サリチル酸類含有経口組成物
【課題】アスピリンは非ステロイド解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であり、プロスタグランジンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するため、必然的に胃粘膜障害という副作用を引き起こすことが知られている。アスピリンによる胃粘膜障害を軽減した経口用組成物の提供。
【解決手段】アスピリン１重量部に対し、エリスリトールを１〜８重量部含有することにより、胃粘膜障害を軽減した、経口用組成物。経口用製剤としては、錠剤、細粒剤、カプセル剤、シロップ剤などであることが好ましい。
【解決手段】アスピリン１重量部に対し、エリスリトールを１〜８重量部含有することにより、胃粘膜障害を軽減した、経口用組成物。経口用製剤としては、錠剤、細粒剤、カプセル剤、シロップ剤などであることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種糖類を至適量含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有経口組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サリチル酸類であるアスピリンは、１８９９年の発売から１００年以上にわたって世界中で服用されている解熱消炎鎮痛剤である。１９７０年代後半にはアスピリンの血小板凝集抑制作用が知られるようになり、現在、欧米の主要国では心筋梗塞や脳卒中を抑制する標準薬として推奨されている。本邦では、２０００年にこの新効能が承認され、その翌年に発売されている。
【０００３】
血小板凝集抑制作用以外にも、アスピリンは血管内皮及び平滑筋の増殖抑制作用や、ＮＯ（一酸化窒素）産生促進作用によって動脈硬化を抑制することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
この他、アスピリン又は他の非ステロイド解熱鎮痛消炎剤服用者に癌患者が少ないという疫学的事実から端を発した、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、乳癌、その他の癌の予防に有効であるとの報告（例えば、非特許文献２参照）がある。さらに、脳血管性痴呆（例えば、非特許文献３参照）、アルツハイマー病（例えば、非特許文献４参照）、逆流性食道炎（例えば、非特許文献４参照）、骨粗鬆症（例えば、非特許文献５参照）、歯槽骨減退（非特許文献６参照）、妊娠中毒症（例えば、非特許文献７参照）等に有効であるとの報告もある。
【０００５】
一方、アスピリンは非ステロイド解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であり、プロスタグランジンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するため、必然的に胃粘膜障害という副作用を引き起こすことが知られている。中でも、サリチル酸系の薬剤であるアスピリンは他の系統のＮＳＡＩＤに比較して最も胃粘膜障害が大きいという重大な欠点を有する（例えば、非特許文献８参照）。この胃粘膜障害を軽減するために、主に以下に示したような3種の方法が一般に広く知られている。
（１）制酸剤、胃粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤等を併用すること、
（２）腸溶性や徐放性製剤にすること及び
（３）坐剤や注射剤、経皮吸収製剤等による投与経路の変更である。
【０００６】
しかしながら、上記の公知回避技術においては、
（１）の方法では併用による医療コスト増大や服薬コンプライアンスの低下が問題となる、
（２）の方法では確かに上部消化管障害は顕著に軽減できるが即効性が犠牲となり、新たに下部消化管障害が懸念される（非特許文献９及び特許文献１０）及び
（３）の方法では直腸潰瘍、注射痛、投薬コスト、ショック、経皮吸収性、皮膚刺激等があり、また長期投与に適するとは言えない
等の課題が残されている。
【０００７】
また、アスピリンの胃粘膜に対する直接障害作用による病変形成を乳糖（等量投与）が抑制したという報告がある（非特許文献１１参照）。
【０００８】
なお、アスピリンに糖類を添加した製剤としては、口内崩壊錠（特許文献１参照）、薬物不快味を低減させた製剤（特許文献２参照）、打錠性を改善させる技術（特許文献３参照）等の報告がある。しかし、これらは糖類を賦形剤、結合剤、矯味（甘味）剤又は打錠時の付着防止剤として結晶性粉末を使用したものであり、数多く列挙された成分の中の一つにエリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖又は乳糖が挙げられているに過ぎない。
さらに、アスピリンの胃粘膜障害軽減するという目的で配合されたものは一つもなく、また暗示されてもいない。
【０００９】
なお、トレハロースとアスピリンの組合せについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表２０００−５０８６４９号公報、特開２００２−８７９６５号公 報
【特許文献２】特開昭４９−９２２２０号公報、特開２００１−８９３９６号公報
【特許文献３】特開平１０−５９８４２号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】「Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ」Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．１０， ２００２，ｐ２２．
【非特許文献２】「医学のあゆみ」Ｖｏｌ．２０４，Ｎｏ．１，２００３，ｐ１０５ −１１０．
【非特許文献３】「臨床と研究」Ｖｏｌ．７９，Ｎｏ．６，２００２，ｐ６０．
【非特許文献４】「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌ．８ １，Ｎｏ．４，１９９７，ｐ１５２．
【非特許文献５】「Ｊ． ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒ ｃｈ」Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１，１９９６，Ｔａｂｌｅ１ａｎｄ２．
【非特許文献６】「日本歯周病学会会誌」Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．３，１９９３，ｐ４ ８４．
【非特許文献７】「Ｄｒｕｇｓ」Ｖｏｌ．３４，１９８７，ｐ５１８．
【非特許文献８】「日本醫事新報」Ｎｏ．３９３０，１９９９，表１．
【非特許文献９】Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．３ １９９９ ｐ．２１９
【非特許文献１０】Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ」Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．７ ２ ００２ ｐ．３６（図３）
【非特許文献１１】「炎症」ＶＯＬ．１４，Ｎｏ．６，１９９４，ｐ５３３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
アスピリンを代表とするサリチル酸類の有する多彩な薬理作用を有効に活用するためには、サリチル酸類の引き起こす胃粘膜障害を軽減する技術は必要不可欠である。また、長期服用が必要となる場合には、たとえその１回ごとの投与量が少なくても深刻な胃粘膜障害が発生することがある。
【００１３】
また、公知回避技術においては、上記のようにいくつかの課題が残されていることから、本発明者は、サリチル酸類の経口投与による胃粘膜障害の簡便かつ安価な回避策を新たに見出す目的で本研究に着手した。
【００１４】
そのためには、通常の製剤化過程において必要な又は使用可能な医薬添加物の中から有望なものを探し出し、それが上述の公知他法と比較して胃粘膜障害軽減効果が同等又はそれ以上で実現できるならば、本目的に合致した手段であると判断するに至った。
そこで先ず、公知のアスピリンと乳糖の同量混合投与において見られる胃粘膜障害軽減作用よりも、さらにいっそう優れた添加剤との組み合わせを見出すべく、研究に着手した。
ところが、その前段階の確認試験において、意外にも、アスピリンと乳糖の含有比がいかなる場合にも常に胃粘膜障害軽減効果が発現するわけではないことを見出し、当該軽減効果が発現する含有比を初めて明らかにした。さらに、含有する糖類によっては胃粘膜障害軽減作用が発現しないどころか逆に悪化させる場合があることを見出した。例えば、上記特許文献１乃至３では、葡萄糖、ソルビトール、マルトース又はマルチトールの含有例が記載されているが、これらはアスピリンに含有すると胃粘膜障害を増強することが判った。
【００１５】
一方で、本発明で開示した特定の糖類、特にエリスリトールとアスピリンとの組み合わせにおいては、乳糖における結果では予測不能なほどの顕著な胃粘膜軽減作用が発現することを見出し、それが公知の胃粘膜障害回避方法と同等又はそれ以上であることを確認し、本発明を完結するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の目的は、各種糖類を含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有経口用組成物を提供することである。
【００１７】
本発明は、
（１） エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースからなる群より選ばれる１種又は２種以上の糖と、サリチル酸類とを含有するサリチル酸類含有経口用組成物、
（２） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害を軽減したサリチル酸類含有経口用組成物、
（３） サリチル酸類１重量部に対し、エリスリトールを０．２重量部以上含有する上記（１）乃至（２）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（４） サリチル酸類１重量部に対し、キシリトール、果糖及び蔗糖からなる群より選ばれる１種又は２種以上の糖を０．７重量部以上含有する上記（１）乃至（２）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（５） サリチル酸類１重量部に対し、乳糖又はトレハロースを０．８重量部以上含有する上記（１）乃至（２）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（６） サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる１種又は２種以上である、上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（７） サリチル酸類がアスピリンである、上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（８） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤、感冒治療剤、又は逆流性食道炎治療剤。
（９） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤。
（１０） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
（１１） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
（１２） 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の虚血性脳血管障害の治療剤又は予防剤。
（１３） 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の虚血性心疾患の治療剤又は予防剤。
（１４） 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の痴呆の治療剤又は予防剤。
（１５） 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の癌の治療剤又は予防剤。
（１６） 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の骨減少疾患の治療剤又は予防剤。
（１７） サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる１種又は２種以上である、上記（８）乃至（１６）から選択されるいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
（１８） サリチル酸類がアスピリンである、上記（８）乃至（１６）から選択されるいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
さらに、本発明は、
（１９） エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる１種又は２種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法、感冒治療方法、又は逆流性食道炎治療方法、
（２０） エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる１種又は２種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、虚血性脳血管障害の治療方法若しくは予防方法、虚血性心疾患の治療方法若しくは予防方法、痴呆の治療方法若しくは予防方法、癌の治療方法若しくは予防方法、骨減少疾患の治療方法若しくは予防方法、又は妊娠中毒症の治療方法若しくは予防方法、
（２１） 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記（２０）に記載の虚血性脳血管障害の治療方法又は予防方法、
（２２） 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記（２０）に記載の虚血性心疾患の治療方法又は予防方法、
（２３） 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記（２０）に記載の痴呆の治療方法又は予防方法、
（２４） 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記（２０）に記載の癌の治療方法又は予防方法、
（２５） 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記（２０）に記載の骨減少疾患の治療方法又は予防方法、
（２６） サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、上記（１９）乃至（２５）から選択されるいずれか１項に記載の方法及び
（２７） サリチル酸類がアスピリンである、上記（１９）乃至（２５）から選択されるいずれか１項に記載の方法である。
【００１８】
本発明において、「サリチル酸類」とは、アスピリン（アセチルサリチル酸）、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル若しくはエテンザミド、それらの塩又はそれらの水和物で、好適にはアスピリンである。
【００１９】
本発明において、「エリスリトール」及び「キシリトール」は糖を還元して得られる糖アルコールであり、「果糖」は果実中に含まれる単糖であり、「蔗糖」は葡萄糖と果糖からなる二糖類であり、「乳糖」は、乳汁中に含まれるオリゴ糖であり、「トレハロース」とは二つの葡萄糖の一つが転移して結合した二糖類である。
【００２０】
サリチル酸類１重量部に対し、本発明において特定された糖類を、個々の臨界含有比以上含有させるとサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減され、それ未満であると胃粘膜障害軽減作用が減弱するか又は逆に胃粘膜障害が増強する。
【００２１】
本発明において、「胃粘膜障害」とは、急性及び慢性胃炎からくる胃粘膜病変（糜爛、出血、浮腫）及び胃潰瘍、並びに胃部の近接部位である十二指腸を含む上部消化管の障害のことである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の、サリチル酸類１重量部に対し特定の糖類を臨界含有比以上含有することを特徴とする胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有の経口用組成物は、サリチル酸類による胃粘膜障害を顕著に抑制する。さらに、含有比によっては従来の緩衝剤（ダイアルミネート製剤等の制酸剤含有）と同等以上の潰瘍抑制効果を有し、また、含有する糖類とその比によっては腸溶製剤と同等の胃粘膜障害軽減効果が期待でき、しかも腸溶製剤にはない即効性を有する。
【００２３】
即ち、アスピリンの製剤化過程において賦形剤、結合剤、矯味（甘味）剤として糖類を使用する場合、本発明による特定の糖類を使用すれば、顕著な潰瘍抑制効果が同時に得られるので有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、横軸にアスピリンと乳糖との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率（％）を とりアスピリンと乳糖との含有比が潰瘍抑制率（％）に与える影響をグラフにしたも のである。
【図２】図２は、横軸にアスピリンと各種糖類（乳糖、エリスリトール、キシリトー ル、果糖、蔗糖及びトレハロース）との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率（％）をとりア スピリンと各種糖類との含有比が潰瘍抑制率（％）に与える影響をグラフにしたもの である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、エテンザミド、果糖、蔗糖（白糖）、乳糖及びキシリトールは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。
【００２６】
サリチルアミド、サザピリン及びジフルニサルは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
【００２７】
エリスリトールは医薬品添加物規格１９９８に収載されている。
【００２８】
トレハロースは既存添加物名簿（平成８年）に収載されている。
【００２９】
サリチル酸類の１回投与量は適応症、使用目的や年齢により異なるが通常、１乃至３０ｍｇ／Ｋｇであり、これを１日に１乃至３回投与する。
【００３０】
本発明の組成物が固形製剤の場合において含有されるサリチル酸類の含有量は、通常、１０ｍｇ乃至２０００ｍｇであり、好適には、３０ｍｇ乃至１５００ｍｇである。
【００３１】
エリスリトールの含有量は、サリチル酸類１重量部に対し０．２重量部乃至５０重量部であり、好適には、０．５重量部乃至１５重量部である。
【００３２】
また、キシリトール、果糖又は蔗糖の含有量はサリチル酸類１重量部に対し０．７重量部乃至１０重量部であり、好適には、０．８重量部乃至４重量部である。
【００３３】
さらにまた、乳糖又はトレハロースの含有量はサリチル酸類１重量部に対し０．８重量部乃至５０重量部であり、好適には、０．９重量部乃至２０重量部である。
【００３４】
本発明の組成物が液剤の場合において、含有されるサリチル酸類の含有量は通常、１ｍｇ／ｍＬ乃至３００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１０ｍｇ／ｍＬ乃至１５０ｍｇ／ｍＬである。
【００３５】
本発明においては、上記成分の他、必要に応じてカフェイン類、制酸薬、粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素類、ビタミン類、ミネラル類、生薬類、高脂血症用薬、血管拡張薬、抗痴呆薬、抗癌薬、骨粗鬆症用薬等を本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。
【００３６】
本発明の経口用サリチル酸類含有組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００３７】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００３８】
例えば、錠剤の場合、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３９】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００４０】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１） （単位はｍｇ）
１錠中 ６錠中 ６錠中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン １００ ５００ −
アスピリンアルミニウム − − ９００
エリスリトール ３００ − −
乳糖又はトレハロース − ２０００ −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − ９００
ポリビニルアルコール ６０ １２０ １８０
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ １５０ ２００
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
【００４２】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２） （単位はｍｇ）
１包中 １包中 １包中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン １００ ５００ −
アスピリンアルミニウム − − ９００
エリスリトール ３００ − −
乳糖又はトレハロース − ２０００ −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − ９００
ヒドロキシプロピルセルロース １５０ ２００ ２００
ステアリン酸マグネシウム １０ １５ ２０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
【００４３】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３） （単位はｍｇ）
１カプセル中 ６カプセル中 ６カプセル中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン １００ ５００ −
アスピリンアルミニウム − − ９００
エリスリトール ３００ − −
乳糖又はトレハロース − ２０００ −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − ９００
ポリソルベート８０ １０ ２０ ２０
トウモロコシデンプン 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
【００４４】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４） （単位はｍｇ）
１０ｍＬ中 ３０ｍＬ中 ５０ｍＬ中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン １００ ５００ −
アスピリンアルミニウム − − ９００
エリスリトール ３００ − −
乳糖又はトレハロース − ２０００ −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − ９００
安息香酸ナトリウム １００ １５０ ２００
クエン酸 ４０ ９０ ７０
濃グリセリン ５００ ７５０ ９００
ポリビニルアルコール ６０ １００ １４０
精製水 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
【００４５】
（試験例１）
アスピリンの胃粘膜障害に対する各種糖の抑制効果
（１）被験物質
アスピリンはシグマ社製、乳糖は日局乳糖（小境製薬製）、葡萄糖は関東化学製のものを使用した。また、果糖、蔗糖、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール及びマルトースは和光純薬工業製を、トレハロースは林原製のものを使用した。
【００４６】
各被験物質は、試験当日に０．５％トラガント液に懸濁もしくは溶解して調製した。投与液量は、体重１Ｋｇあたり５ｍＬを経口投与し、対照群には同量の０．５％トラガント液を投与した。
【００４７】
（２）動物
Ｗｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉ雄性ラット（動物繁殖研究所）５週齢を購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに５〜６匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。８日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に１群５匹に群分けして用いた。
【００４８】
（３）方法
予め、アスピリン単剤における１００％胃粘膜障害発現用量（潰瘍が発現しないラットは１匹も存在しない用量。確実に潰瘍が発生する用量）を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
【００４９】
試験前日１６時より絶食した動物に被験物質を経口投与して３．５時間後、エーテル麻酔下で頚動脈放血死させて胃を摘出した。胃を大弯沿いに切り開き、生理食塩液で軽く洗浄後、実体顕微鏡（オリンパス製１０×１０倍）下で出血斑の有無を観察した。
【００５０】
潰瘍指数として、出血斑の長径を０．５ｍｍ単位で測定して各動物の合計を求めた。アスピリン単独投与群の潰瘍指数と、糖併用群における潰瘍指数とを基に、潰瘍抑制率を次式より求めた。
【００５１】
（数１）
潰瘍抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：アスピリン単独投与群の潰瘍指数
Ｂ：糖併用群の潰瘍指数
【００５２】
（４）試験結果
得られた各併用群の潰瘍抑制率の結果を表５乃至表８及び図１乃至図２に示す。
【００５３】
（表５）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋乳糖（９．３７５） ０．１２５ −７
アスピリン（７５）＋乳糖（１８．７５） ０．２５ −１７
アスピリン（７５）＋乳糖（３７．５） ０．５ −４０
アスピリン（７５）＋乳糖（５６．２５） ０．７５ −９
アスピリン（７５）＋乳糖（７５） １．０ １４
アスピリン（７５）＋乳糖（１５０） ２．０ ２４
アスピリン（７５）＋乳糖（３００） ４．０ ４０
アスピリン（７５）＋乳糖（６００） ８．０ ２７
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００５４】
図１は、横軸にアスピリンと乳糖との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率（％）をとりアスピリンと乳糖との含有比が潰瘍抑制率（％）に与える影響をグラフにしたものである。
【００５５】
表５及び図１から、アスピリンに乳糖を添加しても必ずしも胃潰瘍を抑制するわけではなく臨界含有比（乳糖／アスピリン≒０．８）が存在すること、臨界含有比未満では逆に潰瘍を増強すること、さらに、臨界含有比以上でも含有比の増加とともに潰瘍抑制率は上昇するが含有比４近傍でピークとなり、それ以上では減少に転ずることがわかった。
【００５６】
（表６）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋エリスリトール（７５） １ ４８
アスピリン（７５）＋キシリトール（７５） １ ３９
アスピリン（７５）＋果糖（７５） １ ３２
アスピリン（７５）＋蔗糖（７５） １ ３０
アスピリン（７５）＋乳糖（７５） １ １４
アスピリン（７５）＋トレハロース（７５） １ １２
アスピリン（７５）＋ラクチトール（７５） １ ２
アスピリン（７５）＋ソルビトール（７５） １ −１５
アスピリン（７５）＋マルチトール（７５） １ −１７
アスピリン（７５）＋葡萄糖（７５） １ −１９
アスピリン（７５）＋マルトース（７５） １ −３５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００５７】
表６から、アスピリンとエリスリトール、キシリトール、果糖又は蔗糖との併用においては、公知のアスピリンと乳糖との等量混合物の潰瘍抑制効果よりもはるかに優れた潰瘍抑制効果が発現することがわかった。一方で、アスピリンとラクチトール、ソルビトール、マルチトール、葡萄糖又はマルトースとの併用においては、潰瘍抑制作用は発現しない或いは潰瘍を悪化させてしまうことがわかった。
【００５８】
（表７）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋果糖（３７．５） ０．５ −２８
アスピリン（７５）＋蔗糖（３７．５） ０．５ −２２
アスピリン（７５）＋トレハロース（３７．５） ０．５ −１５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋エリスリトール（３７．５） ０．５ １２
アスピリン（７５）＋エリスリトール（１８．８） ０．２５ １０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋キシリトール（３７．５） ０．５ −１８
アスピリン（７５）＋キシリトール（５６．３） ０．７５ ５０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００５９】
（表８）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋エリスリトール（３００） ４ ５９
アスピリン（７５）＋キシリトール（３００） ４ １４
アスピリン（７５）＋果糖（３００） ４ ２５
アスピリン（７５）＋蔗糖（３００） ４ −１
アスピリン（７５）＋トレハロース（３００） ４ ３２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋エリスリトール（６００） ８ ４３
アスピリン（７５）＋トレハロース （６００） ８ ３３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６０】
図２は、横軸にアスピリンと各種糖類（乳糖、エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖及びトレハロース）との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率（％）をとりアスピリンと各種糖類との含有比が潰瘍抑制率（％）に与える影響をグラフにしたものである。
【００６１】
表８及び図２から、乳糖とアスピリンとの併用の場合、臨界含有比（約０．８）未満での潰瘍増強作用は、他の糖との併用においても概ね認められるが、糖の種類によって臨界含有比は若干異なっている。トレハロースの臨界含有比は乳糖の臨界含有比とほぼ一致して約０．８であり、キシリトール、果糖及び蔗糖の臨界含有比は０．５〜０．７５であり、エリスリトールの臨界含有比は０〜０．２５である。
【００６２】
臨界含有比から糖類含有比の増加とともに急激に潰瘍抑制率が上昇し、やがて減少する。トレハロースでは含有比の変化による潰瘍抑制率の明瞭な極大値は認められないが含有比８程度と予想される。また、乳糖及びエリスリトールでは含有比４近傍に極大値が存在する。一方、果糖、キシリトール及び蔗糖では含有比１近傍に潰瘍抑制率のピークが存在し、蔗糖では含有比４近傍で潰瘍抑制作用は消失する。
【００６３】
表１１は、健常ボランティア８４例を市販のアスピリン腸溶錠、緩衝錠、素錠及び対照の４群に無作為割り付けして、３２５ｍｇ／日を１２週間連続投与後、胃粘膜内視鏡スコアの結果（「Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ」Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．７ ２００２ ｐ．３６参照）に基づく潰瘍抑制率を示したものである。
【００６４】
（表１１）
被験物質 胃粘膜内視鏡スコア 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン素錠 ２．３３ ０
アスピリン緩衝錠 １．６０ ３１
アスピリン腸溶錠 ０．９０ ６１
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６５】
上記臨床結果と本試験の結果とは必ずしも直接的比較できるとは言えないものの、図２より、本発明の組成物は含有比によっては緩衝剤（ダイアルミネート製剤等の制酸剤含有）と同等以上の潰瘍抑制率をもたらすものと推察できる。
【００６６】
さらに、エリスリトールで含有比４の場合、腸溶製剤と同等の潰瘍抑制率をもたらすことも期待できる（図２参照）。なお、本発明の組成物では腸溶製剤のもつ下部消化管障害の潜在的な懸念はなく、しかも即効的であり有利といえる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種糖類を至適量含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有経口組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サリチル酸類であるアスピリンは、１８９９年の発売から１００年以上にわたって世界中で服用されている解熱消炎鎮痛剤である。１９７０年代後半にはアスピリンの血小板凝集抑制作用が知られるようになり、現在、欧米の主要国では心筋梗塞や脳卒中を抑制する標準薬として推奨されている。本邦では、２０００年にこの新効能が承認され、その翌年に発売されている。
【０００３】
血小板凝集抑制作用以外にも、アスピリンは血管内皮及び平滑筋の増殖抑制作用や、ＮＯ（一酸化窒素）産生促進作用によって動脈硬化を抑制することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
この他、アスピリン又は他の非ステロイド解熱鎮痛消炎剤服用者に癌患者が少ないという疫学的事実から端を発した、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、乳癌、その他の癌の予防に有効であるとの報告（例えば、非特許文献２参照）がある。さらに、脳血管性痴呆（例えば、非特許文献３参照）、アルツハイマー病（例えば、非特許文献４参照）、逆流性食道炎（例えば、非特許文献４参照）、骨粗鬆症（例えば、非特許文献５参照）、歯槽骨減退（非特許文献６参照）、妊娠中毒症（例えば、非特許文献７参照）等に有効であるとの報告もある。
【０００５】
一方、アスピリンは非ステロイド解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であり、プロスタグランジンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するため、必然的に胃粘膜障害という副作用を引き起こすことが知られている。中でも、サリチル酸系の薬剤であるアスピリンは他の系統のＮＳＡＩＤに比較して最も胃粘膜障害が大きいという重大な欠点を有する（例えば、非特許文献８参照）。この胃粘膜障害を軽減するために、主に以下に示したような3種の方法が一般に広く知られている。
（１）制酸剤、胃粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤等を併用すること、
（２）腸溶性や徐放性製剤にすること及び
（３）坐剤や注射剤、経皮吸収製剤等による投与経路の変更である。
【０００６】
しかしながら、上記の公知回避技術においては、
（１）の方法では併用による医療コスト増大や服薬コンプライアンスの低下が問題となる、
（２）の方法では確かに上部消化管障害は顕著に軽減できるが即効性が犠牲となり、新たに下部消化管障害が懸念される（非特許文献９及び特許文献１０）及び
（３）の方法では直腸潰瘍、注射痛、投薬コスト、ショック、経皮吸収性、皮膚刺激等があり、また長期投与に適するとは言えない
等の課題が残されている。
【０００７】
また、アスピリンの胃粘膜に対する直接障害作用による病変形成を乳糖（等量投与）が抑制したという報告がある（非特許文献１１参照）。
【０００８】
なお、アスピリンに糖類を添加した製剤としては、口内崩壊錠（特許文献１参照）、薬物不快味を低減させた製剤（特許文献２参照）、打錠性を改善させる技術（特許文献３参照）等の報告がある。しかし、これらは糖類を賦形剤、結合剤、矯味（甘味）剤又は打錠時の付着防止剤として結晶性粉末を使用したものであり、数多く列挙された成分の中の一つにエリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖又は乳糖が挙げられているに過ぎない。
さらに、アスピリンの胃粘膜障害軽減するという目的で配合されたものは一つもなく、また暗示されてもいない。
【０００９】
なお、トレハロースとアスピリンの組合せについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特表２０００−５０８６４９号公報、特開２００２−８７９６５号公 報
【特許文献２】特開昭４９−９２２２０号公報、特開２００１−８９３９６号公報
【特許文献３】特開平１０−５９８４２号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】「Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ」Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．１０， ２００２，ｐ２２．
【非特許文献２】「医学のあゆみ」Ｖｏｌ．２０４，Ｎｏ．１，２００３，ｐ１０５ −１１０．
【非特許文献３】「臨床と研究」Ｖｏｌ．７９，Ｎｏ．６，２００２，ｐ６０．
【非特許文献４】「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌ．８ １，Ｎｏ．４，１９９７，ｐ１５２．
【非特許文献５】「Ｊ． ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒ ｃｈ」Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１，１９９６，Ｔａｂｌｅ１ａｎｄ２．
【非特許文献６】「日本歯周病学会会誌」Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．３，１９９３，ｐ４ ８４．
【非特許文献７】「Ｄｒｕｇｓ」Ｖｏｌ．３４，１９８７，ｐ５１８．
【非特許文献８】「日本醫事新報」Ｎｏ．３９３０，１９９９，表１．
【非特許文献９】Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．３ １９９９ ｐ．２１９
【非特許文献１０】Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ」Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．７ ２ ００２ ｐ．３６（図３）
【非特許文献１１】「炎症」ＶＯＬ．１４，Ｎｏ．６，１９９４，ｐ５３３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
アスピリンを代表とするサリチル酸類の有する多彩な薬理作用を有効に活用するためには、サリチル酸類の引き起こす胃粘膜障害を軽減する技術は必要不可欠である。また、長期服用が必要となる場合には、たとえその１回ごとの投与量が少なくても深刻な胃粘膜障害が発生することがある。
【００１３】
また、公知回避技術においては、上記のようにいくつかの課題が残されていることから、本発明者は、サリチル酸類の経口投与による胃粘膜障害の簡便かつ安価な回避策を新たに見出す目的で本研究に着手した。
【００１４】
そのためには、通常の製剤化過程において必要な又は使用可能な医薬添加物の中から有望なものを探し出し、それが上述の公知他法と比較して胃粘膜障害軽減効果が同等又はそれ以上で実現できるならば、本目的に合致した手段であると判断するに至った。
そこで先ず、公知のアスピリンと乳糖の同量混合投与において見られる胃粘膜障害軽減作用よりも、さらにいっそう優れた添加剤との組み合わせを見出すべく、研究に着手した。
ところが、その前段階の確認試験において、意外にも、アスピリンと乳糖の含有比がいかなる場合にも常に胃粘膜障害軽減効果が発現するわけではないことを見出し、当該軽減効果が発現する含有比を初めて明らかにした。さらに、含有する糖類によっては胃粘膜障害軽減作用が発現しないどころか逆に悪化させる場合があることを見出した。例えば、上記特許文献１乃至３では、葡萄糖、ソルビトール、マルトース又はマルチトールの含有例が記載されているが、これらはアスピリンに含有すると胃粘膜障害を増強することが判った。
【００１５】
一方で、本発明で開示した特定の糖類、特にエリスリトールとアスピリンとの組み合わせにおいては、乳糖における結果では予測不能なほどの顕著な胃粘膜軽減作用が発現することを見出し、それが公知の胃粘膜障害回避方法と同等又はそれ以上であることを確認し、本発明を完結するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の目的は、各種糖類を含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有経口用組成物を提供することである。
【００１７】
本発明は、
（１） エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースからなる群より選ばれる１種又は２種以上の糖と、サリチル酸類とを含有するサリチル酸類含有経口用組成物、
（２） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することにより、サリチル酸類による胃粘膜障害を軽減したサリチル酸類含有経口用組成物、
（３） サリチル酸類１重量部に対し、エリスリトールを０．２重量部以上含有する上記（１）乃至（２）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（４） サリチル酸類１重量部に対し、キシリトール、果糖及び蔗糖からなる群より選ばれる１種又は２種以上の糖を０．７重量部以上含有する上記（１）乃至（２）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（５） サリチル酸類１重量部に対し、乳糖又はトレハロースを０．８重量部以上含有する上記（１）乃至（２）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（６） サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる１種又は２種以上である、上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（７） サリチル酸類がアスピリンである、上記（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（８） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤、感冒治療剤、又は逆流性食道炎治療剤。
（９） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤。
（１０） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを含有することによりサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
（１１） 上記（１）に記載の糖と、サリチル酸類とを別々に若しくは隔時に投与するための、サリチル酸類による胃粘膜障害が軽減された、虚血性脳血管障害の治療剤若しくは予防剤、虚血性心疾患の治療剤若しくは予防剤、痴呆の治療剤若しくは予防剤、癌の治療剤若しくは予防剤、骨減少疾患の治療剤若しくは予防剤、又は妊娠中毒症の治療剤若しくは予防剤。
（１２） 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の虚血性脳血管障害の治療剤又は予防剤。
（１３） 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の虚血性心疾患の治療剤又は予防剤。
（１４） 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の痴呆の治療剤又は予防剤。
（１５） 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の癌の治療剤又は予防剤。
（１６） 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記（１０）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の骨減少疾患の治療剤又は予防剤。
（１７） サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドから選ばれる１種又は２種以上である、上記（８）乃至（１６）から選択されるいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
（１８） サリチル酸類がアスピリンである、上記（８）乃至（１６）から選択されるいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
さらに、本発明は、
（１９） エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる１種又は２種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法、感冒治療方法、又は逆流性食道炎治療方法、
（２０） エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖、乳糖及びトレハロースから選ばれる１種又は２種以上の糖と、サリチル酸類とを併用することによる、虚血性脳血管障害の治療方法若しくは予防方法、虚血性心疾患の治療方法若しくは予防方法、痴呆の治療方法若しくは予防方法、癌の治療方法若しくは予防方法、骨減少疾患の治療方法若しくは予防方法、又は妊娠中毒症の治療方法若しくは予防方法、
（２１） 虚血性脳血管障害が脳梗塞である、上記（２０）に記載の虚血性脳血管障害の治療方法又は予防方法、
（２２） 虚血性心疾患が狭心症又は心筋梗塞である、上記（２０）に記載の虚血性心疾患の治療方法又は予防方法、
（２３） 痴呆が脳血管性又はアルツハイマー型痴呆である、上記（２０）に記載の痴呆の治療方法又は予防方法、
（２４） 癌が肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌又は乳癌である、上記（２０）に記載の癌の治療方法又は予防方法、
（２５） 骨減少疾患が骨粗鬆症及び歯槽骨減少疾患である、上記（２０）に記載の骨減少疾患の治療方法又は予防方法、
（２６） サリチル酸類が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル及びエテンザミドからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、上記（１９）乃至（２５）から選択されるいずれか１項に記載の方法及び
（２７） サリチル酸類がアスピリンである、上記（１９）乃至（２５）から選択されるいずれか１項に記載の方法である。
【００１８】
本発明において、「サリチル酸類」とは、アスピリン（アセチルサリチル酸）、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル若しくはエテンザミド、それらの塩又はそれらの水和物で、好適にはアスピリンである。
【００１９】
本発明において、「エリスリトール」及び「キシリトール」は糖を還元して得られる糖アルコールであり、「果糖」は果実中に含まれる単糖であり、「蔗糖」は葡萄糖と果糖からなる二糖類であり、「乳糖」は、乳汁中に含まれるオリゴ糖であり、「トレハロース」とは二つの葡萄糖の一つが転移して結合した二糖類である。
【００２０】
サリチル酸類１重量部に対し、本発明において特定された糖類を、個々の臨界含有比以上含有させるとサリチル酸類による胃粘膜障害が軽減され、それ未満であると胃粘膜障害軽減作用が減弱するか又は逆に胃粘膜障害が増強する。
【００２１】
本発明において、「胃粘膜障害」とは、急性及び慢性胃炎からくる胃粘膜病変（糜爛、出血、浮腫）及び胃潰瘍、並びに胃部の近接部位である十二指腸を含む上部消化管の障害のことである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の、サリチル酸類１重量部に対し特定の糖類を臨界含有比以上含有することを特徴とする胃粘膜障害が軽減されたサリチル酸類含有の経口用組成物は、サリチル酸類による胃粘膜障害を顕著に抑制する。さらに、含有比によっては従来の緩衝剤（ダイアルミネート製剤等の制酸剤含有）と同等以上の潰瘍抑制効果を有し、また、含有する糖類とその比によっては腸溶製剤と同等の胃粘膜障害軽減効果が期待でき、しかも腸溶製剤にはない即効性を有する。
【００２３】
即ち、アスピリンの製剤化過程において賦形剤、結合剤、矯味（甘味）剤として糖類を使用する場合、本発明による特定の糖類を使用すれば、顕著な潰瘍抑制効果が同時に得られるので有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、横軸にアスピリンと乳糖との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率（％）を とりアスピリンと乳糖との含有比が潰瘍抑制率（％）に与える影響をグラフにしたも のである。
【図２】図２は、横軸にアスピリンと各種糖類（乳糖、エリスリトール、キシリトー ル、果糖、蔗糖及びトレハロース）との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率（％）をとりア スピリンと各種糖類との含有比が潰瘍抑制率（％）に与える影響をグラフにしたもの である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、エテンザミド、果糖、蔗糖（白糖）、乳糖及びキシリトールは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。
【００２６】
サリチルアミド、サザピリン及びジフルニサルは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
【００２７】
エリスリトールは医薬品添加物規格１９９８に収載されている。
【００２８】
トレハロースは既存添加物名簿（平成８年）に収載されている。
【００２９】
サリチル酸類の１回投与量は適応症、使用目的や年齢により異なるが通常、１乃至３０ｍｇ／Ｋｇであり、これを１日に１乃至３回投与する。
【００３０】
本発明の組成物が固形製剤の場合において含有されるサリチル酸類の含有量は、通常、１０ｍｇ乃至２０００ｍｇであり、好適には、３０ｍｇ乃至１５００ｍｇである。
【００３１】
エリスリトールの含有量は、サリチル酸類１重量部に対し０．２重量部乃至５０重量部であり、好適には、０．５重量部乃至１５重量部である。
【００３２】
また、キシリトール、果糖又は蔗糖の含有量はサリチル酸類１重量部に対し０．７重量部乃至１０重量部であり、好適には、０．８重量部乃至４重量部である。
【００３３】
さらにまた、乳糖又はトレハロースの含有量はサリチル酸類１重量部に対し０．８重量部乃至５０重量部であり、好適には、０．９重量部乃至２０重量部である。
【００３４】
本発明の組成物が液剤の場合において、含有されるサリチル酸類の含有量は通常、１ｍｇ／ｍＬ乃至３００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１０ｍｇ／ｍＬ乃至１５０ｍｇ／ｍＬである。
【００３５】
本発明においては、上記成分の他、必要に応じてカフェイン類、制酸薬、粘膜保護薬、プロトンポンプ阻害薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素類、ビタミン類、ミネラル類、生薬類、高脂血症用薬、血管拡張薬、抗痴呆薬、抗癌薬、骨粗鬆症用薬等を本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。
【００３６】
本発明の経口用サリチル酸類含有組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００３７】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００３８】
例えば、錠剤の場合、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３９】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００４０】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１） （単位はｍｇ）
１錠中 ６錠中 ６錠中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン １００ ５００ −
アスピリンアルミニウム − − ９００
エリスリトール ３００ − −
乳糖又はトレハロース − ２０００ −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − ９００
ポリビニルアルコール ６０ １２０ １８０
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ １５０ ２００
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
【００４２】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２） （単位はｍｇ）
１包中 １包中 １包中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン １００ ５００ −
アスピリンアルミニウム − − ９００
エリスリトール ３００ − −
乳糖又はトレハロース − ２０００ −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − ９００
ヒドロキシプロピルセルロース １５０ ２００ ２００
ステアリン酸マグネシウム １０ １５ ２０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
【００４３】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３） （単位はｍｇ）
１カプセル中 ６カプセル中 ６カプセル中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン １００ ５００ −
アスピリンアルミニウム − − ９００
エリスリトール ３００ − −
乳糖又はトレハロース − ２０００ −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − ９００
ポリソルベート８０ １０ ２０ ２０
トウモロコシデンプン 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
【００４４】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４） （単位はｍｇ）
１０ｍＬ中 ３０ｍＬ中 ５０ｍＬ中
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン １００ ５００ −
アスピリンアルミニウム − − ９００
エリスリトール ３００ − −
乳糖又はトレハロース − ２０００ −
キシリトール、果糖又は蔗糖 − − ９００
安息香酸ナトリウム １００ １５０ ２００
クエン酸 ４０ ９０ ７０
濃グリセリン ５００ ７５０ ９００
ポリビニルアルコール ６０ １００ １４０
精製水 適量 適量 適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
【００４５】
（試験例１）
アスピリンの胃粘膜障害に対する各種糖の抑制効果
（１）被験物質
アスピリンはシグマ社製、乳糖は日局乳糖（小境製薬製）、葡萄糖は関東化学製のものを使用した。また、果糖、蔗糖、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール及びマルトースは和光純薬工業製を、トレハロースは林原製のものを使用した。
【００４６】
各被験物質は、試験当日に０．５％トラガント液に懸濁もしくは溶解して調製した。投与液量は、体重１Ｋｇあたり５ｍＬを経口投与し、対照群には同量の０．５％トラガント液を投与した。
【００４７】
（２）動物
Ｗｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉ雄性ラット（動物繁殖研究所）５週齢を購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに５〜６匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。８日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に１群５匹に群分けして用いた。
【００４８】
（３）方法
予め、アスピリン単剤における１００％胃粘膜障害発現用量（潰瘍が発現しないラットは１匹も存在しない用量。確実に潰瘍が発生する用量）を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
【００４９】
試験前日１６時より絶食した動物に被験物質を経口投与して３．５時間後、エーテル麻酔下で頚動脈放血死させて胃を摘出した。胃を大弯沿いに切り開き、生理食塩液で軽く洗浄後、実体顕微鏡（オリンパス製１０×１０倍）下で出血斑の有無を観察した。
【００５０】
潰瘍指数として、出血斑の長径を０．５ｍｍ単位で測定して各動物の合計を求めた。アスピリン単独投与群の潰瘍指数と、糖併用群における潰瘍指数とを基に、潰瘍抑制率を次式より求めた。
【００５１】
（数１）
潰瘍抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：アスピリン単独投与群の潰瘍指数
Ｂ：糖併用群の潰瘍指数
【００５２】
（４）試験結果
得られた各併用群の潰瘍抑制率の結果を表５乃至表８及び図１乃至図２に示す。
【００５３】
（表５）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋乳糖（９．３７５） ０．１２５ −７
アスピリン（７５）＋乳糖（１８．７５） ０．２５ −１７
アスピリン（７５）＋乳糖（３７．５） ０．５ −４０
アスピリン（７５）＋乳糖（５６．２５） ０．７５ −９
アスピリン（７５）＋乳糖（７５） １．０ １４
アスピリン（７５）＋乳糖（１５０） ２．０ ２４
アスピリン（７５）＋乳糖（３００） ４．０ ４０
アスピリン（７５）＋乳糖（６００） ８．０ ２７
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００５４】
図１は、横軸にアスピリンと乳糖との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率（％）をとりアスピリンと乳糖との含有比が潰瘍抑制率（％）に与える影響をグラフにしたものである。
【００５５】
表５及び図１から、アスピリンに乳糖を添加しても必ずしも胃潰瘍を抑制するわけではなく臨界含有比（乳糖／アスピリン≒０．８）が存在すること、臨界含有比未満では逆に潰瘍を増強すること、さらに、臨界含有比以上でも含有比の増加とともに潰瘍抑制率は上昇するが含有比４近傍でピークとなり、それ以上では減少に転ずることがわかった。
【００５６】
（表６）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋エリスリトール（７５） １ ４８
アスピリン（７５）＋キシリトール（７５） １ ３９
アスピリン（７５）＋果糖（７５） １ ３２
アスピリン（７５）＋蔗糖（７５） １ ３０
アスピリン（７５）＋乳糖（７５） １ １４
アスピリン（７５）＋トレハロース（７５） １ １２
アスピリン（７５）＋ラクチトール（７５） １ ２
アスピリン（７５）＋ソルビトール（７５） １ −１５
アスピリン（７５）＋マルチトール（７５） １ −１７
アスピリン（７５）＋葡萄糖（７５） １ −１９
アスピリン（７５）＋マルトース（７５） １ −３５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００５７】
表６から、アスピリンとエリスリトール、キシリトール、果糖又は蔗糖との併用においては、公知のアスピリンと乳糖との等量混合物の潰瘍抑制効果よりもはるかに優れた潰瘍抑制効果が発現することがわかった。一方で、アスピリンとラクチトール、ソルビトール、マルチトール、葡萄糖又はマルトースとの併用においては、潰瘍抑制作用は発現しない或いは潰瘍を悪化させてしまうことがわかった。
【００５８】
（表７）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋果糖（３７．５） ０．５ −２８
アスピリン（７５）＋蔗糖（３７．５） ０．５ −２２
アスピリン（７５）＋トレハロース（３７．５） ０．５ −１５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋エリスリトール（３７．５） ０．５ １２
アスピリン（７５）＋エリスリトール（１８．８） ０．２５ １０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋キシリトール（３７．５） ０．５ −１８
アスピリン（７５）＋キシリトール（５６．３） ０．７５ ５０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００５９】
（表８）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋エリスリトール（３００） ４ ５９
アスピリン（７５）＋キシリトール（３００） ４ １４
アスピリン（７５）＋果糖（３００） ４ ２５
アスピリン（７５）＋蔗糖（３００） ４ −１
アスピリン（７５）＋トレハロース（３００） ４ ３２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン（７５）＋エリスリトール（６００） ８ ４３
アスピリン（７５）＋トレハロース （６００） ８ ３３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６０】
図２は、横軸にアスピリンと各種糖類（乳糖、エリスリトール、キシリトール、果糖、蔗糖及びトレハロース）との含有比を、縦軸に潰瘍抑制率（％）をとりアスピリンと各種糖類との含有比が潰瘍抑制率（％）に与える影響をグラフにしたものである。
【００６１】
表８及び図２から、乳糖とアスピリンとの併用の場合、臨界含有比（約０．８）未満での潰瘍増強作用は、他の糖との併用においても概ね認められるが、糖の種類によって臨界含有比は若干異なっている。トレハロースの臨界含有比は乳糖の臨界含有比とほぼ一致して約０．８であり、キシリトール、果糖及び蔗糖の臨界含有比は０．５〜０．７５であり、エリスリトールの臨界含有比は０〜０．２５である。
【００６２】
臨界含有比から糖類含有比の増加とともに急激に潰瘍抑制率が上昇し、やがて減少する。トレハロースでは含有比の変化による潰瘍抑制率の明瞭な極大値は認められないが含有比８程度と予想される。また、乳糖及びエリスリトールでは含有比４近傍に極大値が存在する。一方、果糖、キシリトール及び蔗糖では含有比１近傍に潰瘍抑制率のピークが存在し、蔗糖では含有比４近傍で潰瘍抑制作用は消失する。
【００６３】
表１１は、健常ボランティア８４例を市販のアスピリン腸溶錠、緩衝錠、素錠及び対照の４群に無作為割り付けして、３２５ｍｇ／日を１２週間連続投与後、胃粘膜内視鏡スコアの結果（「Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ」Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．７ ２００２ ｐ．３６参照）に基づく潰瘍抑制率を示したものである。
【００６４】
（表１１）
被験物質 胃粘膜内視鏡スコア 潰瘍抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスピリン素錠 ２．３３ ０
アスピリン緩衝錠 １．６０ ３１
アスピリン腸溶錠 ０．９０ ６１
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６５】
上記臨床結果と本試験の結果とは必ずしも直接的比較できるとは言えないものの、図２より、本発明の組成物は含有比によっては緩衝剤（ダイアルミネート製剤等の制酸剤含有）と同等以上の潰瘍抑制率をもたらすものと推察できる。
【００６６】
さらに、エリスリトールで含有比４の場合、腸溶製剤と同等の潰瘍抑制率をもたらすことも期待できる（図２参照）。なお、本発明の組成物では腸溶製剤のもつ下部消化管障害の潜在的な懸念はなく、しかも即効的であり有利といえる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスピリン１重量部に対し、エリスリトールを１〜８重量部含有することにより、胃粘膜障害を軽減したことを特徴とする、経口用組成物。
【請求項１】
アスピリン１重量部に対し、エリスリトールを１〜８重量部含有することにより、胃粘膜障害を軽減したことを特徴とする、経口用組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−２０１９０４（Ｐ２０１１−２０１９０４Ａ）
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１６６４７（Ｐ２０１１−１１６６４７）
【出願日】平成２３年５月２５日（２０１１．５．２５）
【分割の表示】特願２００４−２９８３１７（Ｐ２００４−２９８３１７）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１３日（２００４．１０．１３）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月２５日（２０１１．５．２５）
【分割の表示】特願２００４−２９８３１７（Ｐ２００４−２９８３１７）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１３日（２００４．１０．１３）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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