サーチュイン調節薬としてのキノリンおよび関連する類似体
本発明では、新規なサーチュイン調節化合物およびそれを用いる方法を提供する。サーチュイン調節化合物は、細胞の寿命の増加、ならびに、例えば、加齢もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅、ならびにミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患もしくは障害を含む広範囲にわたる種々の疾患および障害の治療、および／または予防に用いることができる。さらに、サーチュイン調節化合物を別の治療薬と組み合わせて含んでなる組成物も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
〔ここで：
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、およびＺ１４は、各々独立して、ＮおよびＣＲから選択され、ここで、Ｒは、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｙは、ＮおよびＣＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３は、水素、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）から選択され；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、およびＹのうちの２つ以下はＮであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１１と結合している部位を表し、ならびに：
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４フルオロ置換アルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１１がフェニルの場合、Ｒ１１はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和へテロ環）、フルオロ置換Ｏ−（飽和へテロ環）、およびＣ１‐Ｃ４アルキル置換Ｏ−（飽和へテロ環）でも置換されていてよく、ここで、
Ｒ１４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
２つのＲ１４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される追加の１つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、４から８員環飽和へテロ環を形成し、ここで：
Ｒ１４がアルキルの場合、このアルキルは、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、および、
２つのＲ１４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって４から８員環飽和へテロ環を形成する場合、この飽和へテロ環は、炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく；および、置換可能であるいずれかの窒素原子上にて、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；ならびに、
Ｒ１２は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく、ここで：
Ｚ１１およびＺ１３がＮ、Ｚ１２がＣ−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、Ｒ１１がフェニル、ピリジル、もしくはチエニル、およびＲ１２が少なくとも１つのハロもしくは−ＯＲ１４で置換されたフェニルである場合、Ｘは、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†ではない〕
で表される化合物またはその塩（但し、前記化合物は：
【化２】
ではない）。
【請求項２】
Ｘが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され；ならびに、
Ｒ１２が、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環および単環式ヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；および、
ａ． Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、もしくはＹのうちの少なくとも１つがＮであるか；または、
ｂ． Ｒ１１もしくはＲ１２のうちの少なくとも１つが、ヘテロシクリルもしくは飽和カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２が、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が：
【化３−１】
【化３−２】
から選択され；ここで、Ｒ１２はさらに置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下のいずれか１つ：
【化４−１】
【化４−２】
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＩＩＩａ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊ、ＩＩＩｋ、またはＩＩＩｌから選択される構造式で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
構造式ＩＩＩａで表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である、請求項１、２および４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が：
【化５】
から選択され、ここで、Ｒ１１はさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式：
【化６】
〔ここで：
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†から選択され；および、
Ｒ１２は、フェニルおよびピリジルから選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、および−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、またはＯ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよい〕
で表される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物番号３、４、５、８、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２４、２５、２７、２８、３０、３１、３２、４１、４２、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６０、６１、６７、７６、７７、７９、８１、８７、９１、９２、９３、１００、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１９、１２０、１２１、１２２、１２４、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１４２、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５４、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８２、１８７、１８８、１８９、１９０、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０２、２０３、２０７、２０９、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１９、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３１、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４８、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２７５、２７８、２７９、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、３０１、３０２、３０３、３０４、３０６、３０８、３１０、３１６、３１７、および３１８のいずれか１つから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記塩が、薬理学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ａ． 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物；または、
ｂ． 以下の式：
【化７】
（ＶＩ）、
〔ここで：
ｉ． Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；ならびに、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、およびＹの各々は、ＣＲであるか；もしくは、
ｉｉ． Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；ならびに、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、置換されていてもよいアリールあるか；もしくは、
ｉｉｉ． Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†であり；および、Ｒ１２は、二環式へテロ環である〕
を有する化合物と；
薬理学的に許容されるキャリア、
とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
追加の活性剤をさらに含んでなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはこれらの合併症に罹患しているか、または罹患しやすい被験体を治療するための、または、被験体におけるインスリン感受性を高めるための方法であって、それを必要とする前記被験体に請求項１４に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
治療に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはこれらの合併症の治療に用いるための、または被験体におけるインスリン感受性を高めるための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１】
以下の式：
【化１】
〔ここで：
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、およびＺ１４は、各々独立して、ＮおよびＣＲから選択され、ここで、Ｒは、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｙは、ＮおよびＣＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３は、水素、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）から選択され；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、およびＹのうちの２つ以下はＮであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１１と結合している部位を表し、ならびに：
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４フルオロ置換アルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１１がフェニルの場合、Ｒ１１はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和へテロ環）、フルオロ置換Ｏ−（飽和へテロ環）、およびＣ１‐Ｃ４アルキル置換Ｏ−（飽和へテロ環）でも置換されていてよく、ここで、
Ｒ１４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
２つのＲ１４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される追加の１つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、４から８員環飽和へテロ環を形成し、ここで：
Ｒ１４がアルキルの場合、このアルキルは、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、および、
２つのＲ１４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって４から８員環飽和へテロ環を形成する場合、この飽和へテロ環は、炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく；および、置換可能であるいずれかの窒素原子上にて、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；ならびに、
Ｒ１２は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく、ここで：
Ｚ１１およびＺ１３がＮ、Ｚ１２がＣ−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、Ｒ１１がフェニル、ピリジル、もしくはチエニル、およびＲ１２が少なくとも１つのハロもしくは−ＯＲ１４で置換されたフェニルである場合、Ｘは、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†ではない〕
で表される化合物またはその塩（但し、前記化合物は：
【化２】
ではない）。
【請求項２】
Ｘが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され；ならびに、
Ｒ１２が、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環および単環式ヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；および、
ａ． Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、もしくはＹのうちの少なくとも１つがＮであるか；または、
ｂ． Ｒ１１もしくはＲ１２のうちの少なくとも１つが、ヘテロシクリルもしくは飽和カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２が、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が：
【化３−１】
【化３−２】
から選択され；ここで、Ｒ１２はさらに置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下のいずれか１つ：
【化４−１】
【化４−２】
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＩＩＩａ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊ、ＩＩＩｋ、またはＩＩＩｌから選択される構造式で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
構造式ＩＩＩａで表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である、請求項１、２および４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が：
【化５】
から選択され、ここで、Ｒ１１はさらに置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式：
【化６】
〔ここで：
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†から選択され；および、
Ｒ１２は、フェニルおよびピリジルから選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、および−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、またはＯ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよい〕
で表される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物番号３、４、５、８、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２４、２５、２７、２８、３０、３１、３２、４１、４２、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６０、６１、６７、７６、７７、７９、８１、８７、９１、９２、９３、１００、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１９、１２０、１２１、１２２、１２４、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１４２、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５４、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８２、１８７、１８８、１８９、１９０、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０２、２０３、２０７、２０９、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１９、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３１、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４８、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２７５、２７８、２７９、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、３０１、３０２、３０３、３０４、３０６、３０８、３１０、３１６、３１７、および３１８のいずれか１つから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記塩が、薬理学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ａ． 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物；または、
ｂ． 以下の式：
【化７】
（ＶＩ）、
〔ここで：
ｉ． Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；ならびに、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、およびＹの各々は、ＣＲであるか；もしくは、
ｉｉ． Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；ならびに、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、置換されていてもよいアリールあるか；もしくは、
ｉｉｉ． Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†であり；および、Ｒ１２は、二環式へテロ環である〕
を有する化合物と；
薬理学的に許容されるキャリア、
とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
追加の活性剤をさらに含んでなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはこれらの合併症に罹患しているか、または罹患しやすい被験体を治療するための、または、被験体におけるインスリン感受性を高めるための方法であって、それを必要とする前記被験体に請求項１４に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
治療に用いるための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはこれらの合併症の治療に用いるための、または被験体におけるインスリン感受性を高めるための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【公表番号】特表２０１１−５１９８６３（Ｐ２０１１−５１９８６３Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７６３２（Ｐ２０１１−５０７６３２）
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２２５５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４９７３
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０７２３９３４１）サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (32)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２２５５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４９７３
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０７２３９３４１）サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (32)
【Ｆターム（参考）】
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