サーチュインモジュレーターとしてのベンゾオキサゾール、ベンズチアゾールおよび関連するアナログ
本発明においては、サーチュイン調節化合物およびその使用方法が提供される。サーチュイン調節化合物は、細胞の寿命を増加させるために、および例えば、加齢またはストレスと関連付けられる疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／またはフラッシングなどを含む、多種の疾患および障害、ならびにミトコンドリア活性の増加により利益を受けるであろう疾患または障害を治療および／または防止するために使用されてもよい。さらに、サーチュイン調節化合物を他の治療剤と組み合わせて含む、組成物も提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々、独立して、ＮおよびＣＲより選択され、ここで：
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち一つだけがＮであり；
Ｒは水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、各々、独立して、Ｎ、ＯまたはＳより選択され、ここでＷ１およびＷ２の一方がＮである場合、Ｗ１およびＷ２の他方はＯおよびＳより選択され；
Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−＊およびＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−＊から選択され、ここで
＊は、ＸがＲ１に結合する個所を示し、および
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＣＦ３より選択され；
Ｒ１は炭素環および架橋したアザビシクロ以外の複素環より選択され、ここでＲ１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和複素環）、フルオロ置換の−Ｏ−（飽和複素環）、およびＣ１−Ｃ４アルキル置換のＯ−（飽和複素環）で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４は、各々、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルより選択されるか；または２個のＲ４がその結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯより選択される１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい４ないし８員の飽和複素環を形成し、ここで
Ｒ４がアルキルである場合、該アルキルは１個または複数の−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
２個のＲ４がその結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員の飽和複素環を形成する場合、該飽和複素環は、炭素原子が、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２により置換されていてもよく、および置換可能な窒素原子が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；および
Ｒ２は炭素環原子を介して化合物の残部に結合した４−７員の炭素環および複素環より選択され、ここでＲ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二の複素環より独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２はまた、３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、あるいは−Ｏ−（飽和複素環）で置換されていてもよく、ここでＲ２の置換基のフェニル、第二の複素環または飽和複素環部は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換のアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）２−アルキルで置換されていてもよい；
ただし：
Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の各々がＣＲであって、一のＷがＯである場合、Ｒ１は置換されていてもよいフェニル以外の基であり；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の各々がＣＲであって、一のＷがＯである場合、Ｒ１は置換されていてもよいピペリジン−４−イル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊であり、Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣ（Ｃｌ）であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１はフェニル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊であり、Ｚ１がＣ（ＣＨ３）であり、Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｗ１がＳであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１はフェニル以外の基であり；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊であり、Ｚ１およびＺ２がＣＨであり、Ｚ３が−Ｃ（ＯＣＨ３）であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＯであって、Ｒ１が３,５−ジクロロピリジン−４−イルである場合、Ｒ２は２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−＊であり、Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ３がＣ（ＣＮ）であり、Ｗ１がＳであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ１が４−メトキシフェニルである場合、Ｒ２はフェニル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＯであって、Ｒ２が３−クロロフェニルである場合、Ｒ１はピリジン−２−イル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ２がピリジン−４−イルである場合、Ｒ１は４−メチル−５−アセトアミドチアゾール−２−イル以外の基であり；および
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１は２−ヒドロキシフェニル以外の基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｗ２がＮおよびＯより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化２】
より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊より選択される、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
【化４】
より選択され、ここでＲ１がさらにハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび−Ｏ−Ｒ４より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化５】
【化６】
より選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
【化７】
より選択され、ここでＲ２がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換のアルキル）、−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）より選択される１または複数の基で置換されていてもよい、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
【化８】
【化９】
より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが水素、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され；
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ５Ｒ６−＊、ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−ＣＲ５Ｒ６−＊、および−Ｒ５Ｒ６−Ｏ−（＝Ｏ）−Ｒ５−より選択され；および
Ｒ１が炭素環および非芳香族アザビシクロ以外の複素環より選択され、ここでＲ１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルの場合、Ｒ１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、またはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が炭素環および芳香族複素環より選択され、ここでＲ１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）より独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシで置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が
【化１０】
より選択され、ここで
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊より選択され；
Ｒ１が
【化１１】
より選択され；および
Ｒ２が
【化１２】
より選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４６、１５０、１５１、１５２、１５３および１５４のいずれか１種より選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物１４０、１４６、１５０、１５１、１５２および１５４のいずれか１種より選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
担体および請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、発熱物質不含の組成物。
【請求項１６】
請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
付加的な活性剤をさらに含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
インスリン耐性、代謝性症候群、糖尿病またはその合併症を罹患している、または罹患しやすい対象を治療するための、あるいは対象におけるインスリン感受性を増大させるための方法であって、請求項１６に記載の組成物をその必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々、独立して、ＮおよびＣＲより選択され、ここで：
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち一つだけがＮであり；
Ｒは水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）から選択され；
Ｗ１およびＷ２は、各々、独立して、Ｎ、ＯまたはＳより選択され、ここでＷ１およびＷ２の一方がＮである場合、Ｗ１およびＷ２の他方はＯおよびＳより選択され；
Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−＊およびＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−＊から選択され、ここで
＊は、ＸがＲ１に結合する個所を示し、および
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＣＦ３より選択され；
Ｒ１は炭素環および架橋したアザビシクロ以外の複素環より選択され、ここでＲ１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和複素環）、フルオロ置換の−Ｏ−（飽和複素環）、およびＣ１−Ｃ４アルキル置換のＯ−（飽和複素環）で置換されていてもよく、ここで
Ｒ４は、各々、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルより選択されるか；または２個のＲ４がその結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯより選択される１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよい４ないし８員の飽和複素環を形成し、ここで
Ｒ４がアルキルである場合、該アルキルは１個または複数の−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
２個のＲ４がその結合する窒素原子と一緒になって、４ないし８員の飽和複素環を形成する場合、該飽和複素環は、炭素原子が、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２により置換されていてもよく、および置換可能な窒素原子が−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；および
Ｒ２は炭素環原子を介して化合物の残部に結合した４−７員の炭素環および複素環より選択され、ここでＲ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二の複素環より独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２はまた、３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシ、あるいは−Ｏ−（飽和複素環）で置換されていてもよく、ここでＲ２の置換基のフェニル、第二の複素環または飽和複素環部は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換のアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）２−アルキルで置換されていてもよい；
ただし：
Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の各々がＣＲであって、一のＷがＯである場合、Ｒ１は置換されていてもよいフェニル以外の基であり；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の各々がＣＲであって、一のＷがＯである場合、Ｒ１は置換されていてもよいピペリジン−４−イル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊であり、Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣ（Ｃｌ）であり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１はフェニル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊であり、Ｚ１がＣ（ＣＨ３）であり、Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｗ１がＳであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１はフェニル以外の基であり；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊であり、Ｚ１およびＺ２がＣＨであり、Ｚ３が−Ｃ（ＯＣＨ３）であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＯであって、Ｒ１が３,５−ジクロロピリジン−４−イルである場合、Ｒ２は２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−＊であり、Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ３がＣ（ＣＮ）であり、Ｗ１がＳであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ１が４−メトキシフェニルである場合、Ｒ２はフェニル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＯであって、Ｒ２が３−クロロフェニルである場合、Ｒ１はピリジン−２−イル以外の基であり；
Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ２がピリジン−４−イルである場合、Ｒ１は４−メチル−５−アセトアミドチアゾール−２−イル以外の基であり；および
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨであり、Ｗ１がＯであり、Ｗ２がＮであって、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１は２−ヒドロキシフェニル以外の基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｗ２がＮおよびＯより選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化２】
より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊より選択される、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が
【化４】
より選択され、ここでＲ１がさらにハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび−Ｏ−Ｒ４より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化５】
【化６】
より選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
【化７】
より選択され、ここでＲ２がハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換のアルキル）、−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）より選択される１または複数の基で置換されていてもよい、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
【化８】
【化９】
より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが水素、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換のＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ−フルオロ置換の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され；
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−＊、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−＊、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−ＮＲ５−＊、−ＮＲ５−ＮＨ−＊、−Ｏ−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｏ−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−＊、−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ５Ｒ６−＊、ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−＊、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−＊、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−ＣＲ５Ｒ６−＊、および−Ｒ５Ｒ６−Ｏ−（＝Ｏ）−Ｒ５−より選択され；および
Ｒ１が炭素環および非芳香族アザビシクロ以外の複素環より選択され、ここでＲ１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）より独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルの場合、Ｒ１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシ、またはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が炭素環および芳香族複素環より選択され、ここでＲ１はハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ置換のアルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）より独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１はまた３,４−メチレンジオキシ、フルオロ置換の３,４−メチレンジオキシ、３,４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換の３,４−エチレンジオキシで置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が
【化１０】
より選択され、ここで
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−＊および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−＊より選択され；
Ｒ１が
【化１１】
より選択され；および
Ｒ２が
【化１２】
より選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４６、１５０、１５１、１５２、１５３および１５４のいずれか１種より選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物１４０、１４６、１５０、１５１、１５２および１５４のいずれか１種より選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
担体および請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、発熱物質不含の組成物。
【請求項１６】
請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
付加的な活性剤をさらに含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
インスリン耐性、代謝性症候群、糖尿病またはその合併症を罹患している、または罹患しやすい対象を治療するための、あるいは対象におけるインスリン感受性を増大させるための方法であって、請求項１６に記載の組成物をその必要とする対象に投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２０１２−５００２０２（Ｐ２０１２−５００２０２Ａ）
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２３１１９（Ｐ２０１１−５２３１１９）
【出願日】平成２１年８月１１日（２００９．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３４５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１９６０６
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０７２３９３４１）サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (32)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１１日（２００９．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３４５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１９６０６
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５０７２３９３４１）サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (32)
【Ｆターム（参考）】
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