シアノアクリレート処方の発熱制御
接着剤組成物は、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤及び重合促進剤と、を含む。生体組織処置用システムは、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含有する第１のリザーバと、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤及び促進剤を含有し、１のリザーバとは非接触関係にある第２のリザーバと、重合可能なシアノアクリレートモノマーと重合開始剤と促進剤とを混合して接着剤組成物を形成し、続いて接着剤組成物を生体組織に適用することができるアプリケータと、を含む。反応開始剤は、第４級アンモニウム塩であってよく、促進剤は、トリヒドロキシ第３級アミンであってよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化モノマー及び吸収性ポリマー接着剤及び封止剤組成物、並びに工業的及び医学的用途におけるそれらの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノマー及びポリマー接着剤／封止剤は、工業的（家庭用を含む）及び医学的／外科的の両方の用途で用いられる。これらの接着剤又は封止剤に含まれるものとして、シアノアクリレートモノマー及びそれらから形成されるポリマーがある。このようなモノマー及びポリマーの接着剤／封止剤特性の発見以来、硬化速度、形成する結合の強さ、及び比較的使いやすいことから、様々な用途で使用されている。これらの特徴から、多くの接着剤用途、例えばプラスチック、ゴム、ガラス、金属、木材、及び最近では、医学的、生物学的、又は生体組織の接着において、シアノアクリレート組成物が第一の選択肢となっている。
【０００３】
シアノアクリレート組成物の医学的及び外科的用途としては、外科縫合、メッシュ及びステープル又は創縫合におけるその他医療デバイスの代替又は補助としての利用、並びに外傷、例えば裂傷、擦過傷、熱傷、口内炎（複数の口内炎）、潰瘍、及びその他外傷の被覆及び保護目的が挙げられる。シアノアクリレート組成物が適用される際、たいていはモノマー形状で適用され、形成されるポリマーが所望の接着接合又は封止剤強度をもたらす。
【０００４】
シアノアクリレート接着剤の重合プロセスの間、組成物の温度を上昇させる発熱反応が起こる。組成物に使用されるモノマー及び用いられる添加剤により、温度の上昇度は異なる。具体的には、接着剤の粘度が上昇するにつれ、１回の使用でより厚い層の材料を適用できる。このように適用すると、より低い粘性の組成物を多層で用いて同じ厚さで適用する場合よりも、高い発熱が得られる可能性が出る。加えて、いくつかの用途において、接着剤が、表面に適用した際に流れ落ちたり、創傷内へ又は接着剤を必要としない領域に表面を伝って広がったりしないように、より粘性の高い接着剤の使用が望ましい。
【０００５】
モノマー成分の発熱重合による接着剤組成物の温度上昇は、接着剤の組成により、低くて５℃、高くて７０℃の場合がある。生体組織の表面上に置かれた接着剤組成物の温度上昇がわずか４５℃であると、一般には不快感を引き起こす。６０℃を超える温度は、一般に組織損傷を起こすと広く信じられている。
【０００６】
参照することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０１０，７１４号（「７１４特許」）に開示されるように、モノマーの重合による発熱量を抑えるため、放熱剤をシアノアクリレート接着剤に添加することが知られている。‘７１４特許は、エーテル、ケトン、クロロフルオロカーボン、アルカン、アルコール、アルケン及びこれらの混合物などの放熱剤の添加を開示する。‘７１４特許に開示される放熱剤は、比較的低い、例えば４０〜５０ｃｐの粘度を有する接着剤組成物に有用である。接着剤を組織に適用した後に生体組織の熱損傷又は壊死を起こさない、比較的厚い外科的接着剤の必要性が残る。したがって、シアノアクリレートモノマーの重合中に放出される熱又は発生する熱量を削減する、添加剤又は添加剤の組み合わせが必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤及び重合促進剤と、を含む接着剤組成物が提供される。重合開始剤として、第４級アンモニウム塩が挙げられる。重合促進剤として、トリヒドロキシ第３級アミンが挙げられる。
【０００８】
接着剤組成物は、１つ又は２つ以上の安定化剤、防腐剤、放熱剤、着色剤、又はこれらの組み合わせを更に含んでよい。第４級アンモニウム塩は、塩化ベンザルコニウムであってよい。トリヒドロキシ第３級アミンは、トリイソプロパノールアミン又はポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミンであってよい。
【０００９】
一実施形態では、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含有する第１のリザーバと、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤及び促進剤を含有し、第１のリザーバとは非接触関係にある第２のリザーバと、重合可能なシアノアクリレートモノマーと重合開始剤と促進剤とを混合して接着剤組成物を形成し、続いて接着剤組成物を生体組織に適用することができるアプリケータと、を含む生体組織処置用システムが提供される。重合促進剤は、トリヒドロキシ第３級アミンを含んでよい。重合開始剤は、第４級アンモニウム塩を含んでよい。
【００１０】
他の実施形態では、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、第４級アンモニウム塩を含む１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤と、トリヒドロキシ第３級アミンを含む１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合促進剤と、を含む、生体適合性接着剤組成物を生体組織に適用する工程、を含む、生体組織処置方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム系（１１０μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図２】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム系（１１０μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図３】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（５５μｇ／９０３μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図４】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（５５μｇ／９０３μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図５】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（４５μｇ／８０３μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図６】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（４５μｇ／８０３μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図７】組成物Ａ１（１ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（５５μｇ／９０３μｇ、４５μｇ／８０３μｇ、及び４５μｇ／６９１μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図８】組成物Ａ１（１ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（５５μｇ／９０３μｇ、４５μｇ／８０３μｇ、及び４５μｇ／６９１μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図９】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（５５μｇ／９０７μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１０】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（５５μｇ／９０７μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図１１】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（４５μｇ／８２９μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１２】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（４５μｇ／８２９μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図１３】組成物Ａ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（４５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１４】組成物Ａ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（４５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図１５】組成物Ａ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（３５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１６】組成物Ａ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（３５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図１７】組成物Ａ１（１ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン系（５５μｇ／９０７μｇ、４５μｇ／８２９μｇ、４５μｇ／７０６μｇ、及び３５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１８】組成物Ａ１（１ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン系（５５μ／９０７μｇ、４５μｇ／８２９μｇ、４５μｇ／７０６μｇ、及び３５μ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の目的において、用語「吸収性」又はその変化形は、接着剤又は封止剤の適用後、動物（ヒトを含む）組織により、完全に又は部分的に吸収、分解又は生分解されることを意味する。また、用語「実質的に吸収される」は、少なくとも９０％が吸収されることを意味する。用語「非吸収性」又はその変化形は、接着剤又は封止剤の適用後、動物組織により、完全に又は部分的に吸収されることが、完全に又は実質的に不可能であることを意味する。
【００１３】
用語「有効量」は、接着剤組成物に所望の性質をもたらすのに十分な量である。有効量は、シアノアクリレートモノマー、粘度調整剤、安定剤、反応開始剤又はその他の接着剤組成物の形成に用いられる成分の影響を受ける場合がある。
【００１４】
本明細書で用いるとき、用語「安定性」又は「安定化された」は、ある期間にわたってシアノアクリレート組成物の粘度を測定することにより決定することができる。シアノアクリレート組成物の未成熟重合により、時間の経過とともに粘度が上昇する結果となるため、組成物の粘度を用いて組成物の安定性を決定できる。
【００１５】
用語「生体適合性」は、材料が目的の場所に埋め込まれ又は適用されると、許容できない反応を起こすことなく、必要な期間、目的の機能を果たすように、長期間又は短期間埋め込み物に、又は非埋め込み用途で用いられる医療デバイスに好適で、かつデバイスの要件に合致した材料を意味する。長期間埋め込み物とは、３０日を超えて埋め込まれる品目であると定義される。
【００１６】
１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含むシアノアクリレート接着剤組成物が提供される。モノマーシアノアクリレート接着剤組成物の発熱制御は、第４級アンモニウム塩などの反応開始剤と、トリヒドロキシ第３級アミンなどの促進剤と、を含む、反応開始剤組成物を、重合可能なモノマーシアノアクリレート組成物に加え、その結果シアノアクリレート接着剤組成物とすることにより達成される。反応開始剤組成物は、シアノアクリレートモノマーの重合時の発熱を低減できる。重合時の発熱を制御するために、促進剤を単独でモノマーシアノアクリレートに追加できることも想到される。
【００１７】
好適な第４級アンモニウム塩は、反応開始剤として作用することができ、数秒から数分の短時間の硬化速度を有することができる。硬化速度は、組成物に添加される第４級アンモニウム塩の量又は濃度の選択により厳密に制御することができ、したがって、本開示を考慮すれば当業者が容易に制御できる。好適な第４級アンモニウム塩は、モノマー又は複数種のモノマーの重合が、特定の用途における所望の時間内に起こせるように、モノマー又は複数種のモノマーの、均一で、制御可能、かつ完全な重合をもたらす。
【００１８】
第４級アンモニウム塩は、元のアンモニウムカチオンの４つの水素全てに対して有機基が置換されているアンモニウム塩の任意の群であってよい。実施形態では、第４級アンモニウム塩は、以下の一般式Ａを有してよく、
【化１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル基、置換若しくは非置換の芳香環、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ここで、アルキル基、芳香環又はアラルキル基は、Ｏ、Ｎ、及びＳなどのヘテロ原子を任意に更に含んでよく、Ｘは、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、若しくはフッ化物などのアニオン、又はヒドロキシルである。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又はアラルキル基である。例として、第４級アンモニウム塩としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラオクチルアンモニウム、フッ化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ドミフェン、塩化ブチリルコリン、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化アセチルコリン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。反応開始剤が塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）であることが、好ましい。
【００１９】
重合可能なシアノアクリレートモノマーに添加される第４級アンモニウム塩の量は、典型的には、シアノアクリレートモノマー（１種又は複数種）、促進剤、粘度調整剤、安定剤、及び所望の重合速度に依存してよい。典型的には、第４級アンモニウム塩は、約１０ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍ、好ましくは約２００ｐｐｍ〜約６０００ｐｐｍの量で存在し得る。医療デバイスに応用するとき、その濃度は、約１０μｇ〜約５００μｇ、好ましくは約１５μｇ〜約３００μｇの量であり得る。
【００２０】
好適なトリヒドロキシ第３級アミンは、促進剤として作用することができる。反応開始剤と同様に、好適なトリヒドロキシ第３級アミンは、モノマー又は複数種のモノマーの重合が、特定の用途における所望の時間内に起こせるように、モノマー又は複数種のモノマーの、均一で、制御可能、かつ完全な重合をもたらす。加えて、第４級アンモニウム塩及びトリヒドロキシ第３級アミンを組み合わせて用いることで、シアノアクリレートモノマーの重合時に放出される熱量が低減される。
【００２１】
実施形態では、トリヒドロキシ第３級アミンは、以下の一般式Ｂを有してよく、
【化２】
式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２０置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又はアリール基である。トリヒドロキシ第３級アミンは、中心の窒素の周りに３つの同一の−ＲＯＨ基を有するニトリロトリスであることが好ましい。例として、トリヒドロキシ第３級アミンとしては、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）、トリス（ｓｅｃ−ブタノールアミン）、３，３’，３”−ニトリロトリス−（１，２−プロパンジオール）、及び５，５’，５”−ニトリロトリス−（１−ペンタノール）が挙げられるが、これらに限定されない。反応開始剤がＴＩＰＡであることが、好ましい。
【００２２】
トリヒドロキシ第３級アミンはまた、以下の一般式Ｃも有してよく、
【化３】
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２０の、アルキレン、置換アルキレン、環状若しくは置換シクロアルキレン、又はアリール基である。トリヒドロキシ第３級アミンは、中心の窒素の周りに３つの同一の−ＲＯＲＯＨ基を有するニトリロトリスであることが好ましい。例として、トリヒドロキシ第３級アミンとして、エトキシル化又はプロポキシル化ニトリロトリが挙げられるが、これらに限定されない。トリヒドロキシ第３級アミンがポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミン（Ｅ−１７−５）であることが、好ましい。
【００２３】
重合可能なシアノアクリレートモノマーに添加されるトリヒドロキシ第３級アミンの量は、典型的には、シアノアクリレートモノマー、反応開始剤、粘度調整剤、安定剤、及び所望の重合速度に依存してよい。典型的には、トリヒドロキシ第３級アミンは、約１０ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約２０，０００ｐｐｍの量で存在し得る。医療デバイスに応用するとき、その濃度は、約１００μｇ〜約１０，０００μｇ、好ましくは約５００μｇ〜２５００μｇの量であり得る。
【００２４】
記載されるように反応開始剤及び促進剤を含むシアノアクリレート接着剤モノマー組成物、並びにそれから形成されるポリマーは、出血の予防又は開放創の被覆に、組織接着剤、封止剤として、及びその他生物医学的用途に有用である。接着剤組成物は、例えば、体液の漏出予防、体内の空気漏出の封止、組織の隣接、外科的に切られた又は外傷により裂かれた組織の並置、創傷からの血流の遅延、薬物送達、熱傷の包帯、皮膚又はその他表面若しくは深部組織の外傷（例えば、擦過傷、切り傷若しくは擦り傷、及び／又は口内炎）の包帯、並びに生体組織の修復及び再生の補助に使用される。本発明の接着剤組成物は、様々な生体組織、内臓器官及び血管における創傷の封止に広く応用され、例えば、血管の内部又は外部、及び様々な器官又は組織に適用できる。本発明の接着剤組成物はまた、工業用及び家庭用の用途、例えばゴム、プラスチック、木材、複合材料、布地、並びにその他天然及び合成材料の結合にも有用である。
【００２５】
本発明で用いることができるモノマーは、容易に重合可能であり、例えばアニオン重合可能な若しくはフリーラジカル重合可能な、又は双性イオン若しくはイオン対により重合可能であり、ポリマーを形成する。このようなモノマーのいくつかは、例えば、Ｌｅｕｎｇらへの米国特許第５，３２８，６８７号に開示され、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。好ましくは、シアノアクリレート接着剤組成物は、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含み、生体適合性である。１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含むシアノアクリレート接着剤組成物は、シアノアクリレートモノマーの組み合わせ又は混合物を含んでよい。
【００２６】
好ましくは、接着剤組成物は、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含み、式（Ｉ）のシアノアクリレートモノマーの組み合わせ又は混合物を含んでよい。シアノアクリレートモノマーは、当該技術分野において既知であり、以下の式を有する。
【化４】
式中、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１５は、ヒドロカルビル若しくは置換ヒドロカルビル基、式−Ｒ１６−−Ｏ−Ｒ１７−−Ｏ−Ｒ１８を有する基（式中、Ｒ１６は、２〜４個の炭素原子を有する１，２−アルキレン基であり、Ｒ１７は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ１８は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）、又は以下の式を有する基であり、
【化５】
式中、Ｒ１９は、以下であり、
【化６】
式中、ｎは、１〜１０個、好ましくは１〜５個の炭素原子であり、Ｒ２０は、有機部分である。有機部分Ｒ２０は、置換又は非置換であってよく、直鎖、分枝又は環状の飽和、不飽和又は芳香族であってよい。好ましい有機ラジカルは、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、及びアルキニル部分、並びにそれらのハロ置換誘導体である。特に好ましいのは、４〜６個の炭素原子のアルキル部分である。
【００２７】
式（Ｉ）のシアノアクリレートモノマーにおいて、Ｒ１５は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、又は式−ＡＯＲ２１を有する基であってよく、ここで、Ａは、２〜８個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖アルキレン又はオキシアルキレン部分であり、Ｒ２１は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル部分である。式−ＡＯＲ２１で表わされる基の例として、１−メトキシ−２−プロピル、２−ブトキシエチル、イソプロポキシエチル、２−メトキシエチル、及び２−エトキシエチルが挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）のシアノアクリレートは、当該技術分野において既知の方法にしたがって調製することができる。例えば、シアノアクリレートは、非水性有機溶媒中、塩基性触媒の存在下でアルキルシアノアセテートをホルムアルデヒドと反応させ、続いて米国特許第２，７２１，８５８号及び同第３，２５４，１１１号に開示される重合阻害物質の存在下で、無水の中間体ポリマーを熱分解することにより調製することができる。Ｒ１５が、式Ｒ１６−−Ｏ−Ｒ１７−−Ｏ−Ｒ１８を有する基である式（Ｉ）のシアノアクリレートは、米国特許第４，３６４，８７６号に開示される方法にしたがって調製でき、Ｒ１５が以下の式
【化７】
である式（Ｉ）のシアノアクリレートは、米国特許第３，９９５，６４１号に記載される方法にしたがって調製することができる。上記の特許はそれぞれ、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００２９】
好適なシアノアクリレートモノマーを単独又は組み合わせで使用することができ、２−オクチルシアノアクリレート、ドデシルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルシアノアクリレート、ｎ−ブチルシアノアクリレートなどのブチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、メチルシアノアクリレート、メトキシエチルシアノアクリレート、２−エトキシエチルシアノアクリレート、３−メトキシブチルシアノアクリレート、２−ブトキシエチルシアノアクリレート、２−イソプロポキシエチルシアノアクリレート、及び１−メトキシ−２−プロピルシアノアクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、モノマーは、エチル、ｎ−ブチル、又は２−オクチルα−シアノアクリレートであってよい。
【００３０】
接着剤／封止剤組成物に使用できるシアノアクリレートモノマーとして、アルキルエステルシアノアクリレートが挙げられる。アルキルエステルシアノアクリレートモノマーは、以下の式を有してよい。
【化８】
式中、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、Ｈ、直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又は組み合わされて環状アルキル基であり、Ｒ２４は、直鎖、分枝又は環状アルキル基であり、ｍは、１〜８である。好ましくは、Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１、Ｃ２若しくはＣ３アルキル基、例えばメチル又はエチルであり、Ｒ２３は、Ｈ又はＣ１、Ｃ２若しくはＣ３アルキル基、例えばメチル又はエチルであり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり、更により好ましくはＣ２、Ｃ３又はＣ４アルキル基であり、ｍは、好ましくは１〜４である。
【００３１】
アルキルエステルシアノアクリレートの例としては、ブチルラクトイルシアノアクリレート（ＢＬＣＡ）、ブチルグリコロイルシアノアクリレート（ＢＧＣＡ）、イソプロピルグリコロイルシアノアクリレート（ＩＰＧＣＡ）、エチルラクトイルシアノアクリレート（ＥＬＣＡ）、及びエチルグリコロイルシアノアクリレート（ＥＧＣＡ）、イソプロピルエチルシアノアクリレート（ＩＰＥＣＡ）及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、メチル、及びＲ２４は、ブチルである。ＢＧＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、Ｈ、及びＲ２４は、ブチルである。ＩＰＧＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、Ｈ、及びＲ２４は、イソプロピルである。ＥＬＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、メチル、及びＲ２４は、エチルである。ＥＬＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、Ｈ、及びＲ２４は、エチルである。
【００３２】
アルキルエステルシアノアクリレートのその他の例としては、３−（２−シアノ−アクリロイルオキシ）−酪酸エチルエステル（Ｅｔ−β−ＨＢＴ−ＣＡ）、３−（２−シアノ−アクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル（Ｅｔ−β−ＣＰＬ−ＣＡ）、アルキルα−シアノアクリロイルカプロラクテート及びアルキルα−シアノアクリロイルブチロラクテート（alkyl alpha-cyanoacryloyl butrylactate）が挙げられる。
【００３３】
アルキルエステルシアノアクリレートモノマーは、アルキルシアノアセテート、又は米国特許第３，９９５，６４１号に開示されるアルキルエステルシアノアセテートのパラホルムアルデヒドとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応により調製することができる。これにより、シアノアクリレートオリゴマーが生成される。続くオリゴマーの熱分解により、シアノアクリレートモノマーが生成される。更に蒸留した後、高純度（９５．０％を超える、好ましくは９９．０％を超える、及びより好ましくは９９．８％を超える）のシアノアクリレートモノマーが得られる。低含水量で不純物を本質的に含まずに調製されたモノマー（例えば、外科用等級）が、生物医学的用途に好ましい。
【００３４】
接着剤／封止剤組成物に使用できる他の又は更なるシアノアクリレートとしては、アルキルエーテルシアノアクリレートが挙げられる。アルキルエーテルシアノアクリレートは、以下の一般式を有する。
【化９】
式中、Ｒ２２’は、直鎖、分枝又は環状アルキル、Ｒ２３’は、直鎖、分枝又は環状アルキル基である。好ましくは、Ｒ２２’は、Ｃ１、Ｃ２又はＣ３アルキル基、例えばメチル又はエチルであり、Ｒ２３’は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり、更により好ましくはＣ２、Ｃ３又はＣ４アルキル基である。
【００３５】
アルキルエーテルシアノアクリレートの例としては、イソプロピルオキシエチルシアノアクリレート（isopropyoxy ethyl cyanoacrylate）（ＩＰＥＣＡ）及びメトキシブチルシアノアクリレート（ＭＢＣＡ）又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＰＥＣＡは、上式で表わすことができ、ここで、Ｒ２２’は、エチレン、Ｒ２３’は、イソプロピルである。ＭＢＣＡは、上式で表わすことができ、ここで、Ｒ２２’は、ｎ−ブチレン、Ｒ２３’は、メチルである。
【００３６】
アルキルエステルシアノアクリレート及びアルキルエーテルシアノアクリレートは、それらの生体組織及び関連体液による吸収性から、医学的用途に特に有用である。接着剤を生体組織に適用した後、３年未満、好ましくは約１〜２４か月、より好ましくは１〜１８か月、及び最も好ましくは３〜１２か月の期間で、重合及び適用されたシアノアクリレート接着剤の１００％が吸収されるのが望ましい。吸収時間は、特定の用途や取り込まれる組織により可変であってよい。吸収時間は、ある種の組織ではより長く、他の種の組織ではより短いことが望ましい場合がある。例えば、接着剤組成物が骨などの硬組織に適用されるとき、より長い吸収時間が望ましい場合があるが、接着剤組成物がよりやわらかい組織に適用されるとき、より短い吸収時間が望ましい場合がある。
【００３７】
モノマーの選択は、生じるポリマーの吸収速度、並びにモノマーの重合速度に影響を与え得る。したがって、様々な吸収及び／又は重合速度を有する２つ又はそれ以上の異なるモノマーを組み合わせて使用し、生じるポリマーの吸収速度、並びにモノマーの重合速度をより良く制御できるようになる。接着剤組成物は、様々な吸収速度のモノマー種の混合物を含んでよい。異なる吸収速度を有する２つのモノマー種が用いられた場合、２つのモノマーの混合物が、２つのモノマーそれぞれの吸収速度とは事実上異なる第３の吸収速度を呈することができるよう、その吸収速度が十分に異なることが好ましい。これらの実施形態による組成物は、例えば、米国特許公開第２００２／００３７３１０号及び米国特許第６，６２０，８４６号に記載されており、両特許ともそれらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００３８】
好適なモノマー組成物は、好適な量の２−オクチルα−シアノアクリレートなどのアルキルα−シアノアクリレートを、ブチルラクトイルシアノアクリレート（ＢＬＣＡ）、ブチルグリコロイルシアノアクリレート（ＢＧＣＡ）、イソプロピルグリコロイルシアノアクリレート（ＩＰＧＣＡ）、エチルラクトイルシアノアクリレート（ＥＬＣＡ）、又はエチルグリコロイルシアノアクリレート（ＥＧＣＡ）のうちの１つと混合することにより、調製してよい。かかる混合物は、重量で約９０：１０〜約１０：９０、好ましくは重量で約７５：２５〜約２５：７５の比の範囲であってよい。
【００３９】
安定剤又は安定化剤を組成物に添加し、未成熟重合を防止、又はシアノアクリレートモノマー組成物の貯蔵寿命を増加することができる。モノマーシアノアクリレート組成物への使用に好適なフリーラジカル安定化剤としては、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びｔ−ブチルヒドロキノン、並びにこれらの混合物又は組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。フリーラジカル安定化剤は、約５〜約１０，０００ｐｐｍの量で使用してよい。代表的な実施形態では、ヒドロキノンが用いられる場合、その量は、約５〜約２０００ｐｐｍであってよく、約５００〜約１０，０００ｐｐｍの量のブチル化ヒドロキシアニソールとともに用いてよい。
【００４０】
シアノアクリレート接着剤組成物はまた、少なくとも１つのアニオン性蒸気相安定剤、及び少なくとも１つのアニオン性液相安定剤を任意に含んでもよい。かかるアニオン性剤の例は、例えば、米国特許第６，６２０，８４６号に記載されており、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００４１】
アニオン性蒸気相安定剤は、二酸化イオウ、三フッ化ホウ素、又はフッ化水素を含むが、これらには限定されない、既知の安定剤から選んでよい。典型的には、それぞれのアニオン性蒸気相安定剤は、約２００百万分の１（ｐｐｍ）未満の濃度になるような量で添加される。代表的な実施形態では、それぞれのアニオン性蒸気相安定剤は、約１〜約２００ｐｐｍ、好ましくは約３〜約７５ｐｐｍ、更により好ましくは約３〜約５０ｐｐｍ、及び最も好ましくは約３〜約２０ｐｐｍの量で存在する。
【００４２】
液相アニオン性安定剤は、１．０未満の水性ｐＫａを有する超強酸である。かかる超強酸の例としては、硫酸（ｐＫａ−３．０）、過塩素酸（ｐＫａ−５）、塩酸（ｐＫａ−７．０）、臭化水素酸（ｐＫａ−９）、フルオロスルホン酸（ｐＫａ＜−１０）、及びクロロスルホン酸（ｐＫａ−１０）が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、超強酸液相アニオン性安定剤は、約１〜約２００ｐｐｍの最終濃度になる量で添加される。超強酸液相アニオン性安定剤は、約５〜約８０ｐｐｍ、好ましくは約５〜約４０ｐｐｍの濃度で存在してよい。例えば、超強酸液相アニオン性安定剤は、硫酸又はクロロスルホン酸であってよい。
【００４３】
接着剤組成物は、少なくとも１つの二級アニオン性活性剤を任意に含んでよい。二級アニオン性活性剤を、接着剤の硬化速度及び安定性、並びに硬化した接着剤の分子量をより正確に制御するため、接着剤組成物に含んでよい。二級アニオン性活性剤は、典型的には、２〜８、好ましくは２〜６、及び最も好ましくは２〜５の範囲のより高いｐＫａを有する酸である。かかる好適な二級アニオン性活性剤の例として、リン酸（ｐＫａ ２．２）、有機酸、例えば酢酸（ｐＫａ ４．８）、安息香酸（ｐＫａ ４．２）、クロロ酢酸（ｐＫａ ２．９）、シアノ酢酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、酢酸及び／又は安息香酸の量は、約２５〜約５００ｐｐｍであってよい。酢酸について、その濃度は、典型的には約５０〜約４００ｐｐｍ、好ましくは約７５〜約３００ｐｐｍ、及びより好ましくは約１００〜約２００ｐｐｍであってよい。
【００４４】
安定剤及び／又は二級アニオン性活性剤の任意の混合物を、その混合物が組成物の所望の重合速度を著しく阻害しない限り、接着剤組成物に含んでよい。組成物の重合速度は、約３０秒〜約５分の範囲であることが一般に望ましい。したがって、重合速度が好ましい速度領域から外れるように重合を阻害する、安定剤及び／又は二級アニオン性活性剤の混合物は、望ましくない場合がある。更に、医療用接着剤組成物において、その混合物は容認できないレベルの毒性を示してはならない。当業者にとって、医療用途において容認できる毒性レベルは周知であろう。したがって、用いられる安定剤及び／又はアニオン性活性剤の量は、不要な実験を行わずして当業者により定めることができる。
【００４５】
安定剤及び二級アニオン性活性剤は、シアノアクリレートモノマー、三フッ化ホウ素及びその他の安定剤を含む、選択された接着剤組成物、並びに梱包材料及び組成物の製造、及び包装に使用される設備に適合するように選択される。それゆえに、好適な組み合わせは、包装及び滅菌後に、粘稠で、安定化され、かつ実質的に非重合の接着剤組成物でなくてはならない。
【００４６】
これらの安定化剤をシアノアクリレートモノマー組成物に加えることにより、組成物の硬化又は重合速度が影響を受ける場合がある。遅い重合を打開するために、シアノアクリレートモノマー又はシアノアクリレートモノマーの混合物の重合を開始又は促進させる適合剤を、モノマー組成物とともに用いてよい。いくつかの医学的用途では、モノマー組成物の吸収性を維持しつつも、より速い硬化速度をもたらす反応開始剤又は速度調整剤が好ましい。
【００４７】
第４級アンモニウム塩反応開始剤は、上記で詳細を説明している。加えて、その他の反応開始剤又は速度調整剤を、第４級アンモニウム塩と組み合わせて使用してよい。好適な追加の反応開始剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第５，９２８，６１１号、同第６，６２０，８４６号、及び米国特許公開第２００２／００３７３１０号に記載されており、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００４８】
代表的な実施形態では、重合開始剤として第４級アンモニウム塩化物及び臭化物塩が好ましい。例として、特に臭化ドミフェン、塩化ブチリルコリン、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化アセチルコリンなどの第４級アンモニウム塩を使用することができる。ベンザルコニウムハロゲン化物が使用されるとき、それは、炭素鎖長の異なる化合物の混合物を含む未精製状態のベンザルコニウムハロゲン化物であってよく、あるいはＣ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、及びＣ１８化合物を含むがこれらに限定されない約１２〜約１８個の炭素原子の炭素鎖長を有するもののような任意の好適な精製化合物であってもよい。
【００４９】
当業者は、不要な実験を行わずして他の開始剤又は速度調整剤を選択することが可能である。こうした好適な開始剤又は速度調整剤としては、洗剤組成物；例えばポリソルベート２０（例えば、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社より販売されるＴｗｅｅｎ ２０（商標））、ポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓより販売されるＴｗｅｅｎ ８０（商標））及びポロキサマーなどの非イオン性界面活性剤、臭化テトラブチルアンモニウムなどの陽イオン性界面活性剤、テトラデシル硫酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤、及び水酸化ドデシルジメチル（３−スルホプロピル）アンモニウム、分子内塩などの両性又は双極性界面活性剤などの界面活性剤；イミダゾール、アルギニン及びポビジンなどのアミン、イミン及びアミド；トリフェニルホスフィン及びトリエチルホスファイトなどのホスフィン、ホスファイト及びホスホニウム塩；エチレングリコール、没食子酸メチルなどのアルコール；タンニン；亜硫酸水素ナトリウム、硫酸カルシウム及びケイ酸ナトリウムなどの無機塩基及びその塩；チオ尿素及びポリスルフィドなどの硫黄化合物；モネンシン、ノナクチン、クラウンエーテル、カリキサレン及びポリマーエポキシドなどのポリマー環状エーテル；ジエチルカーボネートなどの環状及び非環状カーボネート；Ａｌｉｑｕａｔ ３３６などの相間移動触媒；ナフテン酸コバルト及びマンガンアセチルアセトネートなどの有機金属；ジ−ｔ−ブチルペルオキシド及びアゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤又は反応促進剤；並びに、触媒量のアミン活性化フリーラジカル反応開始剤、促進剤、又は速度調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
２つ又はそれ以上の反応開始剤又は速度調整剤の混合物を、少なくとも１つの第４級アンモニウムフッ化物塩及び／又は少なくとも１つの第４級アンモニウムエーテル塩とともに用いてよい。複数の反応開始剤又は速度調整剤の組み合わせが、重合可能なモノマー種の反応開始剤を調整するために有利である場合がある。例えば、モノマーの混合物を用いるとき、反応開始剤の混合物は、単独の反応開始剤と比較して優れた結果をもたらす場合がある。また、反応開始剤の混合物は、１つのモノマーの重合を優先的に開始する第１の反応開始剤と、別のモノマーの重合を優先的に開始する第２のモノマーを与えることもでき、又は両方のモノマー種が同じ若しくは所望の異なる速度で重合を開始されるのを確実にするのに役立つ開始速度を提供することもできる。この方法では、反応開始剤の混合物は、用いられる反応開始剤の量を有利に最小限にできる。更に、反応開始剤の混合物は、重合反応速度を有利に増大できる。
【００５１】
反応開始剤又は速度調整剤は、粉末などの固体若しくは固体フィルムの形状で、又は粘稠若しくはペースト様材料などの液体の形状であってよい。反応開始剤又は速度調整剤はまた、界面活性剤又は乳化剤などの様々な添加剤を含んでもよい。好ましくは、反応開始剤又は促進剤は、モノマー組成物に可溶性で、及び／又は、実施形態では、反応開始剤若しくは促進剤がモノマー組成物と共溶出するのに役立つ少なくとも１つの界面活性剤を含むか、伴う。実施形態では、界面活性剤は、反応開始剤又は促進剤をモノマー組成物内に分散させるのに役立つことができる。
【００５２】
反応開始剤又は速度調整剤は、モノマー組成物の前に処置される組織若しくは表面に適用することができ、あるいは組成物が組織に適用されるとき、モノマー組成物に直接適用することができる。反応開始剤又は速度調整剤は、存在するとき、組成物を組織に適用する直前に、モノマー組成物と組み合わせてよい。
【００５３】
使用されるとき、反応開始剤又は速度調整剤の選択は、重合されたモノマーが生体組織に吸収される速度に影響を及ぼす場合がある。したがって、いくつかの医学的用途では、最も好適な反応開始剤又は速度調整剤は、３年未満で実質的に吸収されるポリマーを提供する一方で、医学的用途に好適な速度でモノマーの重合を開始又は促進するものである。本明細書の目的において、語句「医学的用途に好適」は、モノマーの重合が、５分未満又は３分未満、好ましくは２．５分未満、より好ましくは１分未満、及び多くの場合４５秒未満に起こることを意味する。所望の重合時間は、様々な組成物及び／又は用途によって異なり得る。
【００５４】
防腐剤、放熱剤、可塑剤、粘度調整剤、揺変性剤、及び着色剤を含むが、これらには限定されないその他の任意の成分が、重合可能なシアノアクリレート組成物内に存在してよく、本明細書で説明される。典型的には、これらの構成成分は、組成物の総重量に基づき、約２５重量％まで、より好ましくは約１０重量％まで、及び最も好ましくは約５重量％までの量で使用され得る。
【００５５】
防腐剤は、パラベン及びクレゾールを含むが、これらには限定されない防腐剤から選択してよい。例えば、好適なパラベンとしては、アルキルパラベン及びその塩、例えば、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、エチルパラベン、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、ブチルパラベンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適なクレゾールとしては、クレゾール、クロロクレゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤はまた、ヒドロキノン、ピロカテコール、レゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、キャプタン（すなわち、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（（トリクロロメチル）チオ）−１Ｈ−イソインドリ−１，３（２Ｈ）−ジオン）、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、ｏ−フェニルフェノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀及び酢酸フェニル水銀などのフェニル水銀化合物、ホルムアルデヒド、並びに防腐剤Ｇｅｒｍａｌｌ ＩＩ（登録商標）及びＧｅｒｍａｌｌ １１５（登録商標）（Ｓｕｔｔｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｒｔｈａｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なイミダゾリジニル尿素）などのホルムアルデヒド発生源を含むが、これらには限定されない、その他の既知の剤から選択してもよい。その他の好適な防腐剤は、米国特許第６，５７９，４６９号に開示され、そのすべての開示を参考として引用し、本明細書に組み込む。実施形態では、２つ又はそれ以上の防腐剤の混合物を使用してもよい。
【００５６】
放熱剤は、モノマーに可溶性又は不溶性であってよい液体又は固体を含むことができる。液体は揮発性であってよく、重合中に蒸発し、それにより組成物から熱を放出してよい。好適な放熱剤は、米国特許第６，０１０，７１４号中に含まれ、そのすべての開示を参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００５７】
可塑化剤は、モノマーから形成されるポリマーに可撓性を付与する。可塑化剤は、好ましくは水分を少量含むか又は全く含まず、モノマーの安定性又は重合に大きく影響を与えてはならない。好適な可塑剤の例としては、アセチルトリブチルシトレート、ジメチルセバケート、トリエチルホスフェート、トリ（２−エチルヘキシル）ホスフェート、トリ（ｐ−クレシル）ホスフェート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、ジブチルセバケート、ジ−ｎ−ブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジオクチルアジパート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、ラウリン酸、トリオクチルトリメリテート、ジオクチルグルタレート、ポリジメチルシロキサン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい可塑剤としては、ジ−ｎ−ブチルセバケートが挙げられる。実施形態では、好適な可塑剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル及び末端保護されたＰＥＧエステル又はエーテル、ポリエステルグルタレート及びポリエステルアジパートなどの高分子可塑剤が挙げられる。
【００５８】
重合可能なシアノアクリレートモノマー若しくはモノマー類、及び／又はモノマー組成物の粘度は、粘度調整剤又は粘度調整構成成分の添加により制御できる。粘度調整剤は、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）及びセルロースアセテートブチラートを含むが、これらに限定されない既知の増粘剤から選択してよい。好適な増粘剤としては更に、例えば、ポリシアノアクリレート、ポリオキザラート、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリ（カプロラクトン＋ＤＬ−ラクチド＋グリコリド）、ポリオルトエステル、ポリアルキルアクリレート、アルキルアクリレート及びビニルアセテートのコポリマー、ポリアルキルメタクリレート、並びにアルキルメタクリレート及びブタジエンのコポリマーが挙げられる。アルキルメタクリレート及びアクリレートの例は、ポリ（ブチルメタクリレート）及びポリ（ブチルアクリレート）、また、種々のアクリレート及びメタクリレートモノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）である。生分解性ポリマー増粘剤は、一部の外科的用途などの一部の用途に好ましい。
【００５９】
好ましくは、粘度調整剤は、モノマー組成物を過度に加熱しなくてもモノマー組成物に添加でき、組成物中に均一に組み込まれたまま留まるように、室温（すなわち、２０〜２５℃）でモノマー組成物に可溶性である。
【００６０】
モノマー組成物に添加される粘度調整剤の量は、粘度調整剤の分子量に依存する。粘度調整剤は、好ましくは、接着剤組成物の約０．５〜約２５．０重量％で含まれる。好ましい実施形態では、粘度調整剤は、接着剤組成物の約１．０〜約１０．０％、より好ましくは約１．０〜約５．０％で含まれる。実施形態では、粘度調整剤は、高い分子量、好ましくは少なくとも１００，０００、又は少なくとも５００，０００、又は少なくとも１，０００，０００を有する。粘度調整剤は、モノマーに適合する（すなわち、重合、結合強度、基本的特性、又は貯蔵寿命に悪影響を及ぼさない）ように選択される。用いられる粘度調整剤の量は、不要な実験を行わずして当業者が既知の手技を用いて決定することができる。
【００６１】
実施形態では、接着剤組成物は、２５℃においてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて測定するとき、約２０〜１０，０００センチポアズ、好ましくは３０〜１，０００センチポアズ、及びより好ましくは１５０（２００が我々の規格の最低値であるため）〜１，０００センチポアズの粘度を有する。
【００６２】
好適な揺変性剤としては、シリルイソシアネートで処理したものなどのシリカゲルが挙げられるが、これらに限定されない。好適な揺変性剤の例は、例えば、米国特許第４，７２０，５１３号に開示され、その開示の全てを本明細書に組み込む。
【００６３】
組成物はまた、少なくとも１つの天然又は合成ゴムを任意で含み、特に本発明の工業用組成物に好ましい耐衝撃性を付与してもよい。好適なゴムは、当業者に既知である。かかるゴムとしては、ジエン、スチレン、アクリロニトリル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なゴムの例は、例えば、米国特許第４，３１３，８６５号及び同第４，５６０，７２３号に開示され、その開示の全てを本明細書に組み込む。
【００６４】
本発明の組成物は、毒性が低いか又は毒性がないと考えられる。それにもかかわらず、本発明の医療用組成物はまた、ポリマーの生体内生分解中に生成される活性ホルムアルデヒド濃度を減少するのに有効な、少なくとも１つの生体適合性剤（本明細書において「ホルムアルデヒド濃度低減剤」とも言う）を含んでもよい。好ましくは、この構成成分は、ホルムアルデヒド捕捉化合物である。ホルムアルデヒド捕捉化合物の例としては、亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩の混合物；亜硫酸アンモニウム塩；アミン；アミド；イミド；ニトリル；カルバメート；アルコール；メルカプタン；タンパク質；アミン、アミド、及びタンパク質の混合物；環状ケトン及びα−ジカルボニル基を有する化合物などの活性メチレン化合物；並びにカルボニル基を含まず、ＮＨ基を有する複素環化合物（窒素又は炭素原子で構成される環を有し、環は不飽和、又はフェニル基と融合するとき不飽和若しくは飽和であり、ＮＨ基は炭素又は窒素原子に結合しており、その原子は、別の炭素又は窒素原子に二重結合で直接結合している）が挙げられる。ホルムアルデヒド濃度低減化合物及び組成物のその他の例は、代表的な特許、米国特許第６，０１０，７１４号、同第５，６２４，６６９号、同第５，５８２，８３４号、及び同第５，５７５，９９７号に開示され、それらのすべての開示を参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００６５】
本発明の組成物から形成される接着剤の貼着力を向上するため、二官能性モノマー架橋剤を本発明のモノマー組成物に添加してよい。かかる架橋剤は、既知である。代表的な架橋剤は、米国特許第３，９４０，３６２号に開示され、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。好適な架橋剤の例としては、アルキルビス（２−シアノアクリレート）、トリアリルイソシアヌレート、アルキレンジアクリレート、アルキレンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、及びアルキルビス（２−シアノアクリレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
適用面（例えば、組織表面）と本発明の組成物との間の接着を向上するため、プライミング剤を用いてシアノアクリレートモノマーの塗布前に適用面を調整することができる。好適なプライマーとしては、ｐＨ調整剤（例えば有機又は無機塩基）、イオン性及び非イオン性界面活性剤、並びに有機又は無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本開示を考慮すれば当業者は、その他の好適なプライミング剤を容易に特定することができる。
【００６７】
本発明の組成物は、繊維性補強剤、並びに染料、顔料、及び顔料染料などの着色剤を更に含んでよい。好適な繊維性補強剤の例としては、ＰＧＡマイクロファイバー、コラーゲンマイクロファイバー、セルロースマイクロファイバー、及びオレフィンマイクロファイバーが挙げられる。好適な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチルフェニル−アミノ］−９，１０アントラセンジオン（医薬品及び化粧品用バイオレット２号）、６−ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アゾ］−２−ナフタレン−スルホン酸の二ナトリウム塩（disodium salt of 6-hydroxy-5- [(4-sulfophenyl)axo]-2-naphthalene-sulfonic acid）（食品、医薬品及び化粧品用イエロー６号）、９−（ｏ−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンテン−３−オン二ナトリウム塩一水和物（9- (o-carboxyphen0yl)-6-hydroxy-2,4,5,7-tetraiodo-3H-xanthen-3-one, disodium salt, monohydrate）（食品、医薬品及び化粧品用レッド３号）、２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸二ナトリウム塩（食品、医薬品及び化粧品用ブルー２号）、及び［フタロシアニン（２−）］銅が挙げられる。
【００６８】
組成物はまた、少なくとも１つの生物学的製剤又は治療薬を任意に含んでもよい。本発明の接着剤組成物とともに用いることができる様々な生物学的製剤／治療薬は、広範である。一般的に、本発明の接着剤／封止剤組成物とともに投与できる生物学的製剤／治療薬としては、抗生物質、抗菌剤（例えば、ジヨードメチル−ｐ−トリルスルホン、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル又はこれらの組み合わせ）、防腐剤、バクテリオシン、静菌剤、消毒剤、殺真菌剤、抗菌、及び抗ウイルス剤などの抗感染剤；鎮痛剤及び鎮痛剤の組み合わせ；抗炎症剤；天然由来の又は遺伝子操作されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質、又はリポタンパク質；オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、コリン作用薬、細胞増殖抑制剤、ヘパリン中和剤；プロトロンビン、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ、Ｘ／Ｘａ因子、ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、ＩＸ／ＩＸａ因子、ＸＩ／ＸＩａ因子、ＸＩＩ／ＸＩＩａ因子、組織因子、バトロキソビン、アンクロッド、エカリン、フォンウィルブランド因子、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ゼラチン、血小板表面糖タンパク質、バソプレシン、バソプレシン類似体、エピネフィリン、セレクチン、凝血促進毒素、プラスミノゲン活性化剤抑制剤、血小板活性化剤、及び止血作用を有する合成ペプチドなどの凝血促進剤及び止血剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
組成物は、ステープル、縫合糸、テープ、メッシュなど主要な創縫合デバイスの補助として、外科的処置で使用し、気体、液体、又は固体の漏出可能性を封止してよい。外科的接着剤／封止剤を、外科的処置の一部として、例えば、液体、粉末、フィルム、スポンジ又は発泡体、含浸布、含浸スポンジ又は発泡体、及びスプレー等の種々の形態で組織に塗布してよい。瞬間接着剤組成物は、その吸収性から外科的な状況では特に有利である。
【００７０】
接着剤組成物は、単独又は複数の用途に適用してよい。例えば、接着剤組成物を第１の層に適用でき、第１の層を完全に又は部分的に重合させた後、続いて層を追加することができる。このような方法を、創傷の寸法及びそれぞれの適用における接着剤の適用量により、多数回実施してよい。
【００７１】
実施形態では、接着剤組成物を当業者には既知の任意の手段で適用してよい。例として、任意の好適なアプリケータを用いて、接着剤複合材料組成物を適用面に適用してよい。
【００７２】
本明細書で説明する反応開始剤は、重合可能なモノマー組成物の重合を開始することができ、本明細書で説明する促進剤は、重合速度を上げることができる。これらの実施形態では、反応開始剤及び促進剤、並びに重合可能なモノマー組成物を別々に保管することが好ましい。
【００７３】
例として、重合可能なモノマー又はモノマー類がシアノアクリレートモノマーの場合、シアノアクリレートモノマー又はモノマー類、及びシアノアクリレートモノマー（モノマー類）と関連する構成成分、例えば抑制剤、可塑剤、防腐剤などは、説明されるように、使用時まで反応開始剤及び促進剤とは別に保存するのが好ましい。例として、重合可能なシアノアクリレートモノマー又はモノマー類、及び任意の添加剤、例えば可塑剤、抑制剤、防腐剤又はその他所望の添加剤は、使用時まで反応開始剤及び促進剤とは別に、又は非接触関係で保存される、重合可能なシアノアクリレートモノマー組成物を形成してもよい。接着剤組成物が使用されるとき、又は直前に、別々の重合可能なモノマー組成物、並びに反応開始剤及び促進剤が組み合わされ、接着剤組成物を形成する。
【００７４】
使用時まで構成成分の分離を可能にし、２構成成分系の混合を可能にするアプリケータは、当該技術分野において周知である。例として、Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから販売されるＣｏＳｅａｌ Ｓｅａｌａｎｔのアプリケータが利用できる。加えて、本明細書に参考として組み込まれる特許出願第１１／５６５，０２２号に開示されるアプリケータも利用できる。更なる例として、反応開始剤及び促進剤が１つの部分にあり、重合可能なモノマー組成物が別の部分にある、２室注射器システムが利用できる。構成成分を同時に押し出し、使用時に混合し、所望の適用先に分散された接着剤組成物を形成することができる。このような注射器システムは、例えば、Ｔ型形状のものを利用してよい。他の２構成成分システムは、例えば、米国特許第５，８１４，０２２号及び同第５，９３５，４３７号に示される。
【００７５】
実施形態では、生体組織処置用システムは、生体適合性重合可能なモノマー組成物を含有する第１のリザーバ、反応開始剤及び促進剤を含有し、第１のリザーバとは非接触関係の第２のリザーバ、及びアプリケータを備える。反応開始剤は、好ましくは好適な第４級アンモニウム塩を含み、促進剤は、好ましくは好適なトリヒドロキシ第３級アミンを含む。実施形態では、反応開始剤は、ＢＡＣであり、促進剤は、ＴＩＰＡである。別の実施形態では、反応開始剤は、ＢＡＣであり、促進剤は、Ｅ−１７−５である。生体適合性重合可能なモノマー組成物は、好ましくは、１つ又は２つ以上のシアノアクリレートモノマーを含む。アプリケータは、生体適合性重合可能なモノマー組成物、並びに反応開始剤及び促進剤を混合して接着剤組成物を形成し、接着剤組成物を生体組織に適用することができる。
【００７６】
実施形態では、重合可能なモノマー組成物と、反応開始剤及び促進剤との間の非接触関係が接着剤組成物の使用時まで維持される限り、反応開始剤及び促進剤はアプリケータ本体の１つの容器に入れられ、一方、重合可能なシアノアクリレートモノマー組成物はアプリケータ本体の別の容器に保存される。
【００７７】
接着剤組成物は、ガラス、プラスチック、金属包装、及びフィルム形成包装を含むがこれらに限定されない材料から作られた、任意の種類の好適な容器に入れられてよい。好適な容器としては、好ましくは、容器又はモノマー組成物の構成成分に認容できない損傷を起こさずに、又はこれらの分解を起こさずに、組成物を分注し、滅菌できるものが挙げられる。そのすべての開示が参考により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２００３／００３９７８１号に開示されるように、少なくとも容器のモノマー接触面上に、ハロゲン化（例えば、フッ素化（fluourinated））後の、又はシラン処理した高分子バリア層があると、優れたモノマー組成物の貯蔵寿命がもたらされる。乾熱滅菌（典型的には少なくとも約１４０℃）に用いられる温度では多くのプラスチックで安定性を欠くため、乾熱により滅菌を達成するとき、ガラスが特に好ましい。容器の種類の例としては、アンプル、バイアル瓶、注射器、ピペットなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書に記載される接着剤組成物には、複数の医学的用途がある。例えば、体内の外科的接着剤及び封止剤として、接着剤は、組織と組織、組織と医療デバイス（例えば、メッシュ、クリップ及びフィルム）、及び医療デバイスと医療デバイスを結合できる。封止剤として、組成物は、組織上、医療デバイス上、又は医療デバイスと組織との境界面上を被覆して、漏れを防止することができる。組成物を使用して、その場でフィルムを形成することが可能であり、それは、外科的接着の防止用等の用途を有し得る。組成物を使用して、充填剤（例えば、死腔除去、再建手術、及び美容手術）、バルク剤、組織工学（例えば、足場）材料、並びに発泡体及びスポンジが有用なその他等の用途を有し得る、発泡体をその場で形成することが可能である。組成物が注入可能で、かつ組織に局部的及び接着するゲルをその場で形成するために使用され、それらが注入される部位に残留するように、組成物を処方することができる。この注入可能処方は、細胞並びに他の生物学的製剤、生物活性剤、及び医薬品又は栄養補給剤用の送達マトリックスとして、塞栓剤として、並びに造影剤を局在させる手段等の用途を有し得る。
【００７９】
充填剤として、接着剤組成物を顔面、欠損又は空隙の充填剤として使用できる。例えば、組成物は、結果として生じるポリマーが内部空洞及び空隙を充填し、組織の間隙及び孔を貫通し、適合するように、内部空隙の隙間に適用し、かつその中で重合を可能にし得る。したがって、定型的乳房切除術（すなわち、癌治療のための乳房及び所属リンパ節除去）、乳房再生及び豊胸処理、再建的又は美容上の腹壁形成及び脂肪吸引、美顔手術、帝王切開及び肥満患者の子宮摘出、大腿領域の整形術、切開性ヘルニア修復、脂肪腫切除、及び外傷性損傷（すなわち、閉鎖性外傷）を含むが、これらに限定されない、死腔形成の潜在的な危険性を有する多くの処理後に、この組成物を使用し得る。
【実施例】
【００８０】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより更に理解される。
【００８１】
以下の実施例では、２つの接着剤組成物（Ａ及びＢ）、並びに対照接着剤組成物（対照）を用いて、反応開始剤／促進剤系を評価した。組成物Ａ及びＢを２００〜２５０センチポアズの粘度に処方した。対照組成物は、約４０〜５５センチポアズであった。表１は、それぞれの処方の一般処方の詳細である。２ＯＣＡは、安定化された２−オクチルシアノアクリレートを示す。
【表１】
【００８２】
約０．７０グラムの組成物で満たしたガラスアンプルを調製し、乾熱滅菌した。滅菌アンプルを平底ブチラート管の内側に置いた。この管を多孔質アプリケータチップで封止した。多孔質アプリケータチップは、目的の反応開始剤／促進剤系を含んだ。反応開始剤／促進剤系を、アセトンとメタノールの５０／５０（容量）溶液を用いて適用した。多孔質プラグ上に固着した反応開始剤／促進剤系を残して、溶媒を蒸発させた。デバイスをエチレンオキシドなどの既知の方法を用いて滅菌し、最終デバイスを生体組織に適用するために滅菌してよい。
【００８３】
以下の実施例において、平均発熱は、あるデータセットにおいて達成した最大発熱の平均値として定義される。最大発熱もまた、比較目的で報告する。
【００８４】
（実施例１）
組成物Ｂ及びトリヒドロキシ第３級アミントリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）のみを用いて重合を試みた。３つの濃度のＴＩＰＡ、６５、１３０、及び２４０μｇを評価した。臨床的に許容できる時間範囲で、フィルムは固まらなかった。比較対象として、同じ組成物と塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）を用いると、フィルムは、１１８秒で固まり、平均発熱は、５０．１℃、最大発熱は、５７．９℃であった。これらのデバイスは最終的に滅菌しなかった。６つのユニットをテストする。
【００８５】
（実施例２）
組成物Ｂ及びポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミン（Ｅ−１７−５）のみを用いて重合を試みた。２つの濃度のＥ−１７−５、１０７及び２１５μｇを評価した。臨床的に許容できる時間範囲で、フィルムは固まらなかった。実施例１に記すように、同じ組成物と塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）を用いると、フィルムは１１８秒で固まり、平均発熱は、５０．１℃、最大発熱は、５７．９℃であった。これらのデバイスは最終的に滅菌しなかった。６つのユニットをテストした。
【００８６】
（実施例３）
組成物Ａ及びＢを塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）のみを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）を評価した。３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）もまた評価した。１つの濃度のＢＡＣ、１１０μｇを評価した。対照組成物は、４０μｇのＢＡＣを用いて反応開始した。評価中の組成物について、これら反応開始剤の濃度により臨床的に許容できる時間範囲でフィルムを形成できた。デバイスは、エチレンオキシドを用いて滅菌した。１２個のデバイスについて平均及び最大発熱を評価した。図１は、平均固化温度を示す。図２は、最大固化温度を示す。表２では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表２】
【００８７】
実施例４〜１０において、全てのデバイスは、エチレンオキシドを用いて滅菌した。反応開始剤／促進剤系の組み合わせを評価した。組み合わせ系は、４０μｇのＢＡＣで反応開始した対照組成物と比較した。全てのフィルムは、臨床的に許容できる時間範囲で重合した。１２個のデバイスの全てをそれぞれの測定に用いた。デバイスは、エチレンオキシドを用いて滅菌した。
【００８８】
（実施例４）
組成物Ａ及びＢを、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）／Ｅ−１７−５からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）並びに３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）を５５μｇ／９０３μｇのＢＡＣ／Ｅ−１７−５の組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図３は、平均固化温度を示す。図４は、最大固化温度を示す。表３では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表３】
【００８９】
（実施例５）
組成物Ａ及びＢを、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）／Ｅ−１７−５からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）並びに３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）を４５μｇ／８０３μｇのＢＡＣ／Ｅ−１７−５の組み合わせを用いて評価した。この組成物は、４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図５は、平均固化温度を示す。図６は、最大固化温度を示す。表４では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表４】
【００９０】
（実施例６）
組成物ＡのロットＡ１を、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）／Ｅ−１７−５からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３種の組み合わせのＢＡＣ／Ｅ−１７−５（５５μｇ／９０３μｇ、４５μｇ／８０３μｇ、及び４５μｇ／６９１μｇ）について、このロットで評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図７は、平均固化温度を示す。図８は、最大固化温度を示す。表５では、平均及び最大発熱、並びに、対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表５】
【００９１】
（実施例７）
組成物Ａ及びＢを、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合する。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）並びに３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）を５５μｇ／９０７μｇのＢＡＣ／ＴＩＰＡの組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図９は、平均固化温度を示す。図１０は、最大固化温度を示す。表６では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表６】
【００９２】
（実施例８）
組成物Ａ及びＢを、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）並びに３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）を４５μｇ／８２９μｇのＢＡＣ／ＴＩＰＡの組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図９は、平均固化温度を示す。図１０は、最大固化温度を示す。表６では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表７】
【００９３】
（実施例９）
組成物Ａを、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）を、４５μｇ／７０６μｇのＢＡＣ／ＴＩＰＡの組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図１３は、平均固化温度を示す。図１４は、最大固化温度を示す。表８では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表８】
【００９４】
（実施例１０）
組成物Ａを、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）を、３５μｇ／７０６μｇのＢＡＣ／ＴＩＰＡの組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図１５は、平均固化温度を示す。図１６は、最大固化温度を示す。表９では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表９】
【００９５】
（実施例１１）
組成物ＡのロットＡ１を、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。４種の組み合わせのＢＡＣ／ＴＩＰＡ（５５μｇ／９０７μｇ、４５μｇ／８２９μｇ、４５μｇ／７０６μｇ、及び３５μｇ／７０６μｇ）について、このロットで評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図１７は、平均固化温度を示す。図１８は、最大固化温度を示す。表１０では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表１０】
【００９６】
（実施例１２）
組成物ＡのロットＡ１及び組成物ＢのロットＢ１を、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。２種の組み合わせのＢＡＣ／ＴＩＰＡ（７８μｇ／１０７１μｇ、及び１１４μｇ／１０７１μｇ）について、このロットで評価した。ペン型の滅菌デバイスを実施例１２に用いた。表１１では、平均及び最大固化時間、並びに平均及び最大発熱を報告する。
【表１１】
【００９７】
（実施例１３）
組成物ＡのロットＡ１及び組成物ＢのロットＢ３を、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。２種の組み合わせのＢＡＣ／ＴＩＰＡ（７９μｇ／１０８９μｇ及び１１７μｇ／１０８８μｇ）について、このロットで評価した。綿棒型の滅菌デバイスを実施例１３に用いた。表１２では、平均及び最大固化時間、並びに平均及び最大発熱を報告する。
【表１２】
【００９８】
〔実施の態様〕
（１） 接着剤組成物であって、
１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、
第４級アンモニウム塩を含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤と、
トリヒドロキシ第３級アミンを含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合促進剤と、を含む、組成物。
（２） 前記第４級アンモニウム塩が、式Ａ
【化１０】
の化合物を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、独立して、置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル基、置換若しくは非置換の芳香環、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ここで、前記アルキル基、芳香環又はアラルキル基は、Ｏ、Ｎ、及びＳなどのヘテロ原子を任意に更に含んでよく、Ｘは、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、若しくはフッ化物などのアニオンである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（３） 前記第４級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（４） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、式Ｂ
【化１１】
の化合物を含み、
式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又はアリール基である、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（５） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、ニトリロトリスである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（６） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、トリイソプロパノールアミンである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（７） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、式Ｃ
【化１２】
の化合物を含み、
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキレン、置換アルキレン、環状若しくは置換シクロアルキレン、又はアリール基である、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（８） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、ポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミンである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（９） 前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含有する第１のリザーバと、
トリヒドロキシ第３級アミンを含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための前記重合促進剤を含有し、該第１のリザーバとは非接触関係にある第２のリザーバと、
前記重合可能なシアノアクリレートモノマーと前記重合促進剤とを混合して接着剤組成物を形成し、続いて該接着剤組成物を生体組織に適用することができるアプリケータと、を含む、生体組織処置用システムにおける、実施態様１に記載の接着剤組成物の使用。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化モノマー及び吸収性ポリマー接着剤及び封止剤組成物、並びに工業的及び医学的用途におけるそれらの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノマー及びポリマー接着剤／封止剤は、工業的（家庭用を含む）及び医学的／外科的の両方の用途で用いられる。これらの接着剤又は封止剤に含まれるものとして、シアノアクリレートモノマー及びそれらから形成されるポリマーがある。このようなモノマー及びポリマーの接着剤／封止剤特性の発見以来、硬化速度、形成する結合の強さ、及び比較的使いやすいことから、様々な用途で使用されている。これらの特徴から、多くの接着剤用途、例えばプラスチック、ゴム、ガラス、金属、木材、及び最近では、医学的、生物学的、又は生体組織の接着において、シアノアクリレート組成物が第一の選択肢となっている。
【０００３】
シアノアクリレート組成物の医学的及び外科的用途としては、外科縫合、メッシュ及びステープル又は創縫合におけるその他医療デバイスの代替又は補助としての利用、並びに外傷、例えば裂傷、擦過傷、熱傷、口内炎（複数の口内炎）、潰瘍、及びその他外傷の被覆及び保護目的が挙げられる。シアノアクリレート組成物が適用される際、たいていはモノマー形状で適用され、形成されるポリマーが所望の接着接合又は封止剤強度をもたらす。
【０００４】
シアノアクリレート接着剤の重合プロセスの間、組成物の温度を上昇させる発熱反応が起こる。組成物に使用されるモノマー及び用いられる添加剤により、温度の上昇度は異なる。具体的には、接着剤の粘度が上昇するにつれ、１回の使用でより厚い層の材料を適用できる。このように適用すると、より低い粘性の組成物を多層で用いて同じ厚さで適用する場合よりも、高い発熱が得られる可能性が出る。加えて、いくつかの用途において、接着剤が、表面に適用した際に流れ落ちたり、創傷内へ又は接着剤を必要としない領域に表面を伝って広がったりしないように、より粘性の高い接着剤の使用が望ましい。
【０００５】
モノマー成分の発熱重合による接着剤組成物の温度上昇は、接着剤の組成により、低くて５℃、高くて７０℃の場合がある。生体組織の表面上に置かれた接着剤組成物の温度上昇がわずか４５℃であると、一般には不快感を引き起こす。６０℃を超える温度は、一般に組織損傷を起こすと広く信じられている。
【０００６】
参照することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０１０，７１４号（「７１４特許」）に開示されるように、モノマーの重合による発熱量を抑えるため、放熱剤をシアノアクリレート接着剤に添加することが知られている。‘７１４特許は、エーテル、ケトン、クロロフルオロカーボン、アルカン、アルコール、アルケン及びこれらの混合物などの放熱剤の添加を開示する。‘７１４特許に開示される放熱剤は、比較的低い、例えば４０〜５０ｃｐの粘度を有する接着剤組成物に有用である。接着剤を組織に適用した後に生体組織の熱損傷又は壊死を起こさない、比較的厚い外科的接着剤の必要性が残る。したがって、シアノアクリレートモノマーの重合中に放出される熱又は発生する熱量を削減する、添加剤又は添加剤の組み合わせが必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤及び重合促進剤と、を含む接着剤組成物が提供される。重合開始剤として、第４級アンモニウム塩が挙げられる。重合促進剤として、トリヒドロキシ第３級アミンが挙げられる。
【０００８】
接着剤組成物は、１つ又は２つ以上の安定化剤、防腐剤、放熱剤、着色剤、又はこれらの組み合わせを更に含んでよい。第４級アンモニウム塩は、塩化ベンザルコニウムであってよい。トリヒドロキシ第３級アミンは、トリイソプロパノールアミン又はポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミンであってよい。
【０００９】
一実施形態では、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含有する第１のリザーバと、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤及び促進剤を含有し、第１のリザーバとは非接触関係にある第２のリザーバと、重合可能なシアノアクリレートモノマーと重合開始剤と促進剤とを混合して接着剤組成物を形成し、続いて接着剤組成物を生体組織に適用することができるアプリケータと、を含む生体組織処置用システムが提供される。重合促進剤は、トリヒドロキシ第３級アミンを含んでよい。重合開始剤は、第４級アンモニウム塩を含んでよい。
【００１０】
他の実施形態では、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、第４級アンモニウム塩を含む１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤と、トリヒドロキシ第３級アミンを含む１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合促進剤と、を含む、生体適合性接着剤組成物を生体組織に適用する工程、を含む、生体組織処置方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム系（１１０μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図２】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム系（１１０μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図３】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（５５μｇ／９０３μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図４】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（５５μｇ／９０３μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図５】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（４５μｇ／８０３μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図６】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（４５μｇ／８０３μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図７】組成物Ａ１（１ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（５５μｇ／９０３μｇ、４５μｇ／８０３μｇ、及び４５μｇ／６９１μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図８】組成物Ａ１（１ロット）の塩化ベンザルコニウム／Ｅ−１７−５系（５５μｇ／９０３μｇ、４５μｇ／８０３μｇ、及び４５μｇ／６９１μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図９】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（５５μｇ／９０７μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１０】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（５５μｇ／９０７μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図１１】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（４５μｇ／８２９μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１２】組成物Ａ（３ロット）及びＢ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（４５μｇ／８２９μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図１３】組成物Ａ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（４５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１４】組成物Ａ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（４５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図１５】組成物Ａ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（３５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１６】組成物Ａ（３ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）系（３５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【図１７】組成物Ａ１（１ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン系（５５μｇ／９０７μｇ、４５μｇ／８２９μｇ、４５μｇ／７０６μｇ、及び３５μｇ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における平均温度を示すグラフ。
【図１８】組成物Ａ１（１ロット）の塩化ベンザルコニウム／トリイソプロパノールアミン系（５５μ／９０７μｇ、４５μｇ／８２９μｇ、４５μｇ／７０６μｇ、及び３５μ／７０６μｇ、対照組成物が４０μｇの塩化ベンザルコニウムを含むのに対して）における最高温度を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の目的において、用語「吸収性」又はその変化形は、接着剤又は封止剤の適用後、動物（ヒトを含む）組織により、完全に又は部分的に吸収、分解又は生分解されることを意味する。また、用語「実質的に吸収される」は、少なくとも９０％が吸収されることを意味する。用語「非吸収性」又はその変化形は、接着剤又は封止剤の適用後、動物組織により、完全に又は部分的に吸収されることが、完全に又は実質的に不可能であることを意味する。
【００１３】
用語「有効量」は、接着剤組成物に所望の性質をもたらすのに十分な量である。有効量は、シアノアクリレートモノマー、粘度調整剤、安定剤、反応開始剤又はその他の接着剤組成物の形成に用いられる成分の影響を受ける場合がある。
【００１４】
本明細書で用いるとき、用語「安定性」又は「安定化された」は、ある期間にわたってシアノアクリレート組成物の粘度を測定することにより決定することができる。シアノアクリレート組成物の未成熟重合により、時間の経過とともに粘度が上昇する結果となるため、組成物の粘度を用いて組成物の安定性を決定できる。
【００１５】
用語「生体適合性」は、材料が目的の場所に埋め込まれ又は適用されると、許容できない反応を起こすことなく、必要な期間、目的の機能を果たすように、長期間又は短期間埋め込み物に、又は非埋め込み用途で用いられる医療デバイスに好適で、かつデバイスの要件に合致した材料を意味する。長期間埋め込み物とは、３０日を超えて埋め込まれる品目であると定義される。
【００１６】
１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含むシアノアクリレート接着剤組成物が提供される。モノマーシアノアクリレート接着剤組成物の発熱制御は、第４級アンモニウム塩などの反応開始剤と、トリヒドロキシ第３級アミンなどの促進剤と、を含む、反応開始剤組成物を、重合可能なモノマーシアノアクリレート組成物に加え、その結果シアノアクリレート接着剤組成物とすることにより達成される。反応開始剤組成物は、シアノアクリレートモノマーの重合時の発熱を低減できる。重合時の発熱を制御するために、促進剤を単独でモノマーシアノアクリレートに追加できることも想到される。
【００１７】
好適な第４級アンモニウム塩は、反応開始剤として作用することができ、数秒から数分の短時間の硬化速度を有することができる。硬化速度は、組成物に添加される第４級アンモニウム塩の量又は濃度の選択により厳密に制御することができ、したがって、本開示を考慮すれば当業者が容易に制御できる。好適な第４級アンモニウム塩は、モノマー又は複数種のモノマーの重合が、特定の用途における所望の時間内に起こせるように、モノマー又は複数種のモノマーの、均一で、制御可能、かつ完全な重合をもたらす。
【００１８】
第４級アンモニウム塩は、元のアンモニウムカチオンの４つの水素全てに対して有機基が置換されているアンモニウム塩の任意の群であってよい。実施形態では、第４級アンモニウム塩は、以下の一般式Ａを有してよく、
【化１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル基、置換若しくは非置換の芳香環、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ここで、アルキル基、芳香環又はアラルキル基は、Ｏ、Ｎ、及びＳなどのヘテロ原子を任意に更に含んでよく、Ｘは、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、若しくはフッ化物などのアニオン、又はヒドロキシルである。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、又はアラルキル基である。例として、第４級アンモニウム塩としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラオクチルアンモニウム、フッ化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ドミフェン、塩化ブチリルコリン、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化アセチルコリン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。反応開始剤が塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）であることが、好ましい。
【００１９】
重合可能なシアノアクリレートモノマーに添加される第４級アンモニウム塩の量は、典型的には、シアノアクリレートモノマー（１種又は複数種）、促進剤、粘度調整剤、安定剤、及び所望の重合速度に依存してよい。典型的には、第４級アンモニウム塩は、約１０ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍ、好ましくは約２００ｐｐｍ〜約６０００ｐｐｍの量で存在し得る。医療デバイスに応用するとき、その濃度は、約１０μｇ〜約５００μｇ、好ましくは約１５μｇ〜約３００μｇの量であり得る。
【００２０】
好適なトリヒドロキシ第３級アミンは、促進剤として作用することができる。反応開始剤と同様に、好適なトリヒドロキシ第３級アミンは、モノマー又は複数種のモノマーの重合が、特定の用途における所望の時間内に起こせるように、モノマー又は複数種のモノマーの、均一で、制御可能、かつ完全な重合をもたらす。加えて、第４級アンモニウム塩及びトリヒドロキシ第３級アミンを組み合わせて用いることで、シアノアクリレートモノマーの重合時に放出される熱量が低減される。
【００２１】
実施形態では、トリヒドロキシ第３級アミンは、以下の一般式Ｂを有してよく、
【化２】
式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２０置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又はアリール基である。トリヒドロキシ第３級アミンは、中心の窒素の周りに３つの同一の−ＲＯＨ基を有するニトリロトリスであることが好ましい。例として、トリヒドロキシ第３級アミンとしては、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）、トリス（ｓｅｃ−ブタノールアミン）、３，３’，３”−ニトリロトリス−（１，２−プロパンジオール）、及び５，５’，５”−ニトリロトリス−（１−ペンタノール）が挙げられるが、これらに限定されない。反応開始剤がＴＩＰＡであることが、好ましい。
【００２２】
トリヒドロキシ第３級アミンはまた、以下の一般式Ｃも有してよく、
【化３】
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２０の、アルキレン、置換アルキレン、環状若しくは置換シクロアルキレン、又はアリール基である。トリヒドロキシ第３級アミンは、中心の窒素の周りに３つの同一の−ＲＯＲＯＨ基を有するニトリロトリスであることが好ましい。例として、トリヒドロキシ第３級アミンとして、エトキシル化又はプロポキシル化ニトリロトリが挙げられるが、これらに限定されない。トリヒドロキシ第３級アミンがポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミン（Ｅ−１７−５）であることが、好ましい。
【００２３】
重合可能なシアノアクリレートモノマーに添加されるトリヒドロキシ第３級アミンの量は、典型的には、シアノアクリレートモノマー、反応開始剤、粘度調整剤、安定剤、及び所望の重合速度に依存してよい。典型的には、トリヒドロキシ第３級アミンは、約１０ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約２０，０００ｐｐｍの量で存在し得る。医療デバイスに応用するとき、その濃度は、約１００μｇ〜約１０，０００μｇ、好ましくは約５００μｇ〜２５００μｇの量であり得る。
【００２４】
記載されるように反応開始剤及び促進剤を含むシアノアクリレート接着剤モノマー組成物、並びにそれから形成されるポリマーは、出血の予防又は開放創の被覆に、組織接着剤、封止剤として、及びその他生物医学的用途に有用である。接着剤組成物は、例えば、体液の漏出予防、体内の空気漏出の封止、組織の隣接、外科的に切られた又は外傷により裂かれた組織の並置、創傷からの血流の遅延、薬物送達、熱傷の包帯、皮膚又はその他表面若しくは深部組織の外傷（例えば、擦過傷、切り傷若しくは擦り傷、及び／又は口内炎）の包帯、並びに生体組織の修復及び再生の補助に使用される。本発明の接着剤組成物は、様々な生体組織、内臓器官及び血管における創傷の封止に広く応用され、例えば、血管の内部又は外部、及び様々な器官又は組織に適用できる。本発明の接着剤組成物はまた、工業用及び家庭用の用途、例えばゴム、プラスチック、木材、複合材料、布地、並びにその他天然及び合成材料の結合にも有用である。
【００２５】
本発明で用いることができるモノマーは、容易に重合可能であり、例えばアニオン重合可能な若しくはフリーラジカル重合可能な、又は双性イオン若しくはイオン対により重合可能であり、ポリマーを形成する。このようなモノマーのいくつかは、例えば、Ｌｅｕｎｇらへの米国特許第５，３２８，６８７号に開示され、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。好ましくは、シアノアクリレート接着剤組成物は、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含み、生体適合性である。１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含むシアノアクリレート接着剤組成物は、シアノアクリレートモノマーの組み合わせ又は混合物を含んでよい。
【００２６】
好ましくは、接着剤組成物は、１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含み、式（Ｉ）のシアノアクリレートモノマーの組み合わせ又は混合物を含んでよい。シアノアクリレートモノマーは、当該技術分野において既知であり、以下の式を有する。
【化４】
式中、Ｒ１４は、水素であり、Ｒ１５は、ヒドロカルビル若しくは置換ヒドロカルビル基、式−Ｒ１６−−Ｏ−Ｒ１７−−Ｏ−Ｒ１８を有する基（式中、Ｒ１６は、２〜４個の炭素原子を有する１，２−アルキレン基であり、Ｒ１７は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ１８は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）、又は以下の式を有する基であり、
【化５】
式中、Ｒ１９は、以下であり、
【化６】
式中、ｎは、１〜１０個、好ましくは１〜５個の炭素原子であり、Ｒ２０は、有機部分である。有機部分Ｒ２０は、置換又は非置換であってよく、直鎖、分枝又は環状の飽和、不飽和又は芳香族であってよい。好ましい有機ラジカルは、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、及びアルキニル部分、並びにそれらのハロ置換誘導体である。特に好ましいのは、４〜６個の炭素原子のアルキル部分である。
【００２７】
式（Ｉ）のシアノアクリレートモノマーにおいて、Ｒ１５は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、又は式−ＡＯＲ２１を有する基であってよく、ここで、Ａは、２〜８個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖アルキレン又はオキシアルキレン部分であり、Ｒ２１は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル部分である。式−ＡＯＲ２１で表わされる基の例として、１−メトキシ−２−プロピル、２−ブトキシエチル、イソプロポキシエチル、２−メトキシエチル、及び２−エトキシエチルが挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）のシアノアクリレートは、当該技術分野において既知の方法にしたがって調製することができる。例えば、シアノアクリレートは、非水性有機溶媒中、塩基性触媒の存在下でアルキルシアノアセテートをホルムアルデヒドと反応させ、続いて米国特許第２，７２１，８５８号及び同第３，２５４，１１１号に開示される重合阻害物質の存在下で、無水の中間体ポリマーを熱分解することにより調製することができる。Ｒ１５が、式Ｒ１６−−Ｏ−Ｒ１７−−Ｏ−Ｒ１８を有する基である式（Ｉ）のシアノアクリレートは、米国特許第４，３６４，８７６号に開示される方法にしたがって調製でき、Ｒ１５が以下の式
【化７】
である式（Ｉ）のシアノアクリレートは、米国特許第３，９９５，６４１号に記載される方法にしたがって調製することができる。上記の特許はそれぞれ、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００２９】
好適なシアノアクリレートモノマーを単独又は組み合わせで使用することができ、２−オクチルシアノアクリレート、ドデシルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルシアノアクリレート、ｎ−ブチルシアノアクリレートなどのブチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、メチルシアノアクリレート、メトキシエチルシアノアクリレート、２−エトキシエチルシアノアクリレート、３−メトキシブチルシアノアクリレート、２−ブトキシエチルシアノアクリレート、２−イソプロポキシエチルシアノアクリレート、及び１−メトキシ−２−プロピルシアノアクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、モノマーは、エチル、ｎ−ブチル、又は２−オクチルα−シアノアクリレートであってよい。
【００３０】
接着剤／封止剤組成物に使用できるシアノアクリレートモノマーとして、アルキルエステルシアノアクリレートが挙げられる。アルキルエステルシアノアクリレートモノマーは、以下の式を有してよい。
【化８】
式中、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、Ｈ、直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又は組み合わされて環状アルキル基であり、Ｒ２４は、直鎖、分枝又は環状アルキル基であり、ｍは、１〜８である。好ましくは、Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１、Ｃ２若しくはＣ３アルキル基、例えばメチル又はエチルであり、Ｒ２３は、Ｈ又はＣ１、Ｃ２若しくはＣ３アルキル基、例えばメチル又はエチルであり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり、更により好ましくはＣ２、Ｃ３又はＣ４アルキル基であり、ｍは、好ましくは１〜４である。
【００３１】
アルキルエステルシアノアクリレートの例としては、ブチルラクトイルシアノアクリレート（ＢＬＣＡ）、ブチルグリコロイルシアノアクリレート（ＢＧＣＡ）、イソプロピルグリコロイルシアノアクリレート（ＩＰＧＣＡ）、エチルラクトイルシアノアクリレート（ＥＬＣＡ）、及びエチルグリコロイルシアノアクリレート（ＥＧＣＡ）、イソプロピルエチルシアノアクリレート（ＩＰＥＣＡ）及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、メチル、及びＲ２４は、ブチルである。ＢＧＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、Ｈ、及びＲ２４は、ブチルである。ＩＰＧＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、Ｈ、及びＲ２４は、イソプロピルである。ＥＬＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、メチル、及びＲ２４は、エチルである。ＥＬＣＡは、上式で表わすことができ、式中、Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２３は、Ｈ、及びＲ２４は、エチルである。
【００３２】
アルキルエステルシアノアクリレートのその他の例としては、３−（２−シアノ−アクリロイルオキシ）−酪酸エチルエステル（Ｅｔ−β−ＨＢＴ−ＣＡ）、３−（２−シアノ−アクリロイルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステル（Ｅｔ−β−ＣＰＬ−ＣＡ）、アルキルα−シアノアクリロイルカプロラクテート及びアルキルα−シアノアクリロイルブチロラクテート（alkyl alpha-cyanoacryloyl butrylactate）が挙げられる。
【００３３】
アルキルエステルシアノアクリレートモノマーは、アルキルシアノアセテート、又は米国特許第３，９９５，６４１号に開示されるアルキルエステルシアノアセテートのパラホルムアルデヒドとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応により調製することができる。これにより、シアノアクリレートオリゴマーが生成される。続くオリゴマーの熱分解により、シアノアクリレートモノマーが生成される。更に蒸留した後、高純度（９５．０％を超える、好ましくは９９．０％を超える、及びより好ましくは９９．８％を超える）のシアノアクリレートモノマーが得られる。低含水量で不純物を本質的に含まずに調製されたモノマー（例えば、外科用等級）が、生物医学的用途に好ましい。
【００３４】
接着剤／封止剤組成物に使用できる他の又は更なるシアノアクリレートとしては、アルキルエーテルシアノアクリレートが挙げられる。アルキルエーテルシアノアクリレートは、以下の一般式を有する。
【化９】
式中、Ｒ２２’は、直鎖、分枝又は環状アルキル、Ｒ２３’は、直鎖、分枝又は環状アルキル基である。好ましくは、Ｒ２２’は、Ｃ１、Ｃ２又はＣ３アルキル基、例えばメチル又はエチルであり、Ｒ２３’は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり、更により好ましくはＣ２、Ｃ３又はＣ４アルキル基である。
【００３５】
アルキルエーテルシアノアクリレートの例としては、イソプロピルオキシエチルシアノアクリレート（isopropyoxy ethyl cyanoacrylate）（ＩＰＥＣＡ）及びメトキシブチルシアノアクリレート（ＭＢＣＡ）又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＰＥＣＡは、上式で表わすことができ、ここで、Ｒ２２’は、エチレン、Ｒ２３’は、イソプロピルである。ＭＢＣＡは、上式で表わすことができ、ここで、Ｒ２２’は、ｎ−ブチレン、Ｒ２３’は、メチルである。
【００３６】
アルキルエステルシアノアクリレート及びアルキルエーテルシアノアクリレートは、それらの生体組織及び関連体液による吸収性から、医学的用途に特に有用である。接着剤を生体組織に適用した後、３年未満、好ましくは約１〜２４か月、より好ましくは１〜１８か月、及び最も好ましくは３〜１２か月の期間で、重合及び適用されたシアノアクリレート接着剤の１００％が吸収されるのが望ましい。吸収時間は、特定の用途や取り込まれる組織により可変であってよい。吸収時間は、ある種の組織ではより長く、他の種の組織ではより短いことが望ましい場合がある。例えば、接着剤組成物が骨などの硬組織に適用されるとき、より長い吸収時間が望ましい場合があるが、接着剤組成物がよりやわらかい組織に適用されるとき、より短い吸収時間が望ましい場合がある。
【００３７】
モノマーの選択は、生じるポリマーの吸収速度、並びにモノマーの重合速度に影響を与え得る。したがって、様々な吸収及び／又は重合速度を有する２つ又はそれ以上の異なるモノマーを組み合わせて使用し、生じるポリマーの吸収速度、並びにモノマーの重合速度をより良く制御できるようになる。接着剤組成物は、様々な吸収速度のモノマー種の混合物を含んでよい。異なる吸収速度を有する２つのモノマー種が用いられた場合、２つのモノマーの混合物が、２つのモノマーそれぞれの吸収速度とは事実上異なる第３の吸収速度を呈することができるよう、その吸収速度が十分に異なることが好ましい。これらの実施形態による組成物は、例えば、米国特許公開第２００２／００３７３１０号及び米国特許第６，６２０，８４６号に記載されており、両特許ともそれらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００３８】
好適なモノマー組成物は、好適な量の２−オクチルα−シアノアクリレートなどのアルキルα−シアノアクリレートを、ブチルラクトイルシアノアクリレート（ＢＬＣＡ）、ブチルグリコロイルシアノアクリレート（ＢＧＣＡ）、イソプロピルグリコロイルシアノアクリレート（ＩＰＧＣＡ）、エチルラクトイルシアノアクリレート（ＥＬＣＡ）、又はエチルグリコロイルシアノアクリレート（ＥＧＣＡ）のうちの１つと混合することにより、調製してよい。かかる混合物は、重量で約９０：１０〜約１０：９０、好ましくは重量で約７５：２５〜約２５：７５の比の範囲であってよい。
【００３９】
安定剤又は安定化剤を組成物に添加し、未成熟重合を防止、又はシアノアクリレートモノマー組成物の貯蔵寿命を増加することができる。モノマーシアノアクリレート組成物への使用に好適なフリーラジカル安定化剤としては、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びｔ−ブチルヒドロキノン、並びにこれらの混合物又は組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。フリーラジカル安定化剤は、約５〜約１０，０００ｐｐｍの量で使用してよい。代表的な実施形態では、ヒドロキノンが用いられる場合、その量は、約５〜約２０００ｐｐｍであってよく、約５００〜約１０，０００ｐｐｍの量のブチル化ヒドロキシアニソールとともに用いてよい。
【００４０】
シアノアクリレート接着剤組成物はまた、少なくとも１つのアニオン性蒸気相安定剤、及び少なくとも１つのアニオン性液相安定剤を任意に含んでもよい。かかるアニオン性剤の例は、例えば、米国特許第６，６２０，８４６号に記載されており、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００４１】
アニオン性蒸気相安定剤は、二酸化イオウ、三フッ化ホウ素、又はフッ化水素を含むが、これらには限定されない、既知の安定剤から選んでよい。典型的には、それぞれのアニオン性蒸気相安定剤は、約２００百万分の１（ｐｐｍ）未満の濃度になるような量で添加される。代表的な実施形態では、それぞれのアニオン性蒸気相安定剤は、約１〜約２００ｐｐｍ、好ましくは約３〜約７５ｐｐｍ、更により好ましくは約３〜約５０ｐｐｍ、及び最も好ましくは約３〜約２０ｐｐｍの量で存在する。
【００４２】
液相アニオン性安定剤は、１．０未満の水性ｐＫａを有する超強酸である。かかる超強酸の例としては、硫酸（ｐＫａ−３．０）、過塩素酸（ｐＫａ−５）、塩酸（ｐＫａ−７．０）、臭化水素酸（ｐＫａ−９）、フルオロスルホン酸（ｐＫａ＜−１０）、及びクロロスルホン酸（ｐＫａ−１０）が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、超強酸液相アニオン性安定剤は、約１〜約２００ｐｐｍの最終濃度になる量で添加される。超強酸液相アニオン性安定剤は、約５〜約８０ｐｐｍ、好ましくは約５〜約４０ｐｐｍの濃度で存在してよい。例えば、超強酸液相アニオン性安定剤は、硫酸又はクロロスルホン酸であってよい。
【００４３】
接着剤組成物は、少なくとも１つの二級アニオン性活性剤を任意に含んでよい。二級アニオン性活性剤を、接着剤の硬化速度及び安定性、並びに硬化した接着剤の分子量をより正確に制御するため、接着剤組成物に含んでよい。二級アニオン性活性剤は、典型的には、２〜８、好ましくは２〜６、及び最も好ましくは２〜５の範囲のより高いｐＫａを有する酸である。かかる好適な二級アニオン性活性剤の例として、リン酸（ｐＫａ ２．２）、有機酸、例えば酢酸（ｐＫａ ４．８）、安息香酸（ｐＫａ ４．２）、クロロ酢酸（ｐＫａ ２．９）、シアノ酢酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、酢酸及び／又は安息香酸の量は、約２５〜約５００ｐｐｍであってよい。酢酸について、その濃度は、典型的には約５０〜約４００ｐｐｍ、好ましくは約７５〜約３００ｐｐｍ、及びより好ましくは約１００〜約２００ｐｐｍであってよい。
【００４４】
安定剤及び／又は二級アニオン性活性剤の任意の混合物を、その混合物が組成物の所望の重合速度を著しく阻害しない限り、接着剤組成物に含んでよい。組成物の重合速度は、約３０秒〜約５分の範囲であることが一般に望ましい。したがって、重合速度が好ましい速度領域から外れるように重合を阻害する、安定剤及び／又は二級アニオン性活性剤の混合物は、望ましくない場合がある。更に、医療用接着剤組成物において、その混合物は容認できないレベルの毒性を示してはならない。当業者にとって、医療用途において容認できる毒性レベルは周知であろう。したがって、用いられる安定剤及び／又はアニオン性活性剤の量は、不要な実験を行わずして当業者により定めることができる。
【００４５】
安定剤及び二級アニオン性活性剤は、シアノアクリレートモノマー、三フッ化ホウ素及びその他の安定剤を含む、選択された接着剤組成物、並びに梱包材料及び組成物の製造、及び包装に使用される設備に適合するように選択される。それゆえに、好適な組み合わせは、包装及び滅菌後に、粘稠で、安定化され、かつ実質的に非重合の接着剤組成物でなくてはならない。
【００４６】
これらの安定化剤をシアノアクリレートモノマー組成物に加えることにより、組成物の硬化又は重合速度が影響を受ける場合がある。遅い重合を打開するために、シアノアクリレートモノマー又はシアノアクリレートモノマーの混合物の重合を開始又は促進させる適合剤を、モノマー組成物とともに用いてよい。いくつかの医学的用途では、モノマー組成物の吸収性を維持しつつも、より速い硬化速度をもたらす反応開始剤又は速度調整剤が好ましい。
【００４７】
第４級アンモニウム塩反応開始剤は、上記で詳細を説明している。加えて、その他の反応開始剤又は速度調整剤を、第４級アンモニウム塩と組み合わせて使用してよい。好適な追加の反応開始剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第５，９２８，６１１号、同第６，６２０，８４６号、及び米国特許公開第２００２／００３７３１０号に記載されており、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００４８】
代表的な実施形態では、重合開始剤として第４級アンモニウム塩化物及び臭化物塩が好ましい。例として、特に臭化ドミフェン、塩化ブチリルコリン、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化アセチルコリンなどの第４級アンモニウム塩を使用することができる。ベンザルコニウムハロゲン化物が使用されるとき、それは、炭素鎖長の異なる化合物の混合物を含む未精製状態のベンザルコニウムハロゲン化物であってよく、あるいはＣ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、及びＣ１８化合物を含むがこれらに限定されない約１２〜約１８個の炭素原子の炭素鎖長を有するもののような任意の好適な精製化合物であってもよい。
【００４９】
当業者は、不要な実験を行わずして他の開始剤又は速度調整剤を選択することが可能である。こうした好適な開始剤又は速度調整剤としては、洗剤組成物；例えばポリソルベート２０（例えば、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ社より販売されるＴｗｅｅｎ ２０（商標））、ポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓより販売されるＴｗｅｅｎ ８０（商標））及びポロキサマーなどの非イオン性界面活性剤、臭化テトラブチルアンモニウムなどの陽イオン性界面活性剤、テトラデシル硫酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤、及び水酸化ドデシルジメチル（３−スルホプロピル）アンモニウム、分子内塩などの両性又は双極性界面活性剤などの界面活性剤；イミダゾール、アルギニン及びポビジンなどのアミン、イミン及びアミド；トリフェニルホスフィン及びトリエチルホスファイトなどのホスフィン、ホスファイト及びホスホニウム塩；エチレングリコール、没食子酸メチルなどのアルコール；タンニン；亜硫酸水素ナトリウム、硫酸カルシウム及びケイ酸ナトリウムなどの無機塩基及びその塩；チオ尿素及びポリスルフィドなどの硫黄化合物；モネンシン、ノナクチン、クラウンエーテル、カリキサレン及びポリマーエポキシドなどのポリマー環状エーテル；ジエチルカーボネートなどの環状及び非環状カーボネート；Ａｌｉｑｕａｔ ３３６などの相間移動触媒；ナフテン酸コバルト及びマンガンアセチルアセトネートなどの有機金属；ジ−ｔ−ブチルペルオキシド及びアゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤又は反応促進剤；並びに、触媒量のアミン活性化フリーラジカル反応開始剤、促進剤、又は速度調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
２つ又はそれ以上の反応開始剤又は速度調整剤の混合物を、少なくとも１つの第４級アンモニウムフッ化物塩及び／又は少なくとも１つの第４級アンモニウムエーテル塩とともに用いてよい。複数の反応開始剤又は速度調整剤の組み合わせが、重合可能なモノマー種の反応開始剤を調整するために有利である場合がある。例えば、モノマーの混合物を用いるとき、反応開始剤の混合物は、単独の反応開始剤と比較して優れた結果をもたらす場合がある。また、反応開始剤の混合物は、１つのモノマーの重合を優先的に開始する第１の反応開始剤と、別のモノマーの重合を優先的に開始する第２のモノマーを与えることもでき、又は両方のモノマー種が同じ若しくは所望の異なる速度で重合を開始されるのを確実にするのに役立つ開始速度を提供することもできる。この方法では、反応開始剤の混合物は、用いられる反応開始剤の量を有利に最小限にできる。更に、反応開始剤の混合物は、重合反応速度を有利に増大できる。
【００５１】
反応開始剤又は速度調整剤は、粉末などの固体若しくは固体フィルムの形状で、又は粘稠若しくはペースト様材料などの液体の形状であってよい。反応開始剤又は速度調整剤はまた、界面活性剤又は乳化剤などの様々な添加剤を含んでもよい。好ましくは、反応開始剤又は促進剤は、モノマー組成物に可溶性で、及び／又は、実施形態では、反応開始剤若しくは促進剤がモノマー組成物と共溶出するのに役立つ少なくとも１つの界面活性剤を含むか、伴う。実施形態では、界面活性剤は、反応開始剤又は促進剤をモノマー組成物内に分散させるのに役立つことができる。
【００５２】
反応開始剤又は速度調整剤は、モノマー組成物の前に処置される組織若しくは表面に適用することができ、あるいは組成物が組織に適用されるとき、モノマー組成物に直接適用することができる。反応開始剤又は速度調整剤は、存在するとき、組成物を組織に適用する直前に、モノマー組成物と組み合わせてよい。
【００５３】
使用されるとき、反応開始剤又は速度調整剤の選択は、重合されたモノマーが生体組織に吸収される速度に影響を及ぼす場合がある。したがって、いくつかの医学的用途では、最も好適な反応開始剤又は速度調整剤は、３年未満で実質的に吸収されるポリマーを提供する一方で、医学的用途に好適な速度でモノマーの重合を開始又は促進するものである。本明細書の目的において、語句「医学的用途に好適」は、モノマーの重合が、５分未満又は３分未満、好ましくは２．５分未満、より好ましくは１分未満、及び多くの場合４５秒未満に起こることを意味する。所望の重合時間は、様々な組成物及び／又は用途によって異なり得る。
【００５４】
防腐剤、放熱剤、可塑剤、粘度調整剤、揺変性剤、及び着色剤を含むが、これらには限定されないその他の任意の成分が、重合可能なシアノアクリレート組成物内に存在してよく、本明細書で説明される。典型的には、これらの構成成分は、組成物の総重量に基づき、約２５重量％まで、より好ましくは約１０重量％まで、及び最も好ましくは約５重量％までの量で使用され得る。
【００５５】
防腐剤は、パラベン及びクレゾールを含むが、これらには限定されない防腐剤から選択してよい。例えば、好適なパラベンとしては、アルキルパラベン及びその塩、例えば、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、エチルパラベン、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、ブチルパラベンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適なクレゾールとしては、クレゾール、クロロクレゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤はまた、ヒドロキノン、ピロカテコール、レゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、キャプタン（すなわち、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（（トリクロロメチル）チオ）−１Ｈ−イソインドリ−１，３（２Ｈ）−ジオン）、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、ｏ−フェニルフェノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀及び酢酸フェニル水銀などのフェニル水銀化合物、ホルムアルデヒド、並びに防腐剤Ｇｅｒｍａｌｌ ＩＩ（登録商標）及びＧｅｒｍａｌｌ １１５（登録商標）（Ｓｕｔｔｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｒｔｈａｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なイミダゾリジニル尿素）などのホルムアルデヒド発生源を含むが、これらには限定されない、その他の既知の剤から選択してもよい。その他の好適な防腐剤は、米国特許第６，５７９，４６９号に開示され、そのすべての開示を参考として引用し、本明細書に組み込む。実施形態では、２つ又はそれ以上の防腐剤の混合物を使用してもよい。
【００５６】
放熱剤は、モノマーに可溶性又は不溶性であってよい液体又は固体を含むことができる。液体は揮発性であってよく、重合中に蒸発し、それにより組成物から熱を放出してよい。好適な放熱剤は、米国特許第６，０１０，７１４号中に含まれ、そのすべての開示を参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００５７】
可塑化剤は、モノマーから形成されるポリマーに可撓性を付与する。可塑化剤は、好ましくは水分を少量含むか又は全く含まず、モノマーの安定性又は重合に大きく影響を与えてはならない。好適な可塑剤の例としては、アセチルトリブチルシトレート、ジメチルセバケート、トリエチルホスフェート、トリ（２−エチルヘキシル）ホスフェート、トリ（ｐ−クレシル）ホスフェート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、ジブチルセバケート、ジ−ｎ−ブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジオクチルアジパート、イソプロピルミリステート、ブチルステアレート、ラウリン酸、トリオクチルトリメリテート、ジオクチルグルタレート、ポリジメチルシロキサン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい可塑剤としては、ジ−ｎ−ブチルセバケートが挙げられる。実施形態では、好適な可塑剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル及び末端保護されたＰＥＧエステル又はエーテル、ポリエステルグルタレート及びポリエステルアジパートなどの高分子可塑剤が挙げられる。
【００５８】
重合可能なシアノアクリレートモノマー若しくはモノマー類、及び／又はモノマー組成物の粘度は、粘度調整剤又は粘度調整構成成分の添加により制御できる。粘度調整剤は、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）及びセルロースアセテートブチラートを含むが、これらに限定されない既知の増粘剤から選択してよい。好適な増粘剤としては更に、例えば、ポリシアノアクリレート、ポリオキザラート、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリ（カプロラクトン＋ＤＬ−ラクチド＋グリコリド）、ポリオルトエステル、ポリアルキルアクリレート、アルキルアクリレート及びビニルアセテートのコポリマー、ポリアルキルメタクリレート、並びにアルキルメタクリレート及びブタジエンのコポリマーが挙げられる。アルキルメタクリレート及びアクリレートの例は、ポリ（ブチルメタクリレート）及びポリ（ブチルアクリレート）、また、種々のアクリレート及びメタクリレートモノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）である。生分解性ポリマー増粘剤は、一部の外科的用途などの一部の用途に好ましい。
【００５９】
好ましくは、粘度調整剤は、モノマー組成物を過度に加熱しなくてもモノマー組成物に添加でき、組成物中に均一に組み込まれたまま留まるように、室温（すなわち、２０〜２５℃）でモノマー組成物に可溶性である。
【００６０】
モノマー組成物に添加される粘度調整剤の量は、粘度調整剤の分子量に依存する。粘度調整剤は、好ましくは、接着剤組成物の約０．５〜約２５．０重量％で含まれる。好ましい実施形態では、粘度調整剤は、接着剤組成物の約１．０〜約１０．０％、より好ましくは約１．０〜約５．０％で含まれる。実施形態では、粘度調整剤は、高い分子量、好ましくは少なくとも１００，０００、又は少なくとも５００，０００、又は少なくとも１，０００，０００を有する。粘度調整剤は、モノマーに適合する（すなわち、重合、結合強度、基本的特性、又は貯蔵寿命に悪影響を及ぼさない）ように選択される。用いられる粘度調整剤の量は、不要な実験を行わずして当業者が既知の手技を用いて決定することができる。
【００６１】
実施形態では、接着剤組成物は、２５℃においてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて測定するとき、約２０〜１０，０００センチポアズ、好ましくは３０〜１，０００センチポアズ、及びより好ましくは１５０（２００が我々の規格の最低値であるため）〜１，０００センチポアズの粘度を有する。
【００６２】
好適な揺変性剤としては、シリルイソシアネートで処理したものなどのシリカゲルが挙げられるが、これらに限定されない。好適な揺変性剤の例は、例えば、米国特許第４，７２０，５１３号に開示され、その開示の全てを本明細書に組み込む。
【００６３】
組成物はまた、少なくとも１つの天然又は合成ゴムを任意で含み、特に本発明の工業用組成物に好ましい耐衝撃性を付与してもよい。好適なゴムは、当業者に既知である。かかるゴムとしては、ジエン、スチレン、アクリロニトリル、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なゴムの例は、例えば、米国特許第４，３１３，８６５号及び同第４，５６０，７２３号に開示され、その開示の全てを本明細書に組み込む。
【００６４】
本発明の組成物は、毒性が低いか又は毒性がないと考えられる。それにもかかわらず、本発明の医療用組成物はまた、ポリマーの生体内生分解中に生成される活性ホルムアルデヒド濃度を減少するのに有効な、少なくとも１つの生体適合性剤（本明細書において「ホルムアルデヒド濃度低減剤」とも言う）を含んでもよい。好ましくは、この構成成分は、ホルムアルデヒド捕捉化合物である。ホルムアルデヒド捕捉化合物の例としては、亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩の混合物；亜硫酸アンモニウム塩；アミン；アミド；イミド；ニトリル；カルバメート；アルコール；メルカプタン；タンパク質；アミン、アミド、及びタンパク質の混合物；環状ケトン及びα−ジカルボニル基を有する化合物などの活性メチレン化合物；並びにカルボニル基を含まず、ＮＨ基を有する複素環化合物（窒素又は炭素原子で構成される環を有し、環は不飽和、又はフェニル基と融合するとき不飽和若しくは飽和であり、ＮＨ基は炭素又は窒素原子に結合しており、その原子は、別の炭素又は窒素原子に二重結合で直接結合している）が挙げられる。ホルムアルデヒド濃度低減化合物及び組成物のその他の例は、代表的な特許、米国特許第６，０１０，７１４号、同第５，６２４，６６９号、同第５，５８２，８３４号、及び同第５，５７５，９９７号に開示され、それらのすべての開示を参考として引用し、本明細書に組み込む。
【００６５】
本発明の組成物から形成される接着剤の貼着力を向上するため、二官能性モノマー架橋剤を本発明のモノマー組成物に添加してよい。かかる架橋剤は、既知である。代表的な架橋剤は、米国特許第３，９４０，３６２号に開示され、それらの全てを参考として引用し、本明細書に組み込む。好適な架橋剤の例としては、アルキルビス（２−シアノアクリレート）、トリアリルイソシアヌレート、アルキレンジアクリレート、アルキレンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、及びアルキルビス（２−シアノアクリレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
適用面（例えば、組織表面）と本発明の組成物との間の接着を向上するため、プライミング剤を用いてシアノアクリレートモノマーの塗布前に適用面を調整することができる。好適なプライマーとしては、ｐＨ調整剤（例えば有機又は無機塩基）、イオン性及び非イオン性界面活性剤、並びに有機又は無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本開示を考慮すれば当業者は、その他の好適なプライミング剤を容易に特定することができる。
【００６７】
本発明の組成物は、繊維性補強剤、並びに染料、顔料、及び顔料染料などの着色剤を更に含んでよい。好適な繊維性補強剤の例としては、ＰＧＡマイクロファイバー、コラーゲンマイクロファイバー、セルロースマイクロファイバー、及びオレフィンマイクロファイバーが挙げられる。好適な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチルフェニル−アミノ］−９，１０アントラセンジオン（医薬品及び化粧品用バイオレット２号）、６−ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アゾ］−２−ナフタレン−スルホン酸の二ナトリウム塩（disodium salt of 6-hydroxy-5- [(4-sulfophenyl)axo]-2-naphthalene-sulfonic acid）（食品、医薬品及び化粧品用イエロー６号）、９−（ｏ−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンテン−３−オン二ナトリウム塩一水和物（9- (o-carboxyphen0yl)-6-hydroxy-2,4,5,7-tetraiodo-3H-xanthen-3-one, disodium salt, monohydrate）（食品、医薬品及び化粧品用レッド３号）、２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸二ナトリウム塩（食品、医薬品及び化粧品用ブルー２号）、及び［フタロシアニン（２−）］銅が挙げられる。
【００６８】
組成物はまた、少なくとも１つの生物学的製剤又は治療薬を任意に含んでもよい。本発明の接着剤組成物とともに用いることができる様々な生物学的製剤／治療薬は、広範である。一般的に、本発明の接着剤／封止剤組成物とともに投与できる生物学的製剤／治療薬としては、抗生物質、抗菌剤（例えば、ジヨードメチル−ｐ−トリルスルホン、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル又はこれらの組み合わせ）、防腐剤、バクテリオシン、静菌剤、消毒剤、殺真菌剤、抗菌、及び抗ウイルス剤などの抗感染剤；鎮痛剤及び鎮痛剤の組み合わせ；抗炎症剤；天然由来の又は遺伝子操作されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質、又はリポタンパク質；オリゴヌクレオチド、抗体、抗原、コリン作用薬、細胞増殖抑制剤、ヘパリン中和剤；プロトロンビン、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ、Ｘ／Ｘａ因子、ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、ＩＸ／ＩＸａ因子、ＸＩ／ＸＩａ因子、ＸＩＩ／ＸＩＩａ因子、組織因子、バトロキソビン、アンクロッド、エカリン、フォンウィルブランド因子、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ゼラチン、血小板表面糖タンパク質、バソプレシン、バソプレシン類似体、エピネフィリン、セレクチン、凝血促進毒素、プラスミノゲン活性化剤抑制剤、血小板活性化剤、及び止血作用を有する合成ペプチドなどの凝血促進剤及び止血剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
組成物は、ステープル、縫合糸、テープ、メッシュなど主要な創縫合デバイスの補助として、外科的処置で使用し、気体、液体、又は固体の漏出可能性を封止してよい。外科的接着剤／封止剤を、外科的処置の一部として、例えば、液体、粉末、フィルム、スポンジ又は発泡体、含浸布、含浸スポンジ又は発泡体、及びスプレー等の種々の形態で組織に塗布してよい。瞬間接着剤組成物は、その吸収性から外科的な状況では特に有利である。
【００７０】
接着剤組成物は、単独又は複数の用途に適用してよい。例えば、接着剤組成物を第１の層に適用でき、第１の層を完全に又は部分的に重合させた後、続いて層を追加することができる。このような方法を、創傷の寸法及びそれぞれの適用における接着剤の適用量により、多数回実施してよい。
【００７１】
実施形態では、接着剤組成物を当業者には既知の任意の手段で適用してよい。例として、任意の好適なアプリケータを用いて、接着剤複合材料組成物を適用面に適用してよい。
【００７２】
本明細書で説明する反応開始剤は、重合可能なモノマー組成物の重合を開始することができ、本明細書で説明する促進剤は、重合速度を上げることができる。これらの実施形態では、反応開始剤及び促進剤、並びに重合可能なモノマー組成物を別々に保管することが好ましい。
【００７３】
例として、重合可能なモノマー又はモノマー類がシアノアクリレートモノマーの場合、シアノアクリレートモノマー又はモノマー類、及びシアノアクリレートモノマー（モノマー類）と関連する構成成分、例えば抑制剤、可塑剤、防腐剤などは、説明されるように、使用時まで反応開始剤及び促進剤とは別に保存するのが好ましい。例として、重合可能なシアノアクリレートモノマー又はモノマー類、及び任意の添加剤、例えば可塑剤、抑制剤、防腐剤又はその他所望の添加剤は、使用時まで反応開始剤及び促進剤とは別に、又は非接触関係で保存される、重合可能なシアノアクリレートモノマー組成物を形成してもよい。接着剤組成物が使用されるとき、又は直前に、別々の重合可能なモノマー組成物、並びに反応開始剤及び促進剤が組み合わされ、接着剤組成物を形成する。
【００７４】
使用時まで構成成分の分離を可能にし、２構成成分系の混合を可能にするアプリケータは、当該技術分野において周知である。例として、Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから販売されるＣｏＳｅａｌ Ｓｅａｌａｎｔのアプリケータが利用できる。加えて、本明細書に参考として組み込まれる特許出願第１１／５６５，０２２号に開示されるアプリケータも利用できる。更なる例として、反応開始剤及び促進剤が１つの部分にあり、重合可能なモノマー組成物が別の部分にある、２室注射器システムが利用できる。構成成分を同時に押し出し、使用時に混合し、所望の適用先に分散された接着剤組成物を形成することができる。このような注射器システムは、例えば、Ｔ型形状のものを利用してよい。他の２構成成分システムは、例えば、米国特許第５，８１４，０２２号及び同第５，９３５，４３７号に示される。
【００７５】
実施形態では、生体組織処置用システムは、生体適合性重合可能なモノマー組成物を含有する第１のリザーバ、反応開始剤及び促進剤を含有し、第１のリザーバとは非接触関係の第２のリザーバ、及びアプリケータを備える。反応開始剤は、好ましくは好適な第４級アンモニウム塩を含み、促進剤は、好ましくは好適なトリヒドロキシ第３級アミンを含む。実施形態では、反応開始剤は、ＢＡＣであり、促進剤は、ＴＩＰＡである。別の実施形態では、反応開始剤は、ＢＡＣであり、促進剤は、Ｅ−１７−５である。生体適合性重合可能なモノマー組成物は、好ましくは、１つ又は２つ以上のシアノアクリレートモノマーを含む。アプリケータは、生体適合性重合可能なモノマー組成物、並びに反応開始剤及び促進剤を混合して接着剤組成物を形成し、接着剤組成物を生体組織に適用することができる。
【００７６】
実施形態では、重合可能なモノマー組成物と、反応開始剤及び促進剤との間の非接触関係が接着剤組成物の使用時まで維持される限り、反応開始剤及び促進剤はアプリケータ本体の１つの容器に入れられ、一方、重合可能なシアノアクリレートモノマー組成物はアプリケータ本体の別の容器に保存される。
【００７７】
接着剤組成物は、ガラス、プラスチック、金属包装、及びフィルム形成包装を含むがこれらに限定されない材料から作られた、任意の種類の好適な容器に入れられてよい。好適な容器としては、好ましくは、容器又はモノマー組成物の構成成分に認容できない損傷を起こさずに、又はこれらの分解を起こさずに、組成物を分注し、滅菌できるものが挙げられる。そのすべての開示が参考により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２００３／００３９７８１号に開示されるように、少なくとも容器のモノマー接触面上に、ハロゲン化（例えば、フッ素化（fluourinated））後の、又はシラン処理した高分子バリア層があると、優れたモノマー組成物の貯蔵寿命がもたらされる。乾熱滅菌（典型的には少なくとも約１４０℃）に用いられる温度では多くのプラスチックで安定性を欠くため、乾熱により滅菌を達成するとき、ガラスが特に好ましい。容器の種類の例としては、アンプル、バイアル瓶、注射器、ピペットなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書に記載される接着剤組成物には、複数の医学的用途がある。例えば、体内の外科的接着剤及び封止剤として、接着剤は、組織と組織、組織と医療デバイス（例えば、メッシュ、クリップ及びフィルム）、及び医療デバイスと医療デバイスを結合できる。封止剤として、組成物は、組織上、医療デバイス上、又は医療デバイスと組織との境界面上を被覆して、漏れを防止することができる。組成物を使用して、その場でフィルムを形成することが可能であり、それは、外科的接着の防止用等の用途を有し得る。組成物を使用して、充填剤（例えば、死腔除去、再建手術、及び美容手術）、バルク剤、組織工学（例えば、足場）材料、並びに発泡体及びスポンジが有用なその他等の用途を有し得る、発泡体をその場で形成することが可能である。組成物が注入可能で、かつ組織に局部的及び接着するゲルをその場で形成するために使用され、それらが注入される部位に残留するように、組成物を処方することができる。この注入可能処方は、細胞並びに他の生物学的製剤、生物活性剤、及び医薬品又は栄養補給剤用の送達マトリックスとして、塞栓剤として、並びに造影剤を局在させる手段等の用途を有し得る。
【００７９】
充填剤として、接着剤組成物を顔面、欠損又は空隙の充填剤として使用できる。例えば、組成物は、結果として生じるポリマーが内部空洞及び空隙を充填し、組織の間隙及び孔を貫通し、適合するように、内部空隙の隙間に適用し、かつその中で重合を可能にし得る。したがって、定型的乳房切除術（すなわち、癌治療のための乳房及び所属リンパ節除去）、乳房再生及び豊胸処理、再建的又は美容上の腹壁形成及び脂肪吸引、美顔手術、帝王切開及び肥満患者の子宮摘出、大腿領域の整形術、切開性ヘルニア修復、脂肪腫切除、及び外傷性損傷（すなわち、閉鎖性外傷）を含むが、これらに限定されない、死腔形成の潜在的な危険性を有する多くの処理後に、この組成物を使用し得る。
【実施例】
【００８０】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより更に理解される。
【００８１】
以下の実施例では、２つの接着剤組成物（Ａ及びＢ）、並びに対照接着剤組成物（対照）を用いて、反応開始剤／促進剤系を評価した。組成物Ａ及びＢを２００〜２５０センチポアズの粘度に処方した。対照組成物は、約４０〜５５センチポアズであった。表１は、それぞれの処方の一般処方の詳細である。２ＯＣＡは、安定化された２−オクチルシアノアクリレートを示す。
【表１】
【００８２】
約０．７０グラムの組成物で満たしたガラスアンプルを調製し、乾熱滅菌した。滅菌アンプルを平底ブチラート管の内側に置いた。この管を多孔質アプリケータチップで封止した。多孔質アプリケータチップは、目的の反応開始剤／促進剤系を含んだ。反応開始剤／促進剤系を、アセトンとメタノールの５０／５０（容量）溶液を用いて適用した。多孔質プラグ上に固着した反応開始剤／促進剤系を残して、溶媒を蒸発させた。デバイスをエチレンオキシドなどの既知の方法を用いて滅菌し、最終デバイスを生体組織に適用するために滅菌してよい。
【００８３】
以下の実施例において、平均発熱は、あるデータセットにおいて達成した最大発熱の平均値として定義される。最大発熱もまた、比較目的で報告する。
【００８４】
（実施例１）
組成物Ｂ及びトリヒドロキシ第３級アミントリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）のみを用いて重合を試みた。３つの濃度のＴＩＰＡ、６５、１３０、及び２４０μｇを評価した。臨床的に許容できる時間範囲で、フィルムは固まらなかった。比較対象として、同じ組成物と塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）を用いると、フィルムは、１１８秒で固まり、平均発熱は、５０．１℃、最大発熱は、５７．９℃であった。これらのデバイスは最終的に滅菌しなかった。６つのユニットをテストする。
【００８５】
（実施例２）
組成物Ｂ及びポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミン（Ｅ−１７−５）のみを用いて重合を試みた。２つの濃度のＥ−１７−５、１０７及び２１５μｇを評価した。臨床的に許容できる時間範囲で、フィルムは固まらなかった。実施例１に記すように、同じ組成物と塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）を用いると、フィルムは１１８秒で固まり、平均発熱は、５０．１℃、最大発熱は、５７．９℃であった。これらのデバイスは最終的に滅菌しなかった。６つのユニットをテストした。
【００８６】
（実施例３）
組成物Ａ及びＢを塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）のみを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）を評価した。３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）もまた評価した。１つの濃度のＢＡＣ、１１０μｇを評価した。対照組成物は、４０μｇのＢＡＣを用いて反応開始した。評価中の組成物について、これら反応開始剤の濃度により臨床的に許容できる時間範囲でフィルムを形成できた。デバイスは、エチレンオキシドを用いて滅菌した。１２個のデバイスについて平均及び最大発熱を評価した。図１は、平均固化温度を示す。図２は、最大固化温度を示す。表２では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表２】
【００８７】
実施例４〜１０において、全てのデバイスは、エチレンオキシドを用いて滅菌した。反応開始剤／促進剤系の組み合わせを評価した。組み合わせ系は、４０μｇのＢＡＣで反応開始した対照組成物と比較した。全てのフィルムは、臨床的に許容できる時間範囲で重合した。１２個のデバイスの全てをそれぞれの測定に用いた。デバイスは、エチレンオキシドを用いて滅菌した。
【００８８】
（実施例４）
組成物Ａ及びＢを、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）／Ｅ−１７−５からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）並びに３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）を５５μｇ／９０３μｇのＢＡＣ／Ｅ−１７−５の組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図３は、平均固化温度を示す。図４は、最大固化温度を示す。表３では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表３】
【００８９】
（実施例５）
組成物Ａ及びＢを、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）／Ｅ−１７−５からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）並びに３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）を４５μｇ／８０３μｇのＢＡＣ／Ｅ−１７−５の組み合わせを用いて評価した。この組成物は、４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図５は、平均固化温度を示す。図６は、最大固化温度を示す。表４では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表４】
【００９０】
（実施例６）
組成物ＡのロットＡ１を、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）／Ｅ−１７−５からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３種の組み合わせのＢＡＣ／Ｅ−１７−５（５５μｇ／９０３μｇ、４５μｇ／８０３μｇ、及び４５μｇ／６９１μｇ）について、このロットで評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図７は、平均固化温度を示す。図８は、最大固化温度を示す。表５では、平均及び最大発熱、並びに、対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表５】
【００９１】
（実施例７）
組成物Ａ及びＢを、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合する。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）並びに３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）を５５μｇ／９０７μｇのＢＡＣ／ＴＩＰＡの組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図９は、平均固化温度を示す。図１０は、最大固化温度を示す。表６では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表６】
【００９２】
（実施例８）
組成物Ａ及びＢを、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）並びに３つのロットの組成物Ｂ（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）を４５μｇ／８２９μｇのＢＡＣ／ＴＩＰＡの組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図９は、平均固化温度を示す。図１０は、最大固化温度を示す。表６では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表７】
【００９３】
（実施例９）
組成物Ａを、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）を、４５μｇ／７０６μｇのＢＡＣ／ＴＩＰＡの組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図１３は、平均固化温度を示す。図１４は、最大固化温度を示す。表８では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表８】
【００９４】
（実施例１０）
組成物Ａを、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。３つのロットの組成物Ａ（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）を、３５μｇ／７０６μｇのＢＡＣ／ＴＩＰＡの組み合わせを用いて評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図１５は、平均固化温度を示す。図１６は、最大固化温度を示す。表９では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表９】
【００９５】
（実施例１１）
組成物ＡのロットＡ１を、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。４種の組み合わせのＢＡＣ／ＴＩＰＡ（５５μｇ／９０７μｇ、４５μｇ／８２９μｇ、４５μｇ／７０６μｇ、及び３５μｇ／７０６μｇ）について、このロットで評価した。この組成物を４０μｇのＢＡＣ反応開始剤が適用された対照組成物に対して比較した。図１７は、平均固化温度を示す。図１８は、最大固化温度を示す。表１０では、平均及び最大発熱、並びに対照組成物と比較したそれぞれの減少度もまた報告する。
【表１０】
【００９６】
（実施例１２）
組成物ＡのロットＡ１及び組成物ＢのロットＢ１を、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。２種の組み合わせのＢＡＣ／ＴＩＰＡ（７８μｇ／１０７１μｇ、及び１１４μｇ／１０７１μｇ）について、このロットで評価した。ペン型の滅菌デバイスを実施例１２に用いた。表１１では、平均及び最大固化時間、並びに平均及び最大発熱を報告する。
【表１１】
【００９７】
（実施例１３）
組成物ＡのロットＡ１及び組成物ＢのロットＢ３を、ＢＡＣ／トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）からなる反応開始剤／促進剤系の組み合わせを用いて重合した。２種の組み合わせのＢＡＣ／ＴＩＰＡ（７９μｇ／１０８９μｇ及び１１７μｇ／１０８８μｇ）について、このロットで評価した。綿棒型の滅菌デバイスを実施例１３に用いた。表１２では、平均及び最大固化時間、並びに平均及び最大発熱を報告する。
【表１２】
【００９８】
〔実施の態様〕
（１） 接着剤組成物であって、
１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、
第４級アンモニウム塩を含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤と、
トリヒドロキシ第３級アミンを含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合促進剤と、を含む、組成物。
（２） 前記第４級アンモニウム塩が、式Ａ
【化１０】
の化合物を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、独立して、置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル基、置換若しくは非置換の芳香環、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ここで、前記アルキル基、芳香環又はアラルキル基は、Ｏ、Ｎ、及びＳなどのヘテロ原子を任意に更に含んでよく、Ｘは、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、若しくはフッ化物などのアニオンである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（３） 前記第４級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（４） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、式Ｂ
【化１１】
の化合物を含み、
式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又はアリール基である、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（５） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、ニトリロトリスである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（６） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、トリイソプロパノールアミンである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（７） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、式Ｃ
【化１２】
の化合物を含み、
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキレン、置換アルキレン、環状若しくは置換シクロアルキレン、又はアリール基である、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（８） 前記トリヒドロキシ第３級アミンが、ポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミンである、実施態様１に記載の接着剤組成物。
（９） 前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含有する第１のリザーバと、
トリヒドロキシ第３級アミンを含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための前記重合促進剤を含有し、該第１のリザーバとは非接触関係にある第２のリザーバと、
前記重合可能なシアノアクリレートモノマーと前記重合促進剤とを混合して接着剤組成物を形成し、続いて該接着剤組成物を生体組織に適用することができるアプリケータと、を含む、生体組織処置用システムにおける、実施態様１に記載の接着剤組成物の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
接着剤組成物であって、
１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、
第４級アンモニウム塩を含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤と、
トリヒドロキシ第３級アミンを含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合促進剤と、を含む、組成物。
【請求項２】
前記第４級アンモニウム塩が、式Ａ
【化１】
の化合物を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、独立して、置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル基、置換若しくは非置換の芳香環、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ここで、前記アルキル基、芳香環又はアラルキル基は、Ｏ、Ｎ、及びＳなどのヘテロ原子を任意に更に含んでよく、Ｘは、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、若しくはフッ化物などのアニオンである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項３】
前記第４級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項４】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、式Ｂ
【化２】
の化合物を含み、
式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又はアリール基である、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項５】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、ニトリロトリスである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項６】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、トリイソプロパノールアミンである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項７】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、式Ｃ
【化３】
の化合物を含み、
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキレン、置換アルキレン、環状若しくは置換シクロアルキレン、又はアリール基である、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項８】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、ポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミンである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項９】
前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含有する第１のリザーバと、
トリヒドロキシ第３級アミンを含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための前記重合促進剤を含有し、該第１のリザーバとは非接触関係にある第２のリザーバと、
前記重合可能なシアノアクリレートモノマーと前記重合促進剤とを混合して接着剤組成物を形成し、続いて該接着剤組成物を生体組織に適用することができるアプリケータと、を含む、生体組織処置用システムにおける、請求項１に記載の接着剤組成物の使用。
【請求項１】
接着剤組成物であって、
１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーと、
第４級アンモニウム塩を含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合開始剤と、
トリヒドロキシ第３級アミンを含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための重合促進剤と、を含む、組成物。
【請求項２】
前記第４級アンモニウム塩が、式Ａ
【化１】
の化合物を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、独立して、置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル基、置換若しくは非置換の芳香環、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ここで、前記アルキル基、芳香環又はアラルキル基は、Ｏ、Ｎ、及びＳなどのヘテロ原子を任意に更に含んでよく、Ｘは、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、若しくはフッ化物などのアニオンである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項３】
前記第４級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項４】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、式Ｂ
【化２】
の化合物を含み、
式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０置換若しくは非置換の直鎖、分枝若しくは環状アルキル、又はアリール基である、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項５】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、ニトリロトリスである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項６】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、トリイソプロパノールアミンである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項７】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、式Ｃ
【化３】
の化合物を含み、
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキレン、置換アルキレン、環状若しくは置換シクロアルキレン、又はアリール基である、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項８】
前記トリヒドロキシ第３級アミンが、ポリ（５）オキシエチレンイソトリデシルオキシプロピルアミンである、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項９】
前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーを含有する第１のリザーバと、
トリヒドロキシ第３級アミンを含む前記１つ又は２つ以上の重合可能なシアノアクリレートモノマーのための前記重合促進剤を含有し、該第１のリザーバとは非接触関係にある第２のリザーバと、
前記重合可能なシアノアクリレートモノマーと前記重合促進剤とを混合して接着剤組成物を形成し、続いて該接着剤組成物を生体組織に適用することができるアプリケータと、を含む、生体組織処置用システムにおける、請求項１に記載の接着剤組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２０１１−５２９９７９（Ｐ２０１１−５２９９７９Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１２５６（Ｐ２０１１−５２１２５６）
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２００６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４６４１
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５９１２８６５７９）エシコン・インコーポレイテッド (170)
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＩＣＯＮ， ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２００６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４６４１
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５９１２８６５７９）エシコン・インコーポレイテッド (170)
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＩＣＯＮ， ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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