シクロデキストリン、リポソーム及び生分解性ポリマー並びに／或いはそれらの混合物及び生成物を用いる、ペプチドアンギオテンシン−（１−７）並びにその類似体、作動薬及び拮抗薬の製剤の調製方法
【課題】温血動物における動脈性高血圧症及び他の心血管疾患並びにその合併症、創傷、火傷、紅斑、腫瘍、糖尿病、精子の運動性、腎症、胃腸及び婦人科障害、血管新生、血管形成、脱毛症並びに血液疾患の研究又は治療のため、又はＧタンパク質共役型受容体ＭＡＳのリガンドとしての研究のための医薬製剤の提供。
【解決手段】親水性シクロデキストリン、リポソーム、生分解性ポリマー及びその誘導体を用いるＤ−Ａｌａ７−アンギオテンシン−（１−７）（Ａ−７７９）及び類似体及び誘導体、Ｄ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン−（１−７）及び類似体又は誘導体、Ａｎｇ−（１−７）類似体又は誘導体の製剤。
【解決手段】親水性シクロデキストリン、リポソーム、生分解性ポリマー及びその誘導体を用いるＤ−Ａｌａ７−アンギオテンシン−（１−７）（Ａ−７７９）及び類似体及び誘導体、Ｄ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン−（１−７）及び類似体又は誘導体、Ａｎｇ−（１−７）類似体又は誘導体の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主にシクロデキストリン、及び誘導体、リポソーム、及び生分解性ポリマー、並びに／或いはそれらの系及び／又は誘導生成物の混合物を用いる、ヘプタペプチドアンギオテンシン−（１−７）並びにその類似体、作動薬及び拮抗薬の製剤の調製方法であることを特徴とする。また、本発明は、心血管疾患、腎疾患、生殖疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍性疾患、神経学的疾患及び血液疾患における研究及び治療のために、封入製剤を用い又は用いずに、Ｇ共役型受容体、ＭＡＳと、アンギオテンシン−（１−７）及びその類似体との間のリガンド−受容体相互作用を同定することを特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
世界のほとんどの国において、成人人口のうち１５％から２５％は、高い動脈血圧を示す［ＭａｃＭａｈｏｎ Ｓら、血圧、脳卒中、及び冠状動脈性心臓病（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ｓｔｒｏｋｅ、ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）Ｌａｎｃｅｔ、３３５巻、７６５〜７７４ページ、１９９０年］。心血管系疾患の危険性は、動脈圧のレベルとともに増加する。動脈圧が高くなればなるほど、脳血管障害及び冠動脈疾患の危険性は大きくなる。高血圧は、冠動脈疾患、脳血管疾患及び腎血管疾患を引き起こす主要因とされており、成人の死亡及び不能化の主因である。
【０００３】
心不全は、世界的に６０から８０歳の年齢層における患者での入院の主な原因である。高齢化は、すでに心不全発生率の増加の重要な要因となっており、他方２５から５４歳の年齢幅においては１％の人が心不全を呈し、高齢者になればなるほど発生率は極めて高くなり、７５歳を超える人では約１０％に達する［Ｋａａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．他、心不全の疫学的特徴の変化（Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ、７２巻（補遺）、Ｓ３〜Ｓ９ページ、１９９４年］。
【０００４】
心不全は、その臨床的特徴からすれば、悪化に伴って患者の生活の質を低下させる拘束性疾患（ａ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）であり、進行した症状では、今日でさえ最初の年の死亡率が６０％を上回る悪性疾患として特徴付けられる［Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｍ．Ｔ．進行うっ血性心不全の臨床的特徴及び患者の予後（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ′ｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＵＳＰ、１９９９年］。今日、先進工業国に限っても１５００万人の患者が罹患しており、例えば、米国に限っても１９７３年から１９９０年の間に症例数は４５０％増加したと見積もられている［Ｋａｎｎｅｌ、Ｗ．Ｂ．他、心不全の疫学的特徴の変化（Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ、７２巻（補遺）、Ｓ３〜Ｓ９ページ、１９９４年］。
【０００５】
高血圧は、数えきれないほどの有害作用及び高い罹患死亡率の原因となる、複雑で多因子性の罹患率の高い疾患である［Ｋａｐｌａｎ、Ｎ．Ｍ．心血管系危険因子としての血圧：予防及び治療（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）ＪＡＭＡ、２７５巻、１５７１〜１５７６ページ、１９９６年］。高血圧の過程をより良く理解するため、一般的グループ及び特別なグループにおける集団において高血圧の管理の有効性を評価することを目指していくつかの研究が展開されてきた。関連危険因子（糖尿病、肥満、喫煙など）の医薬品を用いずに、幅広い治療によることなく正常レベルの血圧に制御することは、冠動脈疾患に関する限りでは、一般に、死亡率の低下の点で動脈性高血圧の長期治療のメリットを低減させたり、あるいは無にすることさえある［Ｗｉｌｓｏｎ、Ｐ．Ｗ．他、高血圧、心血管疾患の危険因子及び危険（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ。９４〜１１４ページ］。
【０００６】
高血圧は、心血管のアテローム性動脈硬化症に大きな影響を与える病変である［高血圧の発見、診断、及び治療についての米国合同委員会の第５次報告（Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＪＮＣ）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１５３巻、１５４〜１８１ページ、１９９４年］。統計資料によれば、アメリカ人４人のうち一人は高血圧であり、心不全は４７８万人と推定される。毎年、４０万の新症例が診断され、８０万件の入院を招き、治療には米ドルで１７８億ドルが費やされる。
【０００７】
ブラジルでは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＳＵＳ）からのデータが、１９９７年、心不全は、心臓疾患の中でも入院の主因であり、治療には政府から約１億５千万レアルが費やされ、これは健康に関する全支出の４．６％に相当することを示している［Ｆｉｌｈｏ、Ａｌｂａｎｅｓｉ Ｆ．、ブラジルにおける心不全（Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌ）Ａｒｑ．Ｂｒａｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ、７１巻、５６１〜５６２ページ、１９９８年］。
【０００８】
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、生理的条件及び病的条件において見られるように、動脈圧、心血管の恒常性及び水電解質平衡の調節に関与する［Ｋｒｉｅｇｅｒ、Ｅ．Ｍ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．アンギオテンシン生理的側面（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓ−ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１巻、７〜１０ページ、１９９８年］。アンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）は、ＲＡＳの主要なペプチドであり、いくつかの作用、すなわち昇圧剤、副腎ステロイド合成の刺激因子、増殖作用（線維芽細胞、脈管構造の平滑筋）及び肥大作用（心筋細胞）を有している。その生成経路は、肝臓からのアンギオテンシノーゲンの産生及び傍糸球体装置におけるレニン産生を含む。これらの物質は血液中に放出され、アンギオテンシノーゲンはレニンによって加水分解されてＡｎｇ Ｉを生成し、これが主に肺循環でアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡｎｇ ＩＩに変換され、Ａｎｇ ＩＩが生成する。この最後のペプチドは、その産生場所から遠く離れた標的器官で作用する［Ｋｒｉｅｇｅｒ、Ｅ．Ｍ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．アンギオテンシン−生理的側面（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓ−ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１巻、７〜１０ページ、１９９８年］。
【０００９】
最近、循環中でＡｎｇ ＩＩを生成する循環ＲＡＳと並行して、おそらく局所作用のために様々な組織中でＡｎｇ ＩＩを生成する独立した系が存在することが発見された。ＲＡＳのすべての成分が、血管の壁内、子宮内、膵臓の外分泌部分、眼、心臓、副腎皮質、精巣、卵巣、脳下垂体の前葉及び中葉、松果体及び脳で見い出された。これらの組織ＲＡＳの機能は、あまり理解されていない［Ａｒｄａｉｌｌｏｕ、Ｒ．；Ｍｉｃｈｅｌ、Ｊ．Ｂ．循環及び組織レニン−アンギオテンシン系の相対的役割（Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ）Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、１４巻、２８３〜２８６ページ、１９９９年］。ＲＡＳの局所作用は、ペプチドを産生する細胞のレベルで（自己分泌又は細胞内分泌機能として）、又は隣接する細胞上で（傍分泌機能として）、又は産生領域から離れた部位において（内分泌機能）起きることがある。
【００１０】
最近の知見から、ＲＡＳの重要な末梢性及び脳の作用が、アンギオテンシン−ＩＩＩ［Ａｎｇ−（２−８）］、アンギオテンシン−ＩＶ［Ａｎｇ−（３−８）］及びアンギオテンシン−（１−７）を含むより小さな配列のアンギオテンシン作動性ペプチドによって仲介されることが明らかにされている。我々は、アンギオテンシン−Ｉ［Ａｎｇ−（１−１０）］とアンギオテンシン−ＩＩ［Ａｎｇ−（１−８）］は共に、生体内変換工程を受け、生物学的に活性なアンギオテンシンペプチドの全「ファミリー」を産生し得ることを検討している［Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。
【００１１】
アンギオテンシン−（１−７）は、アンギオテンシン「ファミリー」の生物学的に活性なペプチドであり、ＡＣＥとは無関係な経路によって生成される。エンドペプチダーゼによるＡｎｇ Ｉのプロセシング又はプロリル−ペプチダーゼ又はカルボキシ−ペプチダーゼによるＡｎｇ ＩＩのプロセシングにより、ヘプタペプチドであるＡｎｇ−（１−７）が生成できる。Ａｎｇ−（１−７）は、アミノ−ペプチダーゼによって加水分解されて、Ａｎｇ−（２−７）及びＡｎｇ−（３−７）を生成することができる。ＡＣＥによるＡｎｇ−（１−７）の加水分解により、Ａｎｇ−（１−５）が生成する［Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。
【００１２】
アンギオテンシン−（１−７）及びＡｎｇ ＩＩは、ＲＡＳの主要なエフェクターである。しかしながら、２つの重要な特徴によって、アンギオテンシン−（１−７）はＡｎｇ ＩＩとは区別される。即ち、アンギオテンシン−（１−７）は、極めて特異的な生物学的作用を有し、その生成経路はＡＣＥと無関係である［Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。
【００１３】
高血圧治療の主目的は、経費削減（ｆａｌｌ ｅｘｐｅｎｓｅｓ）を追求するばかりでなく、生活の質を向上させ、必要な場合には投薬を行うことにより末端器官の損傷を予防することである［高血圧の発見、診断、及び治療についての米国合同委員会の第５次報告（Ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、 ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＪＮＣ）．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１５３巻、１５４〜１８１ページ、１９９４年］。
【００１４】
患者が、３から６カ月にわたる生活様式の変化に応答せず、末端器官の損傷（左心室肥大、心筋虚血、脳卒中、又は高血圧性網膜症）が存在する場合、抗高血圧薬の使用が必要となる。収縮期動脈圧が１８０ｍｍＨｇ以上であるか拡張期動脈圧が１１０ｍｍＨｇ以上である患者はすべて、他とは無関係に薬理学的治療を受け入れなければならない［Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ。Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ。３。本態性高血圧症の薬理学的治療（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）。Ｘａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．１４９巻（３号）、５７５〜５８４ページ、１９９３年］。
【００１５】
しかしながら、１９７０年代から１９８０年代には、高い動脈圧の治療にとって抗高血圧薬は重要な道具となった［Ｍｅｎａｒｄ、Ｊ．レニン−アンギオテンシン系の選集：アンギオテンシンＩＩ拮抗薬への１００文献アプローチ（Ａｎｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：Ｔｈｅ ｏｎｅ ｈｕｎｄｒｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ ＩＩ）。Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１１巻（補遺３）：Ｓ３〜Ｓ１１ページ、１９９３年］。ここ４０年間で、薬理学的研究により、高血圧を治療する新しい種類の薬物、すなわち６０年代には利尿薬、７０年代にはベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬及びＡＣＥ阻害剤が生まれた。
【００１６】
利尿薬は、３つの種類、すなわちチアジド系利尿薬、ループ利尿薬及びカリウム保持性利尿薬に分けることができる。チアジド系利尿薬及び類似体には、クロロチアジド及びヒドロクロロチアジドが含まれ、これらは主に、細胞外容積の減少並びに利尿及びナトリウム排泄の増加により、治療の１日目に動脈圧の１０〜１５％の減少を引き起こす。６カ月後、血液容量及び心拍出量はベースラインレベルまで戻り、末梢血管抵抗の減少によって動脈圧の減少は維持される［Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．高血圧の治療における最近の手法（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、４０５〜４６９ページ］。これらの薬物は、常に単独療法として用いられ、黒人患者において最良の結果が得られており、高齢の患者では低用量で使用される。利尿薬は、付随的作用として、末梢のインスリン抵抗性の増加、中性脂肪レベルの増加、ＬＤＬの増加、低カルシウム血症、高尿酸血症を有する。ループ利尿薬には、フロセミド、ブメタニド及びトリアムテレン（ｔｒｉａｎｔｅｒｅｎｅ）があり、それらは、チアジド系利尿薬よりはるかに強力である。ループ利尿薬は、主にヘンレ係蹄の髄質及び皮質部分で作用する。それらは、チアジド系利尿薬化合物と同一の付随的作用を示す。しかしながら、カリウム保持性利尿薬には、アミロライド（ａｍｏｌｏｎｉｄｅ）、トリアムテレン及びスピロノラクトンが含まれ、これらは弱い利尿作用を持つ薬物であり、単独で使用されることはほとんどない。
【００１７】
アテノロール及びナドロールなどのベータ遮断剤は、ベータ１及びベータ２に分類され、作用機序は完全に解明されていない。ベータ遮断剤は、付随的作用として、インスリンに対する応答の変化、低血糖性昏睡の延長、中性脂肪レベルの増加及び腎流量の減少によるクレアチニンの増加を示す。
【００１８】
カルシウムチャネル遮断剤は、少なくとも２５年間用いられている（Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．Ｄ．高血圧の治療における最近の手法（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、４０５〜４６９ページ、１９９４年）。カルシウムチャネル遮断剤は、薬理作用に従って、２つの主要グループ、すなわちベラパミル及びジルチアゼムなどの、刺激の伝導においてより大きな作用を有するカルシウムチャネル遮断剤と、ジヒドロピリジンから誘導されるカルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン及びその他）のような主に血管拡張作用を示すカルシウムチャネル遮断剤とに分類することができる［Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．Ｄ．、高血圧症（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）。Ａｄｕｌｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｌｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＡＣＣＳＡＰ）、６巻、３〜１９ページ、１９９５年］。カルシウムチャネル遮断剤は、付随的作用として、下肢（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｍｅｍｂｅｒ）の浮腫及び頻脈を示す。
【００１９】
ＡＣＥ阻害剤の主作用は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの変換を阻害することである。したがって、アンギオテンシンＩＩの基本的な血管収縮作用は最小限に抑えられる。臨床的に使用された最初のＡＣＥ阻害剤であるテプロチドは、経口投与した場合に不活性であるため、静脈内経路によって投与された場合にのみ抗高血圧作用を発揮し、その事がその使用を制限した。現在、ＡＣＥは、複数の作用を持つ酵素であること、すなわちいくつかの基質において作用することが知られている。アンギオテンシンＩ及びブラジキニンにおいて、ジペプチダーゼとして作用する他に、ナトリウム利尿ペプチドのペプチド鎖を加水分解する能力もあり、この酵素がいくつかの組織において作用することができることを示している。ＡＣＥは、循環及び組織Ａｎｇ−（１−７）の不活性化に重要な役割を有している。このペプチドの循環濃度は、Ａｎｇ ＩＩ濃度と類似しており、ＡＣＥの阻害後に増加することが判明している。この増加は、前駆体（Ａｎｇ Ｉ）の増加とＡＣＥによる前駆体分解の減少の双方によると考えられる［Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。ＡＣＥ阻害剤は、単独療法として投与された場合に優れており、６０から７０％の高血圧患者で比較的速やかな動脈圧の降下を引き起こす［Ｇａｎｏｎｇ、Ｗ．心血管コントロールにおける神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ）Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、２巻（補遺３）：１５〜２２ページ、１９８４年］。さらに、それらは、一般的に耐性が良好であるが、その使用は付随的作用及び有害な反応を引き起こすことがあり、それらの一部、とりわけ血管性浮腫、皮膚発疹及び乾性咳は比較的重症である（８から１０％）。
【００２０】
Ａｎｇ ＩＩ拮抗薬を開発する試みは、７０年代の初頭から始まり、それらの試みは、Ａｎｇ ＩＩに類似したペプチドの開発に集中された。最初の拮抗薬は、サララシン、すなわち１−サルコシン、８−イソロイシンアンギオテンシンＩＩであり、その後他の拮抗薬が続いた。しかしながら、それらの拮抗薬は、部分的な作動薬としての活性を示したため、臨床的に受け入れられなかった。１９８２年、非ペプチド性を特徴とするＡＴ１受容体に対する２種類の選択的拮抗薬が初めて開発された（Ｓ−８３０７及びＳ８３０８）。しかしながら、それらの拮抗薬は、作動薬としての活性もなく極めて特異的であったが、Ａｎｇ ＩＩの受容体に対して弱い結合を示した。これら２種類の前駆体の分子構造に一連の修飾を行い、効能を改善し、選択性を保持し、さらに薬物動態学的特性に達成するため、経口的に活性で、強力かつ高い特異性の新たな製品ロサルタンが開発された。それ以来、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン及びゾラサルタンなどの非ペプチド起源である他の多くの拮抗薬が開発された。
【００２１】
アンギオテンシン−（１−７）、（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ）及びその誘導体の一つ［Ｓａｒ１］−Ａｎｇ−（１−７）は、ヒト［Ｕｅｄａ Ｓ、Ｍａｓｕｍｏｒｉ−Ｍａｅｍｏｔｏ Ｓ、Ａｓｈｉｎｏ Ｋ、Ｎａｇａｈａｒａ Ｔ、Ｇｏｔｏｈ及び、Ｕｍｅｍｕｒａ Ｓ、Ｉｓｈｉｉ Ｍ。アンギオテンシン−（１−７）は、ヒトにおいてアンギオテンシンＩＩによって引き起こされる血管収縮を軽減するが、ノルアドレナリンによって引き起こされる血管収縮を軽減しない（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３５巻、９９８〜１００１ページ、２０００年］及びマウス［Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ。アンギオテンシンＩＩのカルボキシ末端切断型類似体［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ−（１−７）−アミドは、新たな種類のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬への入口を提供する（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年］において、Ａｎｇ ＩＩの昇圧作用と拮抗する。ウサギ及びヒトの摘出動脈においてＡｎｇ ＩＩによって引き起こされた収縮も、アンギオテンシン−（１−７）によって軽減される［Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ。アンギオテンシンＩＩのカルボキシ末端切断型類似体［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ−（１−７）−アミドは、新たな種類のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬への入口を提供する（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年。Ｒｏｋｓ ＡＪ、Ｖａｎ−Ｇｅｅｌ ＰＰ、Ｐｉｎｔｏ ＹＭ、Ｂｕｉｋｅｍａ Ｈ、Ｈｅｎｎｉｎｇ ＲＨ、ｏｆ Ｚｅｅｕｗ Ｄ、ｖａｎ−Ｇｉｌｓｔ ＷＨ。アンギオテンシン−（１−７）は、ヒトのレニン−アンギオテンシン系の調節因子である（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（２号）、２９６〜３０１ページ、１９９９年］。
【００２２】
ごく最近まで、Ａｎｇ−（１−７）応答の伝達に関与する受容体は同定されておらず、Ａｎｇ−（１−７）のシグナル伝達に関しては多くの可能性が揚げられた。Ａｎｇ−（１−７）作用のためのシグナル伝達に様々な受容体及び／又は様々な機序が存在するという初めての証拠は、いくつかのＡｎｇ−（１−７）作用が、Ａｎｇ ＩＩに帰せられる作用とは異なり、正反対でさえあるという立証に基づくものであった。最近、ヘプタペプチドＤ−［Ａｌａ７］−Ａｎｇ−（１−７）（Ａ−７７９）が、Ａｎｇ−（１−７）作用に対する強力な拮抗薬として見なされた［Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ ＭＪ、Ｂａｒａｃｈｏ ＮＣＶ、Ｆｏｎｔｅｓ ＭＡＰ、Ｓｉｌｖａ ＬＣＳ、Ｎｅｖｅｓ ＬＡＡ、Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＤＲ、Ｃａｌｉｇｉｏｒｎｅ ＳＭ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ＡＲＶ、Ｇｒｏｐｅｎ Ｊｒ． Ｃ、Ｃａｒｖａｌｈｏ ＷＳ、Ｓｉｌｖａ ＡＣＳ、Ｋｈｏｓｌａ ＭＣ。アンギオテンシン−（１−７）に対して選択的な新しいアンギオテンシン拮抗薬の特徴：アンギオテンシン−（１−７）の作用が、特異的なアンギオテンシン受容体によって仲介される証拠（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｇｏｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｔ ｐｌｏｗｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．、３５巻、２９３〜２９９ページ、１９９４年］。この研究の結果は、この類似体が、いくつかの生物学的調製物において作動薬としての活性を示さないＡｎｇ−（１−７）の選択的拮抗薬であることを示した。Ａ−７７９は、水を過負荷したラットにおいてＡｎｇ−（１−７）の抗利尿作用に強力に拮抗することが判明した。ウサギの輸入性細動脈においてＡｎｇ−（１−７）によって生じる血管拡張、ＲＶＬＭにおけるＡｎｇ−（１−７）の昇圧作用、ｉｎ ｖｉｖｏにおける腸間膜の微小循環において生じる血管拡張は、Ａ−７７９の投与によって完全に阻止され、選択的Ａｎｇ ＩＩ拮抗薬によって影響を受けない。ウシの内皮細胞、イヌの冠状動脈、ＳＨＲ大動脈、ヒトの上皮線維芽細胞、ヒトの心臓線維芽細胞及び腎切片を用いた他の研究は、Ａ−７７９によって遮断することができるＡｎｇ−（１−７）の特異的受容体が存在するという立証を裏付けた［Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ．；Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ。アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）。Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。
【００２３】
Ａ−７７９と、Ｓａｒ１−Ｄ−Ａｌａ ７−Ａｎｇ−（１−７）［Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ。アンギオテンシンＩＩのカルボキシ末端切断型類似体［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ−（１−７）−アミドは、新たな種類のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬への入口を提供する（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年］、及びＤ−Ｐｒｏ７−Ａｎｇ−（１−７）［Ｎａｖｅｓ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｖ．、Ｋｈｏｓｌａ、Ｍ．Ｃ．、Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｒ．Ｃ．、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．、Ｌｉｍａ、Ｄ．Ｘ．、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ。アンギオテンシン−（１−７）の中心昇圧作用の類似体［Ｄ−Ｐｒｏ７］−アンギオテンシン−（１−７）による選択的阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｆｏｒ ｉｔｓ ｓｉｍｉｌａｒ ｏｎｅ ［Ｄ−Ｐｒｏ７］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７））ＸＩ Ｒｅｕｎｉａｏ Ａｎｎｕａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９６年、Ｃａｘａｍｂｕ、ＭＧ］などのその類似体は、Ａｎｇ−（１−７）の生物学的作用を解明するための道具として極めて役に立つ。
【００２４】
Ａｎｇ−（１−７）は、ＲＡＳ内でこの系の対抗制御（ｃｏｎｔｒａｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）ペプチドとして働き、複数の地点で作用することが立証されている［Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｄｅａｎ ＲＨ、Ｉｙｅｒ ＳＮ。新規アンギオテンシンペプチドは、血圧、内皮機能、及びナトリウム利尿を調節する（Ｎｏｖｅｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ、ａｎｄ ｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓ）。Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ。９巻、１７１６〜１７２２ページ、１９９８年。Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ．；Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ。アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）。Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年。Ｈｅｒｉｎｇｅｒ−Ｗａｌｔｈｅｒ Ｓ、Ｂａｔｉｓｔａ ＥＮ、Ｗａｌｔｈｅｒ Ｔ、Ｋｈｏｓｌａ ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ ＭＪ。ＡＣＥ阻害後のＳＨＲにおける圧反射改善は、アンギオテンシン−（１−７）を必要とする（Ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ＳＨＲ ａｆｔｅｒ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３７巻、１３０９〜１３１３ページ、２００１年）］。
【００２５】
Ａｎｇ−（１−７）は、血管新生及び細胞増殖を減少させるため（Ｍａｃｈａｄｏ、ＲＤＰ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ。アンギオテンシン−（１−７）の機序は、血管新生の阻害を引き起こした（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）。Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２８０巻、９９４〜１０００ページ、２００１年。Ｒｏｄｇｅｒｓ Ｋ、Ｘｉｏｎｇ Ｓ、Ｆｅｌｉｘ Ｊ、Ｒｏｔａｔｅｓ Ｎ、Ｅｓｐｉｎｏｚａ Ｔ、Ｍａｌｄｏｎａｄｏ Ｓ、Ｄｉｚｅｒｅｇａ Ｇ。皮膚修復を促進する薬剤としてのアンギオテンシン−（１−７）の開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｔｈｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａｃｅｌｅｒａｔｅ ｄｅｒｍａｌ ｒｅｐａｉｒ）。Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ、９巻、２３８〜２４７ページ、２００１年）組織障害の治療の可能性を示す。Ａｎｇ−（１−７）は、それが基質として働く当該酵素のアミノ末端ドメイン、更にはそれが阻害剤として働くｃ末端ドメイン内において、ＡＣＥ阻害剤として働くことができる［Ｄｅｄｄｉｓｈ ＰＡ、Ｍａｒｃｉｃ Ｂ、Ｊａｃｋｍａｎ ＨＬ、Ｗａｎｇ ＨＺ、Ｓｋｉｄｇｅｌ ＲＡ、Ｅｒｄｏｓ ＥＧ。アンギオテンシン変換酵素のＮドメイン特異的基質及びＣドメイン阻害剤：アンギオテンシン−（１−７）及びケトＡＣＥ（Ｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ−ｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｓｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ｋｅｔｏ−ＡＣＥ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。３１巻、９１２〜９１７ページ、１９９８年。Ｔｏｍ Ｂ、Ｏｆ Ｖｒｉｅｓ Ｒ、Ｓａｘｅｎａ ＰＲ、Ｄａｎｓｅｒ ＡＨＪ。アンギオテンシン−（１−７）及びＡＣＥ阻害剤によるブラジキニン増強は、ＡＣＥのＣ及びＮドメイン遮断と相関する（Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ＡＣＥ Ｃ− ａｎｄ Ｎ−ｄｏｍａｉｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３８巻、９５〜９９ページ、２００１年］。ＡＣＥの阻害に関するＩＣ５０は、約１マイクロモルである［Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｐｉｒｒｏ ＮＴ、Ｓｙｋｅｓ ＴＨＥ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ。アンギオテンシン変換酵素によるアンギオテンシン−（１−７）の代謝（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。３１巻（パート２）、３６２〜３６７ページ、１９９８年。Ｐａｕｌａ、ＲＤ、Ｌｉｍａ、ＣＶ、Ｂｒｉｔｔｏ、ＲＲ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ、Ｋｈｏｓｌａ、ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ。アンギオテンシン−（１−７）関連ペプチドによるブラジキニンの血圧低下作用の増強（Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）。Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２０巻、４９３〜５００ページ、１９９９年。Ｄｅｄｄｉｓｈ ＰＡ、Ｍａｒｃｉｃ Ｂ、Ｊａｃｋｍａｎ ＨＬ、Ｗａｎｇ ＨＺ、Ｓｋｉｄｇｅｌ ＲＡ、Ｅｒｄｏｓ ＥＧ。アンギオテンシン変換酵素のＮドメイン特異的基質及びＣドメイン阻害剤：アンギオテンシン−（１−７）及びケトＡＣＥ（Ｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ−ｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｓｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ｋｅｔｏ−ＡＣＥ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。３１巻、９１２〜９１７ページ、１９９８年］。
【００２６】
ＡＣＥ阻害活性に加えて、Ａｎｇ−（１−７）は、以下の２つの異なる機序により、Ａｎｇ ＩＩ作用を阻害する：
１）ＡＴ１受容体上の結合を競合すること
［Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ。アンギオテンシンＩＩのカルボキシ末端切断型類似体［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ−（１−７）−アミドは、新たな種類のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬への入口を提供する（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年。−Ｕｅｄａ Ｓ、Ｍａｓｕｍｏｒｉ−Ｍａｅｍｏｔｏ Ｓ、Ａｓｈｉｎｏ Ｋ、Ｎａｇａｈａｒａ Ｔ、Ｇｏｔｏｈ及び、Ｕｍｅｍｕｒａ Ｓ、Ｉｓｈｉｉ Ｍ。アンギオテンシン−（１−７）は、ヒトにおいてアンギオテンシンＩＩによって引き起こされる血管収縮を軽減するが、ノルアドレナリンによって引き起こされる血管収縮は軽減しない（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３５巻、９９８〜１００１ページ、２０００年。Ｒｏｋｓ ＡＪ、Ｖａｎ−Ｇｅｅｌ ＰＰ、Ｐｉｎｔｏ ＹＭ、Ｂｕｉｋｅｍａ Ｈ、Ｈｅｎｎｉｎｇ ＲＨ、ｄｅＺｅｅｕｗ Ｄ、ｖａｎ−Ｇｉｌｓｔ ＷＨ。アンギオテンシン−（１−７）は、ヒトのレニン−アンギオテンシン系の調節因子である（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（２号）、２９６〜３０１ページ、１９９９年。Ｒｏｗｅ ＢＰ、Ｓａｙｌｏｒ ＤＬ、Ｓｐｅｔｈ ＲＣ、Ａｂｓｈｅｒ ＤＲ。ラット脳内のアンギオテンシンＩＩ受容体において結合するアンギオテンシン−（１−７）（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｂｉｎｄｉｎｇ ａｔ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ）。Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐ。５６巻（２号）、１３９〜１４６ページ、１９９５年。Ｍａｈｏｎ ＪＭ、Ｃａｒｒｒ ＲＤ、Ｎｉｃｏｌ ＡＫ、Ｈｅｎｄｅｒｓｎ ＩＷ。アンギオテンシン−（１−７）は、１型アンギオテンシンＩＩ受容体における拮抗薬である（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｔｈｅ ｔｙｐｅ １ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１２巻、１３７７〜１３８１ページ、１９９４年］、及び
２）おそらく細胞内カルシウムの利用能を変化させることにより、Ａｎｇ ＩＩ作用によるシグナル伝達機序を変化させること
［Ｃｈａｎｓｅｌ Ｄ、Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｃｈ Ｓ、Ａｎｄｒｚｅｊ Ｔ、Ｃｕｒａｔ Ｃ、Ａｒｄａｉｌｌｏｕ Ｒ。メサンギウム細胞における基礎的なアンギオテンシンＩＩ刺激性サイトゾルＣａ＋２に対するアンギオテンシンＩＶ及びアンギオテンシン−（１−７）の影響（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＶ ａｎｄ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｏｎ ｂａｓａｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｎ ＩＩ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｃａ＋２ ｉｎ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ）。Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。４１４巻、１６５〜１７５ページ、２００１年）によってＡｎｇ ＩＩ作用を阻害する。Ａｎｇ−（１−７）が心血管系に対するＡｎｇ ＩＩの有害な作用に拮抗することができる第三の機序は、ブラジキニン作用の増強である（Ｐａｕｌａ、ＲＤ；Ｉｔ Ｒａｓｐｓ、ＣＶ、Ｋｈｏｓｌａ、ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ。アンギオテンシン−（１−７）は、覚醒ラットにおいてブラジキニンの血圧低下作用を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｃｏｎｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２６巻、１１５４〜１１５９ページ、１９９５年。Ｌｉ Ｐ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｂｒｏｓｎｉｈａｎ ＫＢ。アンギオテンシン−（１−７）は、ＡＣＥと競合して一酸化窒素を放出することにより、ブラジキニン誘発血管拡張を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｕｇｍｅｎｔｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。２９巻（パート２）、３９４〜４００ページ、１９９７年）。
【００２７】
ブラジキニンは、強力な血管拡張作用を持つ内因性ペプチドである［Ｒｏｃｈａ及びＳｉｌｖａ、Ｍ、Ｂｅｒａｌｄｏ、ＷＴ、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｇ。ヘビ毒及びトリプシンにより血漿グロブリンから放出される血圧低下及び平滑筋刺激因子であるブラジキニン（Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ、 ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｌｅａｓｅｓ ｆｒｏｍ ｓｈａｐｅｓ ｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｙ ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍｓ ａｎｄ ｂｙ ｔｒｙｐｓｉｎ）。Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１５６巻、２６１〜２７３ページ、１９４９年］。
心臓におけるブラジキニンの有益な作用についても記載されている［Ｌｉｎｚ Ｗ、Ｗｏｈｌｆａｒｔ Ｐ、Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓ ＢＡ、Ｍａｌｉｎｓｋｉ Ｔ、Ｗｉｅｍｅｒ Ｇ。ＡＣＥ、キニンとＮＯ間の相互作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ＡＣＥ、 ｋｉｎｉｎｓ ａｎｄ ＮＯ）。Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ。４３巻、５４９〜５６１ページ、１９９９年］。Ａｎｇ−（１−７）は、血管内［Ｐａｕｌａ、Ｒ．Ｄ．；Ｌｉｍａ、Ｃ．Ｖ．；Ｋｈｏｓｌａ、Ｍ．Ｃ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．。アンギオテンシン−（１−７）は、覚醒ラットにおいてブラジキニンの血圧低下作用を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｃｏｎｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２６巻、１１５４〜１１５９ページ、１９９５年。Ｌｉ Ｐ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｂｒｏｓｎｉｈａｎ ＫＢ。アンギオテンシン−（１−７）は、ＡＣＥと競合して一酸化窒素を放出することにより、ブラジキニン誘発血管拡張を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｕｇｍｅｎｔｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。２９巻（パート２）、３９４〜４００ページ、１９９７年］、及び心臓内［Ａｌｍｅｉｄａ、ＡＰ、Ｆｒａｂｒｅｇａｓ、ＢＣ、Ｍａｄｕｒｅｉｒａ、ＭＭ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＪ Ｓ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ。アンギオテンシン−（１−７）は、摘出ラット心臓におけるブラジキニンの冠拡張作用を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ）。Ｂｒａｚ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３３巻、７０９〜７１３ページ、２０００年］でブラジキニンの作用を増強する。
【００２８】
体内分布、薬物動態及び溶解性などの性質を変えるため、特定の薬物を化学的に修飾することができる。薬物の溶解性及び安定性を高めるために様々な方法が用いられ、特に有機溶媒の使用、エマルジョン又はリポソーム内への取り込み、ｐＨの調整、化学的修飾及びシクロデキストリンとの複合体形成が挙げられる。
【００２９】
シクロデキストリンは、環状オリゴ糖ファミリーであり、グルコピラノース６、７又は８単位を含む。３次元的な相互作用により、シクロデキストリン（ＣＤ）は、内部に無極性の空洞を持つ（円錐台）の形をした環状構造を形成する。シクロデキストリンは、位置選択的に修飾することができる化学的に安定な化合物である。シクロデキストリンはホストとして、それらの空洞内で様々な疎水性ゲストと複合体を形成する。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９８巻、１７４３〜１７５３ページ、１９９８年。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、７巻、５７５〜５８７ページ、１９９７年によって記載されたように、ＣＤは、薬物、香料及び芳香剤の可溶化及び封入のために使用されてきた。
【００３０】
［Ｒａｊｅｗｓｋｉ、Ｒ．Ａ．、Ｓｔｅｌｌａ、Ｖ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５巻、１１４２〜１１６９ページ、１９９６年］に記載のシクロデキストリンに関する毒性、変異原性、催奇形性及び癌原性の詳細な研究によれば、Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．シクロデキストリン：性質及び応用（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）Ｄｒｕｇ ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．、２巻（補遺４）、１１〜２１ページ、１９９０年で報告されているように、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの毒性は特に低いことが述べられている。ある程度高濃度で赤血球に害を及ぼす一部の誘導体を除けば、これらの生成物は健康に対して一般に無害である。食品中の添加物としてのシクロデキストリンの使用は、日本やハンガリーなどの国々においてすでに認可されており、より具体的な応用例についてはフランス及びデンマークにおいてすでに認可されている。これに加え、シクロデキストリンは、アミドの分解物である再生可能な起源から得られる。これらの特徴はすべて、新たな応用に関する研究結果に対する高い動機付けとなる。ＣＤの分子の構造は、ほぼＣｎ対称の円錐台に似ている。最初の水酸基は、分子内水素の結合によって円錐の最も狭い側に位置し、この構成要素は、規則正しい形において相当の逸脱を可能にする程十分な柔軟性がある。
【００３１】
知られているシクロデキストリン誘導体は、それらの極性、サイズ、生物活性などに従って分類することができる。それらの実際的な使用法に関しては以下のように分類される：１．生物活性物質のための坦体（可溶化剤、安定化剤）；２．酵素モデル；３．分離剤（クロマトグラフィ又はバッチ操作用）；４．触媒及び添加剤（界面活性剤、粘性調整剤などとして）、Ｌ．Ｓｚｅｎｔｅ及びＪ．Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、３６巻、１７ページ、１９９９年。ＣＤは、水、メタノール及びエタノールには適度に溶解し、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びピリジンなどの極性溶媒には容易に溶解する。
【００３２】
包接化合物の利用を経るシクロデキストリンを用いて、水にほとんど溶解しないゲストの水への溶解性を高める効果に関する多数の研究が文献に存在し、Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９８巻、１７４３〜１７５３ページ、１９９８年。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、７巻、５７５〜５８７ページ、１９９７年に記載されている。
【００３３】
薬物送達系（ＤＤＳ）を設計するため、必要量の薬物を効率的かつ正確に、必要な時間に標的部位へ送達するための様々な種類の高性能坦体材料が開発されている。シクロデキストリン、生分解性ポリマー又は非生分解性ポリマー、リポソーム、エマルジョン、多重エマルジョンは、ゲスト分子の物理的、化学的及び生物学的性質を変化させるそれらの能力のため、そのような役割の潜在的候補である。
【００３４】
シクロデキストリンのほかに、ポリマーマイクロカプセル、微小粒子、リポソーム及びエマルジョンを含む多くの薬物送達系が検討されてきた。これらの多くは、ポリアンヒドリド及びポリ（ヒドロキシ酸）などの合成生分解性ポリマーから調製される。これらの系では、薬物をポリマーミクロスフェアに取り込み、少量かつ制御された１日投与量で、数日間、数カ月間、又は数年間で、その薬物を生体内で放出する。
【００３５】
制御放出系では、いくつかのポリマー、例えば、その弾力性に関してポリウレタン、良好な絶縁であることに関してポリシロキサン又はシリコン、その物理的力に関してポリメタクリル酸メチル、その疎水性及び抵抗性に関してポリビニルアルコール、その硬さ及び不浸透性に関してポリエチレンがすでにテストされている（Ｇｉｌｄｉｎｇ、Ｄ．Ｋ．生分解性ポリマー［Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）。Ｂｉｏｃｏｍｐａｔ． Ｃｌｉｎ．Ｉｍｐｌ．Ｍａｔｅｒ．、２巻、２０９〜２３２ページ、１９８１年］。生分解性ポリマー及び生体適合性ポリマーは、表面分解を受ける性能のため、制御放出系の媒体として広く検討されてきた。このような種類のポリマーは、Ｔａｍａｄａ及びＬａｎｇｅｒ（Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ、３巻（４号）、３１５〜３５３ページ）によって記載されたように、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリアクリルアミド、乳酸由来のポリマー（ＰＬＡ）、グリコール酸由来のポリマー（ＰＧＡ）、及びそれぞれのコポリマー（ＰＬＧＡ）、及びポリ（アンヒドリド）から選ぶことができる。
【００３６】
また、本発明の製剤は、薬学的に許容される賦形剤などの他の成分を含むことができる。例えば、本発明の製剤は、防御される動物が忍容できる賦形剤で製剤化することができる。賦形剤は、緩衝液の等張性及び化学的安定性を高める物質などの少量の添加物を含有することができる。標準的な製剤は、注射可能な液体であるか、注射用もしくは経口製剤用の懸濁液もしくは溶液として適当な液体に加えることができる固体のどちらであってもよい。適当な制御放出媒体には、生体適合性ポリマー、他のポリマーマトリックス、カプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、微小粒子、ナノ粒子、ボーラス製剤、浸透圧ポンプ、拡散装置、リポソーム、リポスフェア及び埋込み可能又は埋込み可能でない経皮送達系が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
最近の数年間に、薬物吸収を改善し、薬物安定性を高めて特定の細胞集団を標的とするためにいくつかの薬物送達系が研究されてきた。これらの研究は、薬物を輸送及び送達するためのシクロデキストリン、エマルジョン、リポソーム及びポリマーをベースとするいくつかの製品の開発につながった。これらの製剤は、筋肉内、静脈内、皮下注射、経口投与、吸入又は埋込みすることができる装置を介して投与することができる。
【００３８】
リポソームは、患者に投与した後に、薬物の制御放出を達成する目的で、分子、例えば薬物を封入する水性の内部区画を有する脂質小胞である。
【００３９】
リポソームの調製には多くの様々な技法が提案されてきた［米国特許第４，５５２，８０３号、Ｌｅｎｋ；米国特許第４，３１０，５０６号、Ｂａｌｄｅｓｃｈｗｉｅｌｅｒ；米国特許第４，２３５，８７１号、Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ；米国特許第４，２２４，１７９号、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ；米国特許第４，０７８，０５２号、Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ；米国特許第４，３９４，３７２号、Ｔａｉｌｏｒ；米国特許第４，３０８，１６６号、Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ；米国特許第４，４８５，０５４号、Ｍｅｚｅｉ；及び米国特許第４，５０８，７０３号、Ｒｅｄｚｉｎｉａｋ；Ｗｏｏｄｌｅ及びＰａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１７１巻、１９３〜２１５ページ、１９８９年］。単ラメラ小胞は、単一膜を示し［Ｈｕａｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８巻、３３４〜３５２ページ、１９６９年］、一方、多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）は、多数の同心円状の膜を有する［Ｂａｎｇｈａｍ他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３巻、２３８〜２５２ページ、１９６５年］。Ｂａｎｇｈａｍ［Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３巻、２３８〜２５２ページ、１９６５年］の手順は、水性区画の間で不均一な溶質分布を示し、結果的に浸透圧の差異を示す「普通のＭＬＶ」を生成する。Ｌｅｎｋ他（米国特許第４，５２２，８０３号、第５，０３０，４５３号及び第５，１６９，６３７号）、Ｆｏｕｎｔａｉｎ他（米国特許第４，５８８，５７８号）、Ｃｕｌｌｉｓ他（米国特許第４，９７５，２８２号）及びＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ他（特許Ｗ．Ｏ．９９／６５４６５）は、区画の間で実質的に均一な溶質分布を示すＭＬＶの調製方法を紹介した。異なる区画の間の同じような溶質分布は、より大きな薬物封入効率を意味するとともに、浸透圧の差異が小さくこのＭＬＶを普通のＭＬＶより安定にすることを意味する。単ラメラ小胞は、ＭＬＶの超音波処理により［Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ他、１９６８年］、又はポリカーボネート膜を通す押出により［Ｃｕｌｌｉｓ他（米国特許第５，００８，０５０号）及びＬｏｕｇｈｒｅｙ他（米国特許第５，０５９，４２１号）］作成することができる。
【００４０】
好適な脂質としては、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、コレステロール、ホスファチジン酸、スフィンゴ脂質、糖脂質、脂肪酸、ステロール、ホスファチジルエタノールアミン、重合又は非重合形態の重合可能な脂質、これらの脂質の混合物がある。
【００４１】
リポソームの組成は、ある器官又はある細胞タイプに特異的になるように操作することができる。リポソームのターゲティングは、解剖学的要素に基づき、あるいは環境とのそれらの相互作用の機序に基づいて分類されてきた。解剖学的分類は、それらの選択性のレベル、例えば、器官特異的又は細胞特異的であるかに基づいている。機序の観点から、ターゲティングは、受動的か能動的かで考えることができる。
【００４２】
受動的ターゲティングは、細網内皮系の細胞、すなわち、主に肝臓、脾臓及び骨髄に定着しているマクロファージによって捕捉される従来型のリポソームの生来の性向を利用している。立体構造上安定化されたリポソーム（「ＰＥＧリポソーム」の別名でもよく知られている）の特徴は、血液循環からの消去速度の低下である［Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、ステルスリポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年］。ＰＥＧリポソームは、オプソニンなどの血漿タンパク質との相互作用を減少させ、細胞による取り込み速度を低下させる、あるリン脂質の先端の基と結合したポリエチレングリコールポリマーである。得られる立体障害は、従来のリポソームに比べ、これらのリポソームを循環内により長時間とどめさせる［Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、ステルスリポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年；Ｗｏｏｄｌｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１０５巻、１９３〜２００ページ、１９９２年；Ｌｉｔｚｉｎｇｅｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１９０巻、９９〜１０７ページ、１９９４年；Ｂｅｄｕ Ａｄｄｏ他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３巻、７１８〜７２４ページ、１９９６年］。ＰＥＧリポソーム内に薬物を封入すると、多くの化学療法剤［Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、ステルスリポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年］及び生理活性ペプチド［Ａｌｌｅｎ Ｔ．Ｍ．リポソーム、新系、応用の新たな動向（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、Ｎｅｗ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）（Ｆ．Ｐｕｉｓｉｅｕｘ、Ｐ．Ｃｏｕｖｒｅｕｒ、Ｊ．Ｄｅｌａｔｔｒｅ、Ｊ．−Ｐ．Ｄｅｖｉｓｓａｇｕｅｔ編）、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｄｅ ｌａ Ｓａｎｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ、１９９５年、１２５ページ中］の有効性が向上した。
【００４３】
この分野の研究により、ＰＥＧリポソームの有効性には様々な要素が影響することが判明した。理想的には、小胞の直径は２００ｎｍ以下で、ＰＥＧの単位数は約２．０００で、ペグ化脂質の比率は３から５ｍｏｌ％でなければならない［Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、ステルスリポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年；Ｗｏｏｄｌｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１０５巻、１９３〜２００ページ、１９９２年；Ｌｉｔｚｉｎｇｅｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１９０巻、９９〜１０７ページ、１９９４年；Ｂｅｄｕ Ａｄｄｏ他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３巻、７１８〜７２４ページ、１９９６年］。
【００４４】
能動的ターゲティングは、モノクローナル抗体、糖、糖脂質、タンパク質、ポリマーなどのリガンドとの会合による、又は従来のリポソームを蓄積する器官及び細胞とは異なる器官及び細胞を標的にするために脂質組成又はリポソームサイズを変えることによるリポソームの変更を含む。
【００４５】
抗生物質、ホルモン及び抗腫瘍剤を含む多種多様な薬理学的に活性な物質のために、リポソームをベースとする媒体が提案されてきた［リポソームの医学的応用（Ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）（Ｄ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ、Ｄ．Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、１９９８年］。
【００４６】
Ａｎｇ−（１−７）及びその類似体は、心臓血管障害を含むいくつかの疾患の研究及び治療に大きな可能性を有している。ＲＡＳに関連する別の重要な態様は、新たな治療戦略の開発をなだめることができる生理学的作用に関する知識を拡充する明確な必要性と関連している。しかしながら、大部分の抗高血圧薬、特にアンギオテンシン及び誘導体のような生物学的に活性なペプチドを投与するための従来の方法は、ペプチドの短い半減期のために制限を受ける。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００４７】
【非特許文献１】ＭａｃＭａｈｏｎ Ｓら、Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ｓｔｒｏｋｅ、ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ、Ｌａｎｃｅｔ、３３５巻、７６５〜７７４ページ、１９９０年
【非特許文献２】Ｋａａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．他、Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ、Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ、７２巻（補遺）、Ｓ３〜Ｓ９ページ、１９９４年
【非特許文献３】Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｍ．Ｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ′ｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ、Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＵＳＰ、１９９９年
【非特許文献４】Ｋａｐｌａｎ、Ｎ．Ｍ．、Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ＪＡＭＡ、２７５巻、１５７１〜１５７６ページ、１９９６年
【非特許文献５】Ｗｉｌｓｏｎ、Ｐ．Ｗ．他、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ。９４〜１１４ページ］
【非特許文献６】Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＪＮＣ）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１５３巻、１５４〜１８１ページ、１９９４年
【非特許文献７】Ｆｉｌｈｏ、Ａｌｂａｎｅｓｉ Ｆ．、Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌ、Ａｒｑ．Ｂｒａｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ、７１巻、５６１〜５６２ページ、１９９８年
【非特許文献８】Ｋｒｉｅｇｅｒ、Ｅ．Ｍ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓ−ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１巻、７〜１０ページ、１９９８年
【非特許文献９】Ａｒｄａｉｌｌｏｕ、Ｒ．；Ｍｉｃｈｅｌ、Ｊ．Ｂ．、Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、１４巻、２８３〜２８６ページ、１９９９年
【非特許文献１０】Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年
【非特許文献１１】Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ３、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｘａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．１４９巻（３号）、５７５〜５８４ページ、１９９３年
【非特許文献１２】Ｍｅｎａｒｄ、Ｊ．Ａｎｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：Ｔｈｅ ｏｎｅ ｈｕｎｄｒｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ ＩＩ）。Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１１巻（補遺３）：Ｓ３〜Ｓ１１ページ、１９９３年
【非特許文献１３】Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４０５〜４６９ページ
【非特許文献１４】Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．Ｄ．、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｄｕｌｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｌｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＡＣＣＳＡＰ）、６巻、３〜１９ページ、１９９５年
【非特許文献１５】Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年
【非特許文献１６】Ｇａｎｏｎｇ、Ｗ．、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、２巻（補遺３）：１５〜２２ページ、１９８４年
【非特許文献１７】Ｕｅｄａ Ｓ、Ｍａｓｕｍｏｒｉ−Ｍａｅｍｏｔｏ Ｓ、Ａｓｈｉｎｏ Ｋ、Ｎａｇａｈａｒａ Ｔ、Ｇｏｔｏｈ及び、Ｕｍｅｍｕｒａ Ｓ、Ｉｓｈｉｉ Ｍ。Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３５巻、９９８〜１００１ページ、２０００年
【非特許文献１８】Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ、Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年
【非特許文献１９】Ｒｏｋｓ ＡＪ、Ｖａｎ−Ｇｅｅｌ ＰＰ、Ｐｉｎｔｏ ＹＭ、Ｂｕｉｋｅｍａ Ｈ、Ｈｅｎｎｉｎｇ ＲＨ、ｏｆ Ｚｅｅｕｗ Ｄ、ｖａｎ−Ｇｉｌｓｔ ＷＨ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（２号）、２９６〜３０１ページ、１９９９年
【非特許文献２０】Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ ＭＪ、Ｂａｒａｃｈｏ ＮＣＶ、Ｆｏｎｔｅｓ ＭＡＰ、Ｓｉｌｖａ ＬＣＳ、Ｎｅｖｅｓ ＬＡＡ、Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＤＲ、Ｃａｌｉｇｉｏｒｎｅ ＳＭ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ＡＲＶ、Ｇｒｏｐｅｎ Ｊｒ． Ｃ、Ｃａｒｖａｌｈｏ ＷＳ、Ｓｉｌｖａ ＡＣＳ、Ｋｈｏｓｌａ ＭＣ、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｇｏｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｔ ｐｌｏｗｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．、３５巻、２９３〜２９９ページ、１９９４年
【非特許文献２１】Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ．；Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）。Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年
【非特許文献２２】Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ、Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年
【非特許文献２３】Ｎａｖｅｓ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｖ．、Ｋｈｏｓｌａ、Ｍ．Ｃ．、Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｒ．Ｃ．、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．、Ｌｉｍａ、Ｄ．Ｘ．、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｆｏｒ ｉｔｓ ｓｉｍｉｌａｒ ｏｎｅ ［Ｄ−Ｐｒｏ７］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７））ＸＩ Ｒｅｕｎｉａｏ Ａｎｎｕａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９６年、Ｃａｘａｍｂｕ、ＭＧ
【非特許文献２４】Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｄｅａｎ ＲＨ、Ｉｙｅｒ ＳＮ、Ｎｏｖｅｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ、ａｎｄ ｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓ）。Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ。９巻、１７１６〜１７２２ページ、１９９８年。
【非特許文献２５】Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ．；Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）。Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年。
【非特許文献２６】Ｈｅｒｉｎｇｅｒ−Ｗａｌｔｈｅｒ Ｓ、Ｂａｔｉｓｔａ ＥＮ、Ｗａｌｔｈｅｒ Ｔ、Ｋｈｏｓｌａ ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ ＭＪ、Ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ＳＨＲ ａｆｔｅｒ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３７巻、１３０９〜１３１３ページ、２００１年）
【非特許文献２７】Ｍａｃｈａｄｏ、ＲＤＰ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２８０巻、９９４〜１０００ページ、２００１年。
【非特許文献２８】Ｒｏｄｇｅｒｓ Ｋ、Ｘｉｏｎｇ Ｓ、Ｆｅｌｉｘ Ｊ、Ｒｏｔａｔｅｓ Ｎ、Ｅｓｐｉｎｏｚａ Ｔ、Ｍａｌｄｏｎａｄｏ Ｓ、Ｄｉｚｅｒｅｇａ Ｇ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｔｈｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａｃｅｌｅｒａｔｅ ｄｅｒｍａｌ ｒｅｐａｉｒ、Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ、９巻、２３８〜２４７ページ、２００１年
【非特許文献２９】Ｄｅｄｄｉｓｈ ＰＡ、Ｍａｒｃｉｃ Ｂ、Ｊａｃｋｍａｎ ＨＬ、Ｗａｎｇ ＨＺ、Ｓｋｉｄｇｅｌ ＲＡ、Ｅｒｄｏｓ ＥＧ、Ｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ−ｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｓｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ｋｅｔｏ−ＡＣＥ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３１巻、９１２〜９１７ページ、１９９８年。
【非特許文献３０】Ｔｏｍ Ｂ、Ｏｆ Ｖｒｉｅｓ Ｒ、Ｓａｘｅｎａ ＰＲ、Ｄａｎｓｅｒ ＡＨＪ、Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ＡＣＥ Ｃ− ａｎｄ Ｎ−ｄｏｍａｉｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３８巻、９５〜９９ページ、２００１年
【特許文献３１】Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｐｉｒｒｏ ＮＴ、Ｓｙｋｅｓ ＴＨＥ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３１巻（パート２）、３６２〜３６７ページ、１９９８年。
【特許文献３２】Ｐａｕｌａ、ＲＤ、Ｌｉｍａ、ＣＶ、Ｂｒｉｔｔｏ、ＲＲ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ、Ｋｈｏｓｌａ、ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２０巻、４９３〜５００ページ、１９９９年
【特許文献３３】Ｄｅｄｄｉｓｈ ＰＡ、Ｍａｒｃｉｃ Ｂ、Ｊａｃｋｍａｎ ＨＬ、Ｗａｎｇ ＨＺ、Ｓｋｉｄｇｅｌ ＲＡ、Ｅｒｄｏｓ ＥＧ、Ｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ−ｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｓｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ｋｅｔｏ−ＡＣＥ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３１巻、９１２〜９１７ページ、１９９８年
【非特許文献３４】Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ、Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年。
【非特許文献３５】−Ｕｅｄａ Ｓ、Ｍａｓｕｍｏｒｉ−Ｍａｅｍｏｔｏ Ｓ、Ａｓｈｉｎｏ Ｋ、Ｎａｇａｈａｒａ Ｔ、Ｇｏｔｏｈ及び、Ｕｍｅｍｕｒａ Ｓ、Ｉｓｈｉｉ Ｍ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３５巻、９９８〜１００１ページ、２０００年。
【非特許文献３６】ＢＲｏｋｓ ＡＪ、Ｖａｎ−Ｇｅｅｌ ＰＰ、Ｐｉｎｔｏ ＹＭ、Ｂｕｉｋｅｍａ Ｈ、Ｈｅｎｎｉｎｇ ＲＨ、ｄｅＺｅｅｕｗ Ｄ、ｖａｎ−Ｇｉｌｓｔ ＷＨ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（２号）、２９６〜３０１ページ、１９９９年
【非特許文献３７】Ｒｏｗｅ ＢＰ、Ｓａｙｌｏｒ ＤＬ、Ｓｐｅｔｈ ＲＣ、Ａｂｓｈｅｒ ＤＲ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｂｉｎｄｉｎｇ ａｔ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ、Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐ、５６巻（２号）、１３９〜１４６ページ、１９９５年
【非特許文献３８】Ｍａｈｏｎ ＪＭ、Ｃａｒｒｒ ＲＤ、Ｎｉｃｏｌ ＡＫ、Ｈｅｎｄｅｒｓｎ ＩＷ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｔｈｅ ｔｙｐｅ １ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１２巻、１３７７〜１３８１ページ、１９９４年
【非特許文献３９】Ｃｈａｎｓｅｌ Ｄ、Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｃｈ Ｓ、Ａｎｄｒｚｅｊ Ｔ、Ｃｕｒａｔ Ｃ、Ａｒｄａｉｌｌｏｕ Ｒ、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＶ ａｎｄ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｏｎ ｂａｓａｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｎ ＩＩ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｃａ＋２ ｉｎ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４１４巻、１６５〜１７５ページ、２００１年
【非特許文献４０】Ｐａｕｌａ、ＲＤ；Ｉｔ Ｒａｓｐｓ、ＣＶ、Ｋｈｏｓｌａ、ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｃｏｎｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２６巻、１１５４〜１１５９ページ、１９９５年
【非特許文献４１】Ｌｉ Ｐ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｂｒｏｓｎｉｈａｎ ＫＢ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｕｇｍｅｎｔｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２９巻（パート２）、３９４〜４００ページ、１９９７年
【非特許文献４２】Ｒｏｃｈａ及びＳｉｌｖａ、Ｍ、Ｂｅｒａｌｄｏ、ＷＴ、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｇ、Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ、 ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｌｅａｓｅｓ ｆｒｏｍ ｓｈａｐｅｓ ｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｙ ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍｓ ａｎｄ ｂｙ ｔｒｙｐｓｉｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１５６巻、２６１〜２７３ページ、１９４９年
【非特許文献４３】Ｌｉｎｚ Ｗ、Ｗｏｈｌｆａｒｔ Ｐ、Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓ ＢＡ、Ｍａｌｉｎｓｋｉ Ｔ、Ｗｉｅｍｅｒ Ｇ、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ＡＣＥ、 ｋｉｎｉｎｓ ａｎｄ ＮＯ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ、４３巻、５４９〜５６１ページ、１９９９年
【非特許文献４４】Ｐａｕｌａ、Ｒ．Ｄ．；Ｌｉｍａ、Ｃ．Ｖ．；Ｋｈｏｓｌａ、Ｍ．Ｃ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｃｏｎｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２６巻、１１５４〜１１５９ページ、１９９５年。Ｌｉ Ｐ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｂｒｏｓｎｉｈａｎ
【非特許文献４５】ＫＢ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｕｇｍｅｎｔｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。２９巻（パート２）、３９４〜４００ページ、１９９７年
【非特許文献４６】Ａｌｍｅｉｄａ、ＡＰ、Ｆｒａｂｒｅｇａｓ、ＢＣ、Ｍａｄｕｒｅｉｒａ、ＭＭ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＪ Ｓ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ）、Ｂｒａｚ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３３巻、７０９〜７１３ページ、２０００年
【非特許文献４７】Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９８巻、１７４３〜１７５３ページ、１９９８年。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、７巻、５７５〜５８７ページ、１９９７年
【非特許文献４８】Ｒａｊｅｗｓｋｉ、Ｒ．Ａ．、Ｓｔｅｌｌａ、Ｖ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５巻、１１４２〜１１６９ページ、１９９６年
【非特許文献４９】Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）Ｄｒｕｇ ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．、２巻（補遺４）、１１〜２１ページ、１９９０年
【非特許文献５０】Ｌ．Ｓｚｅｎｔｅ及びＪ．Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、３６巻、１７ページ、１９９９年
【非特許文献５１】Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９８巻、１７４３〜１７５３ページ、１９９８年。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、７巻、５７５〜５８７ページ、１９９７年
【非特許文献５２】Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）。Ｂｉｏｃｏｍｐａｔ． Ｃｌｉｎ．Ｉｍｐｌ．Ｍａｔｅｒ．、２巻、２０９〜２３２ページ、１９８１年］
【非特許文献５３】Ｒｅｄｚｉｎｉａｋ；Ｗｏｏｄｌｅ及びＰａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１７１巻、１９３〜２１５ページ、１９８９年
【非特許文献５４】［Ｈｕａｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８巻、３３４〜３５２ページ、１９６９年
【非特許文献５５】Ｂａｎｇｈａｍ他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３巻、２３８〜２５２ページ、１９６５年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３巻、２３８〜２５２ページ、１９６５年
【非特許文献５６】Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ他、１９６８年
【非特許文献５７】Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年
【非特許文献５７】Ｗｏｏｄｌｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１０５巻、１９３〜２００ページ、１９９２年
【非特許文献５８】Ｌｉｔｚｉｎｇｅｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１９０巻、９９〜１０７ページ、１９９４年；Ｂｅｄｕ Ａｄｄｏ他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３巻、７１８〜７２４ページ、１９９６年
【非特許文献５９】Ａｌｌｅｎ Ｔ．Ｍ．、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、Ｎｅｗ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｐｕｉｓｉｅｕｘ、Ｐ．Ｃｏｕｖｒｅｕｒ、Ｊ．Ｄｅｌａｔｔｒｅ、Ｊ．−Ｐ．Ｄｅｖｉｓｓａｇｕｅｔ編、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｄｅ ｌａ Ｓａｎｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ、１９９５年、１２５ページ中
【非特許文献６０】Ｂｅｄｕ Ａｄｄｏ他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３巻、７１８〜７２４ページ、１９９６年
【非特許文献６１】Ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、Ｄ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ、Ｄ．Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、１９９８年
【特許文献】
【００４８】
【特許文献１】米国特許第４，５５２，８０３号
【特許文献２】米国特許第４，３１０，５０６号
【特許文献３】米国特許第４，２３５，８７１号
【特許文献４】米国特許第４，２２４，１７９号
【特許文献５】米国特許第４，０７８，０５２号
【特許文献６】米国特許第４，３９４，３７２号
【特許文献７】米国特許第４，３０８，１６６号
【特許文献８】米国特許第４，４８５，０５４号
【特許文献９】米国特許第４，５０８，７０３号
【特許文献１０】米国特許第４，５２２，８０３号
【特許文献１１】米国特許第５，０３０，４５３号
【特許文献１２】米国特許第５，１６９，６３７号
【特許文献１３】米国特許第４，５８８，５７８号
【特許文献１４】米国特許第４，９７５，２８２号
【特許文献１５】Ｗ．Ｏ．９９／６５４６５
【特許文献１６】米国特許第５，００８，０５０号
【特許文献１７】米国特許第５，０５９，４２１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４９】
その意味において、本発明は、アンギオテンシン及び誘導体の制御放出系としてリポソーム、シクロデキストリン及び生分解性ポリマーを使用し、それらの生物学的利用能、それらの生物学的作用の持続時間及び強度を高めることを特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【００５０】
本発明の製剤の特徴は、Ａｎｇ−（１−７）及び／又は類似体に薬学的に許容される賦形剤を使用することである。賦形剤の例としては、水、食塩溶液、緩衝リン酸溶液、リンゲル液、ブドウ糖溶液、ハンク液、ポリエチレングリコールを含む、又は含まない生体適合性の食塩溶液がある。不揮発性油、ゴマ油、オレイン酸エチル、又はトリグリセリドのような非水系媒体も使用することができる。他の有用な製剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような粘性を増加できる物質が挙げられる。
【００５１】
また、賦形剤は、物質又は緩衝液の等張性及び化学的安定性を高める物質などの添加物を少量含有することができる。緩衝液の例としては、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液及びトリス緩衝液があり、保存剤の例としては、チメロサール、ｍ−又はｏ−クレゾール、ホルマリン及びベンジルアルコールがある。製剤の状態は、液体又は固体のどちらであってもよい。非液状製剤の場合、賦形剤としては、ブドウ糖、ヒト血清アルブミン、保存剤などがあり、投与前に水又は滅菌食塩溶液を添加することができる。
【００５２】
また、本発明の特徴は、Ｇタンパク質共役型であるＭＡＳと、リガンド−受容体相互作用させるための、Ａｎｇ−（１−７）及び／又はその類似体を含有する制御放出系を調製することにある。制御放出の好適な系には、シクロデキストリン、生体適合性ポリマー、生分解性ポリマー、他のポリマーマトリックス、カプセル、マイクロカプセル、微小粒子、ボーラス製剤、浸透圧ポンプ、拡散装置、リポソーム、リポスフェア、及び経皮投与の系が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の制御放出の他の組成物には、温度変化を受けた場合にｉｎ ｓｉｔｕで固体又はゲルを形成する液剤が含まれる。
【００５３】
ＭＡＳ受容体［Ｙｏｕｎｇ、Ｄ．、Ｗａｉｔｃｈｅｓ、Ｇ．、Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ、Ｃ．、Ｆａｓａｎｏ、Ｏ．、及びＷｉｇｌｅｒ、Ｍ．複数の可能性のある膜貫通ドメインを持つタンパク質をエンコードする新たな細胞性癌遺伝子の単離及び特徴（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏｍａｉｎｓ）Ｃｅｌｌ、４５巻、７１１〜７１９ページ、１９８６年］は、当初アンギオテンシンＩＩ受容体として記載されていたが［Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｔ．Ｒ．、Ｂｌａｉｒ、Ａ．Ｃ．、Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｊ．、Ｇｏｅｄｅｒｔ、Ｍ．及びＨａｎｌｅｙ、Ｍ．Ｒ．ｍａｓ癌遺伝子は、アンギオテンシン受容体をエンコードする（Ｔｈｅ ｍａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｅｓ ａｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。Ｎａｔｕｒｅ、３３５巻、４３７〜４４０ページ、１９８８年］、その後の研究により、その仮説は正しくないことが判明した［Ａｍｂｒｏｚ、Ｃ．、Ｃｌａｒｋ、Ａ．Ｊ．Ｌ．、及びＣａｔｔ、Ｋ．Ｊ．ｍａｓ癌遺伝子は、既存のアンギオテンシンＩＩ受容体と共に細胞内でアンギオテンシン誘発性［Ｃａ２＋］ｉ 反応を亢進する（Ｔｈｅ ｍａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ［Ｃａ２＋］ｉ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｅｘｉｓｔｉｎｇ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１３３巻、１０７〜１１１ページ、１９９１年］。このタンパク質は、脳内［Ｂｕｎｎｅｍａｎｎ、Ｂ．、Ｆｕｘｅ、Ｋ．、Ｍｅｔｚｇｅｒ、Ｒ．、Ｍｕｌｌｉｎｓ、Ｊ．、Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｔ．Ｒ．、Ｈａｎｌｅｙ、Ｍ．Ｒ．及びＧａｎｔｅｎ、Ｄ．Ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを用いる成獣ラット脳におけるｍａｓプロト癌遺伝子ｍＲＮＡのオートラジオグラフィー的局在化（Ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｓ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｍＲＮＡ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｕｓｉｎｇ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１１４巻、１４７〜１５３ページ、１９９０年］及び他の組織において発現される。アンギオテンシン−（１−７）又はその類似体とＭＡＳとの相互作用についての説明は文献中に存在しない。
【００５４】
本発明の特徴は、シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いてヘプタペプチドアンギオテンシン−（１−７）及び／又はその誘導体の制御放出系を得、生体系におけるペプチドのより大きなバイオディスポニビリティ（ｂｉｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｔｙ）を意味する胃腸の治療（ＴＧＩ）におけるペプチドの分解を低減することにある。本発明の特徴は、シクロデキストリンと共に生分解性ポリマー、リポソーム又はそれらの系の混合物を用いてヘプタペプチドアンギオテンシン−（１−７）及び／又はその類似体の制御放出系を得、ペプチドのバイオディスポニビリティを高めることである。
【００５５】
現在まで、シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、生分解性ポリマー又はリポソームと併せてヘプタペプチドアンギオテンシン−（１−７）又はその類似体、拮抗薬及び作動薬を用いるいかなる応用例も報告されていない。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下の実施例により本発明をより良く理解することができる。
【実施例１】
【００５７】
この実施例は、立体構造上安定化されたリポソームの封入形態でのＡｎｇ−（１−７）の調製及びその形態で投与した場合のＡｎｇ−（１−７）の生物学的利用能の改善について記載する。
【００５８】
Ａｎｇ−（１−７）のリポソームへの封入は、Ｋｉｒｂｙ及びＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ［Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２巻、９７９〜９８４ページ、１９８４年］に従って行い、続いて孔径２００ｎｍのポリカーボネート膜を通してリポソーム懸濁液を押し出した［Ｎａｙａｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、９８６巻、２００〜２０６ページ、１９８９年］。次いで、ペプチド含有リポソームを、透析によって封入されていないペプチドから分離し、最後に０．２２マイクロメートルの滅菌膜を通して濾過することにより滅菌した。モル比５：４：０．３でジステアロイル−ホスファチジルコリン、コレステロール及びジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール（２，０００）の脂質組成を選んだ。封入されたペプチドの量は、Ａｎｇ−（１−７）の固有の蛍光を利用して測定した。封入は、１２％の効率及び０．０３のペプチド／脂質比（ｐ／ｐ）で行われた。リポソームのサイズは、動的光散乱技法により測定した。平均小胞直径は、０．１９マイクロメートルと測定された。
【００５９】
Ａｎｇ−（１−７）含有リポソーム（ＬＡｎｇ）は、脳内にゆっくりと挿入した針（３０Ｇ）により、ウィスターラットの吻側延髄腹外側野（ｒｏｓｔｒｏｖｅｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌ ｍｅｄｕｌｌａ）（ＲＶＬＭ）の片側に、単独で微量注入（２００ｎＬ中Ａｎｇ−（１−７）３５ｎｇ）した。また、空のリポソーム（ＬＥｍｐ）を、同じ脂質量を同様に微量注入した。平均動脈血圧（ＭＡＰ）は、自由に運動し平静な動物への微量注入の４日前及び１２日後に遠隔測定により測定した。ＬＡｎｇの微量注入は、昼間に有意な昇圧作用を生じ、５日間維持された。最高ＭＡＰは３日目に得られ（１１４±４ｍｍＨｇ）、０日目に記録されたＭＡＰ（１００±３ｍｍＨｇ）と優位に異なっていた。予想どおり、ＬＥｍｐは、ＭＡＰの有意な変化を生じなかった（３日目の９４±５ｍｍＨｇに対し０日目の９０±５ｍｍＨｇ）。さらに、昼間のＭＡＰは、１、２及び３日目には、Ｌｅｍｐ群におけるよりもＬＡｎｇ群において有意に高値であった。昼間のＭＡＰとは対照的に、夜間のＭＡＰは、ＬＡｎｇの微量注入によって有意に影響されなかった。
【００６０】
これまでの研究から、同様の用量（２５〜５０ｎｇ）でのＲＶＬＭにおける遊離Ａｎｇ−（１−７）（封入されていない）の微量注入は、約１０分間ＰＡＭに１５ｍｍＨｇの上昇を生じさせることが明らかにされていた。この作用の短い持続時間は、遊離形態であるペプチドの代謝の増加のせいであった。
【００６１】
したがって、本技術は、慢性状態においてＲＶＬＭのレベルでのＡｎｇ−（１−７）の昇圧作用を立証した。また、本技術の特徴は、ペプチドの生物学的利用能を増加させる能力によって特徴付けられる。
【実施例２】
【００６２】
ペプチドの制御放出のためのＡｎｇ−（１−７）の生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）をベースとするミクロスフェアの調製。
【００６３】
まず、ジクロロメタンに溶かしたポリ（乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を構成要素とする有機相と、Ａｎｇ−（１−７）１．８ｍｇを構成要素とする水相とからなるエマルジョンを構築する。次いで、エマルジョンを３０秒間、超音波処理にかけ、１％（ＰＶＡ）溶液に加えて第二のエマルジョンを生成させ、１分間撹拌してマイクロエマルジョンの均質化を達成する。この系を、溶媒が蒸発するまで２時間、加熱せずに撹拌下に維持する。混合物を２〜３回遠心分離し、水で３回洗浄して表面に吸着したＰＶＡを除去し、最後に、水２ｍＬに再懸濁して凍結乾燥する。次いで、熱分析及び走査型電子顕微鏡ＳＥＭにより、固体ミクロスフェアの特徴を明らかにした。ミクロスフェアのＤＳＣ曲線は、ＰＬＧＡポリマーで観察されたのとほぼ同じガラス転移を示した。それぞれのＳＥＭ顕微鏡写真は、５０ミクロンの粒子サイズを示した。ミクロスフェアの多孔性表面はまだ立証されていない。ペプチド封入の測定は、ラジオイムノアッセイ［Ｎｅｖｅｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５０巻、１４５１〜１４５９ページ、１９９５年］によって行った。１５％のペプチド封入が得られた。動態プロフィールは、６０％のペプチドが約８時間以内に、約９０％のペプチドが４８時間以内に放出することを示した。
【実施例３】
【００６４】
β−シクロデキストリンとＡｎｇ−（１−７）間の包接化合物の調製
調製は、等モルのシクロデキストリンとＡｎｇ−（１−７）で行う。手短に言えば、β−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を、撹拌及び加熱を用いて水に溶かす。次いで、それぞれの量のアンギオテンシン−（１−７）を水溶液に加える。溶解後、液体窒素中で混合物を凍結し、凍結乾燥工程にかけて乾燥した固体を得る。次いで、得られた固体を、ＦＴ赤外分光法、熱分析（ＴＧ／ＤＴＧ及びＤＳＣ）、Ｘ線回折並びに１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ分光法及びＴ１緩和時間を用いて物理化学的特徴を測定した。
【実施例４】
【００６５】
この実施例は、アンギオテンシン−（１−７）及びその類似体とＧタンパク質共役型受容体、ＭＡＳとの間の相互作用の同定について記載する。
【００６６】
１２５Ｉで標識したアンギオテンシン−（１−７）又は蛍光性のローダミン−アンギオテンシン−（１−７）を、正常動物又はＭＡＳノックアウト動物からのマウス腎切片と共にインキュベートした。４℃における不定間隔でのインキュベーション後、切片をオートラジオグラフィーのフィルムに暴露するか、蛍光顕微鏡により分析した。ノックアウトマウスでは、アンギオテンシン−（１−７）との特異的結合は消失したが、対照として使用したＡｎｇ ＩＩ又はＡｎｇ ＩＶとの結合は変化しなかった。野性型マウスの腎切片におけるＡｎｇ＿（１−７）結合は、Ｄ−Ａｌａ７−アンギオテンシン−（１−７）及びＤ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン−（１−７）によって示された。ノックアウトマウスにおける結合の欠如に関する機能テストは、水利尿モデル（体重の５％の水を投与）を用いて行った。野性型マウスにおけるＡｎｇ−（１−７）処置（４ｐｍｏｌ／１０ｇＢＷ）は、尿量の減少を生じた（抗利尿）。ＭＡＳノックアウトマウスでは、Ａｎｇ−（１−７）の抗利用作用は無かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主にシクロデキストリン、及び誘導体、リポソーム、及び生分解性ポリマー、並びに／或いはそれらの系及び／又は誘導生成物の混合物を用いる、ヘプタペプチドアンギオテンシン−（１−７）並びにその類似体、作動薬及び拮抗薬の製剤の調製方法であることを特徴とする。また、本発明は、心血管疾患、腎疾患、生殖疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍性疾患、神経学的疾患及び血液疾患における研究及び治療のために、封入製剤を用い又は用いずに、Ｇ共役型受容体、ＭＡＳと、アンギオテンシン−（１−７）及びその類似体との間のリガンド−受容体相互作用を同定することを特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
世界のほとんどの国において、成人人口のうち１５％から２５％は、高い動脈血圧を示す［ＭａｃＭａｈｏｎ Ｓら、血圧、脳卒中、及び冠状動脈性心臓病（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ｓｔｒｏｋｅ、ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）Ｌａｎｃｅｔ、３３５巻、７６５〜７７４ページ、１９９０年］。心血管系疾患の危険性は、動脈圧のレベルとともに増加する。動脈圧が高くなればなるほど、脳血管障害及び冠動脈疾患の危険性は大きくなる。高血圧は、冠動脈疾患、脳血管疾患及び腎血管疾患を引き起こす主要因とされており、成人の死亡及び不能化の主因である。
【０００３】
心不全は、世界的に６０から８０歳の年齢層における患者での入院の主な原因である。高齢化は、すでに心不全発生率の増加の重要な要因となっており、他方２５から５４歳の年齢幅においては１％の人が心不全を呈し、高齢者になればなるほど発生率は極めて高くなり、７５歳を超える人では約１０％に達する［Ｋａａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．他、心不全の疫学的特徴の変化（Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ、７２巻（補遺）、Ｓ３〜Ｓ９ページ、１９９４年］。
【０００４】
心不全は、その臨床的特徴からすれば、悪化に伴って患者の生活の質を低下させる拘束性疾患（ａ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）であり、進行した症状では、今日でさえ最初の年の死亡率が６０％を上回る悪性疾患として特徴付けられる［Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｍ．Ｔ．進行うっ血性心不全の臨床的特徴及び患者の予後（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ′ｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＵＳＰ、１９９９年］。今日、先進工業国に限っても１５００万人の患者が罹患しており、例えば、米国に限っても１９７３年から１９９０年の間に症例数は４５０％増加したと見積もられている［Ｋａｎｎｅｌ、Ｗ．Ｂ．他、心不全の疫学的特徴の変化（Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ）Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ、７２巻（補遺）、Ｓ３〜Ｓ９ページ、１９９４年］。
【０００５】
高血圧は、数えきれないほどの有害作用及び高い罹患死亡率の原因となる、複雑で多因子性の罹患率の高い疾患である［Ｋａｐｌａｎ、Ｎ．Ｍ．心血管系危険因子としての血圧：予防及び治療（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）ＪＡＭＡ、２７５巻、１５７１〜１５７６ページ、１９９６年］。高血圧の過程をより良く理解するため、一般的グループ及び特別なグループにおける集団において高血圧の管理の有効性を評価することを目指していくつかの研究が展開されてきた。関連危険因子（糖尿病、肥満、喫煙など）の医薬品を用いずに、幅広い治療によることなく正常レベルの血圧に制御することは、冠動脈疾患に関する限りでは、一般に、死亡率の低下の点で動脈性高血圧の長期治療のメリットを低減させたり、あるいは無にすることさえある［Ｗｉｌｓｏｎ、Ｐ．Ｗ．他、高血圧、心血管疾患の危険因子及び危険（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ。９４〜１１４ページ］。
【０００６】
高血圧は、心血管のアテローム性動脈硬化症に大きな影響を与える病変である［高血圧の発見、診断、及び治療についての米国合同委員会の第５次報告（Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＪＮＣ）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１５３巻、１５４〜１８１ページ、１９９４年］。統計資料によれば、アメリカ人４人のうち一人は高血圧であり、心不全は４７８万人と推定される。毎年、４０万の新症例が診断され、８０万件の入院を招き、治療には米ドルで１７８億ドルが費やされる。
【０００７】
ブラジルでは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＳＵＳ）からのデータが、１９９７年、心不全は、心臓疾患の中でも入院の主因であり、治療には政府から約１億５千万レアルが費やされ、これは健康に関する全支出の４．６％に相当することを示している［Ｆｉｌｈｏ、Ａｌｂａｎｅｓｉ Ｆ．、ブラジルにおける心不全（Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌ）Ａｒｑ．Ｂｒａｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ、７１巻、５６１〜５６２ページ、１９９８年］。
【０００８】
レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、生理的条件及び病的条件において見られるように、動脈圧、心血管の恒常性及び水電解質平衡の調節に関与する［Ｋｒｉｅｇｅｒ、Ｅ．Ｍ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．アンギオテンシン生理的側面（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓ−ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１巻、７〜１０ページ、１９９８年］。アンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）は、ＲＡＳの主要なペプチドであり、いくつかの作用、すなわち昇圧剤、副腎ステロイド合成の刺激因子、増殖作用（線維芽細胞、脈管構造の平滑筋）及び肥大作用（心筋細胞）を有している。その生成経路は、肝臓からのアンギオテンシノーゲンの産生及び傍糸球体装置におけるレニン産生を含む。これらの物質は血液中に放出され、アンギオテンシノーゲンはレニンによって加水分解されてＡｎｇ Ｉを生成し、これが主に肺循環でアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってＡｎｇ ＩＩに変換され、Ａｎｇ ＩＩが生成する。この最後のペプチドは、その産生場所から遠く離れた標的器官で作用する［Ｋｒｉｅｇｅｒ、Ｅ．Ｍ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．アンギオテンシン−生理的側面（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓ−ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１巻、７〜１０ページ、１９９８年］。
【０００９】
最近、循環中でＡｎｇ ＩＩを生成する循環ＲＡＳと並行して、おそらく局所作用のために様々な組織中でＡｎｇ ＩＩを生成する独立した系が存在することが発見された。ＲＡＳのすべての成分が、血管の壁内、子宮内、膵臓の外分泌部分、眼、心臓、副腎皮質、精巣、卵巣、脳下垂体の前葉及び中葉、松果体及び脳で見い出された。これらの組織ＲＡＳの機能は、あまり理解されていない［Ａｒｄａｉｌｌｏｕ、Ｒ．；Ｍｉｃｈｅｌ、Ｊ．Ｂ．循環及び組織レニン−アンギオテンシン系の相対的役割（Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ）Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、１４巻、２８３〜２８６ページ、１９９９年］。ＲＡＳの局所作用は、ペプチドを産生する細胞のレベルで（自己分泌又は細胞内分泌機能として）、又は隣接する細胞上で（傍分泌機能として）、又は産生領域から離れた部位において（内分泌機能）起きることがある。
【００１０】
最近の知見から、ＲＡＳの重要な末梢性及び脳の作用が、アンギオテンシン−ＩＩＩ［Ａｎｇ−（２−８）］、アンギオテンシン−ＩＶ［Ａｎｇ−（３−８）］及びアンギオテンシン−（１−７）を含むより小さな配列のアンギオテンシン作動性ペプチドによって仲介されることが明らかにされている。我々は、アンギオテンシン−Ｉ［Ａｎｇ−（１−１０）］とアンギオテンシン−ＩＩ［Ａｎｇ−（１−８）］は共に、生体内変換工程を受け、生物学的に活性なアンギオテンシンペプチドの全「ファミリー」を産生し得ることを検討している［Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。
【００１１】
アンギオテンシン−（１−７）は、アンギオテンシン「ファミリー」の生物学的に活性なペプチドであり、ＡＣＥとは無関係な経路によって生成される。エンドペプチダーゼによるＡｎｇ Ｉのプロセシング又はプロリル−ペプチダーゼ又はカルボキシ−ペプチダーゼによるＡｎｇ ＩＩのプロセシングにより、ヘプタペプチドであるＡｎｇ−（１−７）が生成できる。Ａｎｇ−（１−７）は、アミノ−ペプチダーゼによって加水分解されて、Ａｎｇ−（２−７）及びＡｎｇ−（３−７）を生成することができる。ＡＣＥによるＡｎｇ−（１−７）の加水分解により、Ａｎｇ−（１−５）が生成する［Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。
【００１２】
アンギオテンシン−（１−７）及びＡｎｇ ＩＩは、ＲＡＳの主要なエフェクターである。しかしながら、２つの重要な特徴によって、アンギオテンシン−（１−７）はＡｎｇ ＩＩとは区別される。即ち、アンギオテンシン−（１−７）は、極めて特異的な生物学的作用を有し、その生成経路はＡＣＥと無関係である［Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。
【００１３】
高血圧治療の主目的は、経費削減（ｆａｌｌ ｅｘｐｅｎｓｅｓ）を追求するばかりでなく、生活の質を向上させ、必要な場合には投薬を行うことにより末端器官の損傷を予防することである［高血圧の発見、診断、及び治療についての米国合同委員会の第５次報告（Ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、 ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＪＮＣ）．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１５３巻、１５４〜１８１ページ、１９９４年］。
【００１４】
患者が、３から６カ月にわたる生活様式の変化に応答せず、末端器官の損傷（左心室肥大、心筋虚血、脳卒中、又は高血圧性網膜症）が存在する場合、抗高血圧薬の使用が必要となる。収縮期動脈圧が１８０ｍｍＨｇ以上であるか拡張期動脈圧が１１０ｍｍＨｇ以上である患者はすべて、他とは無関係に薬理学的治療を受け入れなければならない［Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ。Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ。３。本態性高血圧症の薬理学的治療（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）。Ｘａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．１４９巻（３号）、５７５〜５８４ページ、１９９３年］。
【００１５】
しかしながら、１９７０年代から１９８０年代には、高い動脈圧の治療にとって抗高血圧薬は重要な道具となった［Ｍｅｎａｒｄ、Ｊ．レニン−アンギオテンシン系の選集：アンギオテンシンＩＩ拮抗薬への１００文献アプローチ（Ａｎｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：Ｔｈｅ ｏｎｅ ｈｕｎｄｒｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ ＩＩ）。Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１１巻（補遺３）：Ｓ３〜Ｓ１１ページ、１９９３年］。ここ４０年間で、薬理学的研究により、高血圧を治療する新しい種類の薬物、すなわち６０年代には利尿薬、７０年代にはベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬及びＡＣＥ阻害剤が生まれた。
【００１６】
利尿薬は、３つの種類、すなわちチアジド系利尿薬、ループ利尿薬及びカリウム保持性利尿薬に分けることができる。チアジド系利尿薬及び類似体には、クロロチアジド及びヒドロクロロチアジドが含まれ、これらは主に、細胞外容積の減少並びに利尿及びナトリウム排泄の増加により、治療の１日目に動脈圧の１０〜１５％の減少を引き起こす。６カ月後、血液容量及び心拍出量はベースラインレベルまで戻り、末梢血管抵抗の減少によって動脈圧の減少は維持される［Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．高血圧の治療における最近の手法（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、４０５〜４６９ページ］。これらの薬物は、常に単独療法として用いられ、黒人患者において最良の結果が得られており、高齢の患者では低用量で使用される。利尿薬は、付随的作用として、末梢のインスリン抵抗性の増加、中性脂肪レベルの増加、ＬＤＬの増加、低カルシウム血症、高尿酸血症を有する。ループ利尿薬には、フロセミド、ブメタニド及びトリアムテレン（ｔｒｉａｎｔｅｒｅｎｅ）があり、それらは、チアジド系利尿薬よりはるかに強力である。ループ利尿薬は、主にヘンレ係蹄の髄質及び皮質部分で作用する。それらは、チアジド系利尿薬化合物と同一の付随的作用を示す。しかしながら、カリウム保持性利尿薬には、アミロライド（ａｍｏｌｏｎｉｄｅ）、トリアムテレン及びスピロノラクトンが含まれ、これらは弱い利尿作用を持つ薬物であり、単独で使用されることはほとんどない。
【００１７】
アテノロール及びナドロールなどのベータ遮断剤は、ベータ１及びベータ２に分類され、作用機序は完全に解明されていない。ベータ遮断剤は、付随的作用として、インスリンに対する応答の変化、低血糖性昏睡の延長、中性脂肪レベルの増加及び腎流量の減少によるクレアチニンの増加を示す。
【００１８】
カルシウムチャネル遮断剤は、少なくとも２５年間用いられている（Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．Ｄ．高血圧の治療における最近の手法（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、４０５〜４６９ページ、１９９４年）。カルシウムチャネル遮断剤は、薬理作用に従って、２つの主要グループ、すなわちベラパミル及びジルチアゼムなどの、刺激の伝導においてより大きな作用を有するカルシウムチャネル遮断剤と、ジヒドロピリジンから誘導されるカルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン及びその他）のような主に血管拡張作用を示すカルシウムチャネル遮断剤とに分類することができる［Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．Ｄ．、高血圧症（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）。Ａｄｕｌｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｌｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＡＣＣＳＡＰ）、６巻、３〜１９ページ、１９９５年］。カルシウムチャネル遮断剤は、付随的作用として、下肢（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｍｅｍｂｅｒ）の浮腫及び頻脈を示す。
【００１９】
ＡＣＥ阻害剤の主作用は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの変換を阻害することである。したがって、アンギオテンシンＩＩの基本的な血管収縮作用は最小限に抑えられる。臨床的に使用された最初のＡＣＥ阻害剤であるテプロチドは、経口投与した場合に不活性であるため、静脈内経路によって投与された場合にのみ抗高血圧作用を発揮し、その事がその使用を制限した。現在、ＡＣＥは、複数の作用を持つ酵素であること、すなわちいくつかの基質において作用することが知られている。アンギオテンシンＩ及びブラジキニンにおいて、ジペプチダーゼとして作用する他に、ナトリウム利尿ペプチドのペプチド鎖を加水分解する能力もあり、この酵素がいくつかの組織において作用することができることを示している。ＡＣＥは、循環及び組織Ａｎｇ−（１−７）の不活性化に重要な役割を有している。このペプチドの循環濃度は、Ａｎｇ ＩＩ濃度と類似しており、ＡＣＥの阻害後に増加することが判明している。この増加は、前駆体（Ａｎｇ Ｉ）の増加とＡＣＥによる前駆体分解の減少の双方によると考えられる［Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。ＡＣＥ阻害剤は、単独療法として投与された場合に優れており、６０から７０％の高血圧患者で比較的速やかな動脈圧の降下を引き起こす［Ｇａｎｏｎｇ、Ｗ．心血管コントロールにおける神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ）Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、２巻（補遺３）：１５〜２２ページ、１９８４年］。さらに、それらは、一般的に耐性が良好であるが、その使用は付随的作用及び有害な反応を引き起こすことがあり、それらの一部、とりわけ血管性浮腫、皮膚発疹及び乾性咳は比較的重症である（８から１０％）。
【００２０】
Ａｎｇ ＩＩ拮抗薬を開発する試みは、７０年代の初頭から始まり、それらの試みは、Ａｎｇ ＩＩに類似したペプチドの開発に集中された。最初の拮抗薬は、サララシン、すなわち１−サルコシン、８−イソロイシンアンギオテンシンＩＩであり、その後他の拮抗薬が続いた。しかしながら、それらの拮抗薬は、部分的な作動薬としての活性を示したため、臨床的に受け入れられなかった。１９８２年、非ペプチド性を特徴とするＡＴ１受容体に対する２種類の選択的拮抗薬が初めて開発された（Ｓ−８３０７及びＳ８３０８）。しかしながら、それらの拮抗薬は、作動薬としての活性もなく極めて特異的であったが、Ａｎｇ ＩＩの受容体に対して弱い結合を示した。これら２種類の前駆体の分子構造に一連の修飾を行い、効能を改善し、選択性を保持し、さらに薬物動態学的特性に達成するため、経口的に活性で、強力かつ高い特異性の新たな製品ロサルタンが開発された。それ以来、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン及びゾラサルタンなどの非ペプチド起源である他の多くの拮抗薬が開発された。
【００２１】
アンギオテンシン−（１−７）、（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ）及びその誘導体の一つ［Ｓａｒ１］−Ａｎｇ−（１−７）は、ヒト［Ｕｅｄａ Ｓ、Ｍａｓｕｍｏｒｉ−Ｍａｅｍｏｔｏ Ｓ、Ａｓｈｉｎｏ Ｋ、Ｎａｇａｈａｒａ Ｔ、Ｇｏｔｏｈ及び、Ｕｍｅｍｕｒａ Ｓ、Ｉｓｈｉｉ Ｍ。アンギオテンシン−（１−７）は、ヒトにおいてアンギオテンシンＩＩによって引き起こされる血管収縮を軽減するが、ノルアドレナリンによって引き起こされる血管収縮を軽減しない（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３５巻、９９８〜１００１ページ、２０００年］及びマウス［Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ。アンギオテンシンＩＩのカルボキシ末端切断型類似体［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ−（１−７）−アミドは、新たな種類のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬への入口を提供する（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年］において、Ａｎｇ ＩＩの昇圧作用と拮抗する。ウサギ及びヒトの摘出動脈においてＡｎｇ ＩＩによって引き起こされた収縮も、アンギオテンシン−（１−７）によって軽減される［Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ。アンギオテンシンＩＩのカルボキシ末端切断型類似体［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ−（１−７）−アミドは、新たな種類のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬への入口を提供する（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年。Ｒｏｋｓ ＡＪ、Ｖａｎ−Ｇｅｅｌ ＰＰ、Ｐｉｎｔｏ ＹＭ、Ｂｕｉｋｅｍａ Ｈ、Ｈｅｎｎｉｎｇ ＲＨ、ｏｆ Ｚｅｅｕｗ Ｄ、ｖａｎ−Ｇｉｌｓｔ ＷＨ。アンギオテンシン−（１−７）は、ヒトのレニン−アンギオテンシン系の調節因子である（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（２号）、２９６〜３０１ページ、１９９９年］。
【００２２】
ごく最近まで、Ａｎｇ−（１−７）応答の伝達に関与する受容体は同定されておらず、Ａｎｇ−（１−７）のシグナル伝達に関しては多くの可能性が揚げられた。Ａｎｇ−（１−７）作用のためのシグナル伝達に様々な受容体及び／又は様々な機序が存在するという初めての証拠は、いくつかのＡｎｇ−（１−７）作用が、Ａｎｇ ＩＩに帰せられる作用とは異なり、正反対でさえあるという立証に基づくものであった。最近、ヘプタペプチドＤ−［Ａｌａ７］−Ａｎｇ−（１−７）（Ａ−７７９）が、Ａｎｇ−（１−７）作用に対する強力な拮抗薬として見なされた［Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ ＭＪ、Ｂａｒａｃｈｏ ＮＣＶ、Ｆｏｎｔｅｓ ＭＡＰ、Ｓｉｌｖａ ＬＣＳ、Ｎｅｖｅｓ ＬＡＡ、Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＤＲ、Ｃａｌｉｇｉｏｒｎｅ ＳＭ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ＡＲＶ、Ｇｒｏｐｅｎ Ｊｒ． Ｃ、Ｃａｒｖａｌｈｏ ＷＳ、Ｓｉｌｖａ ＡＣＳ、Ｋｈｏｓｌａ ＭＣ。アンギオテンシン−（１−７）に対して選択的な新しいアンギオテンシン拮抗薬の特徴：アンギオテンシン−（１−７）の作用が、特異的なアンギオテンシン受容体によって仲介される証拠（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｇｏｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｔ ｐｌｏｗｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．、３５巻、２９３〜２９９ページ、１９９４年］。この研究の結果は、この類似体が、いくつかの生物学的調製物において作動薬としての活性を示さないＡｎｇ−（１−７）の選択的拮抗薬であることを示した。Ａ−７７９は、水を過負荷したラットにおいてＡｎｇ−（１−７）の抗利尿作用に強力に拮抗することが判明した。ウサギの輸入性細動脈においてＡｎｇ−（１−７）によって生じる血管拡張、ＲＶＬＭにおけるＡｎｇ−（１−７）の昇圧作用、ｉｎ ｖｉｖｏにおける腸間膜の微小循環において生じる血管拡張は、Ａ−７７９の投与によって完全に阻止され、選択的Ａｎｇ ＩＩ拮抗薬によって影響を受けない。ウシの内皮細胞、イヌの冠状動脈、ＳＨＲ大動脈、ヒトの上皮線維芽細胞、ヒトの心臓線維芽細胞及び腎切片を用いた他の研究は、Ａ−７７９によって遮断することができるＡｎｇ−（１−７）の特異的受容体が存在するという立証を裏付けた［Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ．；Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ。アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）。Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年］。
【００２３】
Ａ−７７９と、Ｓａｒ１−Ｄ−Ａｌａ ７−Ａｎｇ−（１−７）［Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ。アンギオテンシンＩＩのカルボキシ末端切断型類似体［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ−（１−７）−アミドは、新たな種類のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬への入口を提供する（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年］、及びＤ−Ｐｒｏ７−Ａｎｇ−（１−７）［Ｎａｖｅｓ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｖ．、Ｋｈｏｓｌａ、Ｍ．Ｃ．、Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｒ．Ｃ．、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．、Ｌｉｍａ、Ｄ．Ｘ．、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ。アンギオテンシン−（１−７）の中心昇圧作用の類似体［Ｄ−Ｐｒｏ７］−アンギオテンシン−（１−７）による選択的阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｆｏｒ ｉｔｓ ｓｉｍｉｌａｒ ｏｎｅ ［Ｄ−Ｐｒｏ７］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７））ＸＩ Ｒｅｕｎｉａｏ Ａｎｎｕａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９６年、Ｃａｘａｍｂｕ、ＭＧ］などのその類似体は、Ａｎｇ−（１−７）の生物学的作用を解明するための道具として極めて役に立つ。
【００２４】
Ａｎｇ−（１−７）は、ＲＡＳ内でこの系の対抗制御（ｃｏｎｔｒａｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）ペプチドとして働き、複数の地点で作用することが立証されている［Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｄｅａｎ ＲＨ、Ｉｙｅｒ ＳＮ。新規アンギオテンシンペプチドは、血圧、内皮機能、及びナトリウム利尿を調節する（Ｎｏｖｅｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ、ａｎｄ ｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓ）。Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ。９巻、１７１６〜１７２２ページ、１９９８年。Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ．；Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ。アンギオテンシン−（１−７）：最新情報（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）。Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年。Ｈｅｒｉｎｇｅｒ−Ｗａｌｔｈｅｒ Ｓ、Ｂａｔｉｓｔａ ＥＮ、Ｗａｌｔｈｅｒ Ｔ、Ｋｈｏｓｌａ ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ ＭＪ。ＡＣＥ阻害後のＳＨＲにおける圧反射改善は、アンギオテンシン−（１−７）を必要とする（Ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ＳＨＲ ａｆｔｅｒ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３７巻、１３０９〜１３１３ページ、２００１年）］。
【００２５】
Ａｎｇ−（１−７）は、血管新生及び細胞増殖を減少させるため（Ｍａｃｈａｄｏ、ＲＤＰ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ。アンギオテンシン−（１−７）の機序は、血管新生の阻害を引き起こした（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）。Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２８０巻、９９４〜１０００ページ、２００１年。Ｒｏｄｇｅｒｓ Ｋ、Ｘｉｏｎｇ Ｓ、Ｆｅｌｉｘ Ｊ、Ｒｏｔａｔｅｓ Ｎ、Ｅｓｐｉｎｏｚａ Ｔ、Ｍａｌｄｏｎａｄｏ Ｓ、Ｄｉｚｅｒｅｇａ Ｇ。皮膚修復を促進する薬剤としてのアンギオテンシン−（１−７）の開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｔｈｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａｃｅｌｅｒａｔｅ ｄｅｒｍａｌ ｒｅｐａｉｒ）。Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ、９巻、２３８〜２４７ページ、２００１年）組織障害の治療の可能性を示す。Ａｎｇ−（１−７）は、それが基質として働く当該酵素のアミノ末端ドメイン、更にはそれが阻害剤として働くｃ末端ドメイン内において、ＡＣＥ阻害剤として働くことができる［Ｄｅｄｄｉｓｈ ＰＡ、Ｍａｒｃｉｃ Ｂ、Ｊａｃｋｍａｎ ＨＬ、Ｗａｎｇ ＨＺ、Ｓｋｉｄｇｅｌ ＲＡ、Ｅｒｄｏｓ ＥＧ。アンギオテンシン変換酵素のＮドメイン特異的基質及びＣドメイン阻害剤：アンギオテンシン−（１−７）及びケトＡＣＥ（Ｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ−ｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｓｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ｋｅｔｏ−ＡＣＥ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。３１巻、９１２〜９１７ページ、１９９８年。Ｔｏｍ Ｂ、Ｏｆ Ｖｒｉｅｓ Ｒ、Ｓａｘｅｎａ ＰＲ、Ｄａｎｓｅｒ ＡＨＪ。アンギオテンシン−（１−７）及びＡＣＥ阻害剤によるブラジキニン増強は、ＡＣＥのＣ及びＮドメイン遮断と相関する（Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ＡＣＥ Ｃ− ａｎｄ Ｎ−ｄｏｍａｉｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３８巻、９５〜９９ページ、２００１年］。ＡＣＥの阻害に関するＩＣ５０は、約１マイクロモルである［Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｐｉｒｒｏ ＮＴ、Ｓｙｋｅｓ ＴＨＥ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ。アンギオテンシン変換酵素によるアンギオテンシン−（１−７）の代謝（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。３１巻（パート２）、３６２〜３６７ページ、１９９８年。Ｐａｕｌａ、ＲＤ、Ｌｉｍａ、ＣＶ、Ｂｒｉｔｔｏ、ＲＲ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ、Ｋｈｏｓｌａ、ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ。アンギオテンシン−（１−７）関連ペプチドによるブラジキニンの血圧低下作用の増強（Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）。Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２０巻、４９３〜５００ページ、１９９９年。Ｄｅｄｄｉｓｈ ＰＡ、Ｍａｒｃｉｃ Ｂ、Ｊａｃｋｍａｎ ＨＬ、Ｗａｎｇ ＨＺ、Ｓｋｉｄｇｅｌ ＲＡ、Ｅｒｄｏｓ ＥＧ。アンギオテンシン変換酵素のＮドメイン特異的基質及びＣドメイン阻害剤：アンギオテンシン−（１−７）及びケトＡＣＥ（Ｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ−ｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｓｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ｋｅｔｏ−ＡＣＥ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。３１巻、９１２〜９１７ページ、１９９８年］。
【００２６】
ＡＣＥ阻害活性に加えて、Ａｎｇ−（１−７）は、以下の２つの異なる機序により、Ａｎｇ ＩＩ作用を阻害する：
１）ＡＴ１受容体上の結合を競合すること
［Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ。アンギオテンシンＩＩのカルボキシ末端切断型類似体［Ｓａｒ１］−アンギオテンシンＩＩ−（１−７）−アミドは、新たな種類のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬への入口を提供する（Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年。−Ｕｅｄａ Ｓ、Ｍａｓｕｍｏｒｉ−Ｍａｅｍｏｔｏ Ｓ、Ａｓｈｉｎｏ Ｋ、Ｎａｇａｈａｒａ Ｔ、Ｇｏｔｏｈ及び、Ｕｍｅｍｕｒａ Ｓ、Ｉｓｈｉｉ Ｍ。アンギオテンシン−（１−７）は、ヒトにおいてアンギオテンシンＩＩによって引き起こされる血管収縮を軽減するが、ノルアドレナリンによって引き起こされる血管収縮は軽減しない（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３５巻、９９８〜１００１ページ、２０００年。Ｒｏｋｓ ＡＪ、Ｖａｎ−Ｇｅｅｌ ＰＰ、Ｐｉｎｔｏ ＹＭ、Ｂｕｉｋｅｍａ Ｈ、Ｈｅｎｎｉｎｇ ＲＨ、ｄｅＺｅｅｕｗ Ｄ、ｖａｎ−Ｇｉｌｓｔ ＷＨ。アンギオテンシン−（１−７）は、ヒトのレニン−アンギオテンシン系の調節因子である（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（２号）、２９６〜３０１ページ、１９９９年。Ｒｏｗｅ ＢＰ、Ｓａｙｌｏｒ ＤＬ、Ｓｐｅｔｈ ＲＣ、Ａｂｓｈｅｒ ＤＲ。ラット脳内のアンギオテンシンＩＩ受容体において結合するアンギオテンシン−（１−７）（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｂｉｎｄｉｎｇ ａｔ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ）。Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐ。５６巻（２号）、１３９〜１４６ページ、１９９５年。Ｍａｈｏｎ ＪＭ、Ｃａｒｒｒ ＲＤ、Ｎｉｃｏｌ ＡＫ、Ｈｅｎｄｅｒｓｎ ＩＷ。アンギオテンシン−（１−７）は、１型アンギオテンシンＩＩ受容体における拮抗薬である（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｔｈｅ ｔｙｐｅ １ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１２巻、１３７７〜１３８１ページ、１９９４年］、及び
２）おそらく細胞内カルシウムの利用能を変化させることにより、Ａｎｇ ＩＩ作用によるシグナル伝達機序を変化させること
［Ｃｈａｎｓｅｌ Ｄ、Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｃｈ Ｓ、Ａｎｄｒｚｅｊ Ｔ、Ｃｕｒａｔ Ｃ、Ａｒｄａｉｌｌｏｕ Ｒ。メサンギウム細胞における基礎的なアンギオテンシンＩＩ刺激性サイトゾルＣａ＋２に対するアンギオテンシンＩＶ及びアンギオテンシン−（１−７）の影響（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＶ ａｎｄ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｏｎ ｂａｓａｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｎ ＩＩ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｃａ＋２ ｉｎ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ）。Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。４１４巻、１６５〜１７５ページ、２００１年）によってＡｎｇ ＩＩ作用を阻害する。Ａｎｇ−（１−７）が心血管系に対するＡｎｇ ＩＩの有害な作用に拮抗することができる第三の機序は、ブラジキニン作用の増強である（Ｐａｕｌａ、ＲＤ；Ｉｔ Ｒａｓｐｓ、ＣＶ、Ｋｈｏｓｌａ、ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ。アンギオテンシン−（１−７）は、覚醒ラットにおいてブラジキニンの血圧低下作用を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｃｏｎｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２６巻、１１５４〜１１５９ページ、１９９５年。Ｌｉ Ｐ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｂｒｏｓｎｉｈａｎ ＫＢ。アンギオテンシン−（１−７）は、ＡＣＥと競合して一酸化窒素を放出することにより、ブラジキニン誘発血管拡張を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｕｇｍｅｎｔｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。２９巻（パート２）、３９４〜４００ページ、１９９７年）。
【００２７】
ブラジキニンは、強力な血管拡張作用を持つ内因性ペプチドである［Ｒｏｃｈａ及びＳｉｌｖａ、Ｍ、Ｂｅｒａｌｄｏ、ＷＴ、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｇ。ヘビ毒及びトリプシンにより血漿グロブリンから放出される血圧低下及び平滑筋刺激因子であるブラジキニン（Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ、 ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｌｅａｓｅｓ ｆｒｏｍ ｓｈａｐｅｓ ｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｙ ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍｓ ａｎｄ ｂｙ ｔｒｙｐｓｉｎ）。Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１５６巻、２６１〜２７３ページ、１９４９年］。
心臓におけるブラジキニンの有益な作用についても記載されている［Ｌｉｎｚ Ｗ、Ｗｏｈｌｆａｒｔ Ｐ、Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓ ＢＡ、Ｍａｌｉｎｓｋｉ Ｔ、Ｗｉｅｍｅｒ Ｇ。ＡＣＥ、キニンとＮＯ間の相互作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ＡＣＥ、 ｋｉｎｉｎｓ ａｎｄ ＮＯ）。Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ。４３巻、５４９〜５６１ページ、１９９９年］。Ａｎｇ−（１−７）は、血管内［Ｐａｕｌａ、Ｒ．Ｄ．；Ｌｉｍａ、Ｃ．Ｖ．；Ｋｈｏｓｌａ、Ｍ．Ｃ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．。アンギオテンシン−（１−７）は、覚醒ラットにおいてブラジキニンの血圧低下作用を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｃｏｎｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２６巻、１１５４〜１１５９ページ、１９９５年。Ｌｉ Ｐ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｂｒｏｓｎｉｈａｎ ＫＢ。アンギオテンシン−（１−７）は、ＡＣＥと競合して一酸化窒素を放出することにより、ブラジキニン誘発血管拡張を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｕｇｍｅｎｔｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。２９巻（パート２）、３９４〜４００ページ、１９９７年］、及び心臓内［Ａｌｍｅｉｄａ、ＡＰ、Ｆｒａｂｒｅｇａｓ、ＢＣ、Ｍａｄｕｒｅｉｒａ、ＭＭ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＪ Ｓ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ。アンギオテンシン−（１−７）は、摘出ラット心臓におけるブラジキニンの冠拡張作用を増強する（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ）。Ｂｒａｚ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３３巻、７０９〜７１３ページ、２０００年］でブラジキニンの作用を増強する。
【００２８】
体内分布、薬物動態及び溶解性などの性質を変えるため、特定の薬物を化学的に修飾することができる。薬物の溶解性及び安定性を高めるために様々な方法が用いられ、特に有機溶媒の使用、エマルジョン又はリポソーム内への取り込み、ｐＨの調整、化学的修飾及びシクロデキストリンとの複合体形成が挙げられる。
【００２９】
シクロデキストリンは、環状オリゴ糖ファミリーであり、グルコピラノース６、７又は８単位を含む。３次元的な相互作用により、シクロデキストリン（ＣＤ）は、内部に無極性の空洞を持つ（円錐台）の形をした環状構造を形成する。シクロデキストリンは、位置選択的に修飾することができる化学的に安定な化合物である。シクロデキストリンはホストとして、それらの空洞内で様々な疎水性ゲストと複合体を形成する。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９８巻、１７４３〜１７５３ページ、１９９８年。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、７巻、５７５〜５８７ページ、１９９７年によって記載されたように、ＣＤは、薬物、香料及び芳香剤の可溶化及び封入のために使用されてきた。
【００３０】
［Ｒａｊｅｗｓｋｉ、Ｒ．Ａ．、Ｓｔｅｌｌａ、Ｖ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５巻、１１４２〜１１６９ページ、１９９６年］に記載のシクロデキストリンに関する毒性、変異原性、催奇形性及び癌原性の詳細な研究によれば、Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．シクロデキストリン：性質及び応用（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）Ｄｒｕｇ ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．、２巻（補遺４）、１１〜２１ページ、１９９０年で報告されているように、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの毒性は特に低いことが述べられている。ある程度高濃度で赤血球に害を及ぼす一部の誘導体を除けば、これらの生成物は健康に対して一般に無害である。食品中の添加物としてのシクロデキストリンの使用は、日本やハンガリーなどの国々においてすでに認可されており、より具体的な応用例についてはフランス及びデンマークにおいてすでに認可されている。これに加え、シクロデキストリンは、アミドの分解物である再生可能な起源から得られる。これらの特徴はすべて、新たな応用に関する研究結果に対する高い動機付けとなる。ＣＤの分子の構造は、ほぼＣｎ対称の円錐台に似ている。最初の水酸基は、分子内水素の結合によって円錐の最も狭い側に位置し、この構成要素は、規則正しい形において相当の逸脱を可能にする程十分な柔軟性がある。
【００３１】
知られているシクロデキストリン誘導体は、それらの極性、サイズ、生物活性などに従って分類することができる。それらの実際的な使用法に関しては以下のように分類される：１．生物活性物質のための坦体（可溶化剤、安定化剤）；２．酵素モデル；３．分離剤（クロマトグラフィ又はバッチ操作用）；４．触媒及び添加剤（界面活性剤、粘性調整剤などとして）、Ｌ．Ｓｚｅｎｔｅ及びＪ．Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、３６巻、１７ページ、１９９９年。ＣＤは、水、メタノール及びエタノールには適度に溶解し、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びピリジンなどの極性溶媒には容易に溶解する。
【００３２】
包接化合物の利用を経るシクロデキストリンを用いて、水にほとんど溶解しないゲストの水への溶解性を高める効果に関する多数の研究が文献に存在し、Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９８巻、１７４３〜１７５３ページ、１９９８年。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、７巻、５７５〜５８７ページ、１９９７年に記載されている。
【００３３】
薬物送達系（ＤＤＳ）を設計するため、必要量の薬物を効率的かつ正確に、必要な時間に標的部位へ送達するための様々な種類の高性能坦体材料が開発されている。シクロデキストリン、生分解性ポリマー又は非生分解性ポリマー、リポソーム、エマルジョン、多重エマルジョンは、ゲスト分子の物理的、化学的及び生物学的性質を変化させるそれらの能力のため、そのような役割の潜在的候補である。
【００３４】
シクロデキストリンのほかに、ポリマーマイクロカプセル、微小粒子、リポソーム及びエマルジョンを含む多くの薬物送達系が検討されてきた。これらの多くは、ポリアンヒドリド及びポリ（ヒドロキシ酸）などの合成生分解性ポリマーから調製される。これらの系では、薬物をポリマーミクロスフェアに取り込み、少量かつ制御された１日投与量で、数日間、数カ月間、又は数年間で、その薬物を生体内で放出する。
【００３５】
制御放出系では、いくつかのポリマー、例えば、その弾力性に関してポリウレタン、良好な絶縁であることに関してポリシロキサン又はシリコン、その物理的力に関してポリメタクリル酸メチル、その疎水性及び抵抗性に関してポリビニルアルコール、その硬さ及び不浸透性に関してポリエチレンがすでにテストされている（Ｇｉｌｄｉｎｇ、Ｄ．Ｋ．生分解性ポリマー［Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）。Ｂｉｏｃｏｍｐａｔ． Ｃｌｉｎ．Ｉｍｐｌ．Ｍａｔｅｒ．、２巻、２０９〜２３２ページ、１９８１年］。生分解性ポリマー及び生体適合性ポリマーは、表面分解を受ける性能のため、制御放出系の媒体として広く検討されてきた。このような種類のポリマーは、Ｔａｍａｄａ及びＬａｎｇｅｒ（Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ、３巻（４号）、３１５〜３５３ページ）によって記載されたように、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリアクリルアミド、乳酸由来のポリマー（ＰＬＡ）、グリコール酸由来のポリマー（ＰＧＡ）、及びそれぞれのコポリマー（ＰＬＧＡ）、及びポリ（アンヒドリド）から選ぶことができる。
【００３６】
また、本発明の製剤は、薬学的に許容される賦形剤などの他の成分を含むことができる。例えば、本発明の製剤は、防御される動物が忍容できる賦形剤で製剤化することができる。賦形剤は、緩衝液の等張性及び化学的安定性を高める物質などの少量の添加物を含有することができる。標準的な製剤は、注射可能な液体であるか、注射用もしくは経口製剤用の懸濁液もしくは溶液として適当な液体に加えることができる固体のどちらであってもよい。適当な制御放出媒体には、生体適合性ポリマー、他のポリマーマトリックス、カプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、微小粒子、ナノ粒子、ボーラス製剤、浸透圧ポンプ、拡散装置、リポソーム、リポスフェア及び埋込み可能又は埋込み可能でない経皮送達系が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
最近の数年間に、薬物吸収を改善し、薬物安定性を高めて特定の細胞集団を標的とするためにいくつかの薬物送達系が研究されてきた。これらの研究は、薬物を輸送及び送達するためのシクロデキストリン、エマルジョン、リポソーム及びポリマーをベースとするいくつかの製品の開発につながった。これらの製剤は、筋肉内、静脈内、皮下注射、経口投与、吸入又は埋込みすることができる装置を介して投与することができる。
【００３８】
リポソームは、患者に投与した後に、薬物の制御放出を達成する目的で、分子、例えば薬物を封入する水性の内部区画を有する脂質小胞である。
【００３９】
リポソームの調製には多くの様々な技法が提案されてきた［米国特許第４，５５２，８０３号、Ｌｅｎｋ；米国特許第４，３１０，５０６号、Ｂａｌｄｅｓｃｈｗｉｅｌｅｒ；米国特許第４，２３５，８７１号、Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ；米国特許第４，２２４，１７９号、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ；米国特許第４，０７８，０５２号、Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ；米国特許第４，３９４，３７２号、Ｔａｉｌｏｒ；米国特許第４，３０８，１６６号、Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ；米国特許第４，４８５，０５４号、Ｍｅｚｅｉ；及び米国特許第４，５０８，７０３号、Ｒｅｄｚｉｎｉａｋ；Ｗｏｏｄｌｅ及びＰａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１７１巻、１９３〜２１５ページ、１９８９年］。単ラメラ小胞は、単一膜を示し［Ｈｕａｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８巻、３３４〜３５２ページ、１９６９年］、一方、多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）は、多数の同心円状の膜を有する［Ｂａｎｇｈａｍ他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３巻、２３８〜２５２ページ、１９６５年］。Ｂａｎｇｈａｍ［Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３巻、２３８〜２５２ページ、１９６５年］の手順は、水性区画の間で不均一な溶質分布を示し、結果的に浸透圧の差異を示す「普通のＭＬＶ」を生成する。Ｌｅｎｋ他（米国特許第４，５２２，８０３号、第５，０３０，４５３号及び第５，１６９，６３７号）、Ｆｏｕｎｔａｉｎ他（米国特許第４，５８８，５７８号）、Ｃｕｌｌｉｓ他（米国特許第４，９７５，２８２号）及びＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ他（特許Ｗ．Ｏ．９９／６５４６５）は、区画の間で実質的に均一な溶質分布を示すＭＬＶの調製方法を紹介した。異なる区画の間の同じような溶質分布は、より大きな薬物封入効率を意味するとともに、浸透圧の差異が小さくこのＭＬＶを普通のＭＬＶより安定にすることを意味する。単ラメラ小胞は、ＭＬＶの超音波処理により［Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ他、１９６８年］、又はポリカーボネート膜を通す押出により［Ｃｕｌｌｉｓ他（米国特許第５，００８，０５０号）及びＬｏｕｇｈｒｅｙ他（米国特許第５，０５９，４２１号）］作成することができる。
【００４０】
好適な脂質としては、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、コレステロール、ホスファチジン酸、スフィンゴ脂質、糖脂質、脂肪酸、ステロール、ホスファチジルエタノールアミン、重合又は非重合形態の重合可能な脂質、これらの脂質の混合物がある。
【００４１】
リポソームの組成は、ある器官又はある細胞タイプに特異的になるように操作することができる。リポソームのターゲティングは、解剖学的要素に基づき、あるいは環境とのそれらの相互作用の機序に基づいて分類されてきた。解剖学的分類は、それらの選択性のレベル、例えば、器官特異的又は細胞特異的であるかに基づいている。機序の観点から、ターゲティングは、受動的か能動的かで考えることができる。
【００４２】
受動的ターゲティングは、細網内皮系の細胞、すなわち、主に肝臓、脾臓及び骨髄に定着しているマクロファージによって捕捉される従来型のリポソームの生来の性向を利用している。立体構造上安定化されたリポソーム（「ＰＥＧリポソーム」の別名でもよく知られている）の特徴は、血液循環からの消去速度の低下である［Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、ステルスリポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年］。ＰＥＧリポソームは、オプソニンなどの血漿タンパク質との相互作用を減少させ、細胞による取り込み速度を低下させる、あるリン脂質の先端の基と結合したポリエチレングリコールポリマーである。得られる立体障害は、従来のリポソームに比べ、これらのリポソームを循環内により長時間とどめさせる［Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、ステルスリポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年；Ｗｏｏｄｌｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１０５巻、１９３〜２００ページ、１９９２年；Ｌｉｔｚｉｎｇｅｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１９０巻、９９〜１０７ページ、１９９４年；Ｂｅｄｕ Ａｄｄｏ他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３巻、７１８〜７２４ページ、１９９６年］。ＰＥＧリポソーム内に薬物を封入すると、多くの化学療法剤［Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、ステルスリポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年］及び生理活性ペプチド［Ａｌｌｅｎ Ｔ．Ｍ．リポソーム、新系、応用の新たな動向（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、Ｎｅｗ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）（Ｆ．Ｐｕｉｓｉｅｕｘ、Ｐ．Ｃｏｕｖｒｅｕｒ、Ｊ．Ｄｅｌａｔｔｒｅ、Ｊ．−Ｐ．Ｄｅｖｉｓｓａｇｕｅｔ編）、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｄｅ ｌａ Ｓａｎｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ、１９９５年、１２５ページ中］の有効性が向上した。
【００４３】
この分野の研究により、ＰＥＧリポソームの有効性には様々な要素が影響することが判明した。理想的には、小胞の直径は２００ｎｍ以下で、ＰＥＧの単位数は約２．０００で、ペグ化脂質の比率は３から５ｍｏｌ％でなければならない［Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、ステルスリポソーム（Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年；Ｗｏｏｄｌｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１０５巻、１９３〜２００ページ、１９９２年；Ｌｉｔｚｉｎｇｅｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１９０巻、９９〜１０７ページ、１９９４年；Ｂｅｄｕ Ａｄｄｏ他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３巻、７１８〜７２４ページ、１９９６年］。
【００４４】
能動的ターゲティングは、モノクローナル抗体、糖、糖脂質、タンパク質、ポリマーなどのリガンドとの会合による、又は従来のリポソームを蓄積する器官及び細胞とは異なる器官及び細胞を標的にするために脂質組成又はリポソームサイズを変えることによるリポソームの変更を含む。
【００４５】
抗生物質、ホルモン及び抗腫瘍剤を含む多種多様な薬理学的に活性な物質のために、リポソームをベースとする媒体が提案されてきた［リポソームの医学的応用（Ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）（Ｄ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ、Ｄ．Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、１９９８年］。
【００４６】
Ａｎｇ−（１−７）及びその類似体は、心臓血管障害を含むいくつかの疾患の研究及び治療に大きな可能性を有している。ＲＡＳに関連する別の重要な態様は、新たな治療戦略の開発をなだめることができる生理学的作用に関する知識を拡充する明確な必要性と関連している。しかしながら、大部分の抗高血圧薬、特にアンギオテンシン及び誘導体のような生物学的に活性なペプチドを投与するための従来の方法は、ペプチドの短い半減期のために制限を受ける。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００４７】
【非特許文献１】ＭａｃＭａｈｏｎ Ｓら、Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ｓｔｒｏｋｅ、ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ、Ｌａｎｃｅｔ、３３５巻、７６５〜７７４ページ、１９９０年
【非特許文献２】Ｋａａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．他、Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆａｉｌｕｒｅ、Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ、７２巻（補遺）、Ｓ３〜Ｓ９ページ、１９９４年
【非特許文献３】Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｍ．Ｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ′ｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ、Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＵＳＰ、１９９９年
【非特許文献４】Ｋａｐｌａｎ、Ｎ．Ｍ．、Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ＪＡＭＡ、２７５巻、１５７１〜１５７６ページ、１９９６年
【非特許文献５】Ｗｉｌｓｏｎ、Ｐ．Ｗ．他、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ。９４〜１１４ページ］
【非特許文献６】Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＶＪＮＣ）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１５３巻、１５４〜１８１ページ、１９９４年
【非特許文献７】Ｆｉｌｈｏ、Ａｌｂａｎｅｓｉ Ｆ．、Ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ｂｒａｚｉｌ、Ａｒｑ．Ｂｒａｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ、７１巻、５６１〜５６２ページ、１９９８年
【非特許文献８】Ｋｒｉｅｇｅｒ、Ｅ．Ｍ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓ−ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１巻、７〜１０ページ、１９９８年
【非特許文献９】Ａｒｄａｉｌｌｏｕ、Ｒ．；Ｍｉｃｈｅｌ、Ｊ．Ｂ．、Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、１４巻、２８３〜２８６ページ、１９９９年
【非特許文献１０】Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．アンギオテンシン−（１−７）：Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年
【非特許文献１１】Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ３、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｘａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．１４９巻（３号）、５７５〜５８４ページ、１９９３年
【非特許文献１２】Ｍｅｎａｒｄ、Ｊ．Ａｎｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：Ｔｈｅ ｏｎｅ ｈｕｎｄｒｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ ＩＩ）。Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１１巻（補遺３）：Ｓ３〜Ｓ１１ページ、１９９３年
【非特許文献１３】Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４０５〜４６９ページ
【非特許文献１４】Ｆｒｏｌｉｃｈ、Ｅ．Ｄ．、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｄｕｌｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｌｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＡＣＣＳＡＰ）、６巻、３〜１９ページ、１９９５年
【非特許文献１５】Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．；Ａｎｄｒａｄｅ、Ｓ．Ｐ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年
【非特許文献１６】Ｇａｎｏｎｇ、Ｗ．、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、２巻（補遺３）：１５〜２２ページ、１９８４年
【非特許文献１７】Ｕｅｄａ Ｓ、Ｍａｓｕｍｏｒｉ−Ｍａｅｍｏｔｏ Ｓ、Ａｓｈｉｎｏ Ｋ、Ｎａｇａｈａｒａ Ｔ、Ｇｏｔｏｈ及び、Ｕｍｅｍｕｒａ Ｓ、Ｉｓｈｉｉ Ｍ。Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３５巻、９９８〜１００１ページ、２０００年
【非特許文献１８】Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ、Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年
【非特許文献１９】Ｒｏｋｓ ＡＪ、Ｖａｎ−Ｇｅｅｌ ＰＰ、Ｐｉｎｔｏ ＹＭ、Ｂｕｉｋｅｍａ Ｈ、Ｈｅｎｎｉｎｇ ＲＨ、ｏｆ Ｚｅｅｕｗ Ｄ、ｖａｎ−Ｇｉｌｓｔ ＷＨ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（２号）、２９６〜３０１ページ、１９９９年
【非特許文献２０】Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ ＭＪ、Ｂａｒａｃｈｏ ＮＣＶ、Ｆｏｎｔｅｓ ＭＡＰ、Ｓｉｌｖａ ＬＣＳ、Ｎｅｖｅｓ ＬＡＡ、Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＤＲ、Ｃａｌｉｇｉｏｒｎｅ ＳＭ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ＡＲＶ、Ｇｒｏｐｅｎ Ｊｒ． Ｃ、Ｃａｒｖａｌｈｏ ＷＳ、Ｓｉｌｖａ ＡＣＳ、Ｋｈｏｓｌａ ＭＣ、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｇｏｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｔ ｐｌｏｗｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．、３５巻、２９３〜２９９ページ、１９９４年
【非特許文献２１】Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ．；Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）。Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年
【非特許文献２２】Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ、Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年
【非特許文献２３】Ｎａｖｅｓ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｖ．、Ｋｈｏｓｌａ、Ｍ．Ｃ．、Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｒ．Ｃ．、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、Ｍ．Ｊ．、Ｌｉｍａ、Ｄ．Ｘ．、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｆｏｒ ｉｔｓ ｓｉｍｉｌａｒ ｏｎｅ ［Ｄ−Ｐｒｏ７］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７））ＸＩ Ｒｅｕｎｉａｏ Ａｎｎｕａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９６年、Ｃａｘａｍｂｕ、ＭＧ
【非特許文献２４】Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｄｅａｎ ＲＨ、Ｉｙｅｒ ＳＮ、Ｎｏｖｅｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ、ａｎｄ ｎａｔｒｉｕｒｅｓｉｓ）。Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ。９巻、１７１６〜１７２２ページ、１９９８年。
【非特許文献２５】Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ．；Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ．；Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）。Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、９１巻、４５〜６２ページ、２０００年。
【非特許文献２６】Ｈｅｒｉｎｇｅｒ−Ｗａｌｔｈｅｒ Ｓ、Ｂａｔｉｓｔａ ＥＮ、Ｗａｌｔｈｅｒ Ｔ、Ｋｈｏｓｌａ ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ ＭＪ、Ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ＳＨＲ ａｆｔｅｒ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３７巻、１３０９〜１３１３ページ、２００１年）
【非特許文献２７】Ｍａｃｈａｄｏ、ＲＤＰ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ａｎｄｒａｄｅ、ＳＰ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２８０巻、９９４〜１０００ページ、２００１年。
【非特許文献２８】Ｒｏｄｇｅｒｓ Ｋ、Ｘｉｏｎｇ Ｓ、Ｆｅｌｉｘ Ｊ、Ｒｏｔａｔｅｓ Ｎ、Ｅｓｐｉｎｏｚａ Ｔ、Ｍａｌｄｏｎａｄｏ Ｓ、Ｄｉｚｅｒｅｇａ Ｇ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｔｈｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａｃｅｌｅｒａｔｅ ｄｅｒｍａｌ ｒｅｐａｉｒ、Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ、９巻、２３８〜２４７ページ、２００１年
【非特許文献２９】Ｄｅｄｄｉｓｈ ＰＡ、Ｍａｒｃｉｃ Ｂ、Ｊａｃｋｍａｎ ＨＬ、Ｗａｎｇ ＨＺ、Ｓｋｉｄｇｅｌ ＲＡ、Ｅｒｄｏｓ ＥＧ、Ｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ−ｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｓｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ｋｅｔｏ−ＡＣＥ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３１巻、９１２〜９１７ページ、１９９８年。
【非特許文献３０】Ｔｏｍ Ｂ、Ｏｆ Ｖｒｉｅｓ Ｒ、Ｓａｘｅｎａ ＰＲ、Ｄａｎｓｅｒ ＡＨＪ、Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ＡＣＥ Ｃ− ａｎｄ Ｎ−ｄｏｍａｉｎ ｂｌｏｃｋａｄｅ）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３８巻、９５〜９９ページ、２００１年
【特許文献３１】Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｐｉｒｒｏ ＮＴ、Ｓｙｋｅｓ ＴＨＥ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３１巻（パート２）、３６２〜３６７ページ、１９９８年。
【特許文献３２】Ｐａｕｌａ、ＲＤ、Ｌｉｍａ、ＣＶ、Ｂｒｉｔｔｏ、ＲＲ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ、Ｋｈｏｓｌａ、ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７）−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２０巻、４９３〜５００ページ、１９９９年
【特許文献３３】Ｄｅｄｄｉｓｈ ＰＡ、Ｍａｒｃｉｃ Ｂ、Ｊａｃｋｍａｎ ＨＬ、Ｗａｎｇ ＨＺ、Ｓｋｉｄｇｅｌ ＲＡ、Ｅｒｄｏｓ ＥＧ、Ｎ−ｄｏｍａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ−ｄｏｍａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｓｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｎｄ ｋｅｔｏ−ＡＣＥ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３１巻、９１２〜９１７ページ、１９９８年
【非特許文献３４】Ｂｏｖｙ ＰＲ、Ｔｒａｐａｎｉ ＡＪ、ＭｃＭａｈｏｎ ＥＧ、Ｐａｌｏｍｏ Ｍ、Ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ［Ｓａｒ１］−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ−（１−７）−ａｍｉｄｅ，ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａｎ ｅｎｔｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、３２巻、５２０〜５２２ページ、１９８９年。
【非特許文献３５】−Ｕｅｄａ Ｓ、Ｍａｓｕｍｏｒｉ−Ｍａｅｍｏｔｏ Ｓ、Ａｓｈｉｎｏ Ｋ、Ｎａｇａｈａｒａ Ｔ、Ｇｏｔｏｈ及び、Ｕｍｅｍｕｒａ Ｓ、Ｉｓｈｉｉ Ｍ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｙ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｍａｎ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３５巻、９９８〜１００１ページ、２０００年。
【非特許文献３６】ＢＲｏｋｓ ＡＪ、Ｖａｎ−Ｇｅｅｌ ＰＰ、Ｐｉｎｔｏ ＹＭ、Ｂｕｉｋｅｍａ Ｈ、Ｈｅｎｎｉｎｇ ＲＨ、ｄｅＺｅｅｕｗ Ｄ、ｖａｎ−Ｇｉｌｓｔ ＷＨ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（２号）、２９６〜３０１ページ、１９９９年
【非特許文献３７】Ｒｏｗｅ ＢＰ、Ｓａｙｌｏｒ ＤＬ、Ｓｐｅｔｈ ＲＣ、Ａｂｓｈｅｒ ＤＲ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｂｉｎｄｉｎｇ ａｔ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ、Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐ、５６巻（２号）、１３９〜１４６ページ、１９９５年
【非特許文献３８】Ｍａｈｏｎ ＪＭ、Ｃａｒｒｒ ＲＤ、Ｎｉｃｏｌ ＡＫ、Ｈｅｎｄｅｒｓｎ ＩＷ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｉｓ ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｔｈｅ ｔｙｐｅ １ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１２巻、１３７７〜１３８１ページ、１９９４年
【非特許文献３９】Ｃｈａｎｓｅｌ Ｄ、Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｃｈ Ｓ、Ａｎｄｒｚｅｊ Ｔ、Ｃｕｒａｔ Ｃ、Ａｒｄａｉｌｌｏｕ Ｒ、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＶ ａｎｄ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｏｎ ｂａｓａｌ ａｎｇｉｏｔｅｎｉｎ ＩＩ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｃａ＋２ ｉｎ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４１４巻、１６５〜１７５ページ、２００１年
【非特許文献４０】Ｐａｕｌａ、ＲＤ；Ｉｔ Ｒａｓｐｓ、ＣＶ、Ｋｈｏｓｌａ、ＭＣ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｃｏｎｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２６巻、１１５４〜１１５９ページ、１９９５年
【非特許文献４１】Ｌｉ Ｐ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｂｒｏｓｎｉｈａｎ ＫＢ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｕｇｍｅｎｔｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２９巻（パート２）、３９４〜４００ページ、１９９７年
【非特許文献４２】Ｒｏｃｈａ及びＳｉｌｖａ、Ｍ、Ｂｅｒａｌｄｏ、ＷＴ、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｇ、Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ、 ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｌｅａｓｅｓ ｆｒｏｍ ｓｈａｐｅｓ ｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｙ ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍｓ ａｎｄ ｂｙ ｔｒｙｐｓｉｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１５６巻、２６１〜２７３ページ、１９４９年
【非特許文献４３】Ｌｉｎｚ Ｗ、Ｗｏｈｌｆａｒｔ Ｐ、Ｓｃｈｏｌｋｅｎｓ ＢＡ、Ｍａｌｉｎｓｋｉ Ｔ、Ｗｉｅｍｅｒ Ｇ、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ＡＣＥ、 ｋｉｎｉｎｓ ａｎｄ ＮＯ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ、４３巻、５４９〜５６１ページ、１９９９年
【非特許文献４４】Ｐａｕｌａ、Ｒ．Ｄ．；Ｌｉｍａ、Ｃ．Ｖ．；Ｋｈｏｓｌａ、Ｍ．Ｃ．；Ｓａｎｔｏｓ、Ｒ．Ａ．Ｓ．、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｃｏｎｃｉｏｕｓ ｒａｔｓ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２６巻、１１５４〜１１５９ページ、１９９５年。Ｌｉ Ｐ、Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＭＣ、Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ、Ｂｒｏｓｎｉｈａｎ
【非特許文献４５】ＫＢ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ａｕｇｍｅｎｔｓ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）。Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ。２９巻（パート２）、３９４〜４００ページ、１９９７年
【非特許文献４６】Ａｌｍｅｉｄａ、ＡＰ、Ｆｒａｂｒｅｇａｓ、ＢＣ、Ｍａｄｕｒｅｉｒａ、ＭＭ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＪ Ｓ、Ｃａｍｐａｇｎｏｌｅ−Ｓａｎｔｏｓ、ＭＪ、Ｓａｎｔｏｓ、ＲＡＳ、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−（１−７） ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ）、Ｂｒａｚ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３３巻、７０９〜７１３ページ、２０００年
【非特許文献４７】Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９８巻、１７４３〜１７５３ページ、１９９８年。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、７巻、５７５〜５８７ページ、１９９７年
【非特許文献４８】Ｒａｊｅｗｓｋｉ、Ｒ．Ａ．、Ｓｔｅｌｌａ、Ｖ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５巻、１１４２〜１１６９ページ、１９９６年
【非特許文献４９】Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）Ｄｒｕｇ ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．、２巻（補遺４）、１１〜２１ページ、１９９０年
【非特許文献５０】Ｌ．Ｓｚｅｎｔｅ及びＪ．Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、３６巻、１７ページ、１９９９年
【非特許文献５１】Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９８巻、１７４３〜１７５３ページ、１９９８年。Ｓｚｅｊｔｌｉ、Ｊ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．、７巻、５７５〜５８７ページ、１９９７年
【非特許文献５２】Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）。Ｂｉｏｃｏｍｐａｔ． Ｃｌｉｎ．Ｉｍｐｌ．Ｍａｔｅｒ．、２巻、２０９〜２３２ページ、１９８１年］
【非特許文献５３】Ｒｅｄｚｉｎｉａｋ；Ｗｏｏｄｌｅ及びＰａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１７１巻、１９３〜２１５ページ、１９８９年
【非特許文献５４】［Ｈｕａｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８巻、３３４〜３５２ページ、１９６９年
【非特許文献５５】Ｂａｎｇｈａｍ他、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３巻、２３８〜２５２ページ、１９６５年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３巻、２３８〜２５２ページ、１９６５年
【非特許文献５６】Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ他、１９６８年
【非特許文献５７】Ｌａｓｉｃ及びＭａｒｔｉｎ、Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年
【非特許文献５７】Ｗｏｏｄｌｅ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１０５巻、１９３〜２００ページ、１９９２年
【非特許文献５８】Ｌｉｔｚｉｎｇｅｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１９０巻、９９〜１０７ページ、１９９４年；Ｂｅｄｕ Ａｄｄｏ他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３巻、７１８〜７２４ページ、１９９６年
【非特許文献５９】Ａｌｌｅｎ Ｔ．Ｍ．、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、Ｎｅｗ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｐｕｉｓｉｅｕｘ、Ｐ．Ｃｏｕｖｒｅｕｒ、Ｊ．Ｄｅｌａｔｔｒｅ、Ｊ．−Ｐ．Ｄｅｖｉｓｓａｇｕｅｔ編、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｄｅ ｌａ Ｓａｎｔｅ、Ｆｒａｎｃｅ、１９９５年、１２５ページ中
【非特許文献６０】Ｂｅｄｕ Ａｄｄｏ他、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１３巻、７１８〜７２４ページ、１９９６年
【非特許文献６１】Ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、Ｄ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ、Ｄ．Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、１９９８年
【特許文献】
【００４８】
【特許文献１】米国特許第４，５５２，８０３号
【特許文献２】米国特許第４，３１０，５０６号
【特許文献３】米国特許第４，２３５，８７１号
【特許文献４】米国特許第４，２２４，１７９号
【特許文献５】米国特許第４，０７８，０５２号
【特許文献６】米国特許第４，３９４，３７２号
【特許文献７】米国特許第４，３０８，１６６号
【特許文献８】米国特許第４，４８５，０５４号
【特許文献９】米国特許第４，５０８，７０３号
【特許文献１０】米国特許第４，５２２，８０３号
【特許文献１１】米国特許第５，０３０，４５３号
【特許文献１２】米国特許第５，１６９，６３７号
【特許文献１３】米国特許第４，５８８，５７８号
【特許文献１４】米国特許第４，９７５，２８２号
【特許文献１５】Ｗ．Ｏ．９９／６５４６５
【特許文献１６】米国特許第５，００８，０５０号
【特許文献１７】米国特許第５，０５９，４２１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４９】
その意味において、本発明は、アンギオテンシン及び誘導体の制御放出系としてリポソーム、シクロデキストリン及び生分解性ポリマーを使用し、それらの生物学的利用能、それらの生物学的作用の持続時間及び強度を高めることを特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【００５０】
本発明の製剤の特徴は、Ａｎｇ−（１−７）及び／又は類似体に薬学的に許容される賦形剤を使用することである。賦形剤の例としては、水、食塩溶液、緩衝リン酸溶液、リンゲル液、ブドウ糖溶液、ハンク液、ポリエチレングリコールを含む、又は含まない生体適合性の食塩溶液がある。不揮発性油、ゴマ油、オレイン酸エチル、又はトリグリセリドのような非水系媒体も使用することができる。他の有用な製剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような粘性を増加できる物質が挙げられる。
【００５１】
また、賦形剤は、物質又は緩衝液の等張性及び化学的安定性を高める物質などの添加物を少量含有することができる。緩衝液の例としては、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液及びトリス緩衝液があり、保存剤の例としては、チメロサール、ｍ−又はｏ−クレゾール、ホルマリン及びベンジルアルコールがある。製剤の状態は、液体又は固体のどちらであってもよい。非液状製剤の場合、賦形剤としては、ブドウ糖、ヒト血清アルブミン、保存剤などがあり、投与前に水又は滅菌食塩溶液を添加することができる。
【００５２】
また、本発明の特徴は、Ｇタンパク質共役型であるＭＡＳと、リガンド−受容体相互作用させるための、Ａｎｇ−（１−７）及び／又はその類似体を含有する制御放出系を調製することにある。制御放出の好適な系には、シクロデキストリン、生体適合性ポリマー、生分解性ポリマー、他のポリマーマトリックス、カプセル、マイクロカプセル、微小粒子、ボーラス製剤、浸透圧ポンプ、拡散装置、リポソーム、リポスフェア、及び経皮投与の系が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の制御放出の他の組成物には、温度変化を受けた場合にｉｎ ｓｉｔｕで固体又はゲルを形成する液剤が含まれる。
【００５３】
ＭＡＳ受容体［Ｙｏｕｎｇ、Ｄ．、Ｗａｉｔｃｈｅｓ、Ｇ．、Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ、Ｃ．、Ｆａｓａｎｏ、Ｏ．、及びＷｉｇｌｅｒ、Ｍ．複数の可能性のある膜貫通ドメインを持つタンパク質をエンコードする新たな細胞性癌遺伝子の単離及び特徴（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏｍａｉｎｓ）Ｃｅｌｌ、４５巻、７１１〜７１９ページ、１９８６年］は、当初アンギオテンシンＩＩ受容体として記載されていたが［Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｔ．Ｒ．、Ｂｌａｉｒ、Ａ．Ｃ．、Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｊ．、Ｇｏｅｄｅｒｔ、Ｍ．及びＨａｎｌｅｙ、Ｍ．Ｒ．ｍａｓ癌遺伝子は、アンギオテンシン受容体をエンコードする（Ｔｈｅ ｍａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｅｓ ａｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。Ｎａｔｕｒｅ、３３５巻、４３７〜４４０ページ、１９８８年］、その後の研究により、その仮説は正しくないことが判明した［Ａｍｂｒｏｚ、Ｃ．、Ｃｌａｒｋ、Ａ．Ｊ．Ｌ．、及びＣａｔｔ、Ｋ．Ｊ．ｍａｓ癌遺伝子は、既存のアンギオテンシンＩＩ受容体と共に細胞内でアンギオテンシン誘発性［Ｃａ２＋］ｉ 反応を亢進する（Ｔｈｅ ｍａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ［Ｃａ２＋］ｉ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｅｘｉｓｔｉｎｇ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１１３３巻、１０７〜１１１ページ、１９９１年］。このタンパク質は、脳内［Ｂｕｎｎｅｍａｎｎ、Ｂ．、Ｆｕｘｅ、Ｋ．、Ｍｅｔｚｇｅｒ、Ｒ．、Ｍｕｌｌｉｎｓ、Ｊ．、Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｔ．Ｒ．、Ｈａｎｌｅｙ、Ｍ．Ｒ．及びＧａｎｔｅｎ、Ｄ．Ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを用いる成獣ラット脳におけるｍａｓプロト癌遺伝子ｍＲＮＡのオートラジオグラフィー的局在化（Ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｓ ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｍＲＮＡ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｕｓｉｎｇ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１１４巻、１４７〜１５３ページ、１９９０年］及び他の組織において発現される。アンギオテンシン−（１−７）又はその類似体とＭＡＳとの相互作用についての説明は文献中に存在しない。
【００５４】
本発明の特徴は、シクロデキストリン及び／又はその誘導体を用いてヘプタペプチドアンギオテンシン−（１−７）及び／又はその誘導体の制御放出系を得、生体系におけるペプチドのより大きなバイオディスポニビリティ（ｂｉｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｔｙ）を意味する胃腸の治療（ＴＧＩ）におけるペプチドの分解を低減することにある。本発明の特徴は、シクロデキストリンと共に生分解性ポリマー、リポソーム又はそれらの系の混合物を用いてヘプタペプチドアンギオテンシン−（１−７）及び／又はその類似体の制御放出系を得、ペプチドのバイオディスポニビリティを高めることである。
【００５５】
現在まで、シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、生分解性ポリマー又はリポソームと併せてヘプタペプチドアンギオテンシン−（１−７）又はその類似体、拮抗薬及び作動薬を用いるいかなる応用例も報告されていない。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下の実施例により本発明をより良く理解することができる。
【実施例１】
【００５７】
この実施例は、立体構造上安定化されたリポソームの封入形態でのＡｎｇ−（１−７）の調製及びその形態で投与した場合のＡｎｇ−（１−７）の生物学的利用能の改善について記載する。
【００５８】
Ａｎｇ−（１−７）のリポソームへの封入は、Ｋｉｒｂｙ及びＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ［Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２巻、９７９〜９８４ページ、１９８４年］に従って行い、続いて孔径２００ｎｍのポリカーボネート膜を通してリポソーム懸濁液を押し出した［Ｎａｙａｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、９８６巻、２００〜２０６ページ、１９８９年］。次いで、ペプチド含有リポソームを、透析によって封入されていないペプチドから分離し、最後に０．２２マイクロメートルの滅菌膜を通して濾過することにより滅菌した。モル比５：４：０．３でジステアロイル−ホスファチジルコリン、コレステロール及びジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール（２，０００）の脂質組成を選んだ。封入されたペプチドの量は、Ａｎｇ−（１−７）の固有の蛍光を利用して測定した。封入は、１２％の効率及び０．０３のペプチド／脂質比（ｐ／ｐ）で行われた。リポソームのサイズは、動的光散乱技法により測定した。平均小胞直径は、０．１９マイクロメートルと測定された。
【００５９】
Ａｎｇ−（１−７）含有リポソーム（ＬＡｎｇ）は、脳内にゆっくりと挿入した針（３０Ｇ）により、ウィスターラットの吻側延髄腹外側野（ｒｏｓｔｒｏｖｅｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌ ｍｅｄｕｌｌａ）（ＲＶＬＭ）の片側に、単独で微量注入（２００ｎＬ中Ａｎｇ−（１−７）３５ｎｇ）した。また、空のリポソーム（ＬＥｍｐ）を、同じ脂質量を同様に微量注入した。平均動脈血圧（ＭＡＰ）は、自由に運動し平静な動物への微量注入の４日前及び１２日後に遠隔測定により測定した。ＬＡｎｇの微量注入は、昼間に有意な昇圧作用を生じ、５日間維持された。最高ＭＡＰは３日目に得られ（１１４±４ｍｍＨｇ）、０日目に記録されたＭＡＰ（１００±３ｍｍＨｇ）と優位に異なっていた。予想どおり、ＬＥｍｐは、ＭＡＰの有意な変化を生じなかった（３日目の９４±５ｍｍＨｇに対し０日目の９０±５ｍｍＨｇ）。さらに、昼間のＭＡＰは、１、２及び３日目には、Ｌｅｍｐ群におけるよりもＬＡｎｇ群において有意に高値であった。昼間のＭＡＰとは対照的に、夜間のＭＡＰは、ＬＡｎｇの微量注入によって有意に影響されなかった。
【００６０】
これまでの研究から、同様の用量（２５〜５０ｎｇ）でのＲＶＬＭにおける遊離Ａｎｇ−（１−７）（封入されていない）の微量注入は、約１０分間ＰＡＭに１５ｍｍＨｇの上昇を生じさせることが明らかにされていた。この作用の短い持続時間は、遊離形態であるペプチドの代謝の増加のせいであった。
【００６１】
したがって、本技術は、慢性状態においてＲＶＬＭのレベルでのＡｎｇ−（１−７）の昇圧作用を立証した。また、本技術の特徴は、ペプチドの生物学的利用能を増加させる能力によって特徴付けられる。
【実施例２】
【００６２】
ペプチドの制御放出のためのＡｎｇ−（１−７）の生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）をベースとするミクロスフェアの調製。
【００６３】
まず、ジクロロメタンに溶かしたポリ（乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を構成要素とする有機相と、Ａｎｇ−（１−７）１．８ｍｇを構成要素とする水相とからなるエマルジョンを構築する。次いで、エマルジョンを３０秒間、超音波処理にかけ、１％（ＰＶＡ）溶液に加えて第二のエマルジョンを生成させ、１分間撹拌してマイクロエマルジョンの均質化を達成する。この系を、溶媒が蒸発するまで２時間、加熱せずに撹拌下に維持する。混合物を２〜３回遠心分離し、水で３回洗浄して表面に吸着したＰＶＡを除去し、最後に、水２ｍＬに再懸濁して凍結乾燥する。次いで、熱分析及び走査型電子顕微鏡ＳＥＭにより、固体ミクロスフェアの特徴を明らかにした。ミクロスフェアのＤＳＣ曲線は、ＰＬＧＡポリマーで観察されたのとほぼ同じガラス転移を示した。それぞれのＳＥＭ顕微鏡写真は、５０ミクロンの粒子サイズを示した。ミクロスフェアの多孔性表面はまだ立証されていない。ペプチド封入の測定は、ラジオイムノアッセイ［Ｎｅｖｅｓ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５０巻、１４５１〜１４５９ページ、１９９５年］によって行った。１５％のペプチド封入が得られた。動態プロフィールは、６０％のペプチドが約８時間以内に、約９０％のペプチドが４８時間以内に放出することを示した。
【実施例３】
【００６４】
β−シクロデキストリンとＡｎｇ−（１−７）間の包接化合物の調製
調製は、等モルのシクロデキストリンとＡｎｇ−（１−７）で行う。手短に言えば、β−シクロデキストリン及び／又はその誘導体を、撹拌及び加熱を用いて水に溶かす。次いで、それぞれの量のアンギオテンシン−（１−７）を水溶液に加える。溶解後、液体窒素中で混合物を凍結し、凍結乾燥工程にかけて乾燥した固体を得る。次いで、得られた固体を、ＦＴ赤外分光法、熱分析（ＴＧ／ＤＴＧ及びＤＳＣ）、Ｘ線回折並びに１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ分光法及びＴ１緩和時間を用いて物理化学的特徴を測定した。
【実施例４】
【００６５】
この実施例は、アンギオテンシン−（１−７）及びその類似体とＧタンパク質共役型受容体、ＭＡＳとの間の相互作用の同定について記載する。
【００６６】
１２５Ｉで標識したアンギオテンシン−（１−７）又は蛍光性のローダミン−アンギオテンシン−（１−７）を、正常動物又はＭＡＳノックアウト動物からのマウス腎切片と共にインキュベートした。４℃における不定間隔でのインキュベーション後、切片をオートラジオグラフィーのフィルムに暴露するか、蛍光顕微鏡により分析した。ノックアウトマウスでは、アンギオテンシン−（１−７）との特異的結合は消失したが、対照として使用したＡｎｇ ＩＩ又はＡｎｇ ＩＶとの結合は変化しなかった。野性型マウスの腎切片におけるＡｎｇ＿（１−７）結合は、Ｄ−Ａｌａ７−アンギオテンシン−（１−７）及びＤ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン−（１−７）によって示された。ノックアウトマウスにおける結合の欠如に関する機能テストは、水利尿モデル（体重の５％の水を投与）を用いて行った。野性型マウスにおけるＡｎｇ−（１−７）処置（４ｐｍｏｌ／１０ｇＢＷ）は、尿量の減少を生じた（抗利尿）。ＭＡＳノックアウトマウスでは、Ａｎｇ−（１−７）の抗利用作用は無かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性シクロデキストリンと複合化された、Ｓａｒ１−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ａｌａ７−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン（１−７）及び生物学的に活性なそれらの誘導体からなる群から選択されるアンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記複合体が、リポソームに包まれている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記複合体が、合成生分解性ポリマー又はその誘導体に包まれている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記親水性シクロデキストリンは、α−、β−、又はγ−シクロデキストリンである、請求項１から３の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記親水性シクロデキストリンは、６−Ｏ−マルトシルシクロデキストリン、スルフォブチルシクロデキストリン、２−ヒドロキシエチルシクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピルシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項１から４の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
生分解性ポリマーと複合化された、Ｓａｒ１−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ａｌａ７−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン（１−７）及び生物学的に活性なそれらの誘導体からなる群から選択されるアンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を含む、医薬製剤。
【請求項７】
リポソームに包まれた、Ｓａｒ１−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ａｌａ７−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン（１−７）及び生物学的に活性なそれらの誘導体からなる群から選択されるアンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を含む、医薬製剤。
【請求項８】
前記リポソームは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、コレステロール、ホスファチジン酸、スフィンゴ脂質、糖脂質、脂肪酸、ステロール、ホスファチジルエタノールアミン、重合又は非重合形態の重合可能な脂質、及びこれらの脂質の組合せからなる群から選択される１以上の脂質を含む、請求項２又は７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記リポソームは、ポリエチレングリコール−脂質で構造上安定化されている、請求項２、７及び８の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記リポソームの直径は約２００ｎｍ以下である、請求項２、７、８及び９の何れか１項に記載に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記ポリマーは、ポリアンヒドリド、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ヒドロキシ）酸、ポリウレタン、ポリシロキサン、シリコン、ポリメタクリル酸メチル、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリアクリルアミド、乳酸由来のポリマー（ＰＬＡ）、グリコール酸由来のポリマー（ＰＧＡ）、及びこれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される、請求項３又は６に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ポリエチレングリコール、油、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン、チメロサール、ｍ−若しくはｏ−クレゾール、ホルマリン、ベンジルアルコール又は血清アルブミンを含む又は含まない、水、食塩溶液、緩衝溶液、ブドウ糖溶液、ハンク液、及び生体適合性の食塩溶液からなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１から１１の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
動物における心血管疾患又は腫瘍性疾患を治療又は予防するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記心血管疾患は、左心室肥大、心筋虚血、脳卒中、心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、及び内皮機能不全からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
Ｇタンパク質共役型受容体ＭＡＳによる作用又は刺激を低減することにより引き起こされる疾患を治療又は予防するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
内皮機能不全、左心室肥大、心筋虚血、脳卒中、高血圧性の網膜症、アテローム性動脈硬化症及び心不全からなる群から選択される、動脈性高血圧症及びその合併症を治療するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
アンギオテンシン−（１−７）の産生が低減することにより引き起こされる疾患を治療又は予防するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
親水性シクロデキストリンと複合化された、アンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を含む医薬製剤を製造する方法であって、
親水性シクロデキストリンを含む溶液を、アンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体の水性溶液と接触させることを含む、方法。
【請求項１９】
ポリエチレングリコール、油、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン、チメロサール、ｍ−若しくはｏ−クレゾール、ホルマリン、ベンジルアルコール又は血清アルブミンを含む又は含まない、水、食塩溶液、緩衝溶液、ブドウ糖溶液、ハンク液、及び生体適合性の食塩溶液からなる群から選択される賦形剤を混合する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤を含む、アンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を制御放出するための医療装置。
【請求項１】
親水性シクロデキストリンと複合化された、Ｓａｒ１−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ａｌａ７−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン（１−７）及び生物学的に活性なそれらの誘導体からなる群から選択されるアンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記複合体が、リポソームに包まれている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記複合体が、合成生分解性ポリマー又はその誘導体に包まれている、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記親水性シクロデキストリンは、α−、β−、又はγ−シクロデキストリンである、請求項１から３の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記親水性シクロデキストリンは、６−Ｏ−マルトシルシクロデキストリン、スルフォブチルシクロデキストリン、２−ヒドロキシエチルシクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピルシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項１から４の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
生分解性ポリマーと複合化された、Ｓａｒ１−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ａｌａ７−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン（１−７）及び生物学的に活性なそれらの誘導体からなる群から選択されるアンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を含む、医薬製剤。
【請求項７】
リポソームに包まれた、Ｓａｒ１−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ａｌａ７−アンギオテンシン（１−７）、Ｄ−Ｐｒｏ７−アンギオテンシン（１−７）及び生物学的に活性なそれらの誘導体からなる群から選択されるアンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を含む、医薬製剤。
【請求項８】
前記リポソームは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、コレステロール、ホスファチジン酸、スフィンゴ脂質、糖脂質、脂肪酸、ステロール、ホスファチジルエタノールアミン、重合又は非重合形態の重合可能な脂質、及びこれらの脂質の組合せからなる群から選択される１以上の脂質を含む、請求項２又は７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記リポソームは、ポリエチレングリコール−脂質で構造上安定化されている、請求項２、７及び８の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記リポソームの直径は約２００ｎｍ以下である、請求項２、７、８及び９の何れか１項に記載に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記ポリマーは、ポリアンヒドリド、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ヒドロキシ）酸、ポリウレタン、ポリシロキサン、シリコン、ポリメタクリル酸メチル、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリアクリルアミド、乳酸由来のポリマー（ＰＬＡ）、グリコール酸由来のポリマー（ＰＧＡ）、及びこれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）からなる群から選択される、請求項３又は６に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ポリエチレングリコール、油、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン、チメロサール、ｍ−若しくはｏ−クレゾール、ホルマリン、ベンジルアルコール又は血清アルブミンを含む又は含まない、水、食塩溶液、緩衝溶液、ブドウ糖溶液、ハンク液、及び生体適合性の食塩溶液からなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１から１１の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
動物における心血管疾患又は腫瘍性疾患を治療又は予防するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記心血管疾患は、左心室肥大、心筋虚血、脳卒中、心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、及び内皮機能不全からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
Ｇタンパク質共役型受容体ＭＡＳによる作用又は刺激を低減することにより引き起こされる疾患を治療又は予防するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
内皮機能不全、左心室肥大、心筋虚血、脳卒中、高血圧性の網膜症、アテローム性動脈硬化症及び心不全からなる群から選択される、動脈性高血圧症及びその合併症を治療するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
アンギオテンシン−（１−７）の産生が低減することにより引き起こされる疾患を治療又は予防するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
親水性シクロデキストリンと複合化された、アンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を含む医薬製剤を製造する方法であって、
親水性シクロデキストリンを含む溶液を、アンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体の水性溶液と接触させることを含む、方法。
【請求項１９】
ポリエチレングリコール、油、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン、チメロサール、ｍ−若しくはｏ−クレゾール、ホルマリン、ベンジルアルコール又は血清アルブミンを含む又は含まない、水、食塩溶液、緩衝溶液、ブドウ糖溶液、ハンク液、及び生体適合性の食塩溶液からなる群から選択される賦形剤を混合する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１２の何れか１項に記載の医薬製剤を含む、アンギオテンシン−（１−７）又はその類似体若しくは誘導体を制御放出するための医療装置。
【公開番号】特開２０１１−３７８６８（Ｐ２０１１−３７８６８Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２１５６４６（Ｐ２０１０−２１５６４６）
【出願日】平成２２年９月２７日（２０１０．９．２７）
【分割の表示】特願２００３−５４１５２８（Ｐ２００３−５４１５２８）の分割
【原出願日】平成１４年１１月５日（２００２．１１．５）
【出願人】（５０３３７４０５３）ユニベルシダデ フェデラル デ ミナス ジェライス − ユーエフエムジー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２７日（２０１０．９．２７）
【分割の表示】特願２００３−５４１５２８（Ｐ２００３−５４１５２８）の分割
【原出願日】平成１４年１１月５日（２００２．１１．５）
【出願人】（５０３３７４０５３）ユニベルシダデ フェデラル デ ミナス ジェライス − ユーエフエムジー (2)
【Ｆターム（参考）】
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