説明

シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、組成物、および使用方法

本発明は、新規シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤ならびに、少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤、および任意で、一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、一酸化窒素の内因的合成を刺激するか、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、および/または少なくとも1つの治療薬を含む、新規組成物を記載する。本発明はまた、任意で、ニトロソ化および/またはニトロシル化された少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤、ならびに任意で、少なくとも1つの一酸化窒素ドナー、および/または任意で少なくとも1つの治療薬を含む、新規キットも提供する。本発明の新規シクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤は、任意でニトロソ化および/またはニトロシル化されていてもよい。本発明はまた、炎症、疼痛、および発熱を治療する方法;COX-2選択的阻害剤の消化管特性を治療および/または改善する方法;創傷治癒を促進する方法;腎および/または呼吸器毒性を治療および/または予防する方法;シクロオキシゲナーゼ-2レベルの上昇によって生じる他の疾患を治療および/または予防する方法;ならびにCOX-2選択的阻害剤の循環器系プロファイルを改善する方法も提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物が、

(式中、
R1は、-S(O)2-CH3または-S(O)2-NH2であり、
R1'は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、メチルまたはCH2OHであり、
R2は、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基であり、
R3は、

であり、
R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であるか、またはR4およびR'4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換低級アルキル、シクロアルキル基、アリール基もしくは複素環基であり、
Vは、-NO、-NO2または水素であり、
Yは、各出現時において独立に、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-であり、
Zは、オキソ、チアール、オキシムまたはヒドラゾンであり、
QはYまたは共有結合であり、
Wは、各出現時において独立に、アリール基、アルキルアリール基、複素環基またはアルキル複素環基であり、
Eは-C(O)または-S(O)oであり、
Raは、孤立電子対、水素または低級アルキル基であり、
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-(C(R4)(R'4))n-O-V、その原子と二重結合を形成する隣接原子との結合、-(N2O2-)-・M+(式中、M+は、有機または無機陽イオンである)であり、
oは、0〜2の整数であり、
kは、1〜6の整数であり、
pは、各出現時において独立に、0〜10の整数であり、
nは、各出現時において独立に、2〜10の整数であり、
ただし、R2がシクロアルキル、アリールまたは複素環である場合には、R3は-(C(R4)(R'4))n-O-V(式中、R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であり、Vは水素である)であることができない)であり、
式(II)の化合物が、

(式中、
R1、R1'、R2およびR3は、上記で定義するとおりであり、
ただし、R2がシクロアルキル、アリールまたは複素環である場合には、R3は-(C(R4)(R'4))n-O-V(式中、R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であり、Vは水素である)であることができない)であり、
式(III)の化合物が、

(式中、
R5は、

であり、
Bは、-C(Z)-、-Y-または共有結合であり、
Dは、-S(O)oまたは-N(Ra)(Ri)であり、かつ
R1、R1'、R2、R4、R'4、Ra、Ri、E、Y、V、Z、W、Q、oおよびkは上記で定義するとおりである)である、式(I)、(II)、(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項3】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、炎症、疼痛、または発熱の治療または軽減を必要としている患者において炎症、疼痛、または発熱を治療または軽減する方法。
【請求項4】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、消化管疾患の治療またはCOX-2阻害剤の消化管特性の改善を必要としている患者において、消化管疾患を治療するか、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法。
【請求項5】
消化管疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項4記載の方法。
【請求項6】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、創傷治癒の促進を必要としている患者において創傷治癒を促進する方法。
【請求項7】
創傷が潰瘍である、請求項6記載の方法。
【請求項8】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、腎および/または呼吸器毒性の治療または回復を必要としている患者において腎および/または呼吸器毒性を治療または回復する方法。
【請求項9】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、COX-2レベルの上昇によって生じる疾患の治療を必要としている患者においてCOX-2レベルの上昇によって生じる疾患を治療する方法。
【請求項10】
COX-2レベルの上昇によって生じる疾患が、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連状態、腫瘍、疾患の炎症性過程、眼科疾患、肺の炎症、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症、微生物感染症、循環器系疾患、尿疾患、泌尿器科疾患、内皮機能不全、臓器衰弱、組織衰弱、または炎症部位における好中球の活性化、接着、および浸潤である、請求項9記載の方法。
【請求項11】
腫瘍が、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の腫瘍(上皮細胞癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、腺腫性ポリープ、家族性腺腫性ポリポーシス、または放射線療法によって生じる線維症である、請求項10記載の方法。
【請求項12】
中枢神経系疾患が、皮質痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆、老人性痴呆、または卒中、虚血、もしくは外傷によって生じる中枢神経系損傷である、請求項10記載の方法。
【請求項13】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、血小板凝集の阻害を必要としている患者において血小板凝集を阻害する方法。
【請求項14】
少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項15】
治療薬が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはそれらの2つもしくはそれ以上の混合物である、請求項14記載の組成物。
【請求項16】
非ステロイド性抗炎症化合物が、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、またはナプロキセンである、請求項15記載の組成物。
【請求項17】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、炎症、疼痛、または発熱の治療または軽減を必要としている患者において炎症、疼痛、または発熱を治療または軽減する方法。
【請求項18】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、消化管疾患の治療またはCOX-2阻害剤の消化管特性の改善を必要としている患者において、消化管疾患を治療するか、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法。
【請求項19】
消化管疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項18記載の方法。
【請求項20】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、創傷治癒の促進を必要としている患者において創傷治癒を促進する方法。
【請求項21】
創傷が潰瘍である、請求項20記載の方法。
【請求項22】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、腎および/または呼吸器毒性の治療または回復を必要としている患者において腎および/または呼吸器毒性を治療または回復する方法。
【請求項23】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、COX-2レベルの上昇によって生じる疾患の治療を必要としている患者においてCOX-2レベルの上昇によって生じる疾患を治療する方法。
【請求項24】
COX-2レベルの上昇によって生じる疾患が、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連状態、腫瘍、疾患の炎症性過程、眼科疾患、肺の炎症、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症、微生物感染症、循環器系疾患、尿疾患、泌尿器科疾患、内皮機能不全、臓器衰弱、組織衰弱、または炎症部位における好中球の活性化、接着、および浸潤である、請求項23記載の方法。
【請求項25】
腫瘍が、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の腫瘍(上皮細胞癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、腺腫性ポリープ、家族性腺腫性ポリポーシス、または放射線療法によって生じる線維症である、請求項24記載の方法。
【請求項26】
中枢神経系疾患が、皮質痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆、老人性痴呆、または卒中、虚血、もしくは外傷によって生じる中枢神経系損傷である、請求項24記載の方法。
【請求項27】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、血小板凝集の阻害を必要としている患者において血小板凝集を阻害する方法。
【請求項28】
請求項1記載の少なくとも1つの化合物と、一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含む組成物。
【請求項29】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項28記載の組成物。
【請求項30】
一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、S-ニトロソチオールである、請求項28記載の組成物。
【請求項31】
S-ニトロソチオールが、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、またはS-ニトロソ-システイニル-グリシンである、請求項30記載の組成物。
【請求項32】
S-ニトロソチオールが:
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe、または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
(式中、mは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、各出現時において独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、尿素、ニトロ、-T-Qもしくは-(C(Rg)(Rh))k-T-Qであるか、またはReおよびRfは、一緒になって、オキソ、チアール、複素環、シクロアルキル基、オキシム、ヒドラゾンまたは架橋シクロアルキル基であり、Qは-NOまたは-NO2であり、Tは独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-(式中、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基であり、Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)、または-(N2O2-)-・M+(式中、M+は有機または無機陽イオンである)であり、ただしRiが-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基であってよく、RgおよびRhは、各出現時において独立にReである)
である、請求項30記載の組成物。
【請求項33】
一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニン、ニトロシル化L-ホモアルギニン)、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、アルギナーゼ阻害剤または一酸化窒素媒介物質である、請求項28記載の組成物。
【請求項34】
一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、
(i)ON-O-もしくはON-N-基を少なくとも1つ含む化合物、
(ii)O2N-O-、O2N-N-もしくはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物、または
(iii)式:R1''R2''N-N(O-M+)-NO(式中、R1''およびR2''は、各々独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換炭化水素または複素環基であり、M+は有機または無機陽イオンである)
である、請求項28記載の組成物。
【請求項35】
ON-O-またはON-N-基を少なくとも1つ含む化合物が、ON-O-ポリペプチド、ON-N-ポリペプチド、ON-O-アミノ酸、ON-N-アミノ酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-O-オリゴヌクレオチド、ON-N-オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換ON-O-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換ON-N-炭化水素、ON-O-複素環化合物、またはON-N-複素環化合物である、請求項34記載の組成物。
【請求項36】
O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物が、O2N-O-ポリペプチド、O2N-N-ポリペプチド、O2N-S-ポリペプチド、O2N-O-アミノ酸、O2N-N-アミノ酸、O2N-S-アミノ酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-O-オリゴヌクレオチド、O2N-N-オリゴヌクレオチド、O2N-S-オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換O2N-O-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換O2N-N-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換O2N-S-炭化水素、O2N-O-複素環化合物、O2N-N-複素環化合物、またはO2N-S-複素環化合物である、請求項34記載の組成物。
【請求項37】
少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項28記載の組成物。
【請求項38】
治療薬が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはそれらの2つもしくはそれ以上の混合物である、請求項37記載の組成物。
【請求項39】
非ステロイド性抗炎症化合物が、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、またはナプロキセンである、請求項38記載の組成物。
【請求項40】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、炎症、疼痛、または発熱の治療または軽減を必要としている患者において炎症、疼痛、または発熱を治療または軽減する方法。
【請求項41】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、消化管疾患の治療またはCOX-2阻害剤の消化管特性の改善を必要としている患者において、消化管疾患を治療するか、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法。
【請求項42】
消化管疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項41記載の方法。
【請求項43】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、創傷治癒の促進を必要としている患者において創傷治癒を促進する方法。
【請求項44】
創傷が潰瘍である、請求項43記載の方法。
【請求項45】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、腎および/または呼吸器毒性の治療または回復を必要としている患者において腎および/または呼吸器毒性を治療または回復する方法。
【請求項46】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、COX-2レベルの上昇によって生じる疾患の治療を必要としている患者においてCOX-2レベルの上昇によって生じる疾患を治療する方法。
【請求項47】
COX-2レベルの上昇によって生じる疾患が、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連状態、腫瘍、疾患の炎症性過程、眼科疾患、肺の炎症、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症、微生物感染症、循環器系疾患、尿疾患および/または泌尿器科疾患、内皮機能不全、臓器衰弱、組織衰弱、または炎症部位における好中球の活性化、接着、および浸潤である、請求項46記載の方法。
【請求項48】
腫瘍が、脳癌、骨癌、内皮細胞由来の腫瘍(内皮細胞癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、腺腫性ポリープ、家族性腺腫性ポリポーシス、または放射線療法によって生じる線維症である、請求項47記載の方法。
【請求項49】
中枢神経系疾患が、皮質痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆、老人性痴呆、または卒中、虚血、もしくは外傷によって生じる中枢神経系損傷である、請求項47記載の方法。
【請求項50】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、血小板凝集の阻害を必要としている患者において血小板凝集を阻害する方法。
【請求項51】
請求項1記載の少なくとも1つの化合物を含むキット。
【請求項52】
(i)一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物;(ii)少なくとも1つの治療薬;または(iii)一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項51記載のキット。
【請求項53】
一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物;少なくとも1つの治療薬;または一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの治療薬が、キット中で別個の要素の形態で存在する、請求項52記載のキット。
【請求項54】
請求項14、29または37記載の組成物を含むキット。
【請求項55】
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-3-((1Z)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-ジフルオロ(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-(トリフリオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1Z)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
4-ヒドロキシ-1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピラゾール-3-イル)-6-ヒドロキシヘキサン-1-オン、
4-ヒドロキシ-1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
4-ヒドロキシ-1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
4-(3-((1E)-3-ヒドロキシプロプ-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-1(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-(4-ヒドロキシブタノイル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル、
4-(1-シクロヘキシル-3-(4-ヒドロキシブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルボキサミド、
1-(1-シクロオクチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘプチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(3-((1Z)4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-(ジフルオロ(3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)ベンゼン、
1-(1-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((2-(ニトロオキシ)エトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-((ニトロオキシ)メチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)ブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)ピラゾール-3-イル)-6-(ニトロオキシ)ヘキサン-1-オン、
1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
4-(1-シクロヘキシル-3-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(1-シクロヘキシル-3-(3-(ニトロオキシ)プロピル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-イル)-2-(ニトロオキシ)エタン-1-オン、
4-(1-(4-メトキシフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-3-(ニトロオキシ)プロプ-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル、
4-(1-シクロヘキシル-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3(ニトロオキシ)プロピル)カルボキサミド、
3-(ニトロオキシ)プロピル4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタノエート、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(3-((1Z)-4-ヒドロキシブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾリル)-ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ベンゼン-スルホンアミド、
4-(5-(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-フェニル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-ヒドロキシペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2-((2-ヒドロキシエチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(3-ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(2-ニトロオキシ)エトキシ)メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2-ジフルオロ-3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホアミド、
4-(3-フェニル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-(ニトロオキシ)ペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項56】
請求項55記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項57】
(i)一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物;(ii)少なくとも1つの治療薬;または(iii)一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項56記載の組成物。
【請求項58】
請求項55記載の少なくとも1つの化合物を含むキット。

【公表番号】特表2006−501179(P2006−501179A)
【公表日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−517765(P2004−517765)
【出願日】平成15年6月25日(2003.6.25)
【国際出願番号】PCT/US2003/019850
【国際公開番号】WO2004/002409
【国際公開日】平成16年1月8日(2004.1.8)
【出願人】(505000044)ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Fターム(参考)】