サーチュインモジュレーターとしてのアミド誘導体
新規なサーチュイン調節化合物およびその使用法が本明細書において提供される。サーチュイン調節化合物は、細胞寿命の増加のために、および例えば、加齢またはストレスに付随する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心臓血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および/または紅潮ならびにミトコンドリア活性の増加により利益を得る疾患または障害を包含する多種多様の疾患および障害の治療および/または予防のために使用されうる。また、別の治療剤と組み合わせたサーチュイン調節化合物を含む組成物も提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式(I):
【化1】
[式中:
X1、X2およびX3の2つは、独立して、−CH−または−N−から選択され;
X1、X2およびX3の他方は、−CH−であり;
R1は、可溶化基であり;
R2は、フェニル、フルオロフェニルまたはNヘテロ原子および所望によりN、OもしくはSから選択される第2ヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環から選択され、ここで、前記複素環は、メチルで置換されていてもよく;
Rは、−Hまたは−CH3であり;
R3は、H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−NR4aR4b、−C(=N−OH)R4、−OR4、−SR4、−CH2R4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、モノシクリルまたはハロから選択され;
各場合におけるR4は、独立して、水素、低級アルキルまたはモノシクリルから選択され;および
R4aおよびR4bは、独立して、水素、低級アルキルまたはモノシクリルから選択されるか;あるいは、R4aおよびR4bは、それらが結合する原子と一緒になって結合し、複素環を形成する]
で示される化合物またはその塩。
【請求項2】
R3が、H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−NR4aR4b、−OR4、−SR4、−CH2R4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、モノシクリルまたはハロから選択され;および
R4aおよびR4bが、独立して、水素、低級アルキルまたはモノシクリルから選択され、ここで、モノシクリル基が、ハロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
X1が−N−である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項4】
X1およびX2が−N−である、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
R2が、フェニル、フルオロフェニル、メチルチアゾリル、ピリミジニル、ピリジルまたはピラゾリルから選択される、請求項1または2記載の化合物。
【請求項6】
R2がフェニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
R3が、−C(O)R4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−OR4、−SR4、−CH2R4、−NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、モノシクリルまたはハロから選択される、請求項1または2記載の化合物。
【請求項8】
R3が−NR4aR4bであり;および
R4aおよびR4bが水素または低級アルキルである、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R3が、アルキル、モノシクリル、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−OC(O)R4、−C(O)OR4またはシアノから選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項10】
R3が、5〜7員のヘテロシクリルおよび5〜7員のカルボシクリルである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
R3が、少なくとも1個の窒素を含む5〜7員のヘテロシクリルである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
R3が、置換されたまたは置換されていないチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチオゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、チアジニル、オキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される、請求項11記載の化合物。
【請求項13】
R3が、置換されたまたは置換されていないチアジアゾリルである、請求項11記載の化合物。
【請求項14】
R3が、置換されたまたは置換されていない2−(1,3,4−チアジアゾリル)である、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
2−(1,3,4−チアジアゾリル)が可溶化基で置換されている、請求項14記載の化合物。
【請求項16】
R3が、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−C(O)NR4aR4bまたは−NR4aC(O)R4bから選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項17】
R3が、−C(O)OR4または−C(O)NR4aR4bから選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項18】
R4、R4aおよびR4bが、Hまたは低級アルキルから選択される、請求項17記載の化合物。
【請求項19】
R3が−CH2R4であり;および
R4が含窒素複素環である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項20】
R1が、−OR5、−SR5、−NHR5、または−NR7R8であり;および
R5が低級アルキルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
R1が−NHR5であり;および
R5が、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アセチルアミノアルキル、低級アルキルカルボキシ低級アルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、モノシクリル、モノシクリルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項22】
R1が−NR7R8であり、R7およびR8が、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、5、6または7員の複素環を形成する、請求項20記載の化合物。
【請求項23】
R1が−CH2R6であり;および
R6が含窒素複素環である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
R2が、フェニル、3−フルオロフェニルまたはピリジルから選択され;および
X1およびX2が−N−であり、X3が−CH−である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項25】
R3が−NR4aR4bであり;および
R4aおよびR4bが、水素または低級アルキルである、請求項24記載の化合物。
【請求項26】
R3が−CH2R4であり;および
R4が含窒素複素環である、請求項24記載の化合物。
【請求項27】
R3が、アルキル、モノシクリル、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−OC(O)R4、−C(O)OR4またはシアノから選択される、請求項24記載の化合物。
【請求項28】
R3がモノシクリルである、請求項27記載の化合物。
【請求項29】
R1が−NHR5であり;および
R5が低級アルキルである、請求項24記載の化合物。
【請求項30】
R1が−CH2R6であり;および
R6が含窒素複素環である、請求項24記載の化合物。
【請求項31】
請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および担体を含む発熱物質不含組成物。
【請求項32】
請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項33】
付加的な活性剤をさらに含む、請求項32記載の医薬組成物。
【請求項34】
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療または予防するか、または対象におけるインスリン感受性を増加する方法であって、請求項32記載の医薬組成物をそれを必要とする該対象に投与することを含む、方法。
【請求項1】
構造式(I):
【化1】
[式中:
X1、X2およびX3の2つは、独立して、−CH−または−N−から選択され;
X1、X2およびX3の他方は、−CH−であり;
R1は、可溶化基であり;
R2は、フェニル、フルオロフェニルまたはNヘテロ原子および所望によりN、OもしくはSから選択される第2ヘテロ原子を含有する5〜6員の複素環から選択され、ここで、前記複素環は、メチルで置換されていてもよく;
Rは、−Hまたは−CH3であり;
R3は、H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−NR4aR4b、−C(=N−OH)R4、−OR4、−SR4、−CH2R4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、モノシクリルまたはハロから選択され;
各場合におけるR4は、独立して、水素、低級アルキルまたはモノシクリルから選択され;および
R4aおよびR4bは、独立して、水素、低級アルキルまたはモノシクリルから選択されるか;あるいは、R4aおよびR4bは、それらが結合する原子と一緒になって結合し、複素環を形成する]
で示される化合物またはその塩。
【請求項2】
R3が、H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−NR4aR4b、−OR4、−SR4、−CH2R4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、モノシクリルまたはハロから選択され;および
R4aおよびR4bが、独立して、水素、低級アルキルまたはモノシクリルから選択され、ここで、モノシクリル基が、ハロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
X1が−N−である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項4】
X1およびX2が−N−である、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
R2が、フェニル、フルオロフェニル、メチルチアゾリル、ピリミジニル、ピリジルまたはピラゾリルから選択される、請求項1または2記載の化合物。
【請求項6】
R2がフェニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
R3が、−C(O)R4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−OR4、−SR4、−CH2R4、−NR4aR4b、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、モノシクリルまたはハロから選択される、請求項1または2記載の化合物。
【請求項8】
R3が−NR4aR4bであり;および
R4aおよびR4bが水素または低級アルキルである、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R3が、アルキル、モノシクリル、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−OC(O)R4、−C(O)OR4またはシアノから選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項10】
R3が、5〜7員のヘテロシクリルおよび5〜7員のカルボシクリルである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
R3が、少なくとも1個の窒素を含む5〜7員のヘテロシクリルである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
R3が、置換されたまたは置換されていないチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチオゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、チアジニル、オキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される、請求項11記載の化合物。
【請求項13】
R3が、置換されたまたは置換されていないチアジアゾリルである、請求項11記載の化合物。
【請求項14】
R3が、置換されたまたは置換されていない2−(1,3,4−チアジアゾリル)である、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
2−(1,3,4−チアジアゾリル)が可溶化基で置換されている、請求項14記載の化合物。
【請求項16】
R3が、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−C(O)NR4aR4bまたは−NR4aC(O)R4bから選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項17】
R3が、−C(O)OR4または−C(O)NR4aR4bから選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項18】
R4、R4aおよびR4bが、Hまたは低級アルキルから選択される、請求項17記載の化合物。
【請求項19】
R3が−CH2R4であり;および
R4が含窒素複素環である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項20】
R1が、−OR5、−SR5、−NHR5、または−NR7R8であり;および
R5が低級アルキルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
R1が−NHR5であり;および
R5が、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アセチルアミノアルキル、低級アルキルカルボキシ低級アルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、モノシクリル、モノシクリルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項22】
R1が−NR7R8であり、R7およびR8が、それらが結合する窒素と一緒になって結合し、5、6または7員の複素環を形成する、請求項20記載の化合物。
【請求項23】
R1が−CH2R6であり;および
R6が含窒素複素環である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
R2が、フェニル、3−フルオロフェニルまたはピリジルから選択され;および
X1およびX2が−N−であり、X3が−CH−である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項25】
R3が−NR4aR4bであり;および
R4aおよびR4bが、水素または低級アルキルである、請求項24記載の化合物。
【請求項26】
R3が−CH2R4であり;および
R4が含窒素複素環である、請求項24記載の化合物。
【請求項27】
R3が、アルキル、モノシクリル、−C(O)NR4aR4b、−NR4aC(O)R4b、−OC(O)R4、−C(O)OR4またはシアノから選択される、請求項24記載の化合物。
【請求項28】
R3がモノシクリルである、請求項27記載の化合物。
【請求項29】
R1が−NHR5であり;および
R5が低級アルキルである、請求項24記載の化合物。
【請求項30】
R1が−CH2R6であり;および
R6が含窒素複素環である、請求項24記載の化合物。
【請求項31】
請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および担体を含む発熱物質不含組成物。
【請求項32】
請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項33】
付加的な活性剤をさらに含む、請求項32記載の医薬組成物。
【請求項34】
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を治療または予防するか、または対象におけるインスリン感受性を増加する方法であって、請求項32記載の医薬組成物をそれを必要とする該対象に投与することを含む、方法。
【公表番号】特表2011−502984(P2011−502984A)
【公表日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−532060(P2010−532060)
【出願日】平成20年10月31日(2008.10.31)
【国際出願番号】PCT/US2008/012340
【国際公開番号】WO2009/058348
【国際公開日】平成21年5月7日(2009.5.7)
【出願人】(507239341)サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (32)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年10月31日(2008.10.31)
【国際出願番号】PCT/US2008/012340
【国際公開番号】WO2009/058348
【国際公開日】平成21年5月7日(2009.5.7)
【出願人】(507239341)サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (32)
【Fターム(参考)】
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