5−イソプロポキシペンチルオキシ、1,1−ジメチル−2−ブトキシエトキシ、2−メチル−3−tert−ブトキシプロポキシ、2−ペンチルオキシエトキシ、ヘキシルオキシメトキシ基等のアルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシアルコキシ基を挙げることができる。
【0041】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示できる。
【0042】
低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシメトキシカルボニル、3−メトキシプロポキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、4−エトキシブトキシカルボニル、6−プロポキシヘキシルオキシカルボニル、5−イソプロポキシペンチルオキシカルボニル、1,1−ジメチル−2−ブトキシエトキシカルボニル、2−メチル−3−tert−ブトキシプロポキシカルボニル、2−ペンチルオキシエトキシカルボニル、ヘキシルオキシメトキシカルボニル基等のアルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシ置換アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【0043】
カルボキシル基置換低級アルコキシ基としては、例えばカルボキシメトキシ、2−カルボキシエトキシ、1−カルボキシエトキシ、3−カルボキシプロポキシ、4−カルボキシブトキシ、5−カルボキシペンチルオキシ、6−カルボキシヘキシルオキシ、1,1−ジメチル−2−カルボキシエトキシ、2−メチル−3−カルボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるカルボキシル基置換アルコキシ基を挙げることができる。
【0044】
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を1〜2個有する複素環残基としては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジル、チエニル、キノリル、1,4−ジヒドロキノリル、ベンゾチアゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、ピロリル、カルボスチリル、3,4−ジヒドロカルボスチリル、1,2,3,4−テトラヒドロキニリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、カルバゾリル、アクリジニル、クロマニル、イソインドリニル、イソクロマニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、フェノチアジニル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロ〔b〕フリル、ベンゾチエニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、4H−クロメニル、1H−インダゾリル、フェナジニル、キサンテニル、チアントレニル、2−イミダゾリニル、2−ピロリニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、2−ピラゾリニル、キヌクリジニル、1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、1,4−ベンゾチアジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、1,3−ジチア−2,4−ジヒドロナフタレニル、フェナントリジニル、1,4−ジチアナフタレニル基等を挙げることができる。
【0045】
カルボキシル基及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基が1〜3個置換していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子なる群より選ばれたヘテロ原子を1〜2個有する複素残基としては、例えば4−カルボキシ−2−フリル、5−カルボキシ−2−フリル、4−カルボキシ−2−ピリジル、6−カルボキシ−2−ピリジル、4−メトキシ−5−カルボキシ−2−チオフェニル、4−カルボキシ−2−チアゾール、2−カルボキシ−4−ピリジル、4−カルボキシ−2−ピリミジル基等を挙げることができる。
【0046】
本発明の一般式(1)で表わされるチアゾール誘導体のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。
【0047】
また本発明の一般式(1)で表わされるチアゾール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【0048】
尚、本発明は光学異性体も当然に包含するものである。
【0049】
一般式(1)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【0050】
本発明の医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約1〜70重量%とするのがよい。
【0051】
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【0052】
本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、1日当り体重1kg当り、約0.2〜200mg程度とするのがよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【0053】
以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を掲げる。
【0054】
参考例1
2−エトキシカルボニル−3−アセチルオキシ−6−アセチルピリジン0.88gの酢酸8.8ml溶液に臭素0.19mlを滴下し、75℃にて5分間加熱攪拌した。0.77gの2−エトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−6−(2−ブロモアセチル)ピリジン・臭化水素酸塩を得る。
【0055】
参考例2
2−メトキシカルボニル−5−アセチルフランを出発原料として用い、参考例1と同様にして、2−メトキシカルボニル−5−(2−ブロモアセチル)フランを得る。
【0056】
参考例3
3,4−ジエトキシベンゾニトリル29g、チオアセトアミド23gを10%塩酸−ジメチルホルムアミド120mlに溶解し、3時間90℃にて加熱する。更に、130℃にて5時間反応後、溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテル100mlで2回洗浄する。同様に水100mlで洗浄後、結晶を濾取、乾燥して、3,4−ジエトキシチオベンズアミド21.7g得る。
【0057】
参考例4
3−プロポキシ−4−メトキシ−ベンズニトリルを出発原料として用い、参考例3と同様にして、3−プロポキシ−4−メトキシ−チオベンズアミドを得る。
【0058】
参考例5
2−メトキシカルボニル−5−(2−ブロモアセチル)フラン877mgをメタノール40mlに溶解後、3−プロポキシ−4−メトキシ−チオベンズアミド800mgを加え、1時間加熱還流する。反応液を約1/4に濃縮し、ジエチルエーテルを加え氷浴上放置する。析出晶を瀘取し、褐色粉末として、2−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−4−(5−メトキシカルボニル−2−フリル)チアゾール1.05gを得る。
【0059】
融点:141.0−142.0℃。
【0060】
参考例6〜36
適当な出発原料を用い、上記参考例と同様にして、表1〜表6に記載の各化合物を得る。
【0061】
【表1】

【0062】
【表2】

【0063】
【表3】

【0064】
【表4】

【0065】
【表5】

【0066】
【表6】

【0067】
上記で得られる化合物のNMRスペクトルは、以下の通りである。
【0068】
NMR(1):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.86(3H,d,J=1.2Hz)、1.98(3H,d,J=1.2Hz)、3.81(3H,s)、3.95(3H,s)、4.12(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.36(1H,br−s)、6.92(1H,d,J=8.3Hz)、7.37(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.3Hz)、7.61(1H,d,J=2.0Hz)、7.97(1H,d,J=2.3Hz)、8.22(1H,d,J=2.3Hz)。
【0069】
NMR(2):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、1.74−2.04(3H,m)、2.86(2H,t,J=7.7Hz)、3.58−3.72(2H,m)、3.89(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)、8.02(1H,d,J=2.3Hz)、8.23(1H,d,J=2.4Hz)。
【0070】
NMR(3):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、3.53(2H,d,J=6.4Hz)、3.86(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、5.02−5.21(2H,m)、5.91−6.19(1H,m)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.39(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、7.98(1H,d,J=2.4Hz)、8.26(1H,d,J=2.4Hz)。
【0071】
NMR(4):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.27(6H,s)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、2.61(1H,br−s)、2.95(2H,s)、3.89(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.00(1H,d,J=2.4Hz)、8.31(1H,d,J=2.4Hz)。
【0072】
NMR(5):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.29(3H,d,J=6.2Hz)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、2.08(1H,br−s)、2.75−3.05(2H,m)、3.89(3H,s)、3.97(3H,s)、4.08−4.29(1H,m)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、8.02(1H,d,J=2.3Hz)、8.28(1H,d,J=2.3Hz)。
【0073】
NMR(6):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.23(3H,d,J=6.2Hz)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.71−1.98(3H,m)、2.86(2H,t,J=8.0Hz)、3.69−3.86(1H,m)、3.89(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)、8.01(1H,d,J=2.3Hz)、8.23(1H,d,J=2.3Hz)。
【0074】
NMR(7):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、2.30(6H,s)、3.56(2H,s)、3.88(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.43(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、8.15(1H,d,J=2.4Hz)、8.35(1H,d,J=2.4Hz)。
【0075】
NMR(8):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、3.90(3H,s)、3.96(3H,s)、3.99(2H,s)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.92(1H,d,J=8.3Hz)、7.43(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.14(1H,d,J=2.3Hz)、8.29(1H,d,J=2.3Hz)。
【0076】
NMR(9):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.19(3H,s)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、2.72(1H,t,J=6.8Hz)、2.91(1H,d,J=13.5Hz)、3.01(1H,s)、3.07(1H,d,、J=13.5Hz)、3.37(2H,dd,J=2.1Hz,J=6.8Hz)、3.92(1H,s)、3.97(1H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.42(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.02(1H,d,J=2.3Hz)、8.32(1H,d,J=2.3Hz)。
【0077】
NMR(10):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、1.58(3H,d,J=6.5Hz)、2.32(1H,d,J=4.2Hz)、3.91(3H,s)、3.97(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、5.21−5.38(1H,m)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.43(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、8.25(1H,d,J=2.2Hz)、8.33(1H,d,J=2.2Hz)。
【0078】
NMR(11):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.41−1.59(9H,m)、1.94(3H,dd,J=1.6Hz,J=6.6Hz)、6.22−6.51(1H,m)、6.68−6.85(1H,m)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.32(1H,s)、7.41(1H,d,J=2.0Hz)、7.54(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz)、7.60(2H,d,J=2.0Hz)。
【0079】
NMR(12):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、3.47(2H,d,J=6.4Hz)、3.87(1H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.19(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、5.00−5.19(2H,m)、5.91−6.15(1H,m)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.30(1H,s)、7.33(1H,d,J=2.0Hz)、7.44(1H,d,J=2.0Hz)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)。
【0080】
NMR(13):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.08(3H,t,J=7.5Hz)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.82−2.05(5H,m)、3.85(3H,s)、3.93(3H,s)、4.11(2H,t,J=6.9Hz)、4.19(2H,q,J=7.0Hz)、6.22−6.51(1H,m)、6.65−6.83(1H,m)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.33(1H,s)、7.41(1H,d,J=2.0Hz)、7.55(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.3Hz)、7.60(2H,d,J=2.0Hz)。
【0081】
NMR(14):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.78(3H,s)、3.47(2H,s)、3.85(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、4.69(1H,s)、4.88(1H,s)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.39(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、7.96(1H,d,J=2.3Hz)、8.28(1H,d,J=2.3Hz)。
【0082】
NMR(15):1H−NMR(CDCl3)δppm;
0.95(6H,d,J=6.6Hz)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.90−2.14(1H,m)、2.61(2H,d,J=7.3Hz)、3.85(3H,s)、3.96(3H,s)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.92(1H,d,J=8.3Hz)、7.38(1H,s)、7.55(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)、7.93(1H,d,J=2.4Hz)、8.23(1H,d,J=2.4Hz)。
【0083】
NMR(16):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.01(3H,t,J=7.4Hz)、1.44(3H,t,J=7.1Hz)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.71(2H,sextet,J=7.4Hz)、2.72(2H,t,J=7.4Hz)、3.87(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、4.43(2H,q,J=7.1Hz)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.39(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.62(1H,d,J=2.1Hz)、7.97(1H,d,J=2.3Hz)、8.21(1H,d,J=2.3Hz)。
【0084】
NMR(17):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.97(3H,dd,J=1.6Hz,J=6.5Hz)、3.85(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.41(1H,dq,J=6.5Hz,J=15.9Hz)、6.75(1H,dd,J=1.6Hz,J=15.9Hz)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.40(1H,s)、7.55(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)、8.21(2H,s)。
【0085】
NMR(18):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、3.87(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、5.44(1H,dd,J=1.1Hz,J=11.1Hz)、5.92(1H,dd,J=1.1Hz,J=17.7Hz)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.09(1H,dd,J=11.1Hz,J=17.7Hz)、7.42(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、8.28(2H,br−s)。
【0086】
実施例1
メタノール30mlに2−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−4−(5−メトキシカルボニル−2−フリル)チアゾール970mgを懸濁し、ジオキサン20ml及び5N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、3時間加熱還流する。反応液を約1/10に減圧濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層に5N塩酸を適当量加え酸性とした後酢酸エチル抽出する。有機層を合わせ、水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルにて再結晶することにより、2−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−4−(5−カルボキシ−2−フリル)チアゾールを白色粉末として420mg得る。
【0087】
融点:191.0−192.0℃。
実施例2〜35
適当な出発原料を用い、実施例1と同様にして表7〜表12に記載の化合物を得る。
【0088】
【表7】

【0089】
【表8】

【0090】
【表9】

【0091】
【表10】

【0092】
【表11】

【0093】
【表12】

【0094】
上記で得られる化合物のNMRスペクトルは、以下の通りである。
【0095】
NMR(1):1H−NMR(CDCl3)δppm;
1.14(3H,s)、1.35(3H,s)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、3.84(3H,s)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.21(2H,q,J=7.0Hz)、4.96(1H,s)、6.91(1H,d,J=8.3Hz)、7.44(1H,s)、7.52(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.58(1H,d,J=2.1Hz)、8.37(1H,d,J=2.4Hz)、8.55(1H,d,J=2.4Hz)。
【0096】
NMR(2):1H−NMR(DMSO−d6)δppm;
1.34(3H,t,J=6.8Hz)、1.36(3H,t,J=6.8Hz)、2.74(3H,s)、2.76(3H,s)、3.86(3H,s)、4.08(2H,q,J=6.8Hz)、4.14(2H,q,J=6.8Hz)、4.29−4.56(2H,m)、7.06(1H,d,J=8.9Hz)、7.35−7.72(2H,m)、8.16(1H,s)、8.39(1H,d,J=1.9Hz)、8.67(1H,d,J=1.9Hz)、10.95(1H,br−s)。
【0097】
薬理試験1(接着抑制作用1)
試験化合物を0.1M水酸化ナトリウムに溶かし、9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01mM溶液を調製し、これらをRPMI−1640培地(10%FCS:牛胎児血清を含む)で40倍希釈したものを用意する。また、N−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(fMLP)(2mMジメチルホルムアミド保存液)をRPMI−1640(10%FCS)で希釈し、0.25mM溶液を用意する。
【0098】
好中球は健常人全血からデキストラン沈降、フィコール−パック−密度勾配遠心、赤血球溶血を経て精製した後、PBS(3ml)に浮遊させ、蛍光標識試薬(BCECF−AM:同人化学研究所製)50μlを加え室温で1時間標識する。ヒト血管内皮細胞(HUVEC:クローンティクス社製)が24ウェルの培養プレートでコンフルエントになった時点で実験を行う。
【0099】
培養液を除いた後RPMI−1640(10%FCS)又は試験化合物溶液を0.2ml、fMLP溶液を0.2mlずつ加え、最後に蛍光標識した好中球を106個ずつ加え37℃で30分静置する。接着及び非接着好中球をそれぞれ回収して蛍光強度を測定する。別途に作成しておいた好中球数と蛍光強度の標準直線から細胞数を計算し、50%抑制する濃度(IC50)を求める。
【0100】
結果を表13に示す。
【0101】
【表13】

【0102】
薬理試験2(接着抑制作用2)
血管内皮作用の接着分子ICAM−1及びVCAM−1の発現に対する作用
試験化合物を0.1M水酸化ナトリウムに溶かし、9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して300μM、100μM、30μM、10μM、3μM溶液を作成し、RPMI−1640(10%FCS)で10倍して希釈して、100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μMの反応溶液を作成する。
【0103】
TNF−α(R&Dシステムズ社製、10μg/ml保存液)をRPMI−1640(10%FCS)で希釈し、6ng/ml溶液を調製する。ヒト大動脈血管内皮細胞(HAEC)及びさい帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)を96ウェルの培養プレートで培養し、コンフルエントになった時点で培養液を除き、上記で作成した各種反応溶液を50μlずつ加える。ポジティブ及びネガティブコントロールウェルには培養液のみそれぞれ50μl、100μlを加える。37℃で30分間静置後TNF−α溶液をネガティブコントロール以外の全てのウェルに50μlずつ加える。37℃で24時間培養後、培養液を除き、パラホルムアルデヒド(2%PBS溶液)を100μl加え、室温で10分間固定する。生理食塩水で6回洗浄後、0.1%BSA/PBSで室温、1時間ブロックする。ブロック液を除き1次抗体溶液(0.1%BSA/PBSで1000倍希釈したもの)を100μl加え、4℃にて18時間反応させる。生理食塩水で5回洗浄後、2次抗体溶液(0.1%BSA/PBSで1000倍希釈したもの)を100μl加え、室温で2時間反応させる。次に生理食塩水で5回洗浄後、パーオキシダーゼ標識アビディン(DAKO社製、0.1%BSA/PBSで1000倍に希釈したもの)を100μl加え室温で1時間反応させる。生理食塩水で5回洗浄後、OPD基質溶液100μl加え37℃で発色させ、492/692nmの吸光度を測定する。50%抑制する濃度(IC50)を求める。
【0104】
試験化合物として実施例2の化合物を用いた。また1次抗体及び2次抗体は各々次の通りである。
1次抗体:
マウス 抗−ヒト ICAM−1(ベクトン ディキンソン社製)
マウス 抗−ヒト VCAM−1(ベクトン ディキンソン社製)
2次抗体:
ラビット 抗−マウス イムノグロブリン(DAKO社製)
結果を表14に示す。
【0105】
【表14】

【0106】
薬理試験3(TNF−α産生抑制作用)
試験化合物0.1M水酸化ナトリウムに溶かし9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01mM、1μM,0.1μM、0.01μM溶液を用意する。
【0107】
リポポリサッカライド(LPS)の50μg/ml溶液をRPMI−1640(10%FCS)で調製する。24ウェルの培養プレートを用い、LPS非刺激コントロールウェルにRPMI−1640(10%FCS)1.35ml、LPS刺激コントロールウェルにRPMI−1640(10%FCS)1.32mlを加える。試験化合物処理サンプルウェルにはRPMI−1640(10%FCS)1.17ml及び試験化合物希釈溶液0.15mlを加える。次に全てのウェルにヒト全血0.15mlを加え、37℃で30分保温する。最後にLPS非刺激ウェルを除く全てのウェルにLPS溶液0.03mlを加え、37℃で24時間保温する。低速遠心後の上清を回収し、TNF−α産生量を市販のELISAキットで定量する。50%産生を抑制する濃度(IC50)を求める。
【0108】
結果を表15に示す。
【0109】
【表15】

【0110】
薬理試験4(IL−1産生抑制作用)
薬理試験3と同様にして、IL−1の産生量を測定し、50%抑制する濃度(IC50)を求める。試験化合物として実施例2の化合物を用いた場合、IC50値は80μMであった。
【0111】
薬理試験5(IL−6産生抑制作用)
薬理試験3と同様にしてIL−6の産生量を測定し、50%抑制する濃度(IC50)を求める。試験化合物として実施例2の化合物を用いた場合、IC50値は100μM以上であった。
【0112】
薬理試験6(IFN−γ産生抑制作用)
試験化合物を0.1M水酸化ナトリウムに溶かし9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01mM、1μM,0.1μM、0.01μM溶液を用意する。
【0113】
コンカナバリンA(ConA,生化学工業製)5mg/ml溶液をRPMI−1640(10%FCS)で調製する。24ウェルの培養プレートを用い、ConA非刺激ウェルにRPMI−1640(10%FCS)1.35ml、ConA刺激ウェルにRPMI−1640(10%FCS)1.32ml加える。他のウェルにはRPMI−1640(10%FCS)1.17ml及び試験化合物希釈溶液0.15mlを加える。次に全てのウェルにヒト全血0.15mlを加え、37℃で30分間保温する。最後にConA非刺激ウェルを除く全てのウェルにConA溶液0.03mlを加え、37℃で48時間保温する。低速遠心後の上清を回収し、IFN−γ産生量を市販のELISAキットで定量する。50%産生を抑制する濃度(IC50)を求める。試験化合物として実施例2の化合物を用いた場合、IC50値は5μMであった。
【0114】
製剤例1
実施例1の化合物 150g
アビセル(商標名、旭化成社製) 40g
コーンスターチ 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g
ポリエチレングリコール−6000 3g
ヒマシ油 40g
エタノール 40g
本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造する。
【0115】
製剤例2
実施例2の化合物 150g
クエン酸 1.0g
ラクトース 33.5g
リン酸ニカルシウム 70.0g
プルロニックF−68 30.0g
ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g
ポリビニルピロリドン 15.0g
ポリエチレングリコール(カルボワックス1500) 4.5g
ポリエチレングリコール(カルボワックス6000) 45.0g
コーンスターチ 30.0g
乾燥ステアリン酸ナトリウム 3.0g
乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g
エタノール 適量
本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックF−68及びラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
【0116】
上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス1500及び同6000を含むアルコール製溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をNo.10スクリーンを通過させ、トレイに入れ、100℃のオープンで12〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
【0117】
上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【0118】
製剤例3
実施例2の化合物 5 g
ポリエチレングリコール(分子量:4000) 0.3g
塩化ナトリウム 0.9g
ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート 0.4g
メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g
メチル−パラベン 0.18g
プロピル−パラベン 0.02g
注射用蒸留水 10.0ml
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有する、サイトカイン異常産生に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤であって、
サイトカイン異常産生に伴う疾患が、ブドウ膜炎、エンドトキシンショック、ARDS、熱傷、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全への移行、多臓器不全、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症、癌転移抑制、モノクローナルB細胞異常症、ポリクローナルB細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症又は肝炎である
薬剤。
【請求項2】
サイトカイン異常産生に伴う疾患が、エンドトキシンショック、ARDS、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全への移行、多臓器不全、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症、癌カヘキシー、乾癬、アトピー性皮膚炎、敗血症又は肝炎である請求項1に記載の薬剤。
【請求項3】
サイトカイン異常産生に伴う疾患がARDSである請求項2に記載の薬剤。
【請求項4】
サイトカイン異常産生に伴う疾患がブドウ膜炎である請求項1に記載の薬剤。
【請求項5】
サイトカインがTNF−αである請求項1に記載の薬剤。
【請求項6】
6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有する、接着作用の亢進に伴う疾患を予防又は治療するための薬剤であって、
接着作用の亢進に伴う疾患が、ブドウ膜炎、エンドトキシンショック、ARDS、熱傷、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全への移行、多臓器不全、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症、癌転移抑制、モノクローナルB細胞異常症、ポリクローナルB細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症又は肝炎である
薬剤。
【請求項7】
接着作用の亢進に伴う疾患が、エンドトキシンショック、ARDS、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全への移行、多臓器不全、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症、癌カヘキシー、乾癬、アトピー性皮膚炎、敗血症又は肝炎である請求項6に記載の薬剤。
【請求項8】
接着作用の亢進に伴う疾患がARDSである請求項7に記載の薬剤。
【請求項9】
接着作用の亢進に伴う疾患がブドウ膜炎である請求項6に記載の薬剤。

【公開番号】特開2006−83192(P2006−83192A)
【公開日】平成18年3月30日(2006.3.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−362725(P2005−362725)
【出願日】平成17年12月16日(2005.12.16)
【分割の表示】特願平9−265694の分割
【原出願日】平成9年9月30日(1997.9.30)
【出願人】(000206956)大塚製薬株式会社 (230)
【Fターム(参考)】