説明

シクロオキシゲナーゼ阻害剤としてのオキサゾール誘導体

医薬として有用な式(I)の化合物またはその薬事上許容される塩である。
【化1】


[式中、R1はシクロアルキル等を示し;R2は低級アルコキシ等を示し;R3は低級アルキレン等を示し;R4は低級アルキレン等を示し;R5はヒドロキシ等を示し;Xは“O”、“S”、“SO”または“SO2”を示し;Yは“CH”または“N”を示し;nは0または1を示す。]


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物またはその薬事上許容される塩:
【化1】

[式中、
1は水素原子、低級アルキル、後述する置換基(i)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、後述する置換基(i)で置換されている低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、飽和ヘテロシクリルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルが後述する置換基(i)で置換されているジ(低級アルキル)アミノ、低級アシルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、飽和ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルバモイル、後述する置換基(ii)で置換されているカルバモイル、低級アシル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、飽和ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、後述する置換基(i)で置換されている低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトまたはハロゲン原子を示し;
2は低級アルキル、飽和ヘテロシクリル、低級アルコキシまたはシアノを示し;
3は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは共有結合を示し;
4は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは共有結合を示し;
5は水素原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、トリ(低級アルキル)シリルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、カルバモイルが後述する置換基(ii)で置換されているカルバモイルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ(アリールが後述する置換基(iii)で置換されていてもよい)、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノまたはアジドを示し;
Xは“O”、“S”、“SO”または“SO2”を示し;
Yは“CH”または“N”を示し;
nは0または1を示し;
置換基(i)は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アリール(低級アルキル)オキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アシルアミノ、カルバモイルアミノ、低級アルキルカルバモイルアミノ、ジ(低級アルキル)カルバモイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノおよびハロゲン原子からなる群より選択されるものであり;
置換基(ii)は、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、カルバモイルで置換されている低級アルキル、低級アルコキシで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ(低級アルキル)アミノからなる群より選択されるものであり;
置換基(iii)は、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群より選択されるものである。]
【請求項2】
式(Ia)の化合物またはその薬事上許容される塩:
【化2】

[式中、
1は水素原子、低級アルキル、後述する置換基(i)で置換されている低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、後述する置換基(i)で置換されている低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、飽和ヘテロシクリルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルが後述する置換基(i)で置換されているジ(低級アルキル)アミノ、低級アシルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、飽和ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルバモイル、後述する置換基(ii)で置換されているカルバモイル、低級アシル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、飽和ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、後述する置換基(i)で置換されている低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトまたはハロゲン原子を示し;
2は低級アルキル、飽和ヘテロシクリル、低級アルコキシまたはシアノを示し;
4は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは共有結合を示し;
5は水素原子、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、トリ(低級アルキル)シリルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、カルバモイルが後述する置換基(ii)で置換されているカルバモイルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ(アリールが後述する置換基(iii)で置換されていてもよい)、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノまたはアジドを示し;
Xは“O”、“S”、“SO”または“SO2”を示し;
Yは“CH”または“N”を示し;
nは0または1を示し;
置換基(i)は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アリール(低級アルキル)オキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アシルアミノ、カルバモイルアミノ、低級アルキルカルバモイルアミノ、ジ(低級アルキル)カルバモイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノおよびハロゲン原子からなる群より選択されるものであり;
置換基(ii)は、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、カルバモイルで置換されている低級アルキル、低級アルコキシで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ(低級アルキル)アミノからなる群より選択されるものであり;
置換基(iii)は、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群より選択されるものである。]
【請求項3】
1がハロゲン原子で置換されている低級アルキル、またはシクロアルキルである請求項1または2に記載の化合物またはその薬事上許容される塩。
【請求項4】
2が低級アルコキシである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬事上許容される塩。
【請求項5】
3が共有結合である請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬事上許容される塩。
【請求項6】
4が低級アルキレンである請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬事上許容される塩。
【請求項7】
5が低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノまたはヒドロキシである請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬事上許容される塩。
【請求項8】
Xが“O”であり且つnが1である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬事上許容される塩。
【請求項9】
2−{4−[2−(ジフルオロメチル)−4−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]フェノキシ}エタノール、
2−{4−[2−(ジフルオロメチル)−4−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]フェノキシ}エタノール、
N−(2−{4−[4−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−2−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−5−イル]フェノキシ}エチル)メタンスルホンアミド、
N−(2−{4−[4−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−2−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−5−イル]フェノキシ}エチル)ウレア、
2−{4−[2−シクロプロピル−4−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]フェノキシ}エタノール、および
N−(2−{4−[2−シクロプロピル−4−(6−メトキシ−3−ピリジニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]フェノキシ}エチル)メタンスルホンアミド
から選択される化合物。
【請求項10】
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬事上許容される塩を製造する方法であって、
化合物(II)をオキシ塩化リンまたはトリフェニルホスフィンと反応させる方法。
【化3】

[式中、R1〜R5、X、Yおよびnは、同義を示す。]
【請求項11】
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬事上許容される塩を製造する方法であって、
化合物(III)をアンモニウムと反応させる方法。
【化4】


[式中、R1〜R5、X、Yおよびnは、同義を示す。]
【請求項12】
医薬として使用するものである請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
ヒトまたは動物における炎症、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、癌または神経変性疾患を治療および/または予防するために使用するものである請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む医薬。
【請求項15】
薬事上許容される基材または賦形剤と共に、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項16】
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物をヒトまたは動物に有効量投与する方法であり、炎症、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、癌または神経変性疾患を治療および/または予防するための方法。
【請求項17】
ヒトまたは動物の炎症、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、癌または神経変性疾患を治療および/または予防するための請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項18】
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含み、急性または慢性の炎症に起因または関係する痛みを治療および/または予防することができる鎮痛剤。
【請求項19】
関節リウマチ、変形性関節症、腰部リウマチ、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、若年性関節炎に起因または関係する痛み;腰痛;頸腕症候群;肩関節周囲炎;手術または負傷後の痛みおよび腫れを治療および/または予防することができる請求項18に記載の鎮痛剤。
【請求項20】
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物、および化合物(I)が炎症、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、癌または神経変性疾患を治療および/または予防するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージ。

【公表番号】特表2006−517535(P2006−517535A)
【公表日】平成18年7月27日(2006.7.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−500393(P2006−500393)
【出願日】平成16年1月16日(2004.1.16)
【国際出願番号】PCT/JP2004/000339
【国際公開番号】WO2004/065374
【国際公開日】平成16年8月5日(2004.8.5)
【出願人】(000006677)アステラス製薬株式会社 (274)
【Fターム(参考)】