シクロパミンアナログ及びその使用方法
【課題】スムースンド依存性経路の活性化を調整する組成物及び方法の提供。
【解決手段】ヘッジホッグ機能獲得型、Ｐｔｃ機能欠失型、又はスムースンド機能獲得型変異からもたらされるような、ヘッジホッグ経路の不所望の活性化の表現型効果を克服するのに使用し得るシクロパミンの類似体。前記化合物は、とりわけ癌の治療に有用である。
【解決手段】ヘッジホッグ機能獲得型、Ｐｔｃ機能欠失型、又はスムースンド機能獲得型変異からもたらされるような、ヘッジホッグ経路の不所望の活性化の表現型効果を克服するのに使用し得るシクロパミンの類似体。前記化合物は、とりわけ癌の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、以下の米国特許出願：２００４年８月２７日に出願された第６０／６０５，０２０号、２００４年１０月８日に出願された第６０／６１７，１７０号、２００４年１１月５日に出願された第６０／６２５，６７６号、及び、２００５年５月１９日に出願された第６０／６８３，１６９号、に関連し、該各出願の全体は参照によりここに組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグシグナル経路は、胚発生中の多数のプロセスにとって必須である。分泌型タンパク質の前記ヘッジホッグファミリーのメンバーは、細胞増殖、分化、及び組織パターン形成を制御する。前記経路は、最初に、ショウジョウバエ（fruit fly Drosophila）で解明されたが、無脊椎動物及びヒトを含む脊椎動物で高度に保存されていることが示されている。ほとんどの細胞において、胚形成後には、前記ヘッジホッグシグナル経路の全活性が減退するが、ある種の成体細胞においては前記経路の活性が残存している。前記ヘッジホッグ経路の制御されていない活性化が、以下に詳述するように、ある種の型の癌をもたらすことが示された。
【０００３】
ヘッジホッグポリペプチドは、前記ヘッジホッグ経路においてシグナル伝達リガンドとして機能する分泌型タンパク質である。典型的なヘッジホッグ遺伝子及びタンパク質は、ＰＣＴ国際公報ＷＯ９５／１８８５６及びＷＯ９６／１７９２４に記述されている。３つの異なる型の前記ヘッジホッグタンパク質がヒトで発見されている； すなわち、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、デザートヘッジホッグ（Ｄｈｈ）、及びインディアンヘッジホッグ（Ｉｈｈ）。ソニックヘッジホッグは、哺乳類において、最も一般的なヘッジホッグメンバーであり、また、前記ヘッジホッグファミリーの中で、最も特徴づけがなされているリガンドである。分泌前に、Ｓｈｈは、分子内切断と脂質修飾反応がなされる。前記脂質修飾されたペプチドが、全てのシグナル伝達活性における原因である。
【０００４】
二つの膜貫通型タンパク質が、前記ヘッジホッグ経路に関与する；１２回-膜貫通のパッチ受容体(Ｐｔｃ)、及び７回-膜貫通のスムースンド（Smoothened）タンパク質(Ｓｍｏ)。
【０００５】
従来技術における知見は、ヘッジホッグが、Ｐｔｃに結合し、それによってＳｍｏに対するＰｔｃの抑制効果を解除することによって作用することを示唆している。ＰｔｃとＳｍｏが共に膜貫通タンパク質であることから、間接的な作用機序ももっともらしいものであるが、提唱されているシナリオは、レセプター複合体を形成するように物理的に会合しているというものである。Ｐｔｃ抑制からのＳｍｏの前記抑制解除は、たぶん、Ｓｍｏの高次構造上の変化に関わる。しかしながら、Ｓｍｏがパッチタンパク質の完全な非存在下で、構成的に（恒常的に）活性化されることから、ＰｔｃはＳｍｏの活性にとって必須ではない（Alcedo et al., 上掲； Quirk et al. (1997) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 62: 217-226）。いったんＳｍｏが抑制解除されると、急速且つ高度にリン酸化され、そしてＧｌｉ転写制御因子（ショウジョウバエＣｉタンパク質の相同体）を介した転写を活性化するシグナルを伝達する（Alexandre et al. (1996) Genes Dev. 10: 2003-13）。前記Ｇｌｉ一転写制御因子は、増殖及び発生に関わる多くの遺伝子を上方制御する（Alexandre et al., 上掲）。ヘッジホッグシグナル伝達は、発生の多くのステージ、とりわけ左右対称形成において、必須である。ヘッジホッグシグナル伝達の欠損又は減少は、複合的な発生上の欠損及び形成異常（それらのうち最も著しいものの一つは単眼奇形である）をもたらす（Belloni et al. (1996) Nature Genetics 14: 353-6）。
【０００６】
最近、ヘッジホッグ経路変異の活性化が、孤発性基底細胞腫において（Xie et al. (1998) Nature 391: 90-2）、及び、中枢神経系の原始神経外胚葉性腫瘍において（Reifenberger et al. (1998) Cancer Res 58: 1798-803）、生じていることが報告された。前記ヘッジホッグ経路の制御されていない活性化はまた、膵臓、食道、胃癌を含む消化管癌（Berman et al. (2003） Nature 425: 846-51, Thayer et al. (2003) Nature 425: 851-56）、肺癌（Watkins et al. (2003) Nature 422: 313-317）、前立腺癌（Karhadkar et al (2004) Nature 431: 707-12, Sheng et al. (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al. (2004) Endocrinology 145: 3961-70）、乳癌（Kubo et al. (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. (2004) Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181）、及び、肝細胞性癌（Sicklick et al. (2005) ASCO conference, Mohini et al. (2005) AACR conference）のような多数の型の癌で、示されている。
【０００７】
ヘッジホッグ経路活性の低分子抑制は、制御されていないヘッジホッグ経路活性化を有する幾つかの異なる種類の癌において、細胞死をもたらすことが示されている（例えば、Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51を参照されたい）。
【０００８】
ヘッジホッグ経路拮抗物質は、現在、その状態又は障害に対してヘッジホッグ経路活性の１以上の態様を抑制することによって治療効果が獲得され得るような多くの臨床状態において、探索されている。最初の焦点は癌に向けられているが、研究者らは、前記ヘッジホッグ経路の低分子抑制が乾癬の症状を寛解することを示した（Tas, et al., 2004 Dermatology 209: 126-131、 公開された米国特許出願２００４００７２９１３（参照により本書に組み込む））。乾癬は、皮膚におけるもの及び体の他の部分におけるものと変化があるが、典型的には紅斑性丘疹及び銀色のかさぶたのプラークを通常含む皮膚病変によって特徴づけられる、非常に一般的な慢性の皮膚障害である。乾癬は、現在、自己免疫疾患であると考えられているが、その病因学はまだ十分に理解されていない。
【０００９】
相当の興味を惹くヘッジホッグ経路阻害薬は、天然物シクロパミンである。シクロパミンは、放牧されているヒツジの子孫が重篤な出生奇形を伴って産まれることが発見された後に、ユリ バイケイソウ属（californicum）から１９６６年に最初に単離された。これらの出生奇形を惹起する原因を同定する努力の中で、FDAは、考えられ得る源について研究し、そして、出生奇形の原因である催奇形物質として前記化合物シクロパミンを含むステロイド性アルカロイドのジェルビン（jervine）ファミリーを同定した。
【００１０】
だいぶ後に、シクロパミンの作用機序が 、前記ヘッジホッグ経路活性の抑制を介することが判明した（Cooper et al. (1998) Science 280: 1603-7, Chen et al., (2002) Genes and Development 16: 2743-8）。シクロパミン及び関連化合物は、前記ヘッジホッグ経路への作用を介して、抗癌活性を有することが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
当初の見込みにもかかわらず、この化合物ファミリーのメンバー、又はそれらの類似体は、抗癌薬として首尾よくは開発されなかった。本発明は、この必要性を満たすと共に、他の関連する利点も有する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、癌のような増殖性障害の治療等における、細胞の増殖抑制及び／又は細胞におけるアポトーシス促進に有用な、前記シクロパミンファミリーのステロイド性アルカロイドの類似体を提供する。本発明の前記ヘッジホッグ経路拮抗物質は、Ｐｔｃ機能欠失型の表現型、Ｓｍｏ機能獲得型の表現型、又はヘッジホッグ機能獲得型の表現型を有するものとして、特徴付けられる患者などにおける、細胞又は組織の増殖抑制（又は他の生物学的結果）のために使用され得る。
【００１３】
ある種の使用において、本発明の方法は、ヘッジホッグ機能獲得型の、Ｐｔｃ機能欠失型、又はＳｍｏ機能獲得型の変異によりもたらされるような、ヘッジホッグ経路の望ましくない活性化の表現型効果の影響を弱めるのに使用される。例えば、本方法は、細胞（試験管内で又は生体内で）を、Ｓｍｏ−依存的経路の活性化を拮抗するのに十分量の本発明のヘッジホッグ経路拮抗物質（以下に定義）と接触させることに関係し得る。このような拮抗作用は、望ましくない細胞増殖を停止又は遅らせ、そして、細胞死を導き得る。
【００１４】
ある実施形態において、本発明の前記方法及び化合物は、頭部、首、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、傍神経節腫、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓及び胆管、骨、腸、大腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、リンパ系、血液、骨髄、中枢神経系、又は脳の悪性障害の治療などにおいて、細胞増殖及び／又は細胞死を、試験管内で及び／又は生体内で、制御するのに使用され得る。
【００１５】
ある実施形態において、本発明の前記方法及び化合物は、対象における乾癬の症状を治療するのに使用され得る。本発明の前記化合物は、単一の薬剤として、又は、１以上の抗−乾癬剤の組み合わせとして、乾癬を治療するのに使用され得る。特定の実施形態において、本発明の前記化合物は、治療の必要のある対象に、局所的に投与される。
【００１６】
本発明の前記化合物は更に、癌治療の手段として患者に投与するために、医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬調製物として製剤化されてもよい。本発明の前記ヘッジホッグ経路拮抗物質及び／又はそれらを含む調製物は、望ましくない細胞増殖を含む状態（例えば、頭部、首、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、傍神経節腫、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓及び胆管、骨、腸、大腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、リンパ系、血液、骨髄、中枢神経系、又は脳の癌及び／又は腫瘍）の治療のために患者に投与され得る。ある実施形態において、そのような化合物又は調製物は、全身性に（例えば非経口的に）、及び／又は、局所的に（例えば局所に）、投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本書で使用される用語の定義には、化学及び製薬分野の各用語について認識されている現在の技術定義を取り込ませる。適切な場合には、適例を用意する。個々に又はより大きな群の一部として特定の事例において限定される他は、本定義は、本明細書を通じて使用される際に前記用語に適用される。
【００１８】
用語「ヘテロ原子（heteroatom）」は、技術分野で理解されており、且つ、炭素又は水素以外の、任意の要素の原子を指している。ヘテロ原子の例には、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウ、及びセレンを含む。
【００１９】
用語「アルキル（alkyl）」は、技術分野で理解されており、且つ、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。ある実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、凡そ３０又はそれ以下の炭素原子をその主鎖（backbone）内に有し（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ３０、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ３０）、また、或いは、凡そ２０又はそれ以下を有する。また、シクロアルキル類は、凡そ３〜凡そ１０炭素原子をその環構造内に有し、また、或いは、凡そ５、６若しくは７炭素を該環構造内に有する。特に断らない限り、アルキル基は、適当な置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、典型的には、前記アルキル基上の利用可能な結合価の数により制限され；それゆえ、一つのアルキル基は、未置換基上に存在するであろう１以上の水素原子の置き換えにより置換され得る。アルキル基についての好適な置換基には、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２を含む、ここで、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（但し、その各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１以上の基で置換されていてもよい）；また、ここで、同一置換基上の又は隣接原子上にある二つのＲ’は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３までのヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員環を形成するために結合し得る。
【００２０】
前記炭素の数について特に断らない限り、「低級アルキル」は、その背骨構造内に、１から凡そ１０の炭素、或いは、１から凡そ６炭素原子を有する上記したアルキル基である。また、「低級アルキル」と「低級アルキニル」は、同様の鎖長である。
【００２１】
用語「アラルキル」は、技術分野で理解されており、且つ、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、芳香族又は芳香族複素基）を指す。
【００２２】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、技術分野で理解されており、また、少なくとも一つの二重又は三重結合を各々含み且つ二重及び三重の両結合の混合を含んでもよい、上述のアルキルと類似の長さで且つ置換可能な、不飽和脂肪族基を指す。アルケニル及びアルキニル基は、特に断らない限り、アルキル基について上述したのと同一の置換基により、置換されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」等は、その他の対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、及びアルキニル）基と類似したものとして定義されるが、ここで、「ヘテロ」なる用語は、その背骨残基内に１〜３のＯ、Ｓ若しくはＮのヘテロ原子又はそれらの組み合わせを含む；それゆえ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニルを形成するために、指定されたヘテロ原子の一つにより、その相当するアルキル、アルケニル、又はアルキニルの少なくとも一つの炭素原子が置換される。アルキル、アルケニル、及びアルキニルのヘテロ型についての典型的及び好適なサイズは、一般に、その対応するヒドロカルビル基におけるものと同一であり、そして、該ヘテロ型の上に存在してもよい置換基は、該ヒドロカルビル基任意について上述したものと同一のものである。化学的安定性のために、特に断らない限り、オキソ基がスルホニル基内のＮ又はＳ上に存在する場合を除き、そのような基は２を上回る隣接するヘテロ原子を含まないことも理解されている。
【００２４】
用語「アリール」は、技術分野で理解されており、且つ、０から４のヘテロ原子を含んでいてもよい5-,6-及び7-員の単環芳香族基を指す（例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等）。前記環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールヘテロ環（aryl heterocycles）」又は「ヘテロ芳香族（heteroaromatics）」と呼んでもよい。前記の芳香族環は、１以上の環位置において、上述されたような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくはヘテロ芳香族成分、−ＣＦ３、又は−ＣＮ等 で置換されてもよい。用語「アリール」は、２以上の炭素が二つの隣接する環に共有されている（該環は、「融合環」である）２以上の環式の環（但し、少なくとも該環の一つは芳香族である（例えば、他の環式環はシクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類、及び／又はヘテロシクリル類））を有する多環式の環系をも含む。
【００２５】
オルト、メタ及びパラの用語は、技術分野で理解されており、各々、１，２−、１，３−、及び１，４−の二置換ベンゼンを指す。例えば、名称 １，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンは、同義である。
【００２６】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロ環基（heterocyclic group）」は、技術分野で理解されており、その環内に１から４のヘテロ原子を含む３−から凡そ１０−員環構造、或いは、３−から凡そ７−員環構造を指す。ヘテロ環は、多環であってもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン類、アゼチジノン類及びピロリジノン類のようなラクタム類、スルタム類、並びに、スルトン類などを含む。ヘテロ環式環は、１以上の位置において、上述されたような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリルの、芳香族の若しくはヘテロ芳香族の成分、−ＣＦ３、又は−ＣＮ等で、置換されてもよい。
【００２７】
用語「ポリシクリル（polycyclyl）」又は「多環式の（polycyclic）基」は、技術分野で理解されており、そして、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロシクリル）（そこにおいて（２以上の炭素は二つの隣接する環、例えば該環は「融合環」に共有される））を指す。用語「架橋（bridged）」は、非-隣接性原子を介して結合された環である。前記ポリシクリルの前記環の各々は、上述されたような置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、へテロシクリル、芳香族の若しくはヘテロ芳香族の成分、−ＣＦ３、若しくは−ＣＮ等）により、置換され得る。
【００２８】
用語「炭素環（carbocycle）」は、技術分野で理解されており、その環の各原子が炭素であることを特徴とする芳香族又は非-芳香族の環を指す。
【００２９】
用語「ニトロ」は、技術分野で理解されており、−ＮＯ２を指し；用語「ハロゲン」は、技術分野で理解されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し；用語「スルフヒドリル」は、技術分野で理解されており、−ＳＨを指し；用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指し；及び、用語「スルホニル」は、技術分野で理解されており、−ＳＯ２を指す。「ハライド（halide）」は、前記ハロゲンの対応する陰イオンを表し、そして、「偽性ハライド（pseudohalide）」は、Cotton及びWilkinsonによる「Advanced Inorganic Chemistry（上級無機化学）」の５６０に定義が記されている。
【００３０】
用語「アミン」、「アミノ」、及び「アンモニウム」は、技術分野で理解されており、非置換型及び置換型アミンの両方、例えば、以下の一般式で表されてよい成分である：
ここで、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、又は、窒素原子とＲ５０及びＲ５１のまとまり（該まとまりは該窒素と結合している）は、４〜８原子を有するヘテロ環を前記環構造上に形成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環若しくは多環を示し；並びに、ｍはゼロ若しくは１〜８の範囲にある整数である。他の実施形態においては、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意的にＲ５２）の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を示す。それゆえ、用語「アルキルアミン」は、上に規定したように、それと結合した置換型又は非置換型のアルキルを有するアミン基を含む（すなわち、少なくとも一つのＲ５０及びＲ５１はアルキル基である）。
【００３１】
用語「アシルアミノ」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよい成分を指す：
ここで、Ｒ５０は上のように規定され、且つ、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を示す（但しｍ及びＲ６１は上のように規定される）。
【００３２】
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよい成分を含む：
ここで、Ｒ５０及びＲ５１は上のように規定される。本発明における該アミドのある実施形態においては、不安定であり得るイミド類を含まないであろう。
【００３３】
用語「アルキルチオ」は、それと結合した硫黄基を有する、上のように規定されるアルキル基を指す。ある実施形態においては、「アルキルチオ」成分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の一つによって表される（但しｍ及びＲ６１は上のように規定される）。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、及びエチルチオ等を含む。
【００３４】
用語「カルボキシル」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を含む：
ここで、Ｘ５０は結合であるか又は酸素若しくは硫黄で表され、
並びに、Ｒ５５及びＲ５６は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１又は医薬的に許容し得る塩を示し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す（但しｍ及びＲ６１は上のように規定される）。Ｘ５０が酸素で且つＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、前記式は、「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素で且つＲ５５が上のように規定される場合、前記成分はカルボキシル基とするが、とりわけ、Ｒ５５が水素である場合、前記式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素で且つＲ５６が水素である場合、前記式は、「ギ酸」を表す。一般に、上記式の酸素原子がイオウにより置換された場合、該式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄で且つＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、前記式は、「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄で且つＲ５５が水素である場合、前記式は、「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄で且つＲ５６が水素である場合、前記式は、「チオールギ酸」を表す。一方、Ｘ５０が結合で且つＲ５５が水素でない場合、上記式は、「ケトン」を表す。Ｘ５０が結合で且つＲ５５が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」を表す。
【００３５】
用語「カルバモイル」は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ´を指す（ただし、Ｒ及びＲ´は、独立して、Ｈ、脂肪族基、アリール基、又はヘテロアリール基である）。
【００３６】
用語「オキソ」は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。
【００３７】
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、技術分野で理解されており、それと結合した酸素基を有する、上のように規定されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。「エーテル」は、酸素によって共有結合性に連結された二つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルならしめるアルキルの置換基は、アルコキシルであるか又はこれに類似し、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の１つによって表わすことができる（但しｍ及びＲ６１は上のように規定される）。
【００３８】
用語「スルホン酸」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を指す：
ここで、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００３９】
用語「硫酸」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を含む：
ここで、Ｒ５７は、上記のように規定される。
【００４０】
用語「スルホンアミド」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を含む：
ここで、Ｒ５０及びＲ５６は、上記のように規定される。
【００４１】
用語「スルファモイル」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を指す：
ここで、Ｒ５０及びＲ５１は、上記のように規定される。
【００４２】
用語「スルホニル」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を指す：
ここで、Ｒ５８は以下のうちの一つである：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール。
【００４３】
用語「スルホキシド」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を指す：
ここで、Ｒ５８は、上記のように規定される。
【００４４】
用語「ホスホリル」は、技術分野で理解されており、一般に以下の式で表されてよい：
ここで、Ｑ５０は、Ｓ又はＯであり、且つ、Ｒ５９は、水素、低級アルキル又はアリールを表す。例えば、アルキルが置換されるのに使用される場合、前記ホスホリルアルキルの前記ホスホリル基は、以下の一般式で表され得る：
ここで、Ｑ５０及びＲ５９は、各々独立して、上のように規定され、且つ、Ｑ５１は、Ｏ、Ｓ又はＮを表す。Ｑ５０がＳである場合、前記ホスホリル成分は「ホスホロチオ酸」である。
【００４５】
用語「ホスホラミダイト」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよい：
ここで、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９ は、上のように規定される。
【００４６】
用語「ホスホナミダイト」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよい：
ここで、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は、上のように規定され、且つ、Ｒ６０は低級アルキル又はアリールを表す。
【００４７】
例えば、アミノアルケニル類、アミノアルキニル類、アミドアルケニル類、アミドアルキニル類、イミノアルケニル類、イミノアルキニル類、チオアルケニル類、チオアルキニル類、カルボニル置換アルケニル類又はアルキニル類を作成するために、アルケニル及びアルキニル基に、アナログ置換がなされ得る。
【００４８】
各表現、例えば、アルキル、ｍ、及びｎについての定義は、任意の構造において一度以上現れる場合、該同一構造上の他のところの該定義と独立であることを意図している。
【００４９】
用語「セレノアルキル」は、技術分野で理解されており、置換されたセレノ基を有するアルキル基（該アルキル基と該セレノ基は結合している）を指す。前記アルキル上で置換され得る典型的な「セレノエーテル類」は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、及び−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、ｍの一つから選択され、且つ、Ｒ６１は上のように規定される。
【００５０】
用語トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルは、技術分野で理解されており、各々、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。用語トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートは、技術分野で理解されており、各々、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、及びノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基、並びに、該基を含む分子を指す。
【００５１】
前記略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、及びＭｓは、各々、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、及びメタンスルホニルを表す。有機的化分野の当業者に用いられる、より包括的な略語のリストは、the Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号にある；このリストは典型的には、略語標準リストと名付けられた表中に表されている。
【００５２】
本発明の組成物中に含まれるある化合物は、特に、幾何学的又は立体異性な型で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内にある限りにおいて、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらのその他の混合物を含む、全てのそのような化合物を、意図している。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基中に存在していてもよい。全てのそのような異性体、並びに、それらの混合物が、本発明中に、含まれることが意図されている。
【００５３】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましいのであれば、不斉合成により、又はキラルな補助での誘導により、調製され得る（但し、得られたジアステレオ異性混合物が分離され、及び該純粋な所望の鏡像異性体を提供するために該補助基が切断される）。或いは、前記分子が、アミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含む場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学活性のある酸又は塩基で形成され、該ジアステレオマーの分別が当業者に周知された分別再結晶又はクロマトグラフィー手法によりなされ、そして、それから該純粋な鏡像異性体の回収が続く。同様に、ラセミ混合物中の特定の鏡像異性体は、当業者既知のキラルクロマトグラフィー法によりその鏡像異性体から分離され得る。
【００５４】
「置換」又は「で置換された」は、該置換された原子及び該置換基の許容される原子価と一致し、且つ、該置換が安定な化合物（例えば、該化合物は、再編成、環化、除去、又は他の反応などにより自然に形質転換しない）であるという暗黙の但し書きを含むと理解されるであろう。
【００５５】
用語「置換された」はまた、有機化合物の全ての許容可能な置換基を意図する。広い態様において、前記許容可能な置換基には、有機化合物の、非環式及び環式、分枝及び分岐していない、炭素環式及び複素環式、芳香族の及び非芳香族の置換基を含む。実例となる置換基には、例えば、上のように記述されたものを含む。前記許容可能な置換基は、１以上であって、且つ、適切な有機化合物と同一か又は異なっていてよい。本発明の目的のためには、窒素のような前記ヘテロ原子が、水素置換基及び／又は本書に記載された有機化合物の任意の許容可能な置換基（但し、前記ヘテロ原子の前記原子価を満たす）を有し得る。本発明は、どんな形にせよ、有機化合物の前記許容可能な置換基によって制限されることは意図していない。
【００５６】
「保護基」なる前記言い回しは、本書では、非所望の化学的形質転換から潜在的な反応性官能基を保護する、一時的置換基を意味するものとして使用する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びに、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタール（各々）を含む。保護基化学の分野については、レビューがなされている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第二版； Wiley：ニューヨーク、1991）。本発明の化合物の保護された形状は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５７】
本発明のために、前記化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン）、化学と物理学のハンドブック、６７版、1986-87、内表紙、に従って同定する。
【００５８】
言い回し「遺伝子の異常な改変又は変異」は、遺伝的破壊（例えば、遺伝子に対するヌクレオチドの欠失、置換若しくは添加、並びに、該遺伝子の全体の染色体の再編成及び／又は該遺伝子の異常なメチル化）のようなものを指す。同様に、遺伝子の異常発現とは、同様の条件下での正常細胞における転写と比較して異常なレベルの転写、並びに、該遺伝子から転写されたｍＲＮＡの非野生型スプライシングを指す。
【００５９】
「基底細胞腫（Basal cell carcinomas）」は、結節状-潰瘍性、表在性、色素性、モルヘア様、繊維上皮腫（fibroepithelioma）、及び母斑性基底細胞癌症候群（nevoid syndrome）のような、種々の臨床的及び組織学的な形状で存在する。基底細胞腫は、ヒトで見られる最も一般的な皮膚の新生物である。非-黒色腫皮膚癌の新しい症例の大部分は、このカテゴリーにあてはまる。
【００６０】
前記用語「癌腫」とは、周囲組織を浸潤し且つ転移が生じる傾向のある上皮細胞を構成する悪性新増殖（malignant new growth）を指す。典型的な癌腫には以下を含む： 「基底細胞腫」（すなわち、めったに転移性とはならないが、局所性浸潤及び破壊の可能性を有する皮膚の上皮性腫瘍）；「扁平上皮癌」（すなわち、扁平上皮から生じ且つ立方（cuboid）細胞を有する癌腫を指す）；「癌肉腫」（すなわち、癌性及び肉腫様の組織を構成する悪性腫瘍を含む）；「アデノ嚢胞性癌腫（adenocystic carcinoma）」（すなわち、乳房及び唾液腺、並びに気道の粘膜腺において生じる、小上皮細胞の巣又はコードによって分離又は囲まれた、硝子質のシリンダー若しくはバンド又は粘液性間質によって特徴付けられる癌腫）；「類表皮癌」（すなわち、表皮と同じように分化する傾向（表皮は有棘細胞を形成し角化が起こる傾向にある）がある癌性細胞を指す）；「上咽頭癌」（すなわち、鼻部の後のスペースにある上皮性裏打ち内に生じる悪性腫瘍を指す）；及び、「腎細胞癌」（すなわち、異なる配列で尿細管細胞を構成する腎臓実質の癌腫に属する）。
【００６１】
その他の癌性上皮性増殖は、「乳頭腫」（すなわち、上皮に由来し且つ原因物質としてのパピローマウイルスを有する良性腫瘍を指す）；及び、「epidermoidomas」（すなわち、神経溝の閉鎖時に外胚葉性エレメントの包含によって形成される大脳又は髄膜の腫瘍を指す）である。
【００６２】
用語「ED50」は、その最大反応又は効果の５０％を生成する薬用量を意味する。
【００６３】
本治療方法についての対象化合物の「効果的な量」とは、治療されるべき前記疾患に対し、臨床的に許容し得る基準に従って、変化（例えば、細胞増殖率及び／又は細胞の生存率における変化）を引き起こす所望の投与計画の一部として適用される場合の、調製物中における前記拮抗物質の量を指す。
【００６４】
前記用語「上皮（epithelia）」、「上皮性（epithelial）」、及び「上皮ないし皮覆組織（epithelium）」とは、腺及びその他の構造（例えば、角膜の、食道の、上皮性、及び毛包の上皮細胞に由来する）を含む、内部及び外部体表（皮膚の、粘膜の、及び漿液の）の細胞性被覆を指す。その他の典型的な上皮性組織には、嗅上皮（すなわち、鼻腔の嗅覚領域を裏打ちする偽重層上皮であり、嗅覚の受容体を含む）；腺性上皮（すなわち、分泌細胞を構成する上皮である）；扁平上皮（すなわち、平板化したプレート様細胞を構成する上皮を指す）が含まれる。前記用語上皮はまた、収縮及び膨張のために大きな機械的変化を受ける裏打ち凹窩器官（lining hollow organs）（例えば、重層化された扁平上皮と円柱上皮との間の遷移を表わす組織）において特徴的に見出されるような移行上皮を含み得る。
【００６５】
細胞の前記「増殖状態」とは、前記細胞の増殖率、及び／又は、前記細胞の分化状態を指す。「変化した増殖状態」とは、異常な速度の増殖によって特徴付けられる増殖状態（例えば、正常細胞と比較して増殖が増加した又は減少した速度を示す細胞）を指す。
【００６６】
用語「ヘッジホッグ経路拮抗物質」とは、前記ヘッジホッグ経路の機能を抑制（例えば、正常細胞において前記細胞とヘッジホッグとの接触により誘導される標的遺伝子（Ｇｌｉｌ及びＰｔｃ遺伝子）の転写抑制）する薬剤を指す。smoothened依存的経路を変化させることに加え、ある実施形態においては、本発明の前記ヘッジホッグ経路拮抗物質は、Ｐｔｃ機能欠失型、smoothened機能獲得型、及び／又はヘッジホッグ機能獲得型を克服するために使用され得る。前記用語「機能欠失型」、及び「機能獲得型」とは、適切には、遺伝子（例えばＰｔｃ遺伝子、ヘッジホッグ遺伝子又はsmoothened遺伝子）の異常な修飾又は変異、或いは、そのような遺伝子の発現量の減少又は増加を指すものであって、その結果、例えば、ヘッジホッグ経路の異常な活性化又はＳｍｏ機能の類似した欠損のような、ヘッジホッグタンパク質と細胞を接触させるのに似た表現型がもたらされる。前記変異は、前記Ｐｔｃ又はＳｍｏ遺伝子産物が、Ｇｌｉ／Ｃｉタンパク質（例えば、Ｇｌｉｌ、Ｇｌｉ２及びＧｌｉ３）の活性レベルを制御する能力の減少を含んでもよい。
【００６７】
本書で使用する場合、「不死化細胞」とは、化学的及び／又は組換え的手法を介して、無限数の分裂を通じて増殖する能力を有する細胞へと、改変された細胞を意味する。
【００６８】
前記用語「ＬＤ５０」とは、被検対象の50%において致死に至る薬剤の用量を意味する。
【００６９】
本方法によって治療されるべき「患者」又は「対象」とは、ヒト又は非ヒト動物の何れかであり得る。
【００７０】
「医薬的に許容し得る」なる語句が本書において使用される場合、医薬的に許容し得る化合物、物質、組成物、及び／又は剤形が、正常な医学的判断の範囲内で、合理的な利点／リスク比と釣り合って、過剰の毒性、刺激作用、アレルギー応答、又はその他の問題若しくは合併症無しに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しているものを指す。
【００７１】
「医薬的に許容し得る担体」なる語句が本書において使用される場合、一つの器官、又は体の一部分から、別の器官、又は体の一部分へと、前記対象化合物を運搬又は輸送するのに関わる、液体又は固体の賦形剤、希釈液、賦形剤、製造援助（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウム又はステアリン酸亜鉛、又は立体酸）、又は物質をカプセル化する溶媒のような、医薬的に許容し得る物質、組成物又は媒体を意味する。各担体は、前記製剤の他の成分との適合性があり且つ前記患者に対し傷害性でないという意味において、「許容し得る」ものでなければならない。医薬的に許容し得る担体として供することが可能な物質の例には、以下を含む：（１）ラクトース、グルコース及びショ糖のような糖類；（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；（３）セルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロース酢酸塩のようなその誘導体；（４）粉末のトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）カカオバター及び坐薬ワックスのような賦形剤類；（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質‐自由水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）水素イオン指数緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物類；並びに（２２）その他の医薬製剤に使用される無毒の適合性物質。
【００７２】
用語「プロドラッグ」とは、生理的条件下において、本発明の治療上活性な薬剤へ変換される化合物を含む。プロドラッグを作製する一般的な方法は、目的分子を出現させるために生理的条件下において加水分解される選択された部分を含ませることである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性（又は他の生理的活性）によって変換される。
【００７３】
本明細書において、「増殖する」又は「増殖」とは、細胞が有糸分裂することをいう。
【００７４】
本出願を通じて、用語「増殖性皮膚疾患」とは、皮膚組織の望ましくない又は異常な増殖によって特徴付けられるあらゆる皮膚の病気／疾患である。これらの状態は、上皮細胞の増殖又は不完全な細胞分化によって特徴付けられ、例えば、Ｘ連鎖性魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、表皮溶解性角化症、脂漏性皮膚炎を含む。例えば、表皮異形成は表皮の不完全な分化の一形態である。他の例は、「表皮溶解」であり、これは自然発症的又は外傷部位の何れかにできる小胞及び水疱の形成を伴う皮膚の緩んだ状態を称する。
【００７５】
用語「治療的指標」とは、ＬＤ５０／ＥＤ５０として規定される薬剤の治療的指標をいう。
【００７６】
用語「形質転換細胞」とは、制御できない増殖状態へ自然発症的に変換された細胞をいう。すなわち、それらは培養器において無限の分裂回数を通じて増殖する能力を獲得する。形質転換細胞は、それらの増殖制御の欠損に関し、腫瘍性、未分化性及び／又は過形成性のような用語によって特徴付けられてもよい。
【００７７】
本明細書において、用語「対象」とは、治療、観察、及び／又は実験の目的となる動物、典型的には哺乳動物又はヒトをいう。この用語が化合物又は薬剤の投与と組み合わせて使用されるときは、当該対象は治療、観察及び／又はその化合物又は薬剤の投与の目的となる。本明細書において、「治療上有効量」なる語句は、本発明の化合物を含む化合物、材料又は組成物が少なくとも動物細胞の亜集団において何らかの医学的処置に適用可能な利益／危険割合において所望の治療効果を発揮するために有効な量をいう。
【００７８】
本明細書において、「非経口的な投与」及び「非経口的に投与する」なる語句は、経腸的及び局所的な投与以外の投与様式であって、通常は注射を意味し、非限定的に静脈内、筋肉内、動脈内、莢膜内、眼窩内、心筋内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、並びに胸骨内注射及び注入（輸液）を含む。
【００７９】
本明細書において、「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」及び「末梢投与する」なる語句は、ヘッジホッグ経路が媒介する疾患部位へ直接以外の方法で化合物、薬剤又はその他の材料を投与することを意味し、例えば、それは患者の系内に入り、代謝やその他の過程にさらされ、例えば、皮下投与である。
【００８０】
本明細書において、用語「糖」とは、１以上のピラノース又はフラノース環を含む天然の又は非天然の単糖、二糖、オリゴ糖をいう。この糖は、本発明のステロイド性アルカロイドにエーテル結合又はアルキル結合を介して共有結合していてもよい。ある実施形態において、この糖成分は、本発明のステロイド性アルカロイドに、糖環のアノマー中心で共有結合していてもよい。
【００８１】
本明細書において、用語「ジラジカル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基からなる一連の二価の基の何れかをいう。例えば、
は、アルキルジラジカルであり；
もまたアルキルジラジカルであり；
は、アラルキルジラジカルであり；そして
は、（アルキル）ヘテロアラルキルジラジカルである。典型的な例としては、一般構造（ＣＨ２）ｘのアルキレン（ｘは１〜６）、及び２〜６個の炭素原子及び１つ以上の二重結合又は三重結合を有する対応するアルケニレン及びアルキニレンリンカー；３〜８員環からなるシクロアルキレン基；並びに１つの開いた結合手がアリール基に、他の１つがアルキル部分にあるアラルキル基であって、例えば
及びその異性体を含む。
【００８２】
本発明の化合物
本発明は、合成及び半合成アナログ並びにそのようなアナログを含む医薬組成物を含む、シクロパミンのアナログ並びにそれらの単離された及び抽出された型を提供する。一つの実施形態においては、本発明は、式１の化合物によって表される化合物を提供する：
又は、その医薬的に許容し得る塩；
ここで、Ｒ１とＲ８の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、ニトリル、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ、但しＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はアラルキル；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ５及びＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
或いは、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成するか、又は、置換されていてもよい３〜８員環を形成する；又は
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまり及び／又はＲ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか、又は、１ｂ
（但し、ＺはＮＲ２１、Ｏ，又はＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成し；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、Ｗはジラジカル、且つｑは１、２、３、４、５、又は６）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ、アルキル，アラアルキル，ハライド，アミド、又はエステル；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ，及びＰから選択される０〜３のヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
Ｒ２５は、Ｈ、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。
【００８３】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が水素であることを特徴とする式１によって表される。
【００８４】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１が、水素、糖、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１であるか；或いは、前記Ｒ１及びＲ２はまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする式１によって表される。
【００８５】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００８６】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする式１によって表される。
【００８７】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、且つ、前記Ｒ２が水素であることを特徴とする式１によって表される。
【００８８】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、前記Ｒ２が水素であり；且つ、
前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００８９】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００９０】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成し、且つ、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００９１】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が−Ｃ（Ｏ）−を形成し；前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が−Ｃ（Ｏ）−を形成し；且つ、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか；若しくは、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００９２】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、且つ、前記Ｒ２が水素であり；前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００９３】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ８及びＲ９が水素であるか；或いは、前記Ｒ８及びＲ９のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする式１によって表される。
【００９４】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【００９５】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が水素であり；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【００９６】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが二重結合を形成し；前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【００９７】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記前記Ｒ１がヒドロキシルで且つ前記Ｒ２が水素であり；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【００９８】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、次式の化合物によって表される：
ここで、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｐ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
ｑは、１、２、３、４、５、又は６；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５；或いは、任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２５は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。
【００９９】
本発明は、とりわけ、以下より成る群によって表される化合物を提供する：
【０１００】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前述の化合物の何れかのうち、前記化合物が次式によって表されることを特徴とする：
【０１０１】
一つの実施形態においては、本発明は、以下の式２の化合物を提供する：
又は、その医薬的に許容し得る塩；
ここで、Ｒ１及びＲ８の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、ニトリル、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ（但し、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキル）；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハラリド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
各Ｒ５及びＲ１１は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
ここで、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成し、又は、３〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまり及び／又はＲ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか、又は、
（但し、ＺはＮＲ２１、Ｏ，又はＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成し；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、Ｗはジラジカルであり、且つ、ｑは１、２、３、４、５、又は６）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ、アルキル、アラアルキル、ハライド、アミド、又はエステル；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
Ｒ２５は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）；
ただし、前記式２の化合物は、少なくとも１つの式１ｂで表される基を有するものとする。
【０１０２】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が水素であることを特徴とする式１によって表される。
【０１０３】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１が、ヒドロキシル、糖、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１であるか； 或いは、前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０４】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０５】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０６】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、且つ、前記Ｒ２がＨであることを特徴とする式１によって表される。
【０１０７】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、前記Ｒ２が水素であり；且つ、
前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０８】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０９】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成し、且つ、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１１０】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；Ｒ４とＲ５がまとまって二重結合を形成し；且つ、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか；若しくは、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１１１】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、且つ、前記Ｒ２が水素であり；前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１１２】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ８及びＲ９が水素であるか；或いは、前記Ｒ８及びＲ９がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする式１によって表される。
【０１１３】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【０１１４】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が水素であり；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【０１１５】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが二重結合を形成し；前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【０１１６】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記前記Ｒ１がヒドロキシルで且つ前記Ｒ２が水素であり；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【０１１７】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、次式の化合物によって表される：
ここで、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｐ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
ｑは、１、２、３、４、５、又は６；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５；或いは、任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２５は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。
【０１１８】
本発明は、とりわけ、以下より成る群によって表される化合物を提供する：
【０１１９】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前述の化合物の何れかのうち、前記化合物が次式によって表されることを特徴とする：
【０１２０】
ある実施形態においては、本発明は、任意の１以上の前述の化合物、及び医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１２１】
ステロイド性アルカロイド化合物の合成
本発明の前記シクロプロピルステロイド性アルカロイド誘導体は、天然産物として単離された（若しくは合成された）ステロイド性アルカロイド又はこれらの化合物のＮ−保護型から、直接的に調製し得る。好適な窒素保護基には、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、トリフルオロ酢酸、トシル、Ｃｂｚ、シアン化エチル、及びＢｎを含むがこれらに限定されない。
【０１２２】
種々のシクロプロパン化剤を、前記ステロイド性アルカロイドをシクロプロパン化するために使用し得る。カルベノイドとして呼称される反応性種を含む１，１−ハロアルキルメタル複合体は、一般に、オレフィン類のシクロプロパン化に使用される。これらの試薬は、典型的には、ジヨードアルカン又はジアゾアルカン、及び、Ｅｔ２Ｚｎ、ｉＢｕ３Ａｌ、サマリウム、銅、ロジウム、又はパラジウムのような金属又は有機金属種、を用いて作成される。ある実施形態において、Ｅｔ２Ｚｎ及びジヨードメタンが、前記シクロプロパン化に作用させるために使用される。ＣＨ２又はＣＨ−アルキル又はＣＨ−アリール基を付加するカルボニルと抱合したオレフィンと反応するイオウイリド、並びに、ジアゾメタン及びジアゾ酢酸エチルのようなジアゾアルキル及びα−ジアゾ−カルボニル化合物の金属触媒分解を利用するような、その他の既知のシクロプロパン化法をも、利用し得る：これらの方法は容易にアルキル、アリール、アルコキシカルボニル（ＣＯＯＲ）、又はアシル置換基を有するシクロプロパン類を提供する。例えば、銅又はパラジウムのような金属触媒を含む有機溶剤中でのオレフィン化合物へのジアゾプロピオン酸エチル（ＥｔＯ２Ｃ−Ｃ（Ｎ２）−Ｍｅ）の添加は、式１ｂ（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）２であり、ここで、一つのＲ２３はＭｅであり且つその他のＲ２３はＣＯＯＥｔである）で表わされる基を含有するシクロプロパンの形成を、もたらす。
【０１２３】
シクロプロパン化剤を注意深く選択することによって、１つ以上のオレフィンによるステロイド性アルカロイドのシクロプロパン化における部位選択性を達成することができる。例えば、ジヨードメタン及びＥｔ２Ｚｎがある条件下においてジェルビンをシクロプロパン化するために用いられたとき、より電子に富むオレフィンのみが反応するであろう。
【０１２４】
シクロプロパン化のジアステレオ選択性は、多くの方法で制御することができる。例えば、シクロプロパン化反応温度を低下させると、より高いジアステレオ選択性に導かれる。或いは、キラルなシクロプロパン化剤を用いるとステロイド性アルカロイドのジアステレオ面の夫々を識別することができる。シクロプロパン化の面選択性は基質指向性反応（すなわち、Ｅｔ２Ｚｎ／ＣＨ２Ｉ２を用いたアリルアルコールのシクロプロパン化）を用いることによっても達成することができる。
【０１２５】
シクロプロパン化反応は、非プロトン性の溶媒、好ましくはその中では反応成分が実質的に可溶性である溶媒の中で行なってもよい。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンテン等の脂肪族又は奉公族炭化水素溶媒；酢酸エチル、アセトン、及び２−ブタノンのようなエステル及びケトン；アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒；又はこれら２又はそれ以上の組み合わせを含む。１つの好ましい実施形態において、ジクロロメタンは、ジアルキル亜鉛及びジヨードメタンを用いたときのシクロプロパン化のために用いられる溶媒である。
【０１２６】
シクロプロパン化されたステロイド性アルカロイド核の合成に続いて、当該技術分野において公知の種々の官能化反応を用いて当該化合物は誘導体化されうる。代表的な例としては、アルケニルハライド又はアリールハライドへの白金結合反応、酸化、還元、吸核試薬による反応、吸電子性試薬による反応、ペリ環状反応、保護基の設置、保護基の脱離等を含む。
【０１２７】
ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下において、本発明のシクロプロピルシクロプロパンアナログはヘテロな見慣れない転移及び環の拡張を経て、Ｄ環が炭素１個だけ拡張された新規なシクロパミンアナログを与える。このシクロプロピル環は置換されていてもいなくてもよい。シクロプロピル環が置換されている場合、シクロプロパンのメチレンに結合する基は、転移及び環の拡張後にＤ環に設置されるであろう。適切な酸としてはＺｎＩ２、ＢＦ３、メタンスルホン酸、ジアリールオキシリン酸、及び塩酸を含むがこれらに限定されない。本発明の１つの好ましい実施形態において、ルイス酸はＢＦ３である。これらに類似するアナログは、当該技術分野において公知の種々の官能化反応を用いてさらに官能基化することができる。代表的な例としては、アルケニルハライド又はアリールハライドへの白金結合反応、酸化、還元、吸核試薬による反応、吸電子性試薬による反応、ペリ環状反応、保護基の設置、保護基の脱離等を含む。
【０１２８】
本発明の方法
本発明はさらに、過増殖性障害すなわち癌並びにその他のヘッジホッグ経路仲介障害又は状態について、１以上の症状を治療、寛解、又は、その重症度を減弱する方法を提供する。
【０１２９】
ヘッジホッグ経路拮抗物質は、現在、その状態又は障害に対してヘッジホッグ経路活性の１以上の態様を抑制することによって治療効果が獲得され得るような多くの臨床状態において、探索されている。最初の焦点は癌に向けられたが、研究者らは、前記ヘッジホッグ経路の低分子抑制が乾癬の症状を寛解することを発見した（Tas, et al., 2004 Dermatology 209: 126-131、 公開された米国特許出願２００４００７２９１３（参照により本書に組み込む））。乾癬は、皮膚におけるもの及び体の他の部分におけるものと変化があるが、典型的には紅斑性丘疹及び銀色のかさぶたのプラークを通常含む皮膚病変によって特徴づけられる、非常に一般的な慢性の皮膚障害である。乾癬は、現在、自己免疫疾患であると考えられているが、その病因学はまだ十分に理解されていない。ある研究においては、乾癬病変へのシクロパミンの局所的適用は、病変の完全な又は部分的な退行と共に炎症細胞の減少をもたらした（Tas et al.、上掲）。
【０１３０】
本発明の前記ヘッジホッグ経路拮抗物質は、単一の薬剤として投与される場合に、又は、１以上の他の抗-乾癬剤（すなわち、副腎皮質ステロイド類、タール、カルシポトリエン、タザロテン、カルシニュリン阻害薬、紫外線照射、メトトレキセート、レチノイド類、シクロスポリン、免疫調節薬類、エタネルセプト、アレファセプト、エファリツマブ、及びインフリキシマブを含むがこれらに限定されない）と組み合わせて投与される場合に、乾癬を治療又は予防するのに使用し得る。
【０１３１】
多くの腫瘍及び増殖性状態が、前記ヘッジホッグ経路に依存することが示されてきた。そのような細胞の前記増殖及び生存は、本発明の前記化合物での治療により、影響され得る。例えば、前記ヘッジホッグ経路活性の低分子抑制は、基底細胞腫の前記増殖（Williams, et al., 2003 PNAS 100: 4616-21）、髄芽腫（Berman et al., 2002 Science 297: 1559-61）、膵癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51）、消化器癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51, published PCT application WO 05/013800）、食道癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51）、肺癌（Watkins et al., 2003. Nature 422: 313-7）、及び、前立腺癌（Karhadkar et al., 2004. Nature 431: 707-12）を抑制することが示されている。
【０１３２】
さらに加えて、多くの型の癌で、前記ヘッジホッグ経路の制御されていない活性化があることが示されている：例えば、乳癌（Kubo et al., 2004. Cancer Research 64: 6071-4）、肝細胞癌（Patil et al., 2005. 96th Annual AACR conference, abstract #2942 Sicklick et al., 2005. ASCO annual meeting, abstract #9610）、造血器腫瘍（Watkins and Matsui, unpublished results)、基底癌腫（basal carcinoma）（Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10:757-762 Xie et al., 1998 Nature 391: 90-92)、髄芽腫（Pietsch et al., 1997. Cancer Res. 57: 2085-88）、及び胃癌（Ma et al., 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 (Epub)）。
【０１３３】
本発明の化合物及び組成物の投与により治療され得る癌又は新生物疾患並びに関連する障害には、以下を含むがこれらに限定されるものではない：副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳／中枢神経系腫瘍、乳癌、頸部癌、非-ホジキンリンパ腫、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼の癌、胆嚢癌、消化管のカルチノイド腫瘍、消化管の間質性腫瘍、妊娠性栄養膜の疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭の癌、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、小児性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非-ホジキン型リンパ腫、雄性乳房癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び鼻傍の癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、黒色腫皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びに、ウィルムス腫瘍。
【０１３４】
本発明の前記方法及び組成物は、ヒトの癌（例えば、基底細胞腫及びその他の、皮膚のような上皮性組織の腫瘍）の治療において、使用し得る。さらに、本発明の化合物は、治療の必要のある対象に治療上有効量の少なくとも１以上の本発明の前記化合物を単剤として又は他の抗癌剤と組み合わせて投与によって、基底細胞腫、膵癌、前立腺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、消化器癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、肝細胞性癌、又は髄芽腫の治療の一部として使用し得る。
【０１３５】
本発明の前記方法及び組成物は、中枢神経系などに生じうるような、新生物の又は過形成性形質転換の治療において、使用し得る。例えば、本発明の前記方法及び組成物は、そのような形質転換細胞がポスト有糸分裂性又はアポトーシス性になるようにするのに、使用し得る。それゆえ、本方法は、例えば、悪性神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経外胚葉性腫瘍、及び上衣細胞腫、のための治療の一部として使用し得る。
【０１３６】
一つの実施形態において、本方法は、悪性髄芽細胞腫及びその他の原発性中枢神経系悪性神経外胚葉性腫瘍のための治療管理の一部として、使用し得る。
【０１３７】
ある実施形態においては、本発明は、治療の必要のある対象に治療上有効量の上述の化合物の任意の１以上を投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【０１３８】
ある実施形態においては、本発明は、治療の必要のある対象に治療上有効量の上述の化合物の任意の１以上を投与することを含む、癌の治療方法に関する（但し、該癌は、頭部、首、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、傍神経節腫、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓及び胆管、骨、腸、大腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、リンパ系、血液、骨髄、中枢神経系、又は脳である）。
【０１３９】
ある実施形態においては、本発明は、治療の必要のある対象に、前記化合物の何れか１以上の治療上有効量の化合物を投与することを含む癌を治療する方法に関し、前記癌は、基底細胞癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、胃癌、食道性癌、胆道癌、大腸癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、肝細胞性又は髄芽腫である。
【０１４０】
ある実施形態においては、本発明は前記方法に関するものであって、前記化合物は放射線療法又はその他の抗癌化学療法剤と組み合わせて使用される。
【０１４１】
ある実施形態においては、本発明は前記何れかの方法に関するものであって、前記化合物が癌に局所的に、又は患者に全身に投与される。
【０１４２】
ある実施形態においては、本発明は前記何れかの方法に関するものであって、前記化合物の投与様式が、吸入、経口、静脈内、舌下、眼球の、経皮性、経直腸の、経膣の、局所的、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、経口腔、又は経鼻である。
【０１４３】
ある実施形態においては、本発明は前記何れかの方法に関するものであって、前記投与様式が経口、静脈内又は局所的である。
【０１４４】
ある実施形態においては、本発明は、スムースンドを発現する細胞と、有効量の何れか１以上の前記化合物とを接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグ経路を拮抗（アンタゴナイズ）する方法に関する。
【０１４５】
ある実施形態においては、本発明は、スムースンドを発現する細胞と、有効量の何れか１以上の前記化合物とを接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグ経路を拮抗（アンタゴナイズ）する方法に関し、前記スムースンドを発現する細胞は前記化合物とインビトロにおいて接触される。
【０１４６】
ある実施形態においては、本発明は、スムースンドを発現する細胞と、有効量の何れか１以上の前記化合物とを接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグ経路を拮抗（アンタゴナイズ）する方法に関し、前記スムースンドを発現する細胞は前記化合物とインビボ（個体内）において接触される。
【０１４７】
ある実施形態においては、本発明は、スムースンドを発現する細胞と、有効量の何れか１以上の前記化合物とを接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグ経路を拮抗（アンタゴナイズ）する方法に関し、前記Ｓｍｏを発現する細胞は患者の体内にある。
【０１４８】
ある実施形態においては、本発明は、治療の必要のある対象に治療上有効量の何れか１以上の前記化合物を投与することを含む、対象の乾癬を治療又は予防する方法に関する。
【０１４９】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物の投与様式が局所的である、前記乾癬を治療又は予防する方法に関する。
【０１５０】
ある実施形態においては、本発明の１以上の化合物は、１以上の抗乾癬薬と組み合わせて乾癬を治療又は予防するために使用され、当該抗乾癬薬は、副腎皮質ステロイド、タール、カルシポトリエン、タザロテン、カルシニューリン阻害剤、紫外線照射、メソトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、免疫調節薬、エタネルセプト、アレファセプト、エファリツマブ及びインフリキシマブを含むがこれらに限定されない。
【０１５１】
化学療法又は放射線療法との組み合わせにおける癌の治療
ある実施形態において、本発明の１以上の化合物が、以下から成る群を含むがこれらに限定されることのない１以上の抗癌性、化学療法剤と組み合わせて、癌又は新生物疾患を治療又は予防するのに使用される：ゲムシタビン、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメサゾン、シタラビン、カンパセシン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセル。好ましい実施形態においては、本発明の１以上の化合物が、以下から成る群を含むがこれらに限定されることのない１以上の化学療法性剤又はその他の抗癌剤と組み合わせて、癌又は新生物疾患を治療又は予防するのに使用される：照射（例えばγ線照射）、ナイトロジェンマスタード類（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホン酸塩類（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン類（例えば、ダカルバジン及びテモゾロミド）、白金含有化合物類（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、タキソイド類（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、エピポドフィリン類（例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、クリスナトール（Crisnatol）、及びマイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤類、ＤＨＦＲ阻害剤類（例えば、メトトレキサート及びトリメトレキセート）、ＩＭＰ脱水素酵素阻害剤類（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤類（例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体類（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド（Ratitrexed）、及びカペシタビン）、シトシン類似体類（例えば、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン）、プリン類似体類（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、抗エストロゲン薬類（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びメゲストロール）、ＬＨＲＨ刺激薬類（例えば、ゴスクルクリン（goscrclin）及びリュープロリド酢酸塩）、抗アンドロゲン類（例えば、フルタミド及びビカルタミド）、ビタミンＤ３類似体類（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、及びＫＨ１０６０）、光線動力学療法剤類（例えば、ベルテポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシ−ヒポクレリンＡ（Demethoxy-hypocrellin A）（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、サイトカイン類（例えば、インターフェロンα、インターフェロンγ、及び腫瘍壊死因子）、イソプレニル化阻害剤類（例えば、ロバスタチン）、ドパミン作動性神経毒類（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウム イオン）、細胞周期阻害剤類（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン類（例えば、アクチノマイシンＤ及びダクチノマイシン）、ブレオマイシン類（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、及びペプロマイシン）、アントラサイクリン類（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、及びミトキサントロン）、多剤耐性阻害剤類（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰ分解酵素阻害剤類（例えば、タプシガルジン）、抗体類（例えば、アバスチン（Avastin）、エルビタックス（Erbitux）、リツキサン（Rituxan）、及びベクサー（Bexxar））、副腎皮質ステロイド類（例えば、プレドニロン（prednilone）、プレジソン（predisone）、など）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ（Sorafenib）、及びスチニブ（Sutinib）。
【０１５２】
前記化学療法剤及び／又は放射線療法は、当該技術分野において公知の治療プロトコルに従って投与することができる。化学療法剤の投与及び／又は放射線療法は、治療される疾患、及び当該化学療法剤及び／又は放射線療法がその疾患に及ぼす既知の効果に依存して異なりうることは当業者にとって自明であろう。また、熟練した臨床家の知識に従えば、治療プロトコル（例えば、投与量及び投与時間）は、投与された治療薬（即ち、抗腫瘍剤又は照射）の患者に対する観察された効果、並びに投与された治療薬に対する疾患の観察された応答及び副作用に鑑みて変更することができる。
【０１５３】
また、一般的に、本発明の化合物及び化学療法剤は、同一の医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理化学的特徴のために、異なる経路で投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、良好な血中レベルを達成し維持するために静脈内に投与されてもよく、一方で、化学療法剤は経口投与されてもよい。投与様式の決定及び可能であれば同一の医薬組成物で投与することの得策は、熟練した臨床家の知識の十分範囲内である。最初の投与は従来技術において確立されたプロトコルに従って行なうことができ、その後、観察される効果に基づいて、投与量、投与様式、投与時間を熟練した臨床家により修正することができる。
【０１５４】
化学療法剤又は照射の特別な選択は、医師の診断及び患者の状態の判断及び適切な治療プロトコルに依存するであろう。
【０１５５】
本発明の化合物、並びに化学療法剤及び／又は放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態、本発明の化合物と組み合わせて投与される化学療法剤及び／又は照射の現実の選択に依存して、同時に（例えば、同時に、実質的に同時に又は同一の治療プロトコル範囲内で）、又は経時的に投与されてもよい。
【０１５６】
もし、本発明の化合物、並びに化学療法剤及び／又は放射線が同時に又は実質的に同時に投与されない場合は、本発明の化合物、並びに化学療法剤及び／又は放射線の投与の最適順序は、異なる腫瘍ごとに異なってもよい。従って、ある状況においては本発明の化合物が最初に投与され、化学療法剤の投与及び／又は照射がこれに続いて行われ；そして他の状況においては、化学療法剤の投与及び／又は照射が最初に行なわれ、続いて本発明の化合物が投与されてもよい。この交互の投与は単一の治療プロトコル内で繰り返されてもよい。投与の順序の決定、並びに１つの治療プロトコルの間でそれぞれの治療剤の投与の繰り返し数は、治療される疾患及び患者の状態を評価した熟練した医師の知識内に十分ある。例えば、化学療法剤及び／又は放射線が最初に投与され、特にそれが細胞障害性薬剤であるとき、そして有利であると判断された場合に化学療法剤の投与及び／又は照射等に続く本発明の化合物の投与で治療プロトコルが完了するまで治療を継続してもよい。
【０１５７】
このように、経験や知識に従って、開業医は、治療が進行する際に個別の患者の要求に従って治療の構成成分（治療薬、即ち、本発明の化合物、化学療法剤又は放射線）の投与に対するそれぞれのプロトコルを、修正することができる。
【０１５８】
医薬組成物
他の実施形態において、本発明は１以上の医薬的に許容しうる担体（添加剤）及び／又は希釈剤と共に処方された、治療上有効量の１以上の上述の化合物（式１及び２）を含む医薬的に許容可能な組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、以下の形態に適合させた物を含む固体状又は液体状で投与用に特別に処方されてもよい：（１）経口投与、例えば、水薬（水溶液若しくは非水溶液又は懸濁物）、錠剤、例えば口内、舌下及び全身吸収を指向するもの、ボーラス（巨丸剤）、粉末、顆粒、舌へ適用するためのペースト；（２）非経口投与、例えば、滅菌した溶液若しくは懸濁液、又は徐放製剤のような皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外への注射；（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏、又は徐放性パッチ若しくは皮膚へ適用されるスプレイのような；（４）経膣的又は経直腸の、例えば、ペッサリー、クリーム又は泡のような；（５）舌下；（６）眼球の；（７）経皮性；（８）肺の；又は（９）経鼻。すでに説明したように、ある実施形態において本発明の化合物は、アミノ基又はアルキルアミノ基のような塩基性の官能基を含むことができ、それ故、医薬的に許容可能な酸と医薬的に許容可能な塩を形成することができる。これに関して、用語「医薬的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、投与溶媒中又は剤形の製造工程中のその場で調製することができ、或いは遊離の塩基型の精製された本発明の化合物と、適切な有機酸又は無機酸とを別個に反応させ、このようにして形成された塩を後続の精製工程中に単離して調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等を含む（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
【０１５９】
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性の有機又は無機酸からの当該化合物の通常の無毒の塩、又は四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から由来するもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等のような有機酸から調製される塩である。
【０１６０】
他の場合において、本発明の化合物は１以上の酸性の官能基を含むことができ、それ故、医薬的に許容可能な塩基と医薬的に許容可能な塩を形成することができる。これらの例において、用語「医薬的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機塩基及び有機塩基付加塩をいう。これらの塩は、投与溶媒中又は剤形の製造工程中のその場で調製することができ、或いは遊離の酸型の精製された本発明の化合物と、医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩のような適切な塩基と、アンモニアと、又は医薬的に許容可能な有機一級アミン、二級アミン若しくは三級アミンとを別個に反応させて調製することができる。塩基付加塩の生成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む（例えば、上述のBerge et al.,参照）。
【０１６１】
湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムのような乳化剤及び潤滑剤、及び着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、着香剤、保存剤、及び抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
【０１６２】
医薬的に許容可能な抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤；（２）アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α―トコフェロール等の油性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤を含む。
【０１６３】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体及び任意に１以上の付属成分とを会合させる工程を含む。一般的に、当該製剤は、本発明の化合物と液体の担体若しくは微細に分割された固体の担体又はその両方とを均一に且つ緊密に会合させ、その後、必要に応じ製品を形作る。
【０１６４】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物と、１以上の医薬的に許容可能な滅菌された等張性の水性又は非水性の溶液、分散物、懸濁液又は乳化液か、或いは、使用直前に滅菌注射溶液又は分散液中へ再構成可能な滅菌粉末であって、糖類、アルコール類、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤、当該製剤を目的とする受容者の血液と等張にする溶質、又は懸濁又は肥濃化剤と、を含む。
【０１６５】
本発明の医薬組成物に使用することのできる水性又は非水性担体の適切な例としては、水、エタノール、ポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適当な混合物、オリーブオイルなどの野菜油、並びにオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆材の使用、分散物の場合に要求される粒子サイズを維持すること、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１６６】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含んでもよい。本発明の化合物に対する微生物の作用を抑止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含むことで確保される。糖類、食塩等の等張化剤を組成物に含ませることもまた望ましい。さらに、注射用医薬型の延長された吸収は、モノステアリン酸アルブミンやゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を含ませることによって達成される。
【０１６７】
ある場合には、薬剤の効果を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成されるかもしれない。薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、それはまた結晶の大きさや結晶型に依存する。或いは、非経口的に投与される薬剤型の遅延吸収は、当該薬剤を油性溶媒に溶解又は懸濁することによって達成される。
【０１６８】
注射可能な持効性製剤は、本発明の化合物のミクロ被包物基質をポリ乳酸―ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に形成することによってなされる。薬剤とポリマーとの割合、及び用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬剤の放出速度が制御される。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。持効性注射製剤は、生体組織に適合するリポソーム又はミクロ乳化物中に薬剤を封入することによって調製されてもよい。
【０１６９】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、ピル（丸薬）、錠剤、トローチ剤（通常、ショ糖やアカシア又はトラガカントなどの香味料基剤を用いる）、粉末、顆粒、又は水性又は非水性液体に溶液又は懸濁液のような、又は水中油型又は油中水型液体乳化物、又はエリキシル剤のような、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤を用いる）のような、及び／又は洗口剤等の形態であっても良く、それぞれ本発明化合物の所定量を活性成分として含む。本発明の化合物はまた、大量瞬時、練薬又はペーストとして投与されてもよい。
【０１７０】
本発明の化合物がヒト及び動物に医薬として投与される場合、それ自体で、又は、例えば医薬的に許容可能な担体と組み合わせた０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）の活性成分を含む医薬組成物として与えられることができる。
【０１７１】
これらの化合物は、ヒト及びその他の動物に治療のために、経口、例えば噴霧のような経鼻による、経直腸、経膣的、非経口的、嚢内及び局所的に、粉体、軟膏又は口内及び舌下を含むドロップによるような何れか適当な投与経路によって投与することができる。
【０１７２】
選択された投与経路にかかわりなく、本発明の化合物は、適切な水和物の形態で及び／又は本発明の医薬組成物で使用されてもよいが、当業者に公知の通常の方法によって医薬的に許容可能な剤形に製剤される。
【０１７３】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物及び投与様式に対して患者に対して毒性がなく所望の治療的効果を達成するために有効な活性成分の量が得られるように変更されうる。
【０１７４】
選択された投与量は、使用された本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用された特定の化合物の排泄又は代謝速度、吸収速度及び程度、治療期間、使用された特定の化合物と組み合わせて使用された他の薬剤、化合物及び／又は材料、治療された患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康及びこれまでの病歴、並びに医薬分野における周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
【０１７５】
当該技術分野における通常の医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために要求されるよりも低いレベルで当該医薬組成物に含まれる使用される本発明の化合物量からはじめ、徐々に所望の効果が取得されるまでその量を増加させることができる。
【０１７６】
一般的には、本発明の化合物の適切な毎日の投与量は治療効果を得るために有効な最も低濃度の化合物量であろう。このような有効量は、一般的に上述したような因子に依存するであろう。一般的に、経口の、静脈内の、脳室内の及び皮下への本発明化合物の投与量は、示された鎮痛効果のために使用されるとき、一日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲内であろう。
【０１７７】
所望の場合、活性化合物の有効な一日量は、一日の間に適当な間隔をおいて２、３、４、５、６又はそれ以上の分割量で、任意的に均一の剤形にて別々に投与されうる。好ましい投与は一日当たり一回の投与である。
【０１７８】
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、当該化合物を医薬剤形（組成物）として投与することが好ましい。
【０１７９】
本治療を受ける対象は、霊長類、特にヒト、及びウマ、ウシ、ブタ、及び羊などの他の哺乳動物、及び家禽及び一般的なペットを含む必要性のあるあらゆる動物である。
【０１８０】
本発明化合物は、そのまま或いは医薬的に許容可能な担体と混合して投与されることができ、また、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びグリコペプチドのような抗菌剤と組み合わせても投与されうる。組み合わせ治療は、このように、活性化合物の、最初に投与されたものの治療効果が全く消失しないうちに後続を投与するような方法で、逐次的に、同時に、及び別々の投与を含む。
【実施例】
【０１８１】
これまで本発明を一般的に記載したが、下記実施例を参考にして、本発明が、より容易に理解されるであろう。尚、下記実施例は、単に本発明のある一定の視点及び形態の詳述を目的として含まれるものであり、本発明を限定することを目的としたものではない。
【０１８２】
［実施例１］
シクロパミン（Cyclopamine）の誘導体の調製
パートＡ
室温でシクロパミン２（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量（eq））を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）に、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。その後生じた粗Ｆｍｏｃ−シクロパミンの溶液を、０℃まで冷却し、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（０．５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、３０分間撹拌した（フラスコＡ）。
【０１８３】
０℃でジヨードメタン（０．４ｍｌ、６ｍｍｏｌ、１０当量）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）を、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、生じた溶液を、５分間撹拌した（フラスコＢ）。
【０１８４】
フラスコＢの内容物を、カニューレを通じてフラスコＡに移し、生じた懸濁液を、室温で５時間撹拌した。得られた反応液について、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて反応を停止させ、１０分間（全ての白色固体が再溶解するまで）撹拌を行い、ＤＣＭ（５×）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、セライト（Celite）を通じて濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ）により精製した。目的とする１１，１２−モノシクロプロパンを、２０％のジアステレオ異性のビス−シクロプロパン化した生成物と共に、ジアステレオ異性体の９：１混合物として得た（８０％全回収率）。この混合物を、調製用ＳＣＦクロマトグラフィー（preparative SCF chromatography）を用いて分離した。
【０１８５】
パートＢ
室温でＦｍｏｃ−モノシクロプロピルシクロパミン３（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）を、一晩ジエチルアミン（０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、３２当量）で処理し、生じた溶液を、真空濃縮した。残滓を、シリカゲルに吸収させて、得られたものを、フラッシュクロマトグラフィー（２：１→１：１ Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ、その後９５：５→９０：１０→２０：８０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。望ましい生成物を、白色固体（９５％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２６．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
［実施例２］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
７５℃でヒドロ桂皮酸５（３．０１ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を含む無水クロロホルム（３０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（１．７５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、３分間かけて滴下（添加）した。得られた混合物を、３．５時間還流した。溶媒を、蒸留・除去して、粗酸塩化物（crude acid chloride）を、淡黄色粘性液体として得た。粗製物を、更に精製しないで、用いた。
【０１８７】
パートＢ
２５℃で化合物７（３．１６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ、３当量）との二相性の混合物に、酸塩化物６（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を加え、生じた混合物を、２５℃で３時間撹拌した。その後得られた混合物を、ＨＣｌ水溶液（aqueous HCl）（２Ｍ、３０ｍＬ）を用いて中和した。その後有機層を、分離し、水層について、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２５ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、飽和鹹水（saturated brine）（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発させた。得られた粗製物について、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として用いてシリカゲルによるクロマトグラフを行った。その後カラムで、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて溶出を行って、１．１４１ｇの化合物８を得た。
【０１８８】
パートＣ
０℃で前記酸８（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（１６８μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、アリルアミン（９０．３μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、生じた混合物を、０℃で１時間撹拌し、２時間かけて２５℃まで温めておいた。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に加え、得られたものについてＤＣＭ（４×２５ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層を、１Ｍ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水（３×２５ｍＬ）、飽和鹹水（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発・除去して、２８７．５ｍｇの望ましい生成物を得た。この物質を、更に精製しないで、用いた。
【０１８９】
パートＤ
前記アリルアミド９（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液に、四酸化オスミウム溶液（０．３５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１５当量、ｔ−ブタノール中に２．５ｗ／ｗ）を加えた。ＯｓＯ４溶液の添加直後に、反応混合物を、氷中で急冷し、生じた暗褐色溶液を、０℃で１５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２当量）を、上記混合物に５度で加え、撹拌を、０℃で１時間継続し、得られた混合物を、２時間かけて２５℃まで温めておいた。反応混合物を、ＤＣＭ（３ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸マグネシウムの短いプラグ（short plug）を通じて濾過し、濾過ケーキを、ＤＣＭ（４×３ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を、濃縮し、残滓（６７．９ｍｇ）を、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＲＰシリカゲルの短いプラグ（詰め物）を通じて濾過して、３８．９ｍｇの望ましい生成物を得た。
【０１９０】
パートＥ
前記１（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）の懸濁液に、前記アルデヒド１０（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２．４当量）を含むアセトニトリル（０．３ｍＬ）の溶液を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（sodium triacetoxy borobydride）（６．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。その後溶媒を、減圧下蒸発させ、残滓について、３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲル（７ｃｍ×１０ｍｍ）によるクロマトグラフを行って、２４．６ｍｇの粗製物を得た。この物質を、２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーに再度付し、１８．２ｍｇの不純物含有生成物（impure product）を回収し、これを、更に３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを展開溶媒（developing solvent）として用いて調製用ＴＬＣ（preparation TLC）により精製して（２回）、６．３ｍｇの望ましい生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ７１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
［実施例３］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
シクロパミン２（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥トルエン（０．６ｍＬ）中に懸濁させ、シクロヘキサノン（１５０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、３０当量）を加え、次いでアルミニウムイソプロポキシド（aluminium isopropoxide）（７９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。生じた混合物を、２時間還流加熱し、室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔを用いて希釈し、ロッシェル塩（Rochelle's salt）溶液を用いて反応を停止させた。二相性の混合物を、一晩撹拌し、層を、分離し、水溶性のもの（aqueous）について、ＡｃＯＥｔを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２及び９５：５）により精製した。目的とするものを、白色結晶固体（７０％収率）として得た。
【０１９２】
パートＢ
０℃でジヨードメタン（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、２５当量）を含むＤＣＭ（０．５２ｍＬ）を、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、生じた溶液を、５分間撹拌した。化合物１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．３５ｍＬ）を加え、生じた混合物を、室温で（氷浴を取り除いて）３時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて反応を停止させ、この混合物を、１０分間撹拌した。層を、分離させ、水層についてＤＣＭ（２×）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９２：８）により精製した。シクロプロパン化した物質を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
［実施例４］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
室温でシクロプロパン２（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。粗Ｆｍｏｃ−シクロパミンを、オフホワイト（off-white）発泡体として得た。
【０１９４】
パートＢ
粗Ｆｍｏｃ−シクロパミン３（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．９６当量）で処理し、次いでｍＣＰＢＡ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。得られた反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏを用いて希釈し、ＤＣＭ（３×）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、１０％ＮａＨＣＯ３及び鹹水を用いて洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物を、調製用ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ １：２）により精製して、エポキシドを、白色発泡体（７０％収率）として得た。
【０１９５】
パートＣ
室温で化合物１４（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液を、Ｅｔ２ＮＨ（０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、２８２当量）で処理し、生じた溶液を、一晩撹拌し、真空濃縮した。残滓を、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製した。化合物１３を、白色固体（９０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
［実施例５］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物２（１．３０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）を秤量し、反応容器に充填した。炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を秤量し、反応容器に充填し、次いでジクロロエタン（６．０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、２３．８当量）及び無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を充填した。反応液を、窒素雰囲気下、７０℃まで３６時間加熱した。反応液を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×１５ｍＬ）を用いて２回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し（必要に応じてＤＣＭリンスする）、濃縮乾固して、淡黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により、目的とする物質を白色結晶固体として得た。
【０１９７】
パートＢ
化合物１６（０．１１１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）を、反応フラスコに移し、窒素雰囲気下におき、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。得られたものにクロロヨードメタンを加えた（０．２３８ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、１４当量）。得られた溶液を、−１５℃まで冷却した。ジエチル亜鉛（ヘプタン中に１Ｍ、１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、６．５当量）を、発熱を注意深く制御しながら３０分間かけて滴下した。反応液を、出発原料が消費されていることをＴＬＣが示すまで、数時間、−１０℃から−１４℃で維持した。その後反応液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、次いでクエン酸バッファ水溶液（ｐＨ４．５、１０ｍＬ）を注意深く加えて反応を停止させた。層を、室温まで温めておいた。飽和硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）。層を、よく混合し、過剰のＤＣＭを入れた分液ロートに移し、有機層を集めた。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、及び飽和硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、その後濃縮乾固させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を５５％収率で得た。
【０１９８】
［実施例６］
シクロパミンの誘導体の調製：
化合物１１（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物１０（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３当量）を含む無水ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（sodium triacetoxy borobydride）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、生じた懸濁液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物について、炭酸水素ナトリウム（sodium bicarbonate）を用いて反応を停止させ、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）を用いて抽出を行った。有機層を集め、飽和鹹水（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物を、ＰＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、８ｍｇの望ましい生成物を得た。
【０１９９】
［実施例７］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
シクロパミン２（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（０．６ｍＬ）に懸濁させ、得られたものに、シクロヘキサノン（１５０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、３０当量）、次いでアルミニウムイソプロポキシド（７９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。生じた混合物を、２時間還流加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、ロッシェル塩溶液を用いて反応を停止させた。二相性の混合物を、一晩撹拌し、層を、分離し、水溶性のものについて、酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、（ＭｇＳＯ４を通じて）乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／メタノール ９８：２及び９５：５）により精製した。目的とする１２を、白色結晶固体（７０％収率）として得た。
【０２００】
パートＢ
０℃でジヨードメタン（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を含むＤＣＭ（０．５２ｍＬ）を、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、生じた溶液を、５分間撹拌した（ここで、白色析出物が確認された）。前記エノン１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．３５ｍＬ）を加え、生じた混合物を、室温で（氷浴を取り除いて）３時間撹拌し、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いて反応を停止させ、この混合物を、１０分間撹拌した。層を、分離させ、水層についてＤＣＭ（２回）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール ９２：８）により精製した。シクロプロパン化した物質１１を、白色固体として得た。
【０２０１】
パートＣ
シクロプロピレノン１１（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．５ｍｌ）の溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。生じた溶液を、０℃で１．５時間撹拌し、ＤＣＭを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて、反応を停止させた。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、合わせた水層について、ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を、鹹水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール ９：１）により精製した。目的とする１８を、白色固体（９０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２４．６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
［実施例８］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
室温でシクロパミン２（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。その後生じた粗Ｆｍｏｃ−シクロパミンの溶液を、０℃まで冷却し、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（０．５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、３０分間撹拌した（フラスコＡ、黄色溶液）。
【０２０３】
０℃でジヨードメタン（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１０当量）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）を、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、生じた溶液を、５分間撹拌した（フラスコＢ、白色析出物）。
【０２０４】
フラスコＢの内容物を、カニューレを通じてフラスコＡに移し、生じた懸濁液を、室温で５時間撹拌した。得られた反応液について、１Ｎ 塩酸を用いて反応を停止させ、これを１０分間（全ての白色固体が再溶解するまで）撹拌し、ＤＣＭ（５×）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、セライトを通じて濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製した。目的とする１１，１２−モノシクロプロパン５を、２０％のジアステレオ異性のビス−シクロプロパン化した生成物と共に、ジアステレオ異性体の９：１混合物として得た（８０％全回収率）。この混合物を、調製用ＳＣＦクロマトグラフィーを用いて分離した。
【０２０５】
パートＢ
Ｆｍｏｃ−シクロプロピルシクロパミン３（１４ｍｇ、２２μｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解させ、得られたものを、０℃まで冷却し、１時間ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止させた。層を、分離させ、水層について、ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、調製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２：１）により精製した。目的とする、Ｆｍｏｃ−拡張シクロパミン（Fmoc-expanded cyclopamine）を、透明油状物として得た。
【０２０６】
粗Ｆｍｏｃ−拡張シクロパミン（２０ｍｇ、３１μｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．５ｍｌ）の溶液を、一晩Ｅｔ２ＮＨ（０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１５４当量）で処理し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／メタノール ９８：２及び９５：５）により精製した。望ましい化合物を、静置させて結晶化される油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
［実施例９］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物６（２３ｍｇ、５４μｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、得られたものにヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた反応液を、窒素雰囲気下、室温で一晩、撹拌しておいた。翌朝、ＴＣＬ／ＬＣ−ＭＳにより、いくらかのＳＭがまだ存在することが示された。一へら（a spatula）のＮａ２ＣＯ３を加え、得られた混合物を、更に１時間撹拌した。得られた粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ Ｓｉ＋Ｍに入れ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＰＨ（８２．５／１０／７．５）を用いて溶出させた。非晶質の物質が得られた：１６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４４０．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
［実施例１０］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
ヒドロシンナモイルクロリド（hydrocinnamoyl chloride）２２（１．１３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）及びアリルアミン（０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で可溶化し、得られた反応液を、室温で２４時間撹拌した。白色析出物が形成された。反応混合物を濾過した。濾液を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。蝋状固体に変化する無色の油状物（１．１ｇ）を、単離した。
【０２０９】
０℃でアリルアミド（０．８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン：水の混合物（９ｍＬ；３：１）の溶液に、ＯｓＯ４（０．５５ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５ｗ／ｗ）の溶液を加え、生じた褐色混合物を、１０分間撹拌した。固体過ヨウ素酸ナトリウム（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．２当量）を、３回に分けて加え、得られた混合物を、０℃で撹拌し、２時間かけて２５℃まで温めておいた。得られたライトオフホワイトの（light off white）クリーム状混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、固体を、セライトのパッド（pad）を通じて濾過・除去し、濾液を、減圧濃縮した。粗製物は、ゆっくりと黄黒色になった。粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｓに入れ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：２）を用いて溶出させて精製して、一旦乾燥させて凝固させた無色の油状物（２５０ｍｇ）を得た。
【０２１０】
パートＢ
１８（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び前記アルデヒド２１（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．９当量）を、一度で加え、得られたスラリーを、室温で７時間撹拌した。得られた反応液について、ＭｅＯＨを加えることにより反応を停止させ、これを、セライトを通じて濾過した。蒸発乾固により２３０ｍｇの油状物を得た。物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：６〜２：８）を用いて溶出させてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、カラム３ｃｍ×４ｃｍ）により精製して、３８ｍｇの望ましい生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５９９．７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
［実施例１１］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
２−フェニルエタンスルホニルクロリド（2-phenylethanesulfonyl chloride）２５（１．１３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）及びアリルアミン（０．５６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で可溶化し、一晩室温で２４時間反応させておいた。白色析出物が形成された。反応混合物を濾過した。濾液を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。わずかに黄色い油状物（１．１ｇ）を、単離した。この粗製物を、次の工程において直接使用した。
【０２１２】
０℃でアリルスルホンアミド（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン：水の混合物（４ｍＬ；３：１）の溶液に、ＯｓＯ４溶液（０．１３ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５ｗ／ｗ）を加え、生じた褐色混合物を、１０分間撹拌した。固体過ヨウ素酸ナトリウム（０．３１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）を、三度で加え、得られた混合物を、０℃で撹拌し、２時間かけて２５℃まで温めておいた。得られたライトオフホワイトのクリーム状混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、固体を、セライトのパッドを通じて濾過・除去し、濾液を、減圧濃縮した。得られた粗製物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて溶出させてＳｉＯ２（カラム ２ｃｍ×１２ｃｍ）で精製して、望ましい物質（１６ｍｇ）を得た。
【０２１３】
パートＢ
室温で１８（１５ｍｇ、３５．４μｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド２６（１６ｍｇ、７０μｍｏｌ、２当量）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、９４μｍｍｏｌ、２．６当量）を、一度で加えた。２４時間後、得られた反応液について、数滴のＭｅＯＨを加えることにより反応を停止させ、これを、セライトを通じて濾過した。粗製物を、調製用ＴＬＣ １ｍｍ（第一溶出：トルエン／アセトン（９：１）、第二溶出：トルエン／アセトン（４：１））により精製して、４ｍｇの無色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６３５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
［実施例１２］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物２（１．３０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）を秤量し、反応容器に充填した。炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を秤量し、反応容器に充填し、次いでジクロロエタン（６．０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、２３．８当量）及び無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を充填した。反応液を、窒素雰囲気下、７０℃まで３６時間加熱した。反応液を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×１５ｍＬ）を用いて２回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し（必要に応じてＤＣＭリンスする）、濃縮乾固して、淡黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により、目的とする物質を白色結晶固体として得た。
【０２１５】
パートＢ
化合物１６（０．１１１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）を、反応フラスコに移し、窒素雰囲気下におき、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。得られたものにクロロヨードメタンを加えた（０．２３８ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、１４当量）。得られた溶液を、−１５℃まで冷却した。ジエチル亜鉛（ヘプタン中に１Ｍ、１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、６．５当量）を、発熱を注意深く制御しながら３０分間かけて滴下した。反応液を、出発原料が消費されていることをＴＬＣが示すまで、数時間、−１０℃から−１４℃で維持した。その後反応液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、次いでクエン酸バッファ水溶液（ｐＨ４．５、１０ｍＬ）を注意深く加えて反応を停止させた。層を、室温まで温めておいた。飽和硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）。層を、よく混合し、過剰のＤＣＭを入れた分液ロートに移し、有機層を集めた。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、及び飽和硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、その後濃縮乾固させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を５５％収率で得た。
【０２１６】
パートＣ
化合物１５（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下、ＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、０．９℃の内部温度まで冷却した。純粋ＢＦ３−ＯＥｔ２（neat BF3-OEt2）（１．６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、５当量）を、ＬＣＭＳによる反応のモニタリングの間、数時間かけて複数回で、加えた。反応液を、反応が完全なものになるまでゆっくりと１０℃まで温めておいた。反応液について、０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いて反応を停止させ、これを、ＫＯＨ（２Ｍ、３０ｍＬ）を用いて希釈し、室温で２時間撹拌した。層を、分離させ、有機層を、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、望ましい生成物を得た。
【０２１７】
［実施例１３］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物２７（２９ｍｇ、６０μｍｏｌ、１当量）を、５ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。ブタノン（２ｍＬ）及びＡｌ（ＯｉＰｒ）３（１２．３ｍｇ、６０μｍｏｌ、１当量）を加えた。丸底フラスコの内容物を、アルゴン雰囲気下、７時間還流加熱した。その後反応混合物を、室温で１０時間撹拌した。その後得られた反応混合物について、クエン酸（５００ｇ）、ＮａＯＨ（１５．７ｇ）及び水（５００ｍＬ）を混合して作製した溶液（２ｍＬ）を用いて反応を停止させた。生じた混合物を、エマルションが散逸するまで急速に撹拌した。その後得られた混合物について、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出を行った。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４８６．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
［実施例１４］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物２８（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）を、無水２−メトキシエタノール（１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、２３４当量）に溶解させた。得られたものに炭酸カルシウム（７．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を、１２０℃まで加熱した。反応液を、ＴＬＣによりモニタリングした。ＴＣＬにより反応が停止したことが示されたとき、反応液を、室温まで冷却した。その後反応液を、酢酸エチルを用いて希釈し、水を用いて洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮乾固させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、望ましい生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５２６．６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
［実施例１５］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
７５℃でヒドロ桂皮酸５（３．０１ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を含む３０ｍＬの無水クロロホルムの溶液に、塩化チオニル（１．７５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、３分間かけて滴下（添加）した。得られた混合物を、３．５時間還流した。溶媒を、蒸留・除去して、粗酸塩化物（crude acid chloride）を、淡黄色粘性液体として得た。粗製物を、更に精製しないで、用いた。
【０２２０】
パートＢ
２５℃で７（３．１６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ、３当量）との二相性の混合物に、前記酸塩化物６（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を加え、生じた混合物を、２５℃で３時間撹拌した。その後得られた混合物を、ＨＣｌ水溶液（aqueous HCl）（２Ｍ、３０ｍＬ）を用いて中和した。その後有機層を、分離し、水層について、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２５ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、飽和鹹水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発させた。得られた粗製物について、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として用いてシリカゲルによるクロマトグラフを行った。その後カラムで、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて溶出を行って、１．１４１ｇの化合物８を得た。
【０２２１】
パートＣ
０℃で前記酸８（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（１６８μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、アリルアミン（９０．３μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、生じた混合物を、０℃で１時間撹拌し、２時間かけて２５℃まで温めておいた。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に加え、得られたものについてＤＣＭ（４×２５ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層を、１Ｍ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水（３×２５ｍＬ）、飽和鹹水（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発・除去して、２８７．５ｍｇの望ましい生成物を得た。この物質を、更に精製しないで、用いた。
【０２２２】
パートＤ
前記アリルアミド９（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液に、四酸化オスミウム溶液（０．３５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ、ｔ−ブタノール中に２．５ｗ／ｗ）を加え、ＯｓＯ４溶液の添加後に、反応混合物を、氷浴中で急冷した。生じた暗褐色溶液を、０℃で１５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２当量）を、上記混合物に５度で加え、撹拌を、０℃で１時間継続し、得られた混合物を、２時間かけて２５℃まで温めておいた。反応混合物を、ＤＣＭ（３ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸マグネシウムの短いプラグを通じて濾過し、濾過ケーキを、ＤＣＭを用いて（数回）洗浄した。濾液を、濃縮し、残滓（６７．９ｍｇ）を、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＲＰシリカゲルの短いプラグを通じて濾過して、３８．９ｍｇの望ましい生成物を得た。
【０２２３】
パートＥ
２３℃で１９（０．０２４２ｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ、１当量）、及び前記アルデヒド１０（０．０３４６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を含む３．０ｍＬのＤＣＭの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、２当量）を一度で加え、生じた混合物を、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣから明らかに分かるように出発原料が望ましい生成物に完全に転換した後、混合物を、２．５ｍＬのメタノールに吸収させ、逆相調製用ＨＰＬＣ（Reverce Phase preparative HPLC）（アセトニトリル−２０ｍＭ 炭酸アンモニウム（ammonium carbonater）バッファ、基本法（baic method））により精製した。画分を、濃縮し、最小容量のアセトニトリルに吸収させ、得られた溶液を、凍結及び乾燥させて、０．００７ｇ（０．００９８ｍｍｏｌ、１７％）の白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ７１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
［実施例１６］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド３２（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＴＨＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、１：１ ヘキサン：酢酸エチル、次いで１：２、及び１：４ ヘキサン：酢酸エチル及び純粋な酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。いくらかの物質はまだ溶出していたため、その後カラムを９：１ 酢酸エチル：メタノールを用いて洗い流した。望ましい生成物は、いくらかのアルデヒドと共に溶出したため、その後その物質を調製用ＨＰＬＣにより精製した。（基本法 ５０＿１００）。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、油状残滓（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６１４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
［実施例１７］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド３４（６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、１：１、次いで１：２、及び１：４ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。得られた画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（４．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５７０．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
［実施例１８］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びベンズアルデヒド３６（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、４：１、次いで１：１ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（０．６ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、８％収率）を得た。
【０２２７】
［実施例１９］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）及び４−フェノキシベンズアルデヒド３８（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、４：１、次いで１：１ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
［実施例２０］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸水素ナトリウム（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の混合物に、ブロモエタノール４０（３３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた溶液を、４時間還流加熱しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、ＤＣＭ、次いで３８：１：１ ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール、次いで３６：３：１のもの、次いで１７：２：１のものの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を油状物（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２７％収率）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４６８．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
［実施例２１］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド４２（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。この溶液は、ＬＣＭＳにより、わずか５０％転換を示す。得られた混合物に、別の当量のアルデヒド３６（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、１：１、次いで１：２、及び１：４ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５２６．６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
［実施例２２］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド４４（６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。この溶液は、ＬＣＭＳにより、わずか５０％転換を示す。得られた混合物に、別の当量のアルデヒド４４（６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、１：１、次いで１：２、及び１：４ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を油状物（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５４％収率）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６３５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
［実施例２３］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０当量）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩４６（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で２時間撹拌した。いかなる反応も、起こらなかった。その後得られた溶液を、６５℃で１２時間加熱し、得られたものについて水（２ｍＬ）を用いて反応を停止させ、その後ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機性溶液を、鹹水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。その後混合物を、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（１７、１．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４９５．７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
［実施例２４］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロアセトアミド４８（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１６０μｇ、１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた溶液を、還流加熱し、７２時間撹拌した。その後得られた混合物を、濃縮し、４：１、次いで２：１、１：１及び１：２ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を２スポット（two spots）の混合物として単離した。同様のカラム条件を繰り返し、望ましい生成物を油状物（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１２％収率）として得た。
【０２３３】
［実施例２５］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物１８（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（３．０ｍｇ）に溶解させ、得られたものを−７８℃まで冷却した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７重量％、５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その後得られた溶液を、１２時間かけて２２℃まで温めておいた。反応を、５０％転換（ＬＣＭＳ）まで進めた。その溶液について、炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止させ、ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後得られた物質を、９５：２．５：２．５、次いで９２．５：５．０：２．５、次いで８５：１０：５のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、少量の何か他のものと共に溶出する望ましい生成物を単離した。合わせた画分を、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製して、３．４ｍｇの望ましい生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４４０．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
［実施例２６］
シクロパミンの類似体を用いる細胞培養におけるヘッジホッグ経路の阻害：
ヘッジホッグ経路特異的癌細胞死効果は、下記測定法を使用して確認されうる。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞は、ソニックヘッジホッグペプチド（Ｓｈｈ−Ｎ）と接触したとき、骨芽細胞に分化する。分化に際し；これらの骨芽細胞は、酵素測定法において測定されうる高レベルのアルカリホスファターゼ（ＡＰ）を産生する（Nakamuta et al., 1997 BBRC 237: 465）。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２の骨芽細胞への分化（Ｓｈｈ依存性の現象）を遮断する化合物は、それゆえＡＰ産生の低下により同定されうる（van der Horst et al., 2003 Bone 33: 899）。測定法の詳細については、以下に記載する。分化測定結果の概算値（阻害のＥＣ５０）を、下記表１に示す。
【０２３５】
測定プロトコル
細胞培養
マウス胚性中胚葉線維芽細胞Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞（ＡＴＣＣから得られるもの）を、空気雰囲気中５％ＣＯ２と共に３７℃で、１０％熱失活ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、５０単位／ｍｌペニシリン及び５０ｕｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を追加した基本ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。
【０２３６】
アルカリホスファターゼ測定
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞を、８×１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに蒔いた。細胞を、集密するまで（７２時間）増殖させた。ソニックヘッジホッグ（２５０ｎｇ／ｍｌ）、（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び／又は化合物処理の後、細胞を、１１０ｕｌの溶解バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.４、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００）中に溶解させ、プレートを、超音波処理し、溶解物を、０．２ｕｍＰＶＤＦプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）により回転させた。４０μｌの溶解物について、１ｍｇ／ｍｌ ｐ−ニトロフェニルホスフェ−トを含むアルカリバッファ溶液（Ｓｉｇｍａ）におけるＡＰ活性を測定した。３７℃で３０分間のインキュベート後、プレートを、４０５ｎｍでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより読み取った。全タンパク質を、ピアス社のＢＣＡタンパク質測定キットを用いてメーカーの指示に従って、定量した。ＡＰ活性を、全タンパク質に対して正規化した。「Ａ」は、ＩＣ５０が２００ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が２００〜５００ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が＞５００ｎＭであることを示すことを述べる。
【０２３７】
【表１】
【０２３８】
［実施例２７］
調製用超臨界流体クロマトグラフ（ＳＣＦ）精製法
本発明の化合物を精製するための調製用超臨界流体クロマトグラフ法について記載する。
使用した機器：
ＳＣＦ：Ｂｅｒｇｅｒ ＰｒｅｐＳＦＣ Ｓｙｓｔｅｍ
紫外線検出器：Ｋｎａｕｅｒ Ｍｏｄｅｌ Ｋ−２５０１
カラム：Ｂｅｒｇｅｒ ５ミクロンシリカ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ
ＳＦＣ条件：
移動相：ＣＯ２−９５％；メタノール−５％
流量：５０．００ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
超臨界ＣＯ２中５％エタノールで４０分間 均一濃度（isocratic）
注入容量：１０００μＬ
サンプル濃度は、標準的に５．０ｍｇ／ｍＬにされる
サンプル調製：サンプルを、２０％ＤＣＭ／８０％メタノールに溶解させる
生成物は２５から４０分間で溶出する
紫外線検出器のパラメータ
波長＝２１０ｎｍ；及び分解能＝１．０ｎｍ
【０２３９】
［実施例２８］
液体クロマトグラフィー 質量分析（ＬＣＭＳ）法：
本発明の化合物の液体クロマトグラフィー 質量分析法について記載する。
［Ａ］インレット法（Inlet Method）報告
報告終了
［Ｂ］実験報告
［Ｃ］ＺＱ調整パラメータ（ZQ Tune Parameters）
【０２４０】
参照による組み込み
本書で引用した米国特許及び米国公開特許出願の全ては、参照により本書に組み込まれる。
【０２４１】
均等
当業者は、ただ通常の実験法のみを用いて、本書において記載した本発明の特定の形態との多くの均等物を認識し、確認することが可能であろう。そのような均等物は、下記請求の範囲に包含される。
【関連出願】
【０００１】
本出願は、以下の米国特許出願：２００４年８月２７日に出願された第６０／６０５，０２０号、２００４年１０月８日に出願された第６０／６１７，１７０号、２００４年１１月５日に出願された第６０／６２５，６７６号、及び、２００５年５月１９日に出願された第６０／６８３，１６９号、に関連し、該各出願の全体は参照によりここに組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグシグナル経路は、胚発生中の多数のプロセスにとって必須である。分泌型タンパク質の前記ヘッジホッグファミリーのメンバーは、細胞増殖、分化、及び組織パターン形成を制御する。前記経路は、最初に、ショウジョウバエ（fruit fly Drosophila）で解明されたが、無脊椎動物及びヒトを含む脊椎動物で高度に保存されていることが示されている。ほとんどの細胞において、胚形成後には、前記ヘッジホッグシグナル経路の全活性が減退するが、ある種の成体細胞においては前記経路の活性が残存している。前記ヘッジホッグ経路の制御されていない活性化が、以下に詳述するように、ある種の型の癌をもたらすことが示された。
【０００３】
ヘッジホッグポリペプチドは、前記ヘッジホッグ経路においてシグナル伝達リガンドとして機能する分泌型タンパク質である。典型的なヘッジホッグ遺伝子及びタンパク質は、ＰＣＴ国際公報ＷＯ９５／１８８５６及びＷＯ９６／１７９２４に記述されている。３つの異なる型の前記ヘッジホッグタンパク質がヒトで発見されている； すなわち、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、デザートヘッジホッグ（Ｄｈｈ）、及びインディアンヘッジホッグ（Ｉｈｈ）。ソニックヘッジホッグは、哺乳類において、最も一般的なヘッジホッグメンバーであり、また、前記ヘッジホッグファミリーの中で、最も特徴づけがなされているリガンドである。分泌前に、Ｓｈｈは、分子内切断と脂質修飾反応がなされる。前記脂質修飾されたペプチドが、全てのシグナル伝達活性における原因である。
【０００４】
二つの膜貫通型タンパク質が、前記ヘッジホッグ経路に関与する；１２回-膜貫通のパッチ受容体(Ｐｔｃ)、及び７回-膜貫通のスムースンド（Smoothened）タンパク質(Ｓｍｏ)。
【０００５】
従来技術における知見は、ヘッジホッグが、Ｐｔｃに結合し、それによってＳｍｏに対するＰｔｃの抑制効果を解除することによって作用することを示唆している。ＰｔｃとＳｍｏが共に膜貫通タンパク質であることから、間接的な作用機序ももっともらしいものであるが、提唱されているシナリオは、レセプター複合体を形成するように物理的に会合しているというものである。Ｐｔｃ抑制からのＳｍｏの前記抑制解除は、たぶん、Ｓｍｏの高次構造上の変化に関わる。しかしながら、Ｓｍｏがパッチタンパク質の完全な非存在下で、構成的に（恒常的に）活性化されることから、ＰｔｃはＳｍｏの活性にとって必須ではない（Alcedo et al., 上掲； Quirk et al. (1997) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 62: 217-226）。いったんＳｍｏが抑制解除されると、急速且つ高度にリン酸化され、そしてＧｌｉ転写制御因子（ショウジョウバエＣｉタンパク質の相同体）を介した転写を活性化するシグナルを伝達する（Alexandre et al. (1996) Genes Dev. 10: 2003-13）。前記Ｇｌｉ一転写制御因子は、増殖及び発生に関わる多くの遺伝子を上方制御する（Alexandre et al., 上掲）。ヘッジホッグシグナル伝達は、発生の多くのステージ、とりわけ左右対称形成において、必須である。ヘッジホッグシグナル伝達の欠損又は減少は、複合的な発生上の欠損及び形成異常（それらのうち最も著しいものの一つは単眼奇形である）をもたらす（Belloni et al. (1996) Nature Genetics 14: 353-6）。
【０００６】
最近、ヘッジホッグ経路変異の活性化が、孤発性基底細胞腫において（Xie et al. (1998) Nature 391: 90-2）、及び、中枢神経系の原始神経外胚葉性腫瘍において（Reifenberger et al. (1998) Cancer Res 58: 1798-803）、生じていることが報告された。前記ヘッジホッグ経路の制御されていない活性化はまた、膵臓、食道、胃癌を含む消化管癌（Berman et al. (2003） Nature 425: 846-51, Thayer et al. (2003) Nature 425: 851-56）、肺癌（Watkins et al. (2003) Nature 422: 313-317）、前立腺癌（Karhadkar et al (2004) Nature 431: 707-12, Sheng et al. (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al. (2004) Endocrinology 145: 3961-70）、乳癌（Kubo et al. (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. (2004) Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181）、及び、肝細胞性癌（Sicklick et al. (2005) ASCO conference, Mohini et al. (2005) AACR conference）のような多数の型の癌で、示されている。
【０００７】
ヘッジホッグ経路活性の低分子抑制は、制御されていないヘッジホッグ経路活性化を有する幾つかの異なる種類の癌において、細胞死をもたらすことが示されている（例えば、Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51を参照されたい）。
【０００８】
ヘッジホッグ経路拮抗物質は、現在、その状態又は障害に対してヘッジホッグ経路活性の１以上の態様を抑制することによって治療効果が獲得され得るような多くの臨床状態において、探索されている。最初の焦点は癌に向けられているが、研究者らは、前記ヘッジホッグ経路の低分子抑制が乾癬の症状を寛解することを示した（Tas, et al., 2004 Dermatology 209: 126-131、 公開された米国特許出願２００４００７２９１３（参照により本書に組み込む））。乾癬は、皮膚におけるもの及び体の他の部分におけるものと変化があるが、典型的には紅斑性丘疹及び銀色のかさぶたのプラークを通常含む皮膚病変によって特徴づけられる、非常に一般的な慢性の皮膚障害である。乾癬は、現在、自己免疫疾患であると考えられているが、その病因学はまだ十分に理解されていない。
【０００９】
相当の興味を惹くヘッジホッグ経路阻害薬は、天然物シクロパミンである。シクロパミンは、放牧されているヒツジの子孫が重篤な出生奇形を伴って産まれることが発見された後に、ユリ バイケイソウ属（californicum）から１９６６年に最初に単離された。これらの出生奇形を惹起する原因を同定する努力の中で、FDAは、考えられ得る源について研究し、そして、出生奇形の原因である催奇形物質として前記化合物シクロパミンを含むステロイド性アルカロイドのジェルビン（jervine）ファミリーを同定した。
【００１０】
だいぶ後に、シクロパミンの作用機序が 、前記ヘッジホッグ経路活性の抑制を介することが判明した（Cooper et al. (1998) Science 280: 1603-7, Chen et al., (2002) Genes and Development 16: 2743-8）。シクロパミン及び関連化合物は、前記ヘッジホッグ経路への作用を介して、抗癌活性を有することが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
当初の見込みにもかかわらず、この化合物ファミリーのメンバー、又はそれらの類似体は、抗癌薬として首尾よくは開発されなかった。本発明は、この必要性を満たすと共に、他の関連する利点も有する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、癌のような増殖性障害の治療等における、細胞の増殖抑制及び／又は細胞におけるアポトーシス促進に有用な、前記シクロパミンファミリーのステロイド性アルカロイドの類似体を提供する。本発明の前記ヘッジホッグ経路拮抗物質は、Ｐｔｃ機能欠失型の表現型、Ｓｍｏ機能獲得型の表現型、又はヘッジホッグ機能獲得型の表現型を有するものとして、特徴付けられる患者などにおける、細胞又は組織の増殖抑制（又は他の生物学的結果）のために使用され得る。
【００１３】
ある種の使用において、本発明の方法は、ヘッジホッグ機能獲得型の、Ｐｔｃ機能欠失型、又はＳｍｏ機能獲得型の変異によりもたらされるような、ヘッジホッグ経路の望ましくない活性化の表現型効果の影響を弱めるのに使用される。例えば、本方法は、細胞（試験管内で又は生体内で）を、Ｓｍｏ−依存的経路の活性化を拮抗するのに十分量の本発明のヘッジホッグ経路拮抗物質（以下に定義）と接触させることに関係し得る。このような拮抗作用は、望ましくない細胞増殖を停止又は遅らせ、そして、細胞死を導き得る。
【００１４】
ある実施形態において、本発明の前記方法及び化合物は、頭部、首、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、傍神経節腫、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓及び胆管、骨、腸、大腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、リンパ系、血液、骨髄、中枢神経系、又は脳の悪性障害の治療などにおいて、細胞増殖及び／又は細胞死を、試験管内で及び／又は生体内で、制御するのに使用され得る。
【００１５】
ある実施形態において、本発明の前記方法及び化合物は、対象における乾癬の症状を治療するのに使用され得る。本発明の前記化合物は、単一の薬剤として、又は、１以上の抗−乾癬剤の組み合わせとして、乾癬を治療するのに使用され得る。特定の実施形態において、本発明の前記化合物は、治療の必要のある対象に、局所的に投与される。
【００１６】
本発明の前記化合物は更に、癌治療の手段として患者に投与するために、医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬調製物として製剤化されてもよい。本発明の前記ヘッジホッグ経路拮抗物質及び／又はそれらを含む調製物は、望ましくない細胞増殖を含む状態（例えば、頭部、首、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、傍神経節腫、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓及び胆管、骨、腸、大腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、リンパ系、血液、骨髄、中枢神経系、又は脳の癌及び／又は腫瘍）の治療のために患者に投与され得る。ある実施形態において、そのような化合物又は調製物は、全身性に（例えば非経口的に）、及び／又は、局所的に（例えば局所に）、投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本書で使用される用語の定義には、化学及び製薬分野の各用語について認識されている現在の技術定義を取り込ませる。適切な場合には、適例を用意する。個々に又はより大きな群の一部として特定の事例において限定される他は、本定義は、本明細書を通じて使用される際に前記用語に適用される。
【００１８】
用語「ヘテロ原子（heteroatom）」は、技術分野で理解されており、且つ、炭素又は水素以外の、任意の要素の原子を指している。ヘテロ原子の例には、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウ、及びセレンを含む。
【００１９】
用語「アルキル（alkyl）」は、技術分野で理解されており、且つ、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。ある実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、凡そ３０又はそれ以下の炭素原子をその主鎖（backbone）内に有し（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ３０、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ３０）、また、或いは、凡そ２０又はそれ以下を有する。また、シクロアルキル類は、凡そ３〜凡そ１０炭素原子をその環構造内に有し、また、或いは、凡そ５、６若しくは７炭素を該環構造内に有する。特に断らない限り、アルキル基は、適当な置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、典型的には、前記アルキル基上の利用可能な結合価の数により制限され；それゆえ、一つのアルキル基は、未置換基上に存在するであろう１以上の水素原子の置き換えにより置換され得る。アルキル基についての好適な置換基には、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、及びＮＯ２を含む、ここで、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル（但し、その各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１以上の基で置換されていてもよい）；また、ここで、同一置換基上の又は隣接原子上にある二つのＲ’は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３までのヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員環を形成するために結合し得る。
【００２０】
前記炭素の数について特に断らない限り、「低級アルキル」は、その背骨構造内に、１から凡そ１０の炭素、或いは、１から凡そ６炭素原子を有する上記したアルキル基である。また、「低級アルキル」と「低級アルキニル」は、同様の鎖長である。
【００２１】
用語「アラルキル」は、技術分野で理解されており、且つ、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、芳香族又は芳香族複素基）を指す。
【００２２】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、技術分野で理解されており、また、少なくとも一つの二重又は三重結合を各々含み且つ二重及び三重の両結合の混合を含んでもよい、上述のアルキルと類似の長さで且つ置換可能な、不飽和脂肪族基を指す。アルケニル及びアルキニル基は、特に断らない限り、アルキル基について上述したのと同一の置換基により、置換されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」等は、その他の対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、及びアルキニル）基と類似したものとして定義されるが、ここで、「ヘテロ」なる用語は、その背骨残基内に１〜３のＯ、Ｓ若しくはＮのヘテロ原子又はそれらの組み合わせを含む；それゆえ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニルを形成するために、指定されたヘテロ原子の一つにより、その相当するアルキル、アルケニル、又はアルキニルの少なくとも一つの炭素原子が置換される。アルキル、アルケニル、及びアルキニルのヘテロ型についての典型的及び好適なサイズは、一般に、その対応するヒドロカルビル基におけるものと同一であり、そして、該ヘテロ型の上に存在してもよい置換基は、該ヒドロカルビル基任意について上述したものと同一のものである。化学的安定性のために、特に断らない限り、オキソ基がスルホニル基内のＮ又はＳ上に存在する場合を除き、そのような基は２を上回る隣接するヘテロ原子を含まないことも理解されている。
【００２４】
用語「アリール」は、技術分野で理解されており、且つ、０から４のヘテロ原子を含んでいてもよい5-,6-及び7-員の単環芳香族基を指す（例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等）。前記環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールヘテロ環（aryl heterocycles）」又は「ヘテロ芳香族（heteroaromatics）」と呼んでもよい。前記の芳香族環は、１以上の環位置において、上述されたような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくはヘテロ芳香族成分、−ＣＦ３、又は−ＣＮ等 で置換されてもよい。用語「アリール」は、２以上の炭素が二つの隣接する環に共有されている（該環は、「融合環」である）２以上の環式の環（但し、少なくとも該環の一つは芳香族である（例えば、他の環式環はシクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類、及び／又はヘテロシクリル類））を有する多環式の環系をも含む。
【００２５】
オルト、メタ及びパラの用語は、技術分野で理解されており、各々、１，２−、１，３−、及び１，４−の二置換ベンゼンを指す。例えば、名称 １，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンは、同義である。
【００２６】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロ環基（heterocyclic group）」は、技術分野で理解されており、その環内に１から４のヘテロ原子を含む３−から凡そ１０−員環構造、或いは、３−から凡そ７−員環構造を指す。ヘテロ環は、多環であってもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン類、アゼチジノン類及びピロリジノン類のようなラクタム類、スルタム類、並びに、スルトン類などを含む。ヘテロ環式環は、１以上の位置において、上述されたような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリルの、芳香族の若しくはヘテロ芳香族の成分、−ＣＦ３、又は−ＣＮ等で、置換されてもよい。
【００２７】
用語「ポリシクリル（polycyclyl）」又は「多環式の（polycyclic）基」は、技術分野で理解されており、そして、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロシクリル）（そこにおいて（２以上の炭素は二つの隣接する環、例えば該環は「融合環」に共有される））を指す。用語「架橋（bridged）」は、非-隣接性原子を介して結合された環である。前記ポリシクリルの前記環の各々は、上述されたような置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、へテロシクリル、芳香族の若しくはヘテロ芳香族の成分、−ＣＦ３、若しくは−ＣＮ等）により、置換され得る。
【００２８】
用語「炭素環（carbocycle）」は、技術分野で理解されており、その環の各原子が炭素であることを特徴とする芳香族又は非-芳香族の環を指す。
【００２９】
用語「ニトロ」は、技術分野で理解されており、−ＮＯ２を指し；用語「ハロゲン」は、技術分野で理解されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し；用語「スルフヒドリル」は、技術分野で理解されており、−ＳＨを指し；用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指し；及び、用語「スルホニル」は、技術分野で理解されており、−ＳＯ２を指す。「ハライド（halide）」は、前記ハロゲンの対応する陰イオンを表し、そして、「偽性ハライド（pseudohalide）」は、Cotton及びWilkinsonによる「Advanced Inorganic Chemistry（上級無機化学）」の５６０に定義が記されている。
【００３０】
用語「アミン」、「アミノ」、及び「アンモニウム」は、技術分野で理解されており、非置換型及び置換型アミンの両方、例えば、以下の一般式で表されてよい成分である：
ここで、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、又は、窒素原子とＲ５０及びＲ５１のまとまり（該まとまりは該窒素と結合している）は、４〜８原子を有するヘテロ環を前記環構造上に形成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環若しくは多環を示し；並びに、ｍはゼロ若しくは１〜８の範囲にある整数である。他の実施形態においては、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意的にＲ５２）の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を示す。それゆえ、用語「アルキルアミン」は、上に規定したように、それと結合した置換型又は非置換型のアルキルを有するアミン基を含む（すなわち、少なくとも一つのＲ５０及びＲ５１はアルキル基である）。
【００３１】
用語「アシルアミノ」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよい成分を指す：
ここで、Ｒ５０は上のように規定され、且つ、Ｒ５４は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を示す（但しｍ及びＲ６１は上のように規定される）。
【００３２】
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよい成分を含む：
ここで、Ｒ５０及びＲ５１は上のように規定される。本発明における該アミドのある実施形態においては、不安定であり得るイミド類を含まないであろう。
【００３３】
用語「アルキルチオ」は、それと結合した硫黄基を有する、上のように規定されるアルキル基を指す。ある実施形態においては、「アルキルチオ」成分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の一つによって表される（但しｍ及びＲ６１は上のように規定される）。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、及びエチルチオ等を含む。
【００３４】
用語「カルボキシル」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を含む：
ここで、Ｘ５０は結合であるか又は酸素若しくは硫黄で表され、
並びに、Ｒ５５及びＲ５６は水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１又は医薬的に許容し得る塩を示し、Ｒ５６は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す（但しｍ及びＲ６１は上のように規定される）。Ｘ５０が酸素で且つＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、前記式は、「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素で且つＲ５５が上のように規定される場合、前記成分はカルボキシル基とするが、とりわけ、Ｒ５５が水素である場合、前記式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素で且つＲ５６が水素である場合、前記式は、「ギ酸」を表す。一般に、上記式の酸素原子がイオウにより置換された場合、該式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄で且つＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、前記式は、「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄で且つＲ５５が水素である場合、前記式は、「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄で且つＲ５６が水素である場合、前記式は、「チオールギ酸」を表す。一方、Ｘ５０が結合で且つＲ５５が水素でない場合、上記式は、「ケトン」を表す。Ｘ５０が結合で且つＲ５５が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」を表す。
【００３５】
用語「カルバモイル」は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ´を指す（ただし、Ｒ及びＲ´は、独立して、Ｈ、脂肪族基、アリール基、又はヘテロアリール基である）。
【００３６】
用語「オキソ」は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。
【００３７】
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、技術分野で理解されており、それと結合した酸素基を有する、上のように規定されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。「エーテル」は、酸素によって共有結合性に連結された二つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルならしめるアルキルの置換基は、アルコキシルであるか又はこれに類似し、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の１つによって表わすことができる（但しｍ及びＲ６１は上のように規定される）。
【００３８】
用語「スルホン酸」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を指す：
ここで、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００３９】
用語「硫酸」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を含む：
ここで、Ｒ５７は、上記のように規定される。
【００４０】
用語「スルホンアミド」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を含む：
ここで、Ｒ５０及びＲ５６は、上記のように規定される。
【００４１】
用語「スルファモイル」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を指す：
ここで、Ｒ５０及びＲ５１は、上記のように規定される。
【００４２】
用語「スルホニル」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を指す：
ここで、Ｒ５８は以下のうちの一つである：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール。
【００４３】
用語「スルホキシド」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよいような成分を指す：
ここで、Ｒ５８は、上記のように規定される。
【００４４】
用語「ホスホリル」は、技術分野で理解されており、一般に以下の式で表されてよい：
ここで、Ｑ５０は、Ｓ又はＯであり、且つ、Ｒ５９は、水素、低級アルキル又はアリールを表す。例えば、アルキルが置換されるのに使用される場合、前記ホスホリルアルキルの前記ホスホリル基は、以下の一般式で表され得る：
ここで、Ｑ５０及びＲ５９は、各々独立して、上のように規定され、且つ、Ｑ５１は、Ｏ、Ｓ又はＮを表す。Ｑ５０がＳである場合、前記ホスホリル成分は「ホスホロチオ酸」である。
【００４５】
用語「ホスホラミダイト」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよい：
ここで、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９ は、上のように規定される。
【００４６】
用語「ホスホナミダイト」は、技術分野で理解されており、以下の一般式で表されてよい：
ここで、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は、上のように規定され、且つ、Ｒ６０は低級アルキル又はアリールを表す。
【００４７】
例えば、アミノアルケニル類、アミノアルキニル類、アミドアルケニル類、アミドアルキニル類、イミノアルケニル類、イミノアルキニル類、チオアルケニル類、チオアルキニル類、カルボニル置換アルケニル類又はアルキニル類を作成するために、アルケニル及びアルキニル基に、アナログ置換がなされ得る。
【００４８】
各表現、例えば、アルキル、ｍ、及びｎについての定義は、任意の構造において一度以上現れる場合、該同一構造上の他のところの該定義と独立であることを意図している。
【００４９】
用語「セレノアルキル」は、技術分野で理解されており、置換されたセレノ基を有するアルキル基（該アルキル基と該セレノ基は結合している）を指す。前記アルキル上で置換され得る典型的な「セレノエーテル類」は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、及び−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、ｍの一つから選択され、且つ、Ｒ６１は上のように規定される。
【００５０】
用語トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルは、技術分野で理解されており、各々、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。用語トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートは、技術分野で理解されており、各々、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、及びノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基、並びに、該基を含む分子を指す。
【００５１】
前記略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、及びＭｓは、各々、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、及びメタンスルホニルを表す。有機的化分野の当業者に用いられる、より包括的な略語のリストは、the Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号にある；このリストは典型的には、略語標準リストと名付けられた表中に表されている。
【００５２】
本発明の組成物中に含まれるある化合物は、特に、幾何学的又は立体異性な型で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内にある限りにおいて、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらのその他の混合物を含む、全てのそのような化合物を、意図している。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基中に存在していてもよい。全てのそのような異性体、並びに、それらの混合物が、本発明中に、含まれることが意図されている。
【００５３】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましいのであれば、不斉合成により、又はキラルな補助での誘導により、調製され得る（但し、得られたジアステレオ異性混合物が分離され、及び該純粋な所望の鏡像異性体を提供するために該補助基が切断される）。或いは、前記分子が、アミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含む場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学活性のある酸又は塩基で形成され、該ジアステレオマーの分別が当業者に周知された分別再結晶又はクロマトグラフィー手法によりなされ、そして、それから該純粋な鏡像異性体の回収が続く。同様に、ラセミ混合物中の特定の鏡像異性体は、当業者既知のキラルクロマトグラフィー法によりその鏡像異性体から分離され得る。
【００５４】
「置換」又は「で置換された」は、該置換された原子及び該置換基の許容される原子価と一致し、且つ、該置換が安定な化合物（例えば、該化合物は、再編成、環化、除去、又は他の反応などにより自然に形質転換しない）であるという暗黙の但し書きを含むと理解されるであろう。
【００５５】
用語「置換された」はまた、有機化合物の全ての許容可能な置換基を意図する。広い態様において、前記許容可能な置換基には、有機化合物の、非環式及び環式、分枝及び分岐していない、炭素環式及び複素環式、芳香族の及び非芳香族の置換基を含む。実例となる置換基には、例えば、上のように記述されたものを含む。前記許容可能な置換基は、１以上であって、且つ、適切な有機化合物と同一か又は異なっていてよい。本発明の目的のためには、窒素のような前記ヘテロ原子が、水素置換基及び／又は本書に記載された有機化合物の任意の許容可能な置換基（但し、前記ヘテロ原子の前記原子価を満たす）を有し得る。本発明は、どんな形にせよ、有機化合物の前記許容可能な置換基によって制限されることは意図していない。
【００５６】
「保護基」なる前記言い回しは、本書では、非所望の化学的形質転換から潜在的な反応性官能基を保護する、一時的置換基を意味するものとして使用する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びに、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタール（各々）を含む。保護基化学の分野については、レビューがなされている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第二版； Wiley：ニューヨーク、1991）。本発明の化合物の保護された形状は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５７】
本発明のために、前記化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン）、化学と物理学のハンドブック、６７版、1986-87、内表紙、に従って同定する。
【００５８】
言い回し「遺伝子の異常な改変又は変異」は、遺伝的破壊（例えば、遺伝子に対するヌクレオチドの欠失、置換若しくは添加、並びに、該遺伝子の全体の染色体の再編成及び／又は該遺伝子の異常なメチル化）のようなものを指す。同様に、遺伝子の異常発現とは、同様の条件下での正常細胞における転写と比較して異常なレベルの転写、並びに、該遺伝子から転写されたｍＲＮＡの非野生型スプライシングを指す。
【００５９】
「基底細胞腫（Basal cell carcinomas）」は、結節状-潰瘍性、表在性、色素性、モルヘア様、繊維上皮腫（fibroepithelioma）、及び母斑性基底細胞癌症候群（nevoid syndrome）のような、種々の臨床的及び組織学的な形状で存在する。基底細胞腫は、ヒトで見られる最も一般的な皮膚の新生物である。非-黒色腫皮膚癌の新しい症例の大部分は、このカテゴリーにあてはまる。
【００６０】
前記用語「癌腫」とは、周囲組織を浸潤し且つ転移が生じる傾向のある上皮細胞を構成する悪性新増殖（malignant new growth）を指す。典型的な癌腫には以下を含む： 「基底細胞腫」（すなわち、めったに転移性とはならないが、局所性浸潤及び破壊の可能性を有する皮膚の上皮性腫瘍）；「扁平上皮癌」（すなわち、扁平上皮から生じ且つ立方（cuboid）細胞を有する癌腫を指す）；「癌肉腫」（すなわち、癌性及び肉腫様の組織を構成する悪性腫瘍を含む）；「アデノ嚢胞性癌腫（adenocystic carcinoma）」（すなわち、乳房及び唾液腺、並びに気道の粘膜腺において生じる、小上皮細胞の巣又はコードによって分離又は囲まれた、硝子質のシリンダー若しくはバンド又は粘液性間質によって特徴付けられる癌腫）；「類表皮癌」（すなわち、表皮と同じように分化する傾向（表皮は有棘細胞を形成し角化が起こる傾向にある）がある癌性細胞を指す）；「上咽頭癌」（すなわち、鼻部の後のスペースにある上皮性裏打ち内に生じる悪性腫瘍を指す）；及び、「腎細胞癌」（すなわち、異なる配列で尿細管細胞を構成する腎臓実質の癌腫に属する）。
【００６１】
その他の癌性上皮性増殖は、「乳頭腫」（すなわち、上皮に由来し且つ原因物質としてのパピローマウイルスを有する良性腫瘍を指す）；及び、「epidermoidomas」（すなわち、神経溝の閉鎖時に外胚葉性エレメントの包含によって形成される大脳又は髄膜の腫瘍を指す）である。
【００６２】
用語「ED50」は、その最大反応又は効果の５０％を生成する薬用量を意味する。
【００６３】
本治療方法についての対象化合物の「効果的な量」とは、治療されるべき前記疾患に対し、臨床的に許容し得る基準に従って、変化（例えば、細胞増殖率及び／又は細胞の生存率における変化）を引き起こす所望の投与計画の一部として適用される場合の、調製物中における前記拮抗物質の量を指す。
【００６４】
前記用語「上皮（epithelia）」、「上皮性（epithelial）」、及び「上皮ないし皮覆組織（epithelium）」とは、腺及びその他の構造（例えば、角膜の、食道の、上皮性、及び毛包の上皮細胞に由来する）を含む、内部及び外部体表（皮膚の、粘膜の、及び漿液の）の細胞性被覆を指す。その他の典型的な上皮性組織には、嗅上皮（すなわち、鼻腔の嗅覚領域を裏打ちする偽重層上皮であり、嗅覚の受容体を含む）；腺性上皮（すなわち、分泌細胞を構成する上皮である）；扁平上皮（すなわち、平板化したプレート様細胞を構成する上皮を指す）が含まれる。前記用語上皮はまた、収縮及び膨張のために大きな機械的変化を受ける裏打ち凹窩器官（lining hollow organs）（例えば、重層化された扁平上皮と円柱上皮との間の遷移を表わす組織）において特徴的に見出されるような移行上皮を含み得る。
【００６５】
細胞の前記「増殖状態」とは、前記細胞の増殖率、及び／又は、前記細胞の分化状態を指す。「変化した増殖状態」とは、異常な速度の増殖によって特徴付けられる増殖状態（例えば、正常細胞と比較して増殖が増加した又は減少した速度を示す細胞）を指す。
【００６６】
用語「ヘッジホッグ経路拮抗物質」とは、前記ヘッジホッグ経路の機能を抑制（例えば、正常細胞において前記細胞とヘッジホッグとの接触により誘導される標的遺伝子（Ｇｌｉｌ及びＰｔｃ遺伝子）の転写抑制）する薬剤を指す。smoothened依存的経路を変化させることに加え、ある実施形態においては、本発明の前記ヘッジホッグ経路拮抗物質は、Ｐｔｃ機能欠失型、smoothened機能獲得型、及び／又はヘッジホッグ機能獲得型を克服するために使用され得る。前記用語「機能欠失型」、及び「機能獲得型」とは、適切には、遺伝子（例えばＰｔｃ遺伝子、ヘッジホッグ遺伝子又はsmoothened遺伝子）の異常な修飾又は変異、或いは、そのような遺伝子の発現量の減少又は増加を指すものであって、その結果、例えば、ヘッジホッグ経路の異常な活性化又はＳｍｏ機能の類似した欠損のような、ヘッジホッグタンパク質と細胞を接触させるのに似た表現型がもたらされる。前記変異は、前記Ｐｔｃ又はＳｍｏ遺伝子産物が、Ｇｌｉ／Ｃｉタンパク質（例えば、Ｇｌｉｌ、Ｇｌｉ２及びＧｌｉ３）の活性レベルを制御する能力の減少を含んでもよい。
【００６７】
本書で使用する場合、「不死化細胞」とは、化学的及び／又は組換え的手法を介して、無限数の分裂を通じて増殖する能力を有する細胞へと、改変された細胞を意味する。
【００６８】
前記用語「ＬＤ５０」とは、被検対象の50%において致死に至る薬剤の用量を意味する。
【００６９】
本方法によって治療されるべき「患者」又は「対象」とは、ヒト又は非ヒト動物の何れかであり得る。
【００７０】
「医薬的に許容し得る」なる語句が本書において使用される場合、医薬的に許容し得る化合物、物質、組成物、及び／又は剤形が、正常な医学的判断の範囲内で、合理的な利点／リスク比と釣り合って、過剰の毒性、刺激作用、アレルギー応答、又はその他の問題若しくは合併症無しに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しているものを指す。
【００７１】
「医薬的に許容し得る担体」なる語句が本書において使用される場合、一つの器官、又は体の一部分から、別の器官、又は体の一部分へと、前記対象化合物を運搬又は輸送するのに関わる、液体又は固体の賦形剤、希釈液、賦形剤、製造援助（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、カルシウム又はステアリン酸亜鉛、又は立体酸）、又は物質をカプセル化する溶媒のような、医薬的に許容し得る物質、組成物又は媒体を意味する。各担体は、前記製剤の他の成分との適合性があり且つ前記患者に対し傷害性でないという意味において、「許容し得る」ものでなければならない。医薬的に許容し得る担体として供することが可能な物質の例には、以下を含む：（１）ラクトース、グルコース及びショ糖のような糖類；（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；（３）セルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロース酢酸塩のようなその誘導体；（４）粉末のトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）カカオバター及び坐薬ワックスのような賦形剤類；（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質‐自由水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）水素イオン指数緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物類；並びに（２２）その他の医薬製剤に使用される無毒の適合性物質。
【００７２】
用語「プロドラッグ」とは、生理的条件下において、本発明の治療上活性な薬剤へ変換される化合物を含む。プロドラッグを作製する一般的な方法は、目的分子を出現させるために生理的条件下において加水分解される選択された部分を含ませることである。他の実施形態において、プロドラッグは宿主動物の酵素活性（又は他の生理的活性）によって変換される。
【００７３】
本明細書において、「増殖する」又は「増殖」とは、細胞が有糸分裂することをいう。
【００７４】
本出願を通じて、用語「増殖性皮膚疾患」とは、皮膚組織の望ましくない又は異常な増殖によって特徴付けられるあらゆる皮膚の病気／疾患である。これらの状態は、上皮細胞の増殖又は不完全な細胞分化によって特徴付けられ、例えば、Ｘ連鎖性魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、表皮溶解性角化症、脂漏性皮膚炎を含む。例えば、表皮異形成は表皮の不完全な分化の一形態である。他の例は、「表皮溶解」であり、これは自然発症的又は外傷部位の何れかにできる小胞及び水疱の形成を伴う皮膚の緩んだ状態を称する。
【００７５】
用語「治療的指標」とは、ＬＤ５０／ＥＤ５０として規定される薬剤の治療的指標をいう。
【００７６】
用語「形質転換細胞」とは、制御できない増殖状態へ自然発症的に変換された細胞をいう。すなわち、それらは培養器において無限の分裂回数を通じて増殖する能力を獲得する。形質転換細胞は、それらの増殖制御の欠損に関し、腫瘍性、未分化性及び／又は過形成性のような用語によって特徴付けられてもよい。
【００７７】
本明細書において、用語「対象」とは、治療、観察、及び／又は実験の目的となる動物、典型的には哺乳動物又はヒトをいう。この用語が化合物又は薬剤の投与と組み合わせて使用されるときは、当該対象は治療、観察及び／又はその化合物又は薬剤の投与の目的となる。本明細書において、「治療上有効量」なる語句は、本発明の化合物を含む化合物、材料又は組成物が少なくとも動物細胞の亜集団において何らかの医学的処置に適用可能な利益／危険割合において所望の治療効果を発揮するために有効な量をいう。
【００７８】
本明細書において、「非経口的な投与」及び「非経口的に投与する」なる語句は、経腸的及び局所的な投与以外の投与様式であって、通常は注射を意味し、非限定的に静脈内、筋肉内、動脈内、莢膜内、眼窩内、心筋内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角質下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、並びに胸骨内注射及び注入（輸液）を含む。
【００７９】
本明細書において、「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」及び「末梢投与する」なる語句は、ヘッジホッグ経路が媒介する疾患部位へ直接以外の方法で化合物、薬剤又はその他の材料を投与することを意味し、例えば、それは患者の系内に入り、代謝やその他の過程にさらされ、例えば、皮下投与である。
【００８０】
本明細書において、用語「糖」とは、１以上のピラノース又はフラノース環を含む天然の又は非天然の単糖、二糖、オリゴ糖をいう。この糖は、本発明のステロイド性アルカロイドにエーテル結合又はアルキル結合を介して共有結合していてもよい。ある実施形態において、この糖成分は、本発明のステロイド性アルカロイドに、糖環のアノマー中心で共有結合していてもよい。
【００８１】
本明細書において、用語「ジラジカル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基からなる一連の二価の基の何れかをいう。例えば、
は、アルキルジラジカルであり；
もまたアルキルジラジカルであり；
は、アラルキルジラジカルであり；そして
は、（アルキル）ヘテロアラルキルジラジカルである。典型的な例としては、一般構造（ＣＨ２）ｘのアルキレン（ｘは１〜６）、及び２〜６個の炭素原子及び１つ以上の二重結合又は三重結合を有する対応するアルケニレン及びアルキニレンリンカー；３〜８員環からなるシクロアルキレン基；並びに１つの開いた結合手がアリール基に、他の１つがアルキル部分にあるアラルキル基であって、例えば
及びその異性体を含む。
【００８２】
本発明の化合物
本発明は、合成及び半合成アナログ並びにそのようなアナログを含む医薬組成物を含む、シクロパミンのアナログ並びにそれらの単離された及び抽出された型を提供する。一つの実施形態においては、本発明は、式１の化合物によって表される化合物を提供する：
又は、その医薬的に許容し得る塩；
ここで、Ｒ１とＲ８の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、ニトリル、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ、但しＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はアラルキル；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ５及びＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
或いは、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成するか、又は、置換されていてもよい３〜８員環を形成する；又は
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまり及び／又はＲ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか、又は、１ｂ
（但し、ＺはＮＲ２１、Ｏ，又はＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成し；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、Ｗはジラジカル、且つｑは１、２、３、４、５、又は６）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ、アルキル，アラアルキル，ハライド，アミド、又はエステル；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ，及びＰから選択される０〜３のヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
Ｒ２５は、Ｈ、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。
【００８３】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が水素であることを特徴とする式１によって表される。
【００８４】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１が、水素、糖、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１であるか；或いは、前記Ｒ１及びＲ２はまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする式１によって表される。
【００８５】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００８６】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする式１によって表される。
【００８７】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、且つ、前記Ｒ２が水素であることを特徴とする式１によって表される。
【００８８】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、前記Ｒ２が水素であり；且つ、
前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００８９】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００９０】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成し、且つ、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００９１】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が−Ｃ（Ｏ）−を形成し；前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が−Ｃ（Ｏ）−を形成し；且つ、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか；若しくは、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００９２】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、且つ、前記Ｒ２が水素であり；前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【００９３】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ８及びＲ９が水素であるか；或いは、前記Ｒ８及びＲ９のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする式１によって表される。
【００９４】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【００９５】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が水素であり；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【００９６】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが二重結合を形成し；前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【００９７】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記前記Ｒ１がヒドロキシルで且つ前記Ｒ２が水素であり；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【００９８】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、次式の化合物によって表される：
ここで、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｐ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
ｑは、１、２、３、４、５、又は６；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５；或いは、任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２５は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。
【００９９】
本発明は、とりわけ、以下より成る群によって表される化合物を提供する：
【０１００】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前述の化合物の何れかのうち、前記化合物が次式によって表されることを特徴とする：
【０１０１】
一つの実施形態においては、本発明は、以下の式２の化合物を提供する：
又は、その医薬的に許容し得る塩；
ここで、Ｒ１及びＲ８の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、ニトリル、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ（但し、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキル）；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハラリド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
各Ｒ５及びＲ１１は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
ここで、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成し、又は、３〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまり及び／又はＲ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか、又は、
（但し、ＺはＮＲ２１、Ｏ，又はＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成し；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、Ｗはジラジカルであり、且つ、ｑは１、２、３、４、５、又は６）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ、アルキル、アラアルキル、ハライド、アミド、又はエステル；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
Ｒ２５は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）；
ただし、前記式２の化合物は、少なくとも１つの式１ｂで表される基を有するものとする。
【０１０２】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が水素であることを特徴とする式１によって表される。
【０１０３】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１が、ヒドロキシル、糖、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１であるか； 或いは、前記Ｒ１及びＲ２のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０４】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０５】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０６】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、且つ、前記Ｒ２がＨであることを特徴とする式１によって表される。
【０１０７】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、前記Ｒ２が水素であり；且つ、
前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０８】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１０９】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成し、且つ、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１１０】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；Ｒ４とＲ５がまとまって二重結合を形成し；且つ、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか；若しくは、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１１１】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１がヒドロキシルで、且つ、前記Ｒ２が水素であり；前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、二重結合を形成するか；又は、前記Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが、１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成することを特徴とする式１によって表される。
【０１１２】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ８及びＲ９が水素であるか；或いは、前記Ｒ８及びＲ９がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする式１によって表される。
【０１１３】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【０１１４】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が水素であり；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【０１１５】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが二重結合を形成し；前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【０１１６】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前記前記Ｒ１がヒドロキシルで且つ前記Ｒ２が水素であり；且つ、前記Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１であることを特徴とする式１によって表される。
【０１１７】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、次式の化合物によって表される：
ここで、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｐ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
ｑは、１、２、３、４、５、又は６；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５；或いは、任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
Ｒ２５は、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。
【０１１８】
本発明は、とりわけ、以下より成る群によって表される化合物を提供する：
【０１１９】
ある実施形態においては、本発明の前記化合物は、前述の化合物の何れかのうち、前記化合物が次式によって表されることを特徴とする：
【０１２０】
ある実施形態においては、本発明は、任意の１以上の前述の化合物、及び医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１２１】
ステロイド性アルカロイド化合物の合成
本発明の前記シクロプロピルステロイド性アルカロイド誘導体は、天然産物として単離された（若しくは合成された）ステロイド性アルカロイド又はこれらの化合物のＮ−保護型から、直接的に調製し得る。好適な窒素保護基には、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、トリフルオロ酢酸、トシル、Ｃｂｚ、シアン化エチル、及びＢｎを含むがこれらに限定されない。
【０１２２】
種々のシクロプロパン化剤を、前記ステロイド性アルカロイドをシクロプロパン化するために使用し得る。カルベノイドとして呼称される反応性種を含む１，１−ハロアルキルメタル複合体は、一般に、オレフィン類のシクロプロパン化に使用される。これらの試薬は、典型的には、ジヨードアルカン又はジアゾアルカン、及び、Ｅｔ２Ｚｎ、ｉＢｕ３Ａｌ、サマリウム、銅、ロジウム、又はパラジウムのような金属又は有機金属種、を用いて作成される。ある実施形態において、Ｅｔ２Ｚｎ及びジヨードメタンが、前記シクロプロパン化に作用させるために使用される。ＣＨ２又はＣＨ−アルキル又はＣＨ−アリール基を付加するカルボニルと抱合したオレフィンと反応するイオウイリド、並びに、ジアゾメタン及びジアゾ酢酸エチルのようなジアゾアルキル及びα−ジアゾ−カルボニル化合物の金属触媒分解を利用するような、その他の既知のシクロプロパン化法をも、利用し得る：これらの方法は容易にアルキル、アリール、アルコキシカルボニル（ＣＯＯＲ）、又はアシル置換基を有するシクロプロパン類を提供する。例えば、銅又はパラジウムのような金属触媒を含む有機溶剤中でのオレフィン化合物へのジアゾプロピオン酸エチル（ＥｔＯ２Ｃ−Ｃ（Ｎ２）−Ｍｅ）の添加は、式１ｂ（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）２であり、ここで、一つのＲ２３はＭｅであり且つその他のＲ２３はＣＯＯＥｔである）で表わされる基を含有するシクロプロパンの形成を、もたらす。
【０１２３】
シクロプロパン化剤を注意深く選択することによって、１つ以上のオレフィンによるステロイド性アルカロイドのシクロプロパン化における部位選択性を達成することができる。例えば、ジヨードメタン及びＥｔ２Ｚｎがある条件下においてジェルビンをシクロプロパン化するために用いられたとき、より電子に富むオレフィンのみが反応するであろう。
【０１２４】
シクロプロパン化のジアステレオ選択性は、多くの方法で制御することができる。例えば、シクロプロパン化反応温度を低下させると、より高いジアステレオ選択性に導かれる。或いは、キラルなシクロプロパン化剤を用いるとステロイド性アルカロイドのジアステレオ面の夫々を識別することができる。シクロプロパン化の面選択性は基質指向性反応（すなわち、Ｅｔ２Ｚｎ／ＣＨ２Ｉ２を用いたアリルアルコールのシクロプロパン化）を用いることによっても達成することができる。
【０１２５】
シクロプロパン化反応は、非プロトン性の溶媒、好ましくはその中では反応成分が実質的に可溶性である溶媒の中で行なってもよい。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ペンテン等の脂肪族又は奉公族炭化水素溶媒；酢酸エチル、アセトン、及び２−ブタノンのようなエステル及びケトン；アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒；又はこれら２又はそれ以上の組み合わせを含む。１つの好ましい実施形態において、ジクロロメタンは、ジアルキル亜鉛及びジヨードメタンを用いたときのシクロプロパン化のために用いられる溶媒である。
【０１２６】
シクロプロパン化されたステロイド性アルカロイド核の合成に続いて、当該技術分野において公知の種々の官能化反応を用いて当該化合物は誘導体化されうる。代表的な例としては、アルケニルハライド又はアリールハライドへの白金結合反応、酸化、還元、吸核試薬による反応、吸電子性試薬による反応、ペリ環状反応、保護基の設置、保護基の脱離等を含む。
【０１２７】
ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下において、本発明のシクロプロピルシクロプロパンアナログはヘテロな見慣れない転移及び環の拡張を経て、Ｄ環が炭素１個だけ拡張された新規なシクロパミンアナログを与える。このシクロプロピル環は置換されていてもいなくてもよい。シクロプロピル環が置換されている場合、シクロプロパンのメチレンに結合する基は、転移及び環の拡張後にＤ環に設置されるであろう。適切な酸としてはＺｎＩ２、ＢＦ３、メタンスルホン酸、ジアリールオキシリン酸、及び塩酸を含むがこれらに限定されない。本発明の１つの好ましい実施形態において、ルイス酸はＢＦ３である。これらに類似するアナログは、当該技術分野において公知の種々の官能化反応を用いてさらに官能基化することができる。代表的な例としては、アルケニルハライド又はアリールハライドへの白金結合反応、酸化、還元、吸核試薬による反応、吸電子性試薬による反応、ペリ環状反応、保護基の設置、保護基の脱離等を含む。
【０１２８】
本発明の方法
本発明はさらに、過増殖性障害すなわち癌並びにその他のヘッジホッグ経路仲介障害又は状態について、１以上の症状を治療、寛解、又は、その重症度を減弱する方法を提供する。
【０１２９】
ヘッジホッグ経路拮抗物質は、現在、その状態又は障害に対してヘッジホッグ経路活性の１以上の態様を抑制することによって治療効果が獲得され得るような多くの臨床状態において、探索されている。最初の焦点は癌に向けられたが、研究者らは、前記ヘッジホッグ経路の低分子抑制が乾癬の症状を寛解することを発見した（Tas, et al., 2004 Dermatology 209: 126-131、 公開された米国特許出願２００４００７２９１３（参照により本書に組み込む））。乾癬は、皮膚におけるもの及び体の他の部分におけるものと変化があるが、典型的には紅斑性丘疹及び銀色のかさぶたのプラークを通常含む皮膚病変によって特徴づけられる、非常に一般的な慢性の皮膚障害である。乾癬は、現在、自己免疫疾患であると考えられているが、その病因学はまだ十分に理解されていない。ある研究においては、乾癬病変へのシクロパミンの局所的適用は、病変の完全な又は部分的な退行と共に炎症細胞の減少をもたらした（Tas et al.、上掲）。
【０１３０】
本発明の前記ヘッジホッグ経路拮抗物質は、単一の薬剤として投与される場合に、又は、１以上の他の抗-乾癬剤（すなわち、副腎皮質ステロイド類、タール、カルシポトリエン、タザロテン、カルシニュリン阻害薬、紫外線照射、メトトレキセート、レチノイド類、シクロスポリン、免疫調節薬類、エタネルセプト、アレファセプト、エファリツマブ、及びインフリキシマブを含むがこれらに限定されない）と組み合わせて投与される場合に、乾癬を治療又は予防するのに使用し得る。
【０１３１】
多くの腫瘍及び増殖性状態が、前記ヘッジホッグ経路に依存することが示されてきた。そのような細胞の前記増殖及び生存は、本発明の前記化合物での治療により、影響され得る。例えば、前記ヘッジホッグ経路活性の低分子抑制は、基底細胞腫の前記増殖（Williams, et al., 2003 PNAS 100: 4616-21）、髄芽腫（Berman et al., 2002 Science 297: 1559-61）、膵癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51）、消化器癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51, published PCT application WO 05/013800）、食道癌（Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51）、肺癌（Watkins et al., 2003. Nature 422: 313-7）、及び、前立腺癌（Karhadkar et al., 2004. Nature 431: 707-12）を抑制することが示されている。
【０１３２】
さらに加えて、多くの型の癌で、前記ヘッジホッグ経路の制御されていない活性化があることが示されている：例えば、乳癌（Kubo et al., 2004. Cancer Research 64: 6071-4）、肝細胞癌（Patil et al., 2005. 96th Annual AACR conference, abstract #2942 Sicklick et al., 2005. ASCO annual meeting, abstract #9610）、造血器腫瘍（Watkins and Matsui, unpublished results)、基底癌腫（basal carcinoma）（Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10:757-762 Xie et al., 1998 Nature 391: 90-92)、髄芽腫（Pietsch et al., 1997. Cancer Res. 57: 2085-88）、及び胃癌（Ma et al., 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 (Epub)）。
【０１３３】
本発明の化合物及び組成物の投与により治療され得る癌又は新生物疾患並びに関連する障害には、以下を含むがこれらに限定されるものではない：副腎皮質癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳／中枢神経系腫瘍、乳癌、頸部癌、非-ホジキンリンパ腫、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼の癌、胆嚢癌、消化管のカルチノイド腫瘍、消化管の間質性腫瘍、妊娠性栄養膜の疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭の癌、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、小児性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓癌、肺癌、肺カルチノイド腫瘍、非-ホジキン型リンパ腫、雄性乳房癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び鼻傍の癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、黒色腫皮膚癌、非メラノーマ皮膚癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びに、ウィルムス腫瘍。
【０１３４】
本発明の前記方法及び組成物は、ヒトの癌（例えば、基底細胞腫及びその他の、皮膚のような上皮性組織の腫瘍）の治療において、使用し得る。さらに、本発明の化合物は、治療の必要のある対象に治療上有効量の少なくとも１以上の本発明の前記化合物を単剤として又は他の抗癌剤と組み合わせて投与によって、基底細胞腫、膵癌、前立腺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、消化器癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、肝細胞性癌、又は髄芽腫の治療の一部として使用し得る。
【０１３５】
本発明の前記方法及び組成物は、中枢神経系などに生じうるような、新生物の又は過形成性形質転換の治療において、使用し得る。例えば、本発明の前記方法及び組成物は、そのような形質転換細胞がポスト有糸分裂性又はアポトーシス性になるようにするのに、使用し得る。それゆえ、本方法は、例えば、悪性神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経外胚葉性腫瘍、及び上衣細胞腫、のための治療の一部として使用し得る。
【０１３６】
一つの実施形態において、本方法は、悪性髄芽細胞腫及びその他の原発性中枢神経系悪性神経外胚葉性腫瘍のための治療管理の一部として、使用し得る。
【０１３７】
ある実施形態においては、本発明は、治療の必要のある対象に治療上有効量の上述の化合物の任意の１以上を投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【０１３８】
ある実施形態においては、本発明は、治療の必要のある対象に治療上有効量の上述の化合物の任意の１以上を投与することを含む、癌の治療方法に関する（但し、該癌は、頭部、首、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺、傍神経節腫、膵臓、胃、皮膚、食道、肝臓及び胆管、骨、腸、大腸、直腸、卵巣、前立腺、肺、乳房、リンパ系、血液、骨髄、中枢神経系、又は脳である）。
【０１３９】
ある実施形態においては、本発明は、治療の必要のある対象に、前記化合物の何れか１以上の治療上有効量の化合物を投与することを含む癌を治療する方法に関し、前記癌は、基底細胞癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、胃癌、食道性癌、胆道癌、大腸癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、肝細胞性又は髄芽腫である。
【０１４０】
ある実施形態においては、本発明は前記方法に関するものであって、前記化合物は放射線療法又はその他の抗癌化学療法剤と組み合わせて使用される。
【０１４１】
ある実施形態においては、本発明は前記何れかの方法に関するものであって、前記化合物が癌に局所的に、又は患者に全身に投与される。
【０１４２】
ある実施形態においては、本発明は前記何れかの方法に関するものであって、前記化合物の投与様式が、吸入、経口、静脈内、舌下、眼球の、経皮性、経直腸の、経膣の、局所的、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、経口腔、又は経鼻である。
【０１４３】
ある実施形態においては、本発明は前記何れかの方法に関するものであって、前記投与様式が経口、静脈内又は局所的である。
【０１４４】
ある実施形態においては、本発明は、スムースンドを発現する細胞と、有効量の何れか１以上の前記化合物とを接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグ経路を拮抗（アンタゴナイズ）する方法に関する。
【０１４５】
ある実施形態においては、本発明は、スムースンドを発現する細胞と、有効量の何れか１以上の前記化合物とを接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグ経路を拮抗（アンタゴナイズ）する方法に関し、前記スムースンドを発現する細胞は前記化合物とインビトロにおいて接触される。
【０１４６】
ある実施形態においては、本発明は、スムースンドを発現する細胞と、有効量の何れか１以上の前記化合物とを接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグ経路を拮抗（アンタゴナイズ）する方法に関し、前記スムースンドを発現する細胞は前記化合物とインビボ（個体内）において接触される。
【０１４７】
ある実施形態においては、本発明は、スムースンドを発現する細胞と、有効量の何れか１以上の前記化合物とを接触させることを含む、細胞内のヘッジホッグ経路を拮抗（アンタゴナイズ）する方法に関し、前記Ｓｍｏを発現する細胞は患者の体内にある。
【０１４８】
ある実施形態においては、本発明は、治療の必要のある対象に治療上有効量の何れか１以上の前記化合物を投与することを含む、対象の乾癬を治療又は予防する方法に関する。
【０１４９】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物の投与様式が局所的である、前記乾癬を治療又は予防する方法に関する。
【０１５０】
ある実施形態においては、本発明の１以上の化合物は、１以上の抗乾癬薬と組み合わせて乾癬を治療又は予防するために使用され、当該抗乾癬薬は、副腎皮質ステロイド、タール、カルシポトリエン、タザロテン、カルシニューリン阻害剤、紫外線照射、メソトレキセート、レチノイド、シクロスポリン、免疫調節薬、エタネルセプト、アレファセプト、エファリツマブ及びインフリキシマブを含むがこれらに限定されない。
【０１５１】
化学療法又は放射線療法との組み合わせにおける癌の治療
ある実施形態において、本発明の１以上の化合物が、以下から成る群を含むがこれらに限定されることのない１以上の抗癌性、化学療法剤と組み合わせて、癌又は新生物疾患を治療又は予防するのに使用される：ゲムシタビン、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメサゾン、シタラビン、カンパセシン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセル。好ましい実施形態においては、本発明の１以上の化合物が、以下から成る群を含むがこれらに限定されることのない１以上の化学療法性剤又はその他の抗癌剤と組み合わせて、癌又は新生物疾患を治療又は予防するのに使用される：照射（例えばγ線照射）、ナイトロジェンマスタード類（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホン酸塩類（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン類（例えば、ダカルバジン及びテモゾロミド）、白金含有化合物類（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、タキソイド類（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、エピポドフィリン類（例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、クリスナトール（Crisnatol）、及びマイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤類、ＤＨＦＲ阻害剤類（例えば、メトトレキサート及びトリメトレキセート）、ＩＭＰ脱水素酵素阻害剤類（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤類（例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体類（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド（Ratitrexed）、及びカペシタビン）、シトシン類似体類（例えば、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン）、プリン類似体類（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、抗エストロゲン薬類（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びメゲストロール）、ＬＨＲＨ刺激薬類（例えば、ゴスクルクリン（goscrclin）及びリュープロリド酢酸塩）、抗アンドロゲン類（例えば、フルタミド及びビカルタミド）、ビタミンＤ３類似体類（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、及びＫＨ１０６０）、光線動力学療法剤類（例えば、ベルテポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシ−ヒポクレリンＡ（Demethoxy-hypocrellin A）（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、サイトカイン類（例えば、インターフェロンα、インターフェロンγ、及び腫瘍壊死因子）、イソプレニル化阻害剤類（例えば、ロバスタチン）、ドパミン作動性神経毒類（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウム イオン）、細胞周期阻害剤類（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン類（例えば、アクチノマイシンＤ及びダクチノマイシン）、ブレオマイシン類（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、及びペプロマイシン）、アントラサイクリン類（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、及びミトキサントロン）、多剤耐性阻害剤類（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰ分解酵素阻害剤類（例えば、タプシガルジン）、抗体類（例えば、アバスチン（Avastin）、エルビタックス（Erbitux）、リツキサン（Rituxan）、及びベクサー（Bexxar））、副腎皮質ステロイド類（例えば、プレドニロン（prednilone）、プレジソン（predisone）、など）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ（Sorafenib）、及びスチニブ（Sutinib）。
【０１５２】
前記化学療法剤及び／又は放射線療法は、当該技術分野において公知の治療プロトコルに従って投与することができる。化学療法剤の投与及び／又は放射線療法は、治療される疾患、及び当該化学療法剤及び／又は放射線療法がその疾患に及ぼす既知の効果に依存して異なりうることは当業者にとって自明であろう。また、熟練した臨床家の知識に従えば、治療プロトコル（例えば、投与量及び投与時間）は、投与された治療薬（即ち、抗腫瘍剤又は照射）の患者に対する観察された効果、並びに投与された治療薬に対する疾患の観察された応答及び副作用に鑑みて変更することができる。
【０１５３】
また、一般的に、本発明の化合物及び化学療法剤は、同一の医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理化学的特徴のために、異なる経路で投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、良好な血中レベルを達成し維持するために静脈内に投与されてもよく、一方で、化学療法剤は経口投与されてもよい。投与様式の決定及び可能であれば同一の医薬組成物で投与することの得策は、熟練した臨床家の知識の十分範囲内である。最初の投与は従来技術において確立されたプロトコルに従って行なうことができ、その後、観察される効果に基づいて、投与量、投与様式、投与時間を熟練した臨床家により修正することができる。
【０１５４】
化学療法剤又は照射の特別な選択は、医師の診断及び患者の状態の判断及び適切な治療プロトコルに依存するであろう。
【０１５５】
本発明の化合物、並びに化学療法剤及び／又は放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態、本発明の化合物と組み合わせて投与される化学療法剤及び／又は照射の現実の選択に依存して、同時に（例えば、同時に、実質的に同時に又は同一の治療プロトコル範囲内で）、又は経時的に投与されてもよい。
【０１５６】
もし、本発明の化合物、並びに化学療法剤及び／又は放射線が同時に又は実質的に同時に投与されない場合は、本発明の化合物、並びに化学療法剤及び／又は放射線の投与の最適順序は、異なる腫瘍ごとに異なってもよい。従って、ある状況においては本発明の化合物が最初に投与され、化学療法剤の投与及び／又は照射がこれに続いて行われ；そして他の状況においては、化学療法剤の投与及び／又は照射が最初に行なわれ、続いて本発明の化合物が投与されてもよい。この交互の投与は単一の治療プロトコル内で繰り返されてもよい。投与の順序の決定、並びに１つの治療プロトコルの間でそれぞれの治療剤の投与の繰り返し数は、治療される疾患及び患者の状態を評価した熟練した医師の知識内に十分ある。例えば、化学療法剤及び／又は放射線が最初に投与され、特にそれが細胞障害性薬剤であるとき、そして有利であると判断された場合に化学療法剤の投与及び／又は照射等に続く本発明の化合物の投与で治療プロトコルが完了するまで治療を継続してもよい。
【０１５７】
このように、経験や知識に従って、開業医は、治療が進行する際に個別の患者の要求に従って治療の構成成分（治療薬、即ち、本発明の化合物、化学療法剤又は放射線）の投与に対するそれぞれのプロトコルを、修正することができる。
【０１５８】
医薬組成物
他の実施形態において、本発明は１以上の医薬的に許容しうる担体（添加剤）及び／又は希釈剤と共に処方された、治療上有効量の１以上の上述の化合物（式１及び２）を含む医薬的に許容可能な組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、以下の形態に適合させた物を含む固体状又は液体状で投与用に特別に処方されてもよい：（１）経口投与、例えば、水薬（水溶液若しくは非水溶液又は懸濁物）、錠剤、例えば口内、舌下及び全身吸収を指向するもの、ボーラス（巨丸剤）、粉末、顆粒、舌へ適用するためのペースト；（２）非経口投与、例えば、滅菌した溶液若しくは懸濁液、又は徐放製剤のような皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外への注射；（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏、又は徐放性パッチ若しくは皮膚へ適用されるスプレイのような；（４）経膣的又は経直腸の、例えば、ペッサリー、クリーム又は泡のような；（５）舌下；（６）眼球の；（７）経皮性；（８）肺の；又は（９）経鼻。すでに説明したように、ある実施形態において本発明の化合物は、アミノ基又はアルキルアミノ基のような塩基性の官能基を含むことができ、それ故、医薬的に許容可能な酸と医薬的に許容可能な塩を形成することができる。これに関して、用語「医薬的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、投与溶媒中又は剤形の製造工程中のその場で調製することができ、或いは遊離の塩基型の精製された本発明の化合物と、適切な有機酸又は無機酸とを別個に反応させ、このようにして形成された塩を後続の精製工程中に単離して調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等を含む（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
【０１５９】
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は、例えば非毒性の有機又は無機酸からの当該化合物の通常の無毒の塩、又は四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から由来するもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等のような有機酸から調製される塩である。
【０１６０】
他の場合において、本発明の化合物は１以上の酸性の官能基を含むことができ、それ故、医薬的に許容可能な塩基と医薬的に許容可能な塩を形成することができる。これらの例において、用語「医薬的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機塩基及び有機塩基付加塩をいう。これらの塩は、投与溶媒中又は剤形の製造工程中のその場で調製することができ、或いは遊離の酸型の精製された本発明の化合物と、医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩のような適切な塩基と、アンモニアと、又は医薬的に許容可能な有機一級アミン、二級アミン若しくは三級アミンとを別個に反応させて調製することができる。塩基付加塩の生成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む（例えば、上述のBerge et al.,参照）。
【０１６１】
湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムのような乳化剤及び潤滑剤、及び着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、着香剤、保存剤、及び抗酸化剤もまた組成物中に存在することができる。
【０１６２】
医薬的に許容可能な抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤；（２）アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α―トコフェロール等の油性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤を含む。
【０１６３】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体及び任意に１以上の付属成分とを会合させる工程を含む。一般的に、当該製剤は、本発明の化合物と液体の担体若しくは微細に分割された固体の担体又はその両方とを均一に且つ緊密に会合させ、その後、必要に応じ製品を形作る。
【０１６４】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物と、１以上の医薬的に許容可能な滅菌された等張性の水性又は非水性の溶液、分散物、懸濁液又は乳化液か、或いは、使用直前に滅菌注射溶液又は分散液中へ再構成可能な滅菌粉末であって、糖類、アルコール類、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤、当該製剤を目的とする受容者の血液と等張にする溶質、又は懸濁又は肥濃化剤と、を含む。
【０１６５】
本発明の医薬組成物に使用することのできる水性又は非水性担体の適切な例としては、水、エタノール、ポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適当な混合物、オリーブオイルなどの野菜油、並びにオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆材の使用、分散物の場合に要求される粒子サイズを維持すること、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１６６】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含んでもよい。本発明の化合物に対する微生物の作用を抑止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含むことで確保される。糖類、食塩等の等張化剤を組成物に含ませることもまた望ましい。さらに、注射用医薬型の延長された吸収は、モノステアリン酸アルブミンやゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を含ませることによって達成される。
【０１６７】
ある場合には、薬剤の効果を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成されるかもしれない。薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、それはまた結晶の大きさや結晶型に依存する。或いは、非経口的に投与される薬剤型の遅延吸収は、当該薬剤を油性溶媒に溶解又は懸濁することによって達成される。
【０１６８】
注射可能な持効性製剤は、本発明の化合物のミクロ被包物基質をポリ乳酸―ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に形成することによってなされる。薬剤とポリマーとの割合、及び用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬剤の放出速度が制御される。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。持効性注射製剤は、生体組織に適合するリポソーム又はミクロ乳化物中に薬剤を封入することによって調製されてもよい。
【０１６９】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、ピル（丸薬）、錠剤、トローチ剤（通常、ショ糖やアカシア又はトラガカントなどの香味料基剤を用いる）、粉末、顆粒、又は水性又は非水性液体に溶液又は懸濁液のような、又は水中油型又は油中水型液体乳化物、又はエリキシル剤のような、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤を用いる）のような、及び／又は洗口剤等の形態であっても良く、それぞれ本発明化合物の所定量を活性成分として含む。本発明の化合物はまた、大量瞬時、練薬又はペーストとして投与されてもよい。
【０１７０】
本発明の化合物がヒト及び動物に医薬として投与される場合、それ自体で、又は、例えば医薬的に許容可能な担体と組み合わせた０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）の活性成分を含む医薬組成物として与えられることができる。
【０１７１】
これらの化合物は、ヒト及びその他の動物に治療のために、経口、例えば噴霧のような経鼻による、経直腸、経膣的、非経口的、嚢内及び局所的に、粉体、軟膏又は口内及び舌下を含むドロップによるような何れか適当な投与経路によって投与することができる。
【０１７２】
選択された投与経路にかかわりなく、本発明の化合物は、適切な水和物の形態で及び／又は本発明の医薬組成物で使用されてもよいが、当業者に公知の通常の方法によって医薬的に許容可能な剤形に製剤される。
【０１７３】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物及び投与様式に対して患者に対して毒性がなく所望の治療的効果を達成するために有効な活性成分の量が得られるように変更されうる。
【０１７４】
選択された投与量は、使用された本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用された特定の化合物の排泄又は代謝速度、吸収速度及び程度、治療期間、使用された特定の化合物と組み合わせて使用された他の薬剤、化合物及び／又は材料、治療された患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康及びこれまでの病歴、並びに医薬分野における周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
【０１７５】
当該技術分野における通常の医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために要求されるよりも低いレベルで当該医薬組成物に含まれる使用される本発明の化合物量からはじめ、徐々に所望の効果が取得されるまでその量を増加させることができる。
【０１７６】
一般的には、本発明の化合物の適切な毎日の投与量は治療効果を得るために有効な最も低濃度の化合物量であろう。このような有効量は、一般的に上述したような因子に依存するであろう。一般的に、経口の、静脈内の、脳室内の及び皮下への本発明化合物の投与量は、示された鎮痛効果のために使用されるとき、一日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲内であろう。
【０１７７】
所望の場合、活性化合物の有効な一日量は、一日の間に適当な間隔をおいて２、３、４、５、６又はそれ以上の分割量で、任意的に均一の剤形にて別々に投与されうる。好ましい投与は一日当たり一回の投与である。
【０１７８】
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、当該化合物を医薬剤形（組成物）として投与することが好ましい。
【０１７９】
本治療を受ける対象は、霊長類、特にヒト、及びウマ、ウシ、ブタ、及び羊などの他の哺乳動物、及び家禽及び一般的なペットを含む必要性のあるあらゆる動物である。
【０１８０】
本発明化合物は、そのまま或いは医薬的に許容可能な担体と混合して投与されることができ、また、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びグリコペプチドのような抗菌剤と組み合わせても投与されうる。組み合わせ治療は、このように、活性化合物の、最初に投与されたものの治療効果が全く消失しないうちに後続を投与するような方法で、逐次的に、同時に、及び別々の投与を含む。
【実施例】
【０１８１】
これまで本発明を一般的に記載したが、下記実施例を参考にして、本発明が、より容易に理解されるであろう。尚、下記実施例は、単に本発明のある一定の視点及び形態の詳述を目的として含まれるものであり、本発明を限定することを目的としたものではない。
【０１８２】
［実施例１］
シクロパミン（Cyclopamine）の誘導体の調製
パートＡ
室温でシクロパミン２（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量（eq））を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）に、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。その後生じた粗Ｆｍｏｃ−シクロパミンの溶液を、０℃まで冷却し、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（０．５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、３０分間撹拌した（フラスコＡ）。
【０１８３】
０℃でジヨードメタン（０．４ｍｌ、６ｍｍｏｌ、１０当量）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）を、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、生じた溶液を、５分間撹拌した（フラスコＢ）。
【０１８４】
フラスコＢの内容物を、カニューレを通じてフラスコＡに移し、生じた懸濁液を、室温で５時間撹拌した。得られた反応液について、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて反応を停止させ、１０分間（全ての白色固体が再溶解するまで）撹拌を行い、ＤＣＭ（５×）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、セライト（Celite）を通じて濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ）により精製した。目的とする１１，１２−モノシクロプロパンを、２０％のジアステレオ異性のビス−シクロプロパン化した生成物と共に、ジアステレオ異性体の９：１混合物として得た（８０％全回収率）。この混合物を、調製用ＳＣＦクロマトグラフィー（preparative SCF chromatography）を用いて分離した。
【０１８５】
パートＢ
室温でＦｍｏｃ−モノシクロプロピルシクロパミン３（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）を、一晩ジエチルアミン（０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、３２当量）で処理し、生じた溶液を、真空濃縮した。残滓を、シリカゲルに吸収させて、得られたものを、フラッシュクロマトグラフィー（２：１→１：１ Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ、その後９５：５→９０：１０→２０：８０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。望ましい生成物を、白色固体（９５％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２６．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
［実施例２］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
７５℃でヒドロ桂皮酸５（３．０１ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を含む無水クロロホルム（３０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（１．７５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、３分間かけて滴下（添加）した。得られた混合物を、３．５時間還流した。溶媒を、蒸留・除去して、粗酸塩化物（crude acid chloride）を、淡黄色粘性液体として得た。粗製物を、更に精製しないで、用いた。
【０１８７】
パートＢ
２５℃で化合物７（３．１６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ、３当量）との二相性の混合物に、酸塩化物６（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を加え、生じた混合物を、２５℃で３時間撹拌した。その後得られた混合物を、ＨＣｌ水溶液（aqueous HCl）（２Ｍ、３０ｍＬ）を用いて中和した。その後有機層を、分離し、水層について、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２５ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、飽和鹹水（saturated brine）（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発させた。得られた粗製物について、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として用いてシリカゲルによるクロマトグラフを行った。その後カラムで、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて溶出を行って、１．１４１ｇの化合物８を得た。
【０１８８】
パートＣ
０℃で前記酸８（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（１６８μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、アリルアミン（９０．３μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、生じた混合物を、０℃で１時間撹拌し、２時間かけて２５℃まで温めておいた。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に加え、得られたものについてＤＣＭ（４×２５ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層を、１Ｍ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水（３×２５ｍＬ）、飽和鹹水（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発・除去して、２８７．５ｍｇの望ましい生成物を得た。この物質を、更に精製しないで、用いた。
【０１８９】
パートＤ
前記アリルアミド９（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液に、四酸化オスミウム溶液（０．３５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１５当量、ｔ−ブタノール中に２．５ｗ／ｗ）を加えた。ＯｓＯ４溶液の添加直後に、反応混合物を、氷中で急冷し、生じた暗褐色溶液を、０℃で１５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２当量）を、上記混合物に５度で加え、撹拌を、０℃で１時間継続し、得られた混合物を、２時間かけて２５℃まで温めておいた。反応混合物を、ＤＣＭ（３ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸マグネシウムの短いプラグ（short plug）を通じて濾過し、濾過ケーキを、ＤＣＭ（４×３ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を、濃縮し、残滓（６７．９ｍｇ）を、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＲＰシリカゲルの短いプラグ（詰め物）を通じて濾過して、３８．９ｍｇの望ましい生成物を得た。
【０１９０】
パートＥ
前記１（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）の懸濁液に、前記アルデヒド１０（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２．４当量）を含むアセトニトリル（０．３ｍＬ）の溶液を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（sodium triacetoxy borobydride）（６．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。その後溶媒を、減圧下蒸発させ、残滓について、３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲル（７ｃｍ×１０ｍｍ）によるクロマトグラフを行って、２４．６ｍｇの粗製物を得た。この物質を、２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーに再度付し、１８．２ｍｇの不純物含有生成物（impure product）を回収し、これを、更に３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを展開溶媒（developing solvent）として用いて調製用ＴＬＣ（preparation TLC）により精製して（２回）、６．３ｍｇの望ましい生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ７１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
［実施例３］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
シクロパミン２（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥トルエン（０．６ｍＬ）中に懸濁させ、シクロヘキサノン（１５０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、３０当量）を加え、次いでアルミニウムイソプロポキシド（aluminium isopropoxide）（７９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。生じた混合物を、２時間還流加熱し、室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔを用いて希釈し、ロッシェル塩（Rochelle's salt）溶液を用いて反応を停止させた。二相性の混合物を、一晩撹拌し、層を、分離し、水溶性のもの（aqueous）について、ＡｃＯＥｔを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２及び９５：５）により精製した。目的とするものを、白色結晶固体（７０％収率）として得た。
【０１９２】
パートＢ
０℃でジヨードメタン（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、２５当量）を含むＤＣＭ（０．５２ｍＬ）を、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、生じた溶液を、５分間撹拌した。化合物１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．３５ｍＬ）を加え、生じた混合物を、室温で（氷浴を取り除いて）３時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて反応を停止させ、この混合物を、１０分間撹拌した。層を、分離させ、水層についてＤＣＭ（２×）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９２：８）により精製した。シクロプロパン化した物質を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
［実施例４］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
室温でシクロプロパン２（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。粗Ｆｍｏｃ−シクロパミンを、オフホワイト（off-white）発泡体として得た。
【０１９４】
パートＢ
粗Ｆｍｏｃ−シクロパミン３（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．９６当量）で処理し、次いでｍＣＰＢＡ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。得られた反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏを用いて希釈し、ＤＣＭ（３×）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、１０％ＮａＨＣＯ３及び鹹水を用いて洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物を、調製用ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ １：２）により精製して、エポキシドを、白色発泡体（７０％収率）として得た。
【０１９５】
パートＣ
室温で化合物１４（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液を、Ｅｔ２ＮＨ（０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、２８２当量）で処理し、生じた溶液を、一晩撹拌し、真空濃縮した。残滓を、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製した。化合物１３を、白色固体（９０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
［実施例５］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物２（１．３０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）を秤量し、反応容器に充填した。炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を秤量し、反応容器に充填し、次いでジクロロエタン（６．０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、２３．８当量）及び無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を充填した。反応液を、窒素雰囲気下、７０℃まで３６時間加熱した。反応液を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×１５ｍＬ）を用いて２回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し（必要に応じてＤＣＭリンスする）、濃縮乾固して、淡黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により、目的とする物質を白色結晶固体として得た。
【０１９７】
パートＢ
化合物１６（０．１１１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）を、反応フラスコに移し、窒素雰囲気下におき、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。得られたものにクロロヨードメタンを加えた（０．２３８ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、１４当量）。得られた溶液を、−１５℃まで冷却した。ジエチル亜鉛（ヘプタン中に１Ｍ、１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、６．５当量）を、発熱を注意深く制御しながら３０分間かけて滴下した。反応液を、出発原料が消費されていることをＴＬＣが示すまで、数時間、−１０℃から−１４℃で維持した。その後反応液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、次いでクエン酸バッファ水溶液（ｐＨ４．５、１０ｍＬ）を注意深く加えて反応を停止させた。層を、室温まで温めておいた。飽和硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）。層を、よく混合し、過剰のＤＣＭを入れた分液ロートに移し、有機層を集めた。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、及び飽和硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、その後濃縮乾固させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を５５％収率で得た。
【０１９８】
［実施例６］
シクロパミンの誘導体の調製：
化合物１１（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物１０（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３当量）を含む無水ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（sodium triacetoxy borobydride）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、生じた懸濁液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物について、炭酸水素ナトリウム（sodium bicarbonate）を用いて反応を停止させ、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）を用いて抽出を行った。有機層を集め、飽和鹹水（１×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物を、ＰＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、８ｍｇの望ましい生成物を得た。
【０１９９】
［実施例７］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
シクロパミン２（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（０．６ｍＬ）に懸濁させ、得られたものに、シクロヘキサノン（１５０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、３０当量）、次いでアルミニウムイソプロポキシド（７９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。生じた混合物を、２時間還流加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、ロッシェル塩溶液を用いて反応を停止させた。二相性の混合物を、一晩撹拌し、層を、分離し、水溶性のものについて、酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、（ＭｇＳＯ４を通じて）乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／メタノール ９８：２及び９５：５）により精製した。目的とする１２を、白色結晶固体（７０％収率）として得た。
【０２００】
パートＢ
０℃でジヨードメタン（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を含むＤＣＭ（０．５２ｍＬ）を、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、生じた溶液を、５分間撹拌した（ここで、白色析出物が確認された）。前記エノン１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．３５ｍＬ）を加え、生じた混合物を、室温で（氷浴を取り除いて）３時間撹拌し、ＮａＯＨ（２Ｎ）を用いて反応を停止させ、この混合物を、１０分間撹拌した。層を、分離させ、水層についてＤＣＭ（２回）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール ９２：８）により精製した。シクロプロパン化した物質１１を、白色固体として得た。
【０２０１】
パートＣ
シクロプロピレノン１１（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．５ｍｌ）の溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。生じた溶液を、０℃で１．５時間撹拌し、ＤＣＭを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて、反応を停止させた。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄し、合わせた水層について、ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を、鹹水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール ９：１）により精製した。目的とする１８を、白色固体（９０％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２４．６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
［実施例８］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
室温でシクロパミン２（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。その後生じた粗Ｆｍｏｃ−シクロパミンの溶液を、０℃まで冷却し、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（０．５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、３０分間撹拌した（フラスコＡ、黄色溶液）。
【０２０３】
０℃でジヨードメタン（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１０当量）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）を、１５％ジエチル亜鉛を含むトルエン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、生じた溶液を、５分間撹拌した（フラスコＢ、白色析出物）。
【０２０４】
フラスコＢの内容物を、カニューレを通じてフラスコＡに移し、生じた懸濁液を、室温で５時間撹拌した。得られた反応液について、１Ｎ 塩酸を用いて反応を停止させ、これを１０分間（全ての白色固体が再溶解するまで）撹拌し、ＤＣＭ（５×）を用いて抽出を行った。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、セライトを通じて濾過し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製した。目的とする１１，１２−モノシクロプロパン５を、２０％のジアステレオ異性のビス−シクロプロパン化した生成物と共に、ジアステレオ異性体の９：１混合物として得た（８０％全回収率）。この混合物を、調製用ＳＣＦクロマトグラフィーを用いて分離した。
【０２０５】
パートＢ
Ｆｍｏｃ−シクロプロピルシクロパミン３（１４ｍｇ、２２μｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解させ、得られたものを、０℃まで冷却し、１時間ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止させた。層を、分離させ、水層について、ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残滓を、調製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２：１）により精製した。目的とする、Ｆｍｏｃ−拡張シクロパミン（Fmoc-expanded cyclopamine）を、透明油状物として得た。
【０２０６】
粗Ｆｍｏｃ−拡張シクロパミン（２０ｍｇ、３１μｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（０．５ｍｌ）の溶液を、一晩Ｅｔ２ＮＨ（０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１５４当量）で処理し、真空濃縮した。残滓を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／メタノール ９８：２及び９５：５）により精製した。望ましい化合物を、静置させて結晶化される油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４２６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
［実施例９］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物６（２３ｍｇ、５４μｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、得られたものにヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた反応液を、窒素雰囲気下、室温で一晩、撹拌しておいた。翌朝、ＴＣＬ／ＬＣ−ＭＳにより、いくらかのＳＭがまだ存在することが示された。一へら（a spatula）のＮａ２ＣＯ３を加え、得られた混合物を、更に１時間撹拌した。得られた粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ Ｓｉ＋Ｍに入れ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＰＨ（８２．５／１０／７．５）を用いて溶出させた。非晶質の物質が得られた：１６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４４０．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
［実施例１０］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
ヒドロシンナモイルクロリド（hydrocinnamoyl chloride）２２（１．１３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）及びアリルアミン（０．７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で可溶化し、得られた反応液を、室温で２４時間撹拌した。白色析出物が形成された。反応混合物を濾過した。濾液を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。蝋状固体に変化する無色の油状物（１．１ｇ）を、単離した。
【０２０９】
０℃でアリルアミド（０．８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン：水の混合物（９ｍＬ；３：１）の溶液に、ＯｓＯ４（０．５５ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５ｗ／ｗ）の溶液を加え、生じた褐色混合物を、１０分間撹拌した。固体過ヨウ素酸ナトリウム（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．２当量）を、３回に分けて加え、得られた混合物を、０℃で撹拌し、２時間かけて２５℃まで温めておいた。得られたライトオフホワイトの（light off white）クリーム状混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、固体を、セライトのパッド（pad）を通じて濾過・除去し、濾液を、減圧濃縮した。粗製物は、ゆっくりと黄黒色になった。粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｓに入れ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：２）を用いて溶出させて精製して、一旦乾燥させて凝固させた無色の油状物（２５０ｍｇ）を得た。
【０２１０】
パートＢ
１８（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及び前記アルデヒド２１（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．９当量）を、一度で加え、得られたスラリーを、室温で７時間撹拌した。得られた反応液について、ＭｅＯＨを加えることにより反応を停止させ、これを、セライトを通じて濾過した。蒸発乾固により２３０ｍｇの油状物を得た。物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：６〜２：８）を用いて溶出させてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、カラム３ｃｍ×４ｃｍ）により精製して、３８ｍｇの望ましい生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５９９．７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
［実施例１１］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
２−フェニルエタンスルホニルクロリド（2-phenylethanesulfonyl chloride）２５（１．１３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）及びアリルアミン（０．５６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で可溶化し、一晩室温で２４時間反応させておいた。白色析出物が形成された。反応混合物を濾過した。濾液を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。わずかに黄色い油状物（１．１ｇ）を、単離した。この粗製物を、次の工程において直接使用した。
【０２１２】
０℃でアリルスルホンアミド（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン：水の混合物（４ｍＬ；３：１）の溶液に、ＯｓＯ４溶液（０．１３ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５ｗ／ｗ）を加え、生じた褐色混合物を、１０分間撹拌した。固体過ヨウ素酸ナトリウム（０．３１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）を、三度で加え、得られた混合物を、０℃で撹拌し、２時間かけて２５℃まで温めておいた。得られたライトオフホワイトのクリーム状混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、固体を、セライトのパッドを通じて濾過・除去し、濾液を、減圧濃縮した。得られた粗製物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて溶出させてＳｉＯ２（カラム ２ｃｍ×１２ｃｍ）で精製して、望ましい物質（１６ｍｇ）を得た。
【０２１３】
パートＢ
室温で１８（１５ｍｇ、３５．４μｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド２６（１６ｍｇ、７０μｍｏｌ、２当量）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、９４μｍｍｏｌ、２．６当量）を、一度で加えた。２４時間後、得られた反応液について、数滴のＭｅＯＨを加えることにより反応を停止させ、これを、セライトを通じて濾過した。粗製物を、調製用ＴＬＣ １ｍｍ（第一溶出：トルエン／アセトン（９：１）、第二溶出：トルエン／アセトン（４：１））により精製して、４ｍｇの無色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６３５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
［実施例１２］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物２（１．３０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）を秤量し、反応容器に充填した。炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を秤量し、反応容器に充填し、次いでジクロロエタン（６．０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、２３．８当量）及び無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を充填した。反応液を、窒素雰囲気下、７０℃まで３６時間加熱した。反応液を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて希釈し、水（２×１５ｍＬ）を用いて２回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し（必要に応じてＤＣＭリンスする）、濃縮乾固して、淡黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により、目的とする物質を白色結晶固体として得た。
【０２１５】
パートＢ
化合物１６（０．１１１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）を、反応フラスコに移し、窒素雰囲気下におき、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。得られたものにクロロヨードメタンを加えた（０．２３８ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、１４当量）。得られた溶液を、−１５℃まで冷却した。ジエチル亜鉛（ヘプタン中に１Ｍ、１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、６．５当量）を、発熱を注意深く制御しながら３０分間かけて滴下した。反応液を、出発原料が消費されていることをＴＬＣが示すまで、数時間、−１０℃から−１４℃で維持した。その後反応液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、次いでクエン酸バッファ水溶液（ｐＨ４．５、１０ｍＬ）を注意深く加えて反応を停止させた。層を、室温まで温めておいた。飽和硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）。層を、よく混合し、過剰のＤＣＭを入れた分液ロートに移し、有機層を集めた。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、及び飽和硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、その後濃縮乾固させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を５５％収率で得た。
【０２１６】
パートＣ
化合物１５（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下、ＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、０．９℃の内部温度まで冷却した。純粋ＢＦ３−ＯＥｔ２（neat BF3-OEt2）（１．６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、５当量）を、ＬＣＭＳによる反応のモニタリングの間、数時間かけて複数回で、加えた。反応液を、反応が完全なものになるまでゆっくりと１０℃まで温めておいた。反応液について、０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いて反応を停止させ、これを、ＫＯＨ（２Ｍ、３０ｍＬ）を用いて希釈し、室温で２時間撹拌した。層を、分離させ、有機層を、水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、望ましい生成物を得た。
【０２１７】
［実施例１３］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物２７（２９ｍｇ、６０μｍｏｌ、１当量）を、５ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。ブタノン（２ｍＬ）及びＡｌ（ＯｉＰｒ）３（１２．３ｍｇ、６０μｍｏｌ、１当量）を加えた。丸底フラスコの内容物を、アルゴン雰囲気下、７時間還流加熱した。その後反応混合物を、室温で１０時間撹拌した。その後得られた反応混合物について、クエン酸（５００ｇ）、ＮａＯＨ（１５．７ｇ）及び水（５００ｍＬ）を混合して作製した溶液（２ｍＬ）を用いて反応を停止させた。生じた混合物を、エマルションが散逸するまで急速に撹拌した。その後得られた混合物について、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出を行った。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４８６．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
［実施例１４］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物２８（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）を、無水２−メトキシエタノール（１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、２３４当量）に溶解させた。得られたものに炭酸カルシウム（７．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を、１２０℃まで加熱した。反応液を、ＴＬＣによりモニタリングした。ＴＣＬにより反応が停止したことが示されたとき、反応液を、室温まで冷却した。その後反応液を、酢酸エチルを用いて希釈し、水を用いて洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮乾固させた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより、望ましい生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５２６．６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
［実施例１５］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
７５℃でヒドロ桂皮酸５（３．０１ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を含む３０ｍＬの無水クロロホルムの溶液に、塩化チオニル（１．７５ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、３分間かけて滴下（添加）した。得られた混合物を、３．５時間還流した。溶媒を、蒸留・除去して、粗酸塩化物（crude acid chloride）を、淡黄色粘性液体として得た。粗製物を、更に精製しないで、用いた。
【０２２０】
パートＢ
２５℃で７（３．１６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ、３当量）との二相性の混合物に、前記酸塩化物６（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を加え、生じた混合物を、２５℃で３時間撹拌した。その後得られた混合物を、ＨＣｌ水溶液（aqueous HCl）（２Ｍ、３０ｍＬ）を用いて中和した。その後有機層を、分離し、水層について、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を、ＨＣｌ（２．０Ｍ、２５ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、飽和鹹水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発させた。得られた粗製物について、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として用いてシリカゲルによるクロマトグラフを行った。その後カラムで、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて溶出を行って、１．１４１ｇの化合物８を得た。
【０２２１】
パートＣ
０℃で前記酸８（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（１６８μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、アリルアミン（９０．３μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、生じた混合物を、０℃で１時間撹拌し、２時間かけて２５℃まで温めておいた。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に加え、得られたものについてＤＣＭ（４×２５ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層を、１Ｍ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水（３×２５ｍＬ）、飽和鹹水（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、溶媒を、減圧下蒸発・除去して、２８７．５ｍｇの望ましい生成物を得た。この物質を、更に精製しないで、用いた。
【０２２２】
パートＤ
前記アリルアミド９（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を含むアセトン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液に、四酸化オスミウム溶液（０．３５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ、ｔ−ブタノール中に２．５ｗ／ｗ）を加え、ＯｓＯ４溶液の添加後に、反応混合物を、氷浴中で急冷した。生じた暗褐色溶液を、０℃で１５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２当量）を、上記混合物に５度で加え、撹拌を、０℃で１時間継続し、得られた混合物を、２時間かけて２５℃まで温めておいた。反応混合物を、ＤＣＭ（３ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸マグネシウムの短いプラグを通じて濾過し、濾過ケーキを、ＤＣＭを用いて（数回）洗浄した。濾液を、濃縮し、残滓（６７．９ｍｇ）を、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてＲＰシリカゲルの短いプラグを通じて濾過して、３８．９ｍｇの望ましい生成物を得た。
【０２２３】
パートＥ
２３℃で１９（０．０２４２ｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ、１当量）、及び前記アルデヒド１０（０．０３４６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を含む３．０ｍＬのＤＣＭの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、２当量）を一度で加え、生じた混合物を、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣから明らかに分かるように出発原料が望ましい生成物に完全に転換した後、混合物を、２．５ｍＬのメタノールに吸収させ、逆相調製用ＨＰＬＣ（Reverce Phase preparative HPLC）（アセトニトリル−２０ｍＭ 炭酸アンモニウム（ammonium carbonater）バッファ、基本法（baic method））により精製した。画分を、濃縮し、最小容量のアセトニトリルに吸収させ、得られた溶液を、凍結及び乾燥させて、０．００７ｇ（０．００９８ｍｍｏｌ、１７％）の白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ７１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
［実施例１６］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド３２（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＴＨＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、１：１ ヘキサン：酢酸エチル、次いで１：２、及び１：４ ヘキサン：酢酸エチル及び純粋な酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。いくらかの物質はまだ溶出していたため、その後カラムを９：１ 酢酸エチル：メタノールを用いて洗い流した。望ましい生成物は、いくらかのアルデヒドと共に溶出したため、その後その物質を調製用ＨＰＬＣにより精製した。（基本法 ５０＿１００）。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、油状残滓（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６１４．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
［実施例１７］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド３４（６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、１：１、次いで１：２、及び１：４ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。得られた画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（４．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５７０．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
［実施例１８］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びベンズアルデヒド３６（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、４：１、次いで１：１ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（０．６ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、８％収率）を得た。
【０２２７】
［実施例１９］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）及び４−フェノキシベンズアルデヒド３８（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、４：１、次いで１：１ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
［実施例２０］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸水素ナトリウム（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の混合物に、ブロモエタノール４０（３３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた溶液を、４時間還流加熱しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、ＤＣＭ、次いで３８：１：１ ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール、次いで３６：３：１のもの、次いで１７：２：１のものの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を油状物（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２７％収率）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４６８．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
［実施例２１］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド４２（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。この溶液は、ＬＣＭＳにより、わずか５０％転換を示す。得られた混合物に、別の当量のアルデヒド３６（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、１：１、次いで１：２、及び１：４ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、いくらかのアルデヒドと共に溶出する望ましい生成物を単離した。その後、得られた物質を、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ５２６．６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
［実施例２２］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）及びアルデヒド４４（６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で１２時間撹拌しておいた。この溶液は、ＬＣＭＳにより、わずか５０％転換を示す。得られた混合物に、別の当量のアルデヒド４４（６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１２時間撹拌しておいた。その後得られた混合物を、濃縮し、１：１、次いで１：２、及び１：４ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を油状物（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５４％収率）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ６３５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
［実施例２３］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０当量）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩４６（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）を一度で加えた。得られた溶液を、２３℃で２時間撹拌した。いかなる反応も、起こらなかった。その後得られた溶液を、６５℃で１２時間加熱し、得られたものについて水（２ｍＬ）を用いて反応を停止させ、その後ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機性溶液を、鹹水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。その後混合物を、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい画分を、凍結及び凍結乾燥させて、白色粉末（１７、１．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４９５．７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
［実施例２４］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
１８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロアセトアミド４８（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１６０μｇ、１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた溶液を、還流加熱し、７２時間撹拌した。その後得られた混合物を、濃縮し、４：１、次いで２：１、１：１及び１：２ ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物を２スポット（two spots）の混合物として単離した。同様のカラム条件を繰り返し、望ましい生成物を油状物（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１２％収率）として得た。
【０２３３】
［実施例２５］
シクロパミンの誘導体の調製：
パートＡ
化合物１８（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（３．０ｍｇ）に溶解させ、得られたものを−７８℃まで冷却した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７重量％、５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その後得られた溶液を、１２時間かけて２２℃まで温めておいた。反応を、５０％転換（ＬＣＭＳ）まで進めた。その溶液について、炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止させ、ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後得られた物質を、９５：２．５：２．５、次いで９２．５：５．０：２．５、次いで８５：１０：５のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、少量の何か他のものと共に溶出する望ましい生成物を単離した。合わせた画分を、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製して、３．４ｍｇの望ましい生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ ４４０．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
［実施例２６］
シクロパミンの類似体を用いる細胞培養におけるヘッジホッグ経路の阻害：
ヘッジホッグ経路特異的癌細胞死効果は、下記測定法を使用して確認されうる。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞は、ソニックヘッジホッグペプチド（Ｓｈｈ−Ｎ）と接触したとき、骨芽細胞に分化する。分化に際し；これらの骨芽細胞は、酵素測定法において測定されうる高レベルのアルカリホスファターゼ（ＡＰ）を産生する（Nakamuta et al., 1997 BBRC 237: 465）。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２の骨芽細胞への分化（Ｓｈｈ依存性の現象）を遮断する化合物は、それゆえＡＰ産生の低下により同定されうる（van der Horst et al., 2003 Bone 33: 899）。測定法の詳細については、以下に記載する。分化測定結果の概算値（阻害のＥＣ５０）を、下記表１に示す。
【０２３５】
測定プロトコル
細胞培養
マウス胚性中胚葉線維芽細胞Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞（ＡＴＣＣから得られるもの）を、空気雰囲気中５％ＣＯ２と共に３７℃で、１０％熱失活ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、５０単位／ｍｌペニシリン及び５０ｕｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を追加した基本ＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。
【０２３６】
アルカリホスファターゼ測定
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞を、８×１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに蒔いた。細胞を、集密するまで（７２時間）増殖させた。ソニックヘッジホッグ（２５０ｎｇ／ｍｌ）、（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び／又は化合物処理の後、細胞を、１１０ｕｌの溶解バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.４、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００）中に溶解させ、プレートを、超音波処理し、溶解物を、０．２ｕｍＰＶＤＦプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）により回転させた。４０μｌの溶解物について、１ｍｇ／ｍｌ ｐ−ニトロフェニルホスフェ−トを含むアルカリバッファ溶液（Ｓｉｇｍａ）におけるＡＰ活性を測定した。３７℃で３０分間のインキュベート後、プレートを、４０５ｎｍでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにより読み取った。全タンパク質を、ピアス社のＢＣＡタンパク質測定キットを用いてメーカーの指示に従って、定量した。ＡＰ活性を、全タンパク質に対して正規化した。「Ａ」は、ＩＣ５０が２００ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が２００〜５００ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が＞５００ｎＭであることを示すことを述べる。
【０２３７】
【表１】
【０２３８】
［実施例２７］
調製用超臨界流体クロマトグラフ（ＳＣＦ）精製法
本発明の化合物を精製するための調製用超臨界流体クロマトグラフ法について記載する。
使用した機器：
ＳＣＦ：Ｂｅｒｇｅｒ ＰｒｅｐＳＦＣ Ｓｙｓｔｅｍ
紫外線検出器：Ｋｎａｕｅｒ Ｍｏｄｅｌ Ｋ−２５０１
カラム：Ｂｅｒｇｅｒ ５ミクロンシリカ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ
ＳＦＣ条件：
移動相：ＣＯ２−９５％；メタノール−５％
流量：５０．００ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
超臨界ＣＯ２中５％エタノールで４０分間 均一濃度（isocratic）
注入容量：１０００μＬ
サンプル濃度は、標準的に５．０ｍｇ／ｍＬにされる
サンプル調製：サンプルを、２０％ＤＣＭ／８０％メタノールに溶解させる
生成物は２５から４０分間で溶出する
紫外線検出器のパラメータ
波長＝２１０ｎｍ；及び分解能＝１．０ｎｍ
【０２３９】
［実施例２８］
液体クロマトグラフィー 質量分析（ＬＣＭＳ）法：
本発明の化合物の液体クロマトグラフィー 質量分析法について記載する。
［Ａ］インレット法（Inlet Method）報告
報告終了
［Ｂ］実験報告
［Ｃ］ＺＱ調整パラメータ（ZQ Tune Parameters）
【０２４０】
参照による組み込み
本書で引用した米国特許及び米国公開特許出願の全ては、参照により本書に組み込まれる。
【０２４１】
均等
当業者は、ただ通常の実験法のみを用いて、本書において記載した本発明の特定の形態との多くの均等物を認識し、確認することが可能であろう。そのような均等物は、下記請求の範囲に包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩；
ここで、Ｒ１とＲ８の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
各Ｘは、独立してＯ又はＮＲ、但しＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はアラルキル；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ５及びＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
或いは、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成するか、又は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい３〜８員環を形成する；又は
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまり及び／又はＲ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか、又は、１ｂ
（但し、ＺはＮＲ２１、Ｏ，又はＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成し；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、各Ｗは独立してジラジカル、且つｑは１、２、３、４、５、又は６）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ、アルキル，アラアルキル，ハライド，アミド、又はエステル；
各Ｒ２０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
各Ｒ２１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ，及びＰから選択される０〜３のヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
各Ｒ２３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
各Ｒ２５は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。
【請求項２】
ａ．式２の第一の化合物：
；
［ここで、Ｒ１及びＲ８の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
各Ｘは独立してＯ又はＮＲ（但し、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキル）；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハリド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
或いは、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成し、又は、３〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまりが二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、各Ｗは独立してジラジカルであり、且つ、ｑは１、２、３、４、５、又は６）；
各Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ，及びＰから選択される２までのヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
各Ｒ２５は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）］；
をシクロプロパン化剤と反応させて式２の第二の化合物を形成すること［但し、前記式２の第二の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は上述のように定義され；且つ、前記式２の第二の化合物におけるＲ１０及びＲ１１のまとまりが１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、且つ、各Ｒ２３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、或いは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２である）で表される基を形成する］
；並びに
ｂ．前記式２の第二の化合物をルイス酸又はブレンステッド酸と反応させて式１の化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を形成すること；
［ここで、Ｒ１とＲ８の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
各Ｘは、独立してＯ又はＮＲ、但しＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はアラルキル；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
或いは、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成するか、又は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまりが二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成し；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、各Ｗは独立してジラジカル、且つｑは１、２、３、４、５、又は６）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ、アルキル，アラアルキル，ハライド，アミド、又はエステル；
各Ｒ２０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
各Ｒ２１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ，及びＰから選択される２までのヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
各Ｒ２５は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。］
を含む方法。
【請求項３】
前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が各々Ｈであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒ１が、ＯＨ、糖、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１で、且つ、前記Ｒ２が、Ｈであるか；或いは、前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ１がＯＨで、且つ、前記Ｒ２がＨであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒ１が、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒ１２が、−ＣＯ２Ｒ２１で、且つ、前記Ｒ２１が、アラルキルであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｒ８及びＲ９が各々Ｈであるか；或いは、前記Ｒ８及びＲ９がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記シクロプロパン化剤が、１，１−ハロアルキルメタル複合体であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記１，１−ハロアルキルメタル複合体が、ジヨードメタン及びＥｔ２Ｚｎから形成され、シクロプロパン化反応が、ジクロロメタン中で行われることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、ＺｎＩ２、ＢＦ３、メタンスルホン酸、ジアリールオキシリン酸、及び塩酸から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記式２の化合物、前記式２の第二の化合物及び前記式１の化合物について：
前記Ｒ１が保護基−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１で、前記Ｒ２がＨで、Ｒ５及びＲ６のまとまりが二重結合を形成し、且つ、前記Ｒ１２が保護基−ＣＯ２−アラルキルであり、
さらに、前記Ｒ１及びＲ１２保護基を除去して式１の第二の化合物（但し、前記Ｒ１がＯＨで、前記Ｒ２がＨで、Ｒ５及びＲ６のまとまりが二重結合を形成し、且つ、前記Ｒ１２がＨである）を形成することを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記式１の第二の化合物がＡｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３を用いて酸化されて式１の第三の化合物（但し、Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−を形成し、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが二重結合を形成し、且つ、Ｒ１２がＨである）を形成することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
式１の化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩；
ここで、Ｒ１とＲ８の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
各Ｘは、独立してＯ又はＮＲ、但しＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はアラルキル；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ５及びＲ１１の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
或いは、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成するか、又は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい３〜８員環を形成する；又は
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまり及び／又はＲ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成するか、又は、１ｂ
（但し、ＺはＮＲ２１、Ｏ，又はＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）である）で表される基を形成し；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、各Ｗは独立してジラジカル、且つｑは１、２、３、４、５、又は６）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ、アルキル，アラアルキル，ハライド，アミド、又はエステル；
各Ｒ２０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
各Ｒ２１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ，及びＰから選択される０〜３のヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
各Ｒ２３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２；
各Ｒ２５は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。
【請求項２】
ａ．式２の第一の化合物：
；
［ここで、Ｒ１及びＲ８の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
各Ｘは独立してＯ又はＮＲ（但し、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキル）；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハリド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハリド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
或いは、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成し、又は、３〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまりが二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、各Ｗは独立してジラジカルであり、且つ、ｑは１、２、３、４、５、又は６）；
各Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
各Ｒ２０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
各Ｒ２１は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ，及びＰから選択される２までのヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
各Ｒ２５は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）］；
をシクロプロパン化剤と反応させて式２の第二の化合物を形成すること［但し、前記式２の第二の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は上述のように定義され；且つ、前記式２の第二の化合物におけるＲ１０及びＲ１１のまとまりが１ｂ
（但し、ＺはＣ（Ｒ２３）（Ｒ２３）であり、且つ、各Ｒ２３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、或いは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２である）で表される基を形成する］
；並びに
ｂ．前記式２の第二の化合物をルイス酸又はブレンステッド酸と反応させて式１の化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を形成すること；
［ここで、Ｒ１とＲ８の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、スルファート、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１；
ここで、Ｒ１は糖であってもよく；
各Ｘは、独立してＯ又はＮＲ、但しＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はアラルキル；
Ｌは、Ｏ又はＳ；
Ｒ２及びＲ９は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３及びＲ１４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；
或いは、Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ８及びＲ９は、まとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ（ＯＲ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｒ２０））−、−（Ｃ＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）））を形成するか、又は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５のまとまり及び／又はＲ５及びＲ６のまとまりが二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１のまとまりが二重結合を形成し；
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ−Ｒ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｏ］ｑＲ２１、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は−［（Ｗ）−Ｓ］ｑＲ２１；
（但し、各Ｗは独立してジラジカル、且つｑは１、２、３、４、５、又は６）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ；又は、Ｒ１５及びＲ１６のまとまりに炭素が加わったもの（該まとまりは該炭素と結合している）が、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して、Ｈ、アルキル，アラアルキル，ハライド，アミド、又はエステル；
各Ｒ２０は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２０の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環を形成し得るし；
各Ｒ２１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ−Ｒ２５（但し、ｐは０−６）；或いは、同一置換基上の任意の二つのＲ２１の存在がまとまって、４〜８員の置換されていてもよい環（該環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ，及びＰから選択される２までのヘテロ原子を含有）を形成し得るし；
各Ｒ２５は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アシルアミノ、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、−ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、−ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。］
を含む方法。
【請求項３】
前記Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が各々Ｈであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒ１が、ＯＨ、糖、−ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｒ２１、又は−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１で、且つ、前記Ｒ２が、Ｈであるか；或いは、前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ１がＯＨで、且つ、前記Ｒ２がＨであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｒ５及びＲ６のまとまりが、二重結合を形成することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒ１が、−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒ１２が、−ＣＯ２Ｒ２１で、且つ、前記Ｒ２１が、アラルキルであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｒ８及びＲ９が各々Ｈであるか；或いは、前記Ｒ８及びＲ９がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−を形成していることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記シクロプロパン化剤が、１，１−ハロアルキルメタル複合体であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記１，１−ハロアルキルメタル複合体が、ジヨードメタン及びＥｔ２Ｚｎから形成され、シクロプロパン化反応が、ジクロロメタン中で行われることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ルイス酸又はブレンステッド酸が、ＺｎＩ２、ＢＦ３、メタンスルホン酸、ジアリールオキシリン酸、及び塩酸から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記式２の化合物、前記式２の第二の化合物及び前記式１の化合物について：
前記Ｒ１が保護基−Ｘ−Ｃ（Ｌ）−Ｘ−Ｒ２１で、前記Ｒ２がＨで、Ｒ５及びＲ６のまとまりが二重結合を形成し、且つ、前記Ｒ１２が保護基−ＣＯ２−アラルキルであり、
さらに、前記Ｒ１及びＲ１２保護基を除去して式１の第二の化合物（但し、前記Ｒ１がＯＨで、前記Ｒ２がＨで、Ｒ５及びＲ６のまとまりが二重結合を形成し、且つ、前記Ｒ１２がＨである）を形成することを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記式１の第二の化合物がＡｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３を用いて酸化されて式１の第三の化合物（但し、Ｒ１及びＲ２がまとまってそれらが結合している炭素と共に、−（Ｃ＝Ｏ）−を形成し、前記Ｒ４及びＲ５のまとまりが二重結合を形成し、且つ、Ｒ１２がＨである）を形成することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【公開番号】特開２０１２−２３２９９７（Ｐ２０１２−２３２９９７Ａ）
【公開日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１６４０８１（Ｐ２０１２−１６４０８１）
【出願日】平成２４年７月２４日（２０１２．７．２４）
【分割の表示】特願２００７−５３０１６２（Ｐ２００７−５３０１６２）の分割
【原出願日】平成１７年８月２６日（２００５．８．２６）
【出願人】（５０７０６３５８４）インフィニティ ファーマスーティカルズ、インク． (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年７月２４日（２０１２．７．２４）
【分割の表示】特願２００７−５３０１６２（Ｐ２００７−５３０１６２）の分割
【原出願日】平成１７年８月２６日（２００５．８．２６）
【出願人】（５０７０６３５８４）インフィニティ ファーマスーティカルズ、インク． (6)
【Ｆターム（参考）】
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