説明

シクロプロピルアミド誘導体及びそれに関連する中間体の製造方法

式Iのシクロプロピルアミド誘導体、及び/又はその製薬学的に許容される塩の製造方法、及びそれに関連する中間体が提示されている。式Iの少なくとも1つのシクロプロピルアミド誘導体、又はその製薬学的に許容される塩は、少なくとも1つのヒスタミンH3受容体が関連する状態を処置するのに有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
式Iのシクロプロピルアミド誘導体、及び/又はその製薬学的に許容される塩、並びにそれに関連する中間体を製造する方法が本明細書中に提供されている。少なくとも1つの式Iのシクロプロピルアミド誘導体、又はその製薬学的に許容される塩は、少なくとも1つのヒスタミンH3受容体が関連する状態を処置するために有用である。
【背景技術】
【0002】
新規な薬剤を開発する際、ヒスタミンH3受容体が目下注目されている。このH3受容体は、中枢及び末梢神経系の双方、皮膚、及び、例えば、肺、腸、恐らく脾臓、及び胃腸管などの臓器中に存在しているシナプス前自己受容体である。最近の知見によれば、H3受容体は、インビトロ並びにインビボで内因性の構成的活性(すなわち、アゴニスト不存在下でも活性である)を有していることが示唆されている。インバースアゴニストの機能を果たす化合物は、この活性を抑制することができる。このヒスタミンH3受容体は、ヒスタミン、及びまた、例えば、セロトニン及びアセチルコリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節することが示されている。例えば、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、又はインバースアゴニストなどのある種のヒスタミンH3リガンドは、脳内で神経伝達物質の放出を増加させることができ、一方、例えば、ヒスタミンH3受容体アゴニストなどの他のヒスタミンH3リガンドは、ヒスタミンの生合成を抑制することができ、かつ神経伝達物質の放出を抑制することができる。このことによって、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストは、神経細胞活性の仲立ちをしうることが示唆される。上記のことから、ヒスタミンH3受容体を標的とする新規な治療薬を開発しようとする努力がなされている。
【0003】
特許文献1には、例えば、4−((トランス)−2−[(4−シクロブチルピペラジン−イル)カルボニル]−シクロプロピル}−ベンズアミド(エナンチオマー1;実施例43)などのいくつかのシクロプロピルアミド誘導体の合成について記載されている。こうした化合物を製造する方法の改善、殊に大規模合成に適している方法は好都合であろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許出願公開第2009/0076020号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
式I:
【化1】

[式中、
Yは、OH、
【化2】

である]
のシクロプロピルアミド誘導体、及びその製薬学的に許容される塩を製造する方法が本明細書中で説明されている。
【0006】
式Ia:
【化3】

の化合物、又はその製薬学的に許容される塩が本明細書中で述べられている。
【0007】
この開示にわたって、必要に応じて、有機合成の技術分野の当業者が容易に理解する方法で、種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、そしてその後そこから除去されうることが理解されるべきである。こうした保護基を用いる従来から行なわれている手順並びに適切な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis,” T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York,(1999)中に記載されている。
【0008】
化学処理によって基又は置換基を別の基又は置換基に変換することは、最終生成物へ向けての合成経路におけるどんな中間体又は最終生成物に対しても行うことができる;変換の種類は、分子中に含まれている他の官能基が変換に使用される条件又は試薬に本質的に適合しないことだけによって限定される。こうした本質的に非適合性であること、及びしかるべき変換及び適切な順番での合成工程を行なうことによってそれを迂回する方法は、有機合成の技術分野の当業者によって容易に理解するところである。
【0009】
変換の例は下記に示されており、そして記載されている変換によって、変換が例として挙げられている一般の基又は置換基だけに限定されることがないことが理解される。適切な他の変換の言及及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations−A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, Wiley VCH, 2nd Edition (1999)中に示されている。
【0010】
例示的な反応条件は下記に示されており、そして記載されている反応条件によって、記載した反応条件だけに限定されることがないことが理解される。他の適切な反応条件の言及及び説明は、例えば、“Advanced Organic Chemistry”,March 6th Edition, Wiley Interscience (2007),及び“Organic Synthesis”,Smith,2nd Edition, McGraw Hill, (2001)などの有機化学のテキストブック中に記載されている。
【0011】
中間体及び最終生成物を精製する手法には、例えば、カラム又は回転板(rotating plate)による順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留及び液体−液体又は固体−液体抽出などが含まれ、これらはすべて当技術分野の当業者によって容易に理解されるところである。
【0012】
用語“アミノ保護基(amino-protecting group)”とは、アミノ基が結合する分子上の他の場所で起こる反応において、アミノ基が反応することを防ぐようにアミノ基に結合することができる当分野で認識されているモイエティを意味する。許容可能なアミノ保護基には、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition, Wiley Interscience, 2006に記載されているアミノ保護基が含まれるが、これらに限定されることはない。アミノ保護基は、例えば、ウレタンタイプ保護基(これはまた、カルバメート系保護基とも呼ばれる)がありえ、そしてこれには、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールアルキルオキシカルボニル基;及び、例えば、メトキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基が含まれるが、これらには限定されない。通例、アミノ保護基はtert−ブトキシカルボニルである。
【0013】
一般に、式Iの化合物は、以下のスキーム及び当技術分野の当業者の一般的知識に従って、及び/又は後に続く実施例中に記載されている方法に従って製造することができる。溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件については、当技術分野の当業者が容易に選択することができる。出発物質は商業的に利用可能であるか、あるいは当技術分野の当業者によって容易に製造される。
【0014】
用語“C1-6アルキル(C1-6alkyl)”とは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖上のアルカン(炭化水素)ラジカルを意味する。例示的な“C1-6アルキル(C1-6alkyl)”基には、例えば、メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;1−メチルプロピル;n−ブチル、t−ブチル;イソブチル;ペンチル;ヘキシル;及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【0015】
【化4】

【0016】
スキーム1に示されている化合物の場合、PGは、アミノ保護基であり;そしてRは、H又はC1-6アルキルである。
【0017】
一実施態様では、C1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。
【0018】
別の実施態様では、アミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニルである。
【0019】
更なる実施態様では、RはHである。
【0020】
更に別の実施態様では、Rはメチルである。
【0021】
また更なる実施態様では、式II、III及びIVの化合物は、それぞれ、式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa及びIVbの化合物である。
【0022】
【化5】

【0023】
また更なる実施態様では、式II、III及びIVの化合物は、式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIb、式IVa、及び式IVbから選択される。
【0024】
またなお更なる実施態様では、式II、III、又はIVによる化合物は、例えば、酢酸塩、又は二塩酸塩などの適切な塩の形態でありうる。
【0025】
ある実施態様では、式IVa及びIVbの化合物は、二塩酸塩の形態でありうる。
【0026】
工程1:
式IIIによる化合物は、式IIによる化合物を、例えば、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エタノール、又は酢酸、又は2つ若しくはそれより多い溶媒を含む溶媒混合物[例えば、エタノール及び酢酸を含む溶媒混合物など]などの適切な溶媒中、シクロブタノン及び適切な還元剤[例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど]と処理することによって得ることができる。式IIによる化合物は、商業的に入手可能であり、例えば、(R)−Boc−2−メチルピペラジン[Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である]、及びN−Boc−ピペラジン[Sigma-Aldrichから商業的に入手可能である]を含む。ある実施態様では、式IIIによる化合物は、単離せずに、その代わりに工程2にそのまま持ち越される。
【0027】
工程2:
式IVによる化合物は、式IIIによる化合物を、例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、2−プロパノール、又は2つ若しくはそれより多い溶媒を含む適切な混合物[例えば、2−プロパノール及びトルエンを含む溶媒混合物など]などの適切な溶媒中、例えば、酸[一例として、塩酸、トリフルオロ酢酸、又はスルホン酸など]などの適切な試薬と処理して、アミノ基を脱保護することによって得ることができる。
【0028】
【化6】

【0029】
スキーム2中に示されている化合物の場合、Xは、F、Cl、Br、又はIであり;そしてLGは、Cl、Br、I、トシラート、ブロシラート、ノシラート(nosylate)、又はメシラートである。
【0030】
別の実施態様では、Xは、Cl、Br、又はIであり、そしてLGは、Cl、Br、I、トシラート、ブロシラート、ノシラート、又はメシラートである。更なる実施態様では、XはBrである。また更なる実施態様では、LGはClである。更に別の実施態様では、LGは、Cl、Br、I、又はトシラートである。またなお更なる実施態様では、XはBRであり、そしてLGはClである。
【0031】
工程1及び2:
式VI(工程1)及びVII(工程1及び2、後者の場合には、ステップワイズ法か、あるいはテレスコーピング式手順(telescope procedure)による)による化合物は、例えば、酵素的変換、触媒的水素移動(catalytic transfer hydrogenation)又は還元[還元剤と共にキラルオキサザボロリジンを用いる]によって、引き続いて適切な溶媒中、相転移触媒の存在下、又は不存在下で塩基処理することによって化合物Vから得ることができる。こうした変換の説明は、例えば、Speciality Chemicals Magazine, 27(8), 32-33(2007); WO2008064817; Faming Zhuanli Shenqing, 101747211; WO 2006036015; WO 2006028290; WO 2007011065; Organic Letters (2002), 4(24), 4373-4376; WO 2002051781; Tetrahedron (2004), 60(34), 7411-7417; Organic Letters (2007), 9(2), 255-257; 及び Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2001), (10), 1204-1211中に見出すことができる。
【0032】
一実施態様では、式VIによる化合物は、例えば、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中に溶解した、式Vによる化合物を、i)適切な還元剤[例えば、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中の、例えば、ボラン*THF又はジメチルスルフィドボラン(borane dimethylsulfide)など]、及びii)キラルオキサザボロリジン[例えば、(R)−(+)−メチル−CBS−オキサザボロリジン(CAS-No.112022-83-0)など]を含む溶液に加えることによって得ることができる。
【0033】
別の実施態様では、式VIIによる化合物は、式VIの化合物を、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な第一の溶媒中、例えば、アンモニウム塩(例えば、メチルトリブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムクロリド)、ヘテロ環アンモニウム塩(例えば、1,1’−ジベンジル−4,4’−ビピリジニウムジクロリド、1,2,3−トリメチルイミダゾリウムメチルスルファート)、又はホスホニウム塩(例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド又はテトラフェニルホスホニウムクロリド)などの相転移触媒と、例えば、水である適切な第二の溶媒中に希釈した、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基と共に処理することによって得ることができる。一実施態様では、この第一及び第二の溶媒は、一緒に混和すると2相を形成する。
【0034】
更に別の実施態様では、式VIIによる化合物は、式VIの化合物を、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な塩基と処理することによって得ることができる。また更なる実施態様では、XがBrであり、そしてLGがClであるときは、この塩基は水酸化ナトリウムである。
【0035】
式Vによる化合物は、商業的に入手可能であり、そして例えば、Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd.から商業的に入手可能である1−(4−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−エタノンを含む。式VIIによる化合物は商業的に入手可能であり、そして例えば、American Custom Chemicals Corp.から商業的に入手可能である(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−オキシランを含む。
【0036】
ある実施態様では、式VIによる化合物は単離せずに、その代わり工程2にそのまま持ち越される。ある実施態様では、式VIIによる化合物は、単離せずに、その代わり工程3にそのまま持ち越される。
【0037】
工程3:
式VIIIによる化合物は、例えば、WO 2006087169及びOrg. Proc. Res.
Dev. 2002, 6, 618中に記載されている方法によって式VIIによる化合物から得ることができる。
【0038】
一実施態様では、式VIIIによる化合物は、i)例えば、ヘキサンなどの適切な溶媒中、適切な第一の塩基、例えば、アルキルリチウム(例えば、n−ヘキシルリチウム)など、及びii)例えば、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、又はその混合物などの適切な溶媒中、適切なトリC1-6アルキルホスホノアセタート(例えば、トリエチルホスホノアセタート、トリメチルホスホノアセタート、及びメチルジエチルホスホノアセタート)の溶液を調製し、そして例えば、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、又はその混合物などの適切な溶媒中、式VIIによる化合物をそれと混合させることによって得ることができる。この結果生じた混合物を更に、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な第二の塩基と処理する。第二の塩基を添加する前に、式VIIIの化合物の遊離のカルボン酸基が存在しているアルキルエステル[例えば、エチルエステルなど]を含む単離しない中間体が形成される。一実施態様では、第二の塩基の添加前に形成される単離しない中間体を分離する。
【0039】
更なる実施態様では、式VIIIによる化合物を、例えば、エタノール、水、トルエン、イソオクタン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒を用いて再結晶化することによって精製する。
【0040】
XがBrである一実施態様では、第一の塩基は、n−ヘキシルリチウムであり;トリC1-6アルキル ホスホノアセタートはトリエチルホスホノアセタートであり;そして第二の塩基は水酸化ナトリウムである。
【0041】
式Vによる化合物は、商業的に入手可能であり、そして例えば、BOC Sciencesから商業的に入手可能である、(1S,2S)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸を含む。
【0042】
工程4:
式IXによる化合物は、式VIIIによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、亜鉛(例えば、亜鉛末)などの適切な金属;例えば、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)などの適切な触媒;及び例えば、シアン化亜鉛(II)(zinc-(II)-cyanide)などの適切な金属シアン化物と処理することによって得ることができる。
【0043】
ある実施態様では、式IXによる化合物は単離せずに、その代わり工程5にそのまま持ち越される。
【0044】
工程5
式Iaによる化合物は、式IXによる化合物を、例えば、水などの適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば、過酸化水素などの適切な過酸化物と処理し、引き続いて例えば、硫酸水素ナトリウム水溶液などの適切な酸性溶液と処理することによって得ることができる。
【0045】
【化7】

【0046】
工程1.1
式Ibによる化合物は、式Iaによる化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、2−メチル−テトラヒドロフラン、又はその2つ又はそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾールなどの適切な活性化剤と処理し、次に式IVaによる化合物又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加えることによって得ることができる。
【0047】
一実施態様では、式Ibによる化合物は、式Iaによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミド、Me−THF、水、又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式IVaの化合物、又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1,1’−カルボニルジイミダゾール、又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールと1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の混合物などの適切な活性化剤と処理することによって得ることができる。
【0048】
工程1.2
式Icによる化合物は、式Iaによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、N−メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式IVbの化合物、又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールと1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の混合物などの適切な活性化剤と処理することによって得ることができる。
【0049】
一実施態様では、式Icによる化合物は、式Iaによる化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、2−メチル−テトラヒドロフラン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾールなどの適切な活性化剤と処理し、次に式IVbによる化合物又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加えることによって得ることができる。
【0050】
本発明の一局面は、式Ib及びIcの化合物の製造のための中間体として使用される式Ia:
【化8】

の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。
【発明を実施するための形態】
【0051】
実施例
本発明は下記の実施例中で更に明確にされる。この実施例は説明のみの目的で示されていることが理解されるべきである。前記論議及び実施例から、当技術分野の当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用及び条件に適合するように種々の修正及び改変をすることができる。その結果として、本発明は、以下に述べられている例示的な実施例によっては限定されることはない。
【0052】
温度はすべて、摂氏(℃)単位であり、補正されていない。
【0053】
別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される市販試薬を更に精製せずに受理したまま使用した。
【0054】
別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される溶媒は、市販の無水グレードであり、更に乾燥又は精製することはせずに使用した。
【0055】
出発物質はすべて、別途記載のない限り、商業上入手可能である。
【0056】
以下の略語が本明細書中で使用されうる:CBS:コーリー・バクシ・柴田(Corey-Bakshi-Shibata);13C NMR:炭素核磁気共鳴;d:二重線;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDCI×HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;ES:エレクトロスプレー;g:グラム;h:時間(複数を含む);1H NMR:プロトン核磁気共鳴;HPLC:高圧液体クロマトグラフィー;kg:キログラム;L:リットル;m:多重線;M:モル(の)mL;ミリリットル;MHz:メガヘルツ;min:分(複数を含む);mmol:ミリモル;mol:モル;MS:質量分析;NMM:N−メチル−モルホリン;ppm:百万分率;s:一重線;2−MeTHF:2−メチル−テトラヒドロフラン;br.:ブロード;Bu:ブチル;calcd:計算値;Celite(登録商標):珪藻土ろ過剤のブランド、セライトコーポレーション(Celite Corporation)(登録トレーダー);d:二重線;dd:二重線の二重線;ddd:二重線の二重線の二重線;dddd:二重線の二重線の二重線の二重線;DABCO:1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン;DCE:ジクロロエタン;DCM:ジクロロメタン;DIPEA:N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン;DME:ジメチルエーテル;DMEA:ジメチルエチルアミン;dq:四重線の二重線;dt:三重線の二重線;EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;ESI:エレクトロスプレーイオン源;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;g:グラム;h:時間(複数を含む);HBTU:O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート;HOBT:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HRMS:高分解能質量分析法;iPrOH:イソプロパノール;MeOH:メタノール;mg:ミリグラム;MgSO4:無水硫酸マグネシウム(乾燥剤);MPLC:中圧液体クロマトグラフィー;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;NH4Cl:塩化アンモニウム;q:四重線;quin:五重線;rt:室温;sat;飽和した;t:三重線;TEA:トリエチルアミン;tBuOH:tert−ブタノール;td:二重線の三重線;TFA:トリフルオロ酢酸;及びTHF:テトラヒドロフラン。
【0057】
質量スペクトルは、120℃で、Xbridge C18カラム,3.0×50mm,2.5μm 粒径を用いるAlliance 2795(LC(移動相:5〜90%B;A:H2O(0.1%ギ酸を含む),B:CH3CN,8.6分 稼動)及びWaters Micromass ZQ検出器から構成されるWaters MSによって記録した。質量分析計は、陽性又は陰性イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源(ESI)を備えていた。質量分析計は、m/z 120〜800でスキャンした。
【0058】
1H NMRスペクトルは、Bruker UltraShield Advance 400MHz/54mmスペクトロメーターによって記録し、そしてXWIN-NMR version 2.6 softwareで処理した。化学シフト(δ)は、使用した重水素化溶媒から百万分率単位で報告された。
【0059】
13C NMRスペクトルは、Bruker UltraShield Advance 125MHz/54mmスペクトロメーターによって記録し、そしてXWIN-NMR version 2.6 softwareで処理した。化学シフト(δ)は、使用した重水素化溶媒から百万分率単位で報告された。
【0060】
実施例1
(R)−1−(4−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−エタノール
【化9】

ジメチルスルフィドボラン(Borane dimethylsulfide)(2.0kg,24.8moles,94%w/w)を、tジャケット(ジャケット(jacket)温度)=20℃で、トル
エン(8L)中に混ぜ入れた。トルエン溶液としての(R)−(+)−メチル−CBS−オキサザボロリジン(2.6kg,2.74moles,1M)を加えた。充填容器をトルエン(0.5L)でリンスし、そしてtジャケットを45℃に設定した。Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltdから商業的に入手可能である1−(4−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(7.84kg,33.6moles)を、別々の容器で2−MeTHF(75L)中に溶解し、そして第一の容器内のtインナー(内部(inner)温度)が40℃を超えたとき、2−MeTHF溶液を3時間にわたって加えた。後者の容器は、2−MeTHF(2L)でリンスし、そして反応混合物に加え、これはtジャケット=45℃で1時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法(移動相20〜95%B;A:5%CH3CN(0.1%TFAを含むH2O中),B:95%CH3CN(0.085%TFAを含むH2O中),10分稼動)を用い、Chromolith Performance RP-18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物を、tジャケット=10℃に冷却し、その後MeOH(36L)でゆっくりクエンチした。MeOHの一回目のリットルを30分間にわたって加え、そして残りを更に30分間にわたって加えた。MeOHを真空下にてtジャケット=50℃で留去した。残った有機溶液をtジャケット=20℃に冷却し、H2O中の1M HCl(7L濃HCl+73L H2O)で洗浄し、そして真空下にてtジャケット=50℃でおよそ40Lまで濃縮した。2−MeTHF溶液中に得られた実施例1は、10℃で20時間貯蔵することができ、あるいは直ちに次の合成工程で使用することができる。
【0061】
実施例2
(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−オキシラン
【化10】

Aliquat(登録商標)175(メチルトリブチルアンモニウムクロリド)(1.12kg,4.75moles)を、tジャケット=20℃で2−MeTHF溶液(33.6moles,40L)としての実施例1に加えた。H2O(2L)中に希釈したNaOH(5.1kg,57.4moles,45%w/w)を、20分間にわたって加えた。この反応混合物をtジャケット=20℃で2時間にわたって撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法(移動相20〜95%B;A:5%CH3CN(0.1%TFAを含むH2O中),B:95%CH3CN(0.085%TFAを含むH2O中),10分稼動)を用い、Chromolith Performance RP-18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。水相を分離し、そして有機相をH2O(2×25L)で洗浄した。2−MeTHF(25L)を加え、そして有機相を真空下にてtジャケット=50℃でおよそ30Lまで濃縮した。2−MeTHF溶液中に得られた実施例2は、5℃で140時間時間貯蔵することができ、又は直ちに次の合成工程で使用することができる。
【0062】
実施例3
(1S,2S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
【化11】

トリエチルホスホノアセタート(10.5L,51.9moles,98%w/w)を、tジャケット=−20℃で2−MeTHF(14L)中に溶解した。ヘキサン中のヘキシルリチウム(21L,48.3moles,2.3M)を、tインナー(内部温度)が0℃を越えないように維持する速度で加えた。充填容器を2−MeTHF(3L)でリンスし、そしてこの反応溶液をtジャケット=10℃で撹拌したままにした。2−MeTHF溶液(33.6moles,30L)としての実施例2を20分間にわたって加えた。充填容器を2−MeTHF(2L)でリンスし、そしてこの反応溶液をtジャケット=65℃で少なくとも16時間撹拌したままにした[但し、最後の3時間はtジャケット=75℃にした]。試料を次のグラジエント法(移動相20〜95%B;A:5%CH3CN(0.1%TFAを含むH2O中),B:95%CH3CN(0.085%TFAを含むH2O中),10分稼動)を用い、Chromolith Performance RP-18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、中間体、(1S,2S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルへの完全な変換を示した。この反応溶液をtジャケット=20℃に冷却した。H2O(12L)中に希釈したNaOH(7.6kg,85.5moles,45%w/w)を20分にわたって加えた。得られた反応溶液は、tジャケット=60℃で少なくとも2時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法(移動相20〜95%B;A:5%CH3CN(0.1%TFAを含むH2O中),B:95%CH3CN(0.085%TFAを含むH2O中),10分稼動)を用い、Chromolith Performance RP-18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応溶液をtジャケット=20℃に冷却し、水相を分離し、そして有機相をH2O(37L)で抽出した。水相を集め、これをH2O(12.5L)中に希釈したH3PO4(9L,131moles,85%w/w)で酸性にし、pH<3.5にした。希釈したH3PO4(水性)の17LだけがpH<3.5を達成するために用いられた。この酸性の水相を2−MeTHF(2×15L)で抽出した。集められた有機相(2−MeTHF(2L)のリンス液を含む)を真空下にてtジャケット=50℃でおよそ11Lまで濃縮した。この2−MeTHF溶液をtジャケット=35℃で、EtOH(14.5L)で希釈し、そしてH2O(16L)を20分にわたって加えた。この反応溶液をtジャケット=28℃に冷却した。シード(16g,0.066moles)を加え、そしてこの溶液をtジャケット=28℃で2時間撹拌した。この反応混合物を6時間にわたってtジャケット=0℃に冷却し、そして少なくとも1時間撹拌したままにした。追加のH2O(8L)を40分間にわたって加え、そして生成物をろ別し、そして冷却したH2O(10L)で洗浄した。真空下にて40℃で乾燥すると、6.18kgの実施例3(21.5moles,84%w/w)が、7.84kgの1−(4−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(33.6moles)からの4工程にわたる収率64%で得られた。
【0063】
実施例3の再結晶化:2バッチの実施例3(6.18+7.04kg)をEtOH(52L)中に混ぜ入れ、そしてtジャケット=70℃で加熱した。H2O(52L)を加えた。この反応溶液を2.5時間にわたってtジャケット=30℃に冷却した。H2O(16L)を20分間にわたって加え、そしてこの結晶体を3時間にわたってtジャケット=20℃に冷却した。この生成物をろ別し、H2O(8L)とEtOH(2L)の混合物で洗浄した。真空下にて40℃で乾燥すると、10.0kgの実施例3(41.5moles,88%w/w)が得られ、これをtジャケット=60℃でトルエン(39L)及びイソオクタン(57L)中に再溶解した。透明な溶液が得られた。反応溶液をtジャケット=45℃に冷却し、そして1時間撹拌したままにし、次いで2時間にわたってtジャケット=20℃に冷却した。この生成物をろ別し、そしてトルエン(4L)とイソオクタン(36L)の混合物で2回にわけて洗浄した。真空下にて40℃で乾燥すると、7.4kgの実施例3(29.8moles,97%w/w)が、7.84+7.93kgの1−(4−ブロモ−フェニル)−2−クロロ−エタノン(67.5moles)からの4工程にわたる収率44%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 1H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78;
LC-MS (ESI): m/z 239 (M-1 (Br79)) 及び241 (M-1 (Br81))。
【0064】
t=5.03分[Xbridge C18,3.0×50mm,2.5μm 粒径による分析方法(移動相:5〜90%B;A:H2O(0.1%ギ酸を含む),B:CH3CN,8.6分稼動)]。この生成物を、Kromosil 3-Amycoat,150×4.6mm,3μm 粒径によって、アイソクラティック法(移動相:EtOH/イソヘキサン/TFA(15/85/0.1v/v/v))を用いてUV検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度98.9%ee、Rt=5.29分(異性体1)及び5.97分(異性体2)が得られた。
【0065】
実施例4
(1S,2S)−2−(4−シアノ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
【化12】

実施例3(3.7kg,14.9moles,97%w/w)及び亜鉛末(98%+,<10μm)(99g,1.51moles)を、DMF(13.5L)と混和し、そしてこのスラリーをtジャケット=20℃で撹拌した。この混合物を不活性化し、0.1〜0.2バールのN2圧にした。ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(27.5g,0.054moles)をこのスラリーに加え、そしてこの容器を不活性化し、0.1〜0.2バールのN2圧にした。この混合物をtジャケット=45℃に加熱し、Zn(CN)2(1.0kg,8.52moles)を1回でこの懸濁液に加え、そしてこの系を不活性化し、0.1〜0.2バールのN2圧にした(注:シアン化物塩は毒性が高い)。この結果生じた混合物をtジャケット=75℃に加熱し、そして少なくとも2時間撹拌した。試料を次のグラジエント法(移動相20〜95%B;A:5%CH3CN(0.05%ギ酸を含むH2O中),B:95%CH3CN(0.05%ギ酸を含むH2O中),8分稼動)を用い、Chromolith Performance RP-18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をtジャケット=20℃に冷却した。チオール官能化シリカ(Silicycle社,SiliaBond Thiol)(1.07kg,28%w/w)を加え、そして容器を不活性化した。この反応混合物を、tジャケット=20℃で少なくとも36時間撹拌した。このスカベンジャーを活性炭又はその等価物(ポールフィルター:pall-filter)を含むフィルターを介してろ別した。この容器とフィルターシステムを2−MeTHF(53L)で洗浄した。ろ液及び洗浄液を集め、そそしてtジャケット=5℃で撹拌した。淡黄色液体が生じた。H2O(16.4L)中のNaCl(3.5kg)を内部温度が15℃未満に留まっているような速度で15分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、tジャケット=45℃に加熱し、そして水相を分離した。有機相をH2O中のNaHSO4×H2O(2×(2.87kg+16.4L))、及びH2O中のNaCl(3.5kg+16.4L)で洗浄した。有機相をtジャケット=10℃に冷却し、そしてH2O(41L)中に希釈したNaOH(1.54kg,19.3moles,50%w/w)を45分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、tジャケット=30℃に加熱し、そして有機相を分離した。水相を、tジャケット=20℃で撹拌し、そしてpHを、内部温度が25℃未満に維持される速度でH2O(5.3L)中に希釈したH3PO4(0.90kg,7.81moles,85%w/w)を加えて6.5に調整した。2−MeTHF及びH2Oを、真空下にて、蒸留の前の量の85〜90%の量、およそ8Lまで留去した。この反応混合物をtジャケット=0℃に冷却し、そしてH2O(8.2L)中に希釈したH3PO4(1.17kg,10.1moles,85%w/w)を、pH=4まで加えることを継続した。このスラリーを、tジャケット=10℃で終夜撹拌したままにした。この生成物をろ別し、H2O(2×4L)で洗浄した。真空下にて40℃で乾燥すると、実施例4(2.24kg,11.2moles,93.2%w/w)が収率75%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44;
LC-MS (ESI): m/z 186 (M-1)。
t=3.63分[Xbridge C18,3.0×50mm,2.5μm 粒径による分析方法(移動相:5〜90%B;A:H2O(0.1%ギ酸を含む),B:CH3CN,8.6分稼動)]。
【0066】
実施例5
(1S,2S)−2−(4−カルバモイル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
【化13】

実施例4(4.46kg,22.0moles,92.5%w/w)を、tジャケット=30℃でH2O(40L)中に混ぜ入れた。H2O(6L)中に希釈したNaOH(2.25kg,28.1moles,50%w/w)を、tインナーが35℃未満に留まるような速度で加えた。充填容器を、H2O(1L)でリンスした。pHが≧12でない場合には、更にNaOHを前と同じ濃度で加えた。過酸化水素(4.89kg,50.3moles,35%w/w)を、tインナーを35℃未満に維持するような速度で加えた。充填容器をH2O(1L)でリンスし、そしてこの反応スラリーを0.5〜1.0時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法(移動相20〜95%B;A:5%CH3CN(0.05%ギ酸を含むH2O中),B:95%CH3CN(0.05%ギ酸を含むH2O中),8分稼動)を用い、Chromolith Performance RP-18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をtジャケット=0℃に冷却し、少なくとも0.5時間撹拌したままにして温度を達しさせた。実施例5のナトリウム塩をろ別し、そして冷却したH2O(2×7L)で洗浄した。この
固体を、H2O(35L)中に希釈したNaHSO4×H2O(2.76kg,20.0moles)を含むフィルター上でスラリー洗浄した。スラリーをtジャケット=0℃で1時間撹拌し続けた。pHが<3.7でない場合には、H2O中のNaHSO4×H2Oを用いて調整した。この生成物をろ別し、冷却したH2O(3×14L)で洗浄した。真空下にて40℃で乾燥すると、実施例5(4.0kg,18.2moles,93.4%w/w)が得られた(収率83%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s,
1H), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.39 (m, 1H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11;
LC-MS (ESI): m/z 206 (M+1)。
【0067】
t=2.13分[Xbridge C18,3.0×50mm,2.5μm 粒径による分析方法(移動相:5〜90%B;A:H2O(0.1%ギ酸を含む),B:CH3CN,8.6分稼動)]。この生成物を、Kromosil 3-Amycoat,150×4.6mm,3μm 粒径によって、アイソクラティック法(移動相:EtOH/イソヘキサン/TFA(15/85/0.1v/v/v))を用いてUV検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度>99%ee、Rt=13.40分(異性体1)及び22.22分(異性体2)が得られた。
【0068】
実施例6
(R)−1−シクロブチル−3−メチルピペラジン×2HCl
【化14】

Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である(R)−Boc−2−メチルピペラジン(350g,1.71moles,98%w/w)を、tジャケット=20℃でEtOH(2.75L)中に溶解した。酢酸(1.37L)を1回で加え、引き続いてシクロブタノン(184g,2.57moles)を添加した。充填容器をEtOH(250mL)でリンスし、そして淡黄色溶液を、tジャケット=20℃で1時間撹拌したままにした。NaBH(OAc)3(497g,2.48moles,95%w/w)を、90分にわたって20回に分けて加えた。EtOH(340mL)をリンスするために使用した。この反応混合物を2時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法(60℃(2分),次いで25℃/分(8分間)、次いで260℃(2分))で、HP−5MSカラム(長さ 25m,ID 0.32mm,フィルム 0.52μm)を用いてGCによって分析した。ガスとしてヘリウム(He)を用いるフロント注入口温度=200℃、検出器温度=300℃であった。更にこの反応を1時間以内に完結するためにNaBH(OAc)3(30g,0.14moles)を加えた。この反応混合物をtジャケット=0℃に冷却し、その後5M NaOH(5.5L)でクエンチした。EtOHを真空下にてtジャケット=50℃で留去した。このH2O相をtジャケット=20℃において、トルエン(5.5L)で抽出した。有機相は、(R)−Boc−2−メチルピペラジン(300g,1.47moles,98%w/w)から開始し、第二のバッチと組み合わされた。有機相を集め、これを真空下にてtジャケット=50℃でおよそ2Lまで濃縮した。得られた中間体を含むトルエン溶液は数日間5℃で保管することができた。トルエン溶液を、t
ャケット=10℃で2−プロパノール(2L)で希釈し、そして2−プロパノール(2L)中に希釈した、2−プロパノール中のHCl(1.06L,6.36moles,6M)を30分にわたって加えた。この反応溶液を、tジャケット=48℃に加熱した。2−プロパノール(2L)中に希釈した、2−プロパノール中のHCl(2.12L,12.72moles,6M)をtインナー=46℃で2時間にわたって加えた。この反応溶液を、tジャケット=48℃で更に3時間維持し、その後1時間にわたってtジャケット=0℃に冷却した。シード混合物(実施例6(0.2g,0.89mmoles)を含む0.4Lの反応溶液)を加えた。この反応混合物を、tジャケット=0℃で終夜撹拌したままにし、そしてこの生成物をろ別した。真空下にて40℃で乾燥すると、実施例6(620g,2.63moles,96.3%w/w)が収率83%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.13 (s, 2H), 3.35-3.74 (m, 6H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26。
【0069】
実施例7
4−{(1S,2S)−2−[((R)−4−シクロブチル−2−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−シクロプロピル}−ベンズアミド
【化15】

実施例5(10.0g,48.7mmoles)を、2−MeTHF(200mL)にtジャケット=25℃で混和した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(11.0g,53.6mmoles,82.1%w/w)を1回で加えた。この反応スラリーをゆっくりtジャケット=85℃に加熱し、そしておよそ5時間後、反応スラリーをt反応混合物(反応混合物(reaction mixture)温度)=25℃に冷却した。実施例6(13.8g,58.5mmoles)及びTEA(7.55mL,53.6mmoles)を反応スラリーに加えた。この反応スラリーをtジャケット=70℃で3時間加熱した。試料を、Chromolith Performance RP-18e,4.6×100mmによってグラジエント法(移動相 20〜95%B;A:5%CH3CN(0.1%TFAを含むH2O中),B:95%CH3CN(0.085%TFAを含むH2O中),10分稼動)を用いてHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応スラリーをtジャケット=40℃に冷却した。ブライン(90mL)中の1M Na2CO3を加えた。水相を分離し、そして有機相をブライン(2L)で洗浄した。有機相中の実施例7の分析評価を1H NMRによって決定し、そして有機相の量を10相対容量(15.4gの実施例7)に調整した。有機相をtジャケット=15℃に冷却し、そしてH2O中の10%H3PO4(pH2.5まで加えた,110mL)で抽出した。下の水相を回収し、残存する有機相をH2O中の10%H3PO4(50mL)で再び抽出した。水相を集め、これを5M KOHを用いて塩基性にしpH>12とし、そしてMeTHF(200mL,50mL)で2回抽出した。有機相を集め、これをブライン(50mL)で抽出し、そしてろ過して無機塩を除去した。有機相中の実施例7の分析評価を1H NMRによって決定し、そして有機相の量を6相対容量(14.4gの実施例7,86mL)に減少させた。
【0070】
ジャケット(ジャケット温度)=55℃で開始して、結晶化を行なった。tジャケット=40℃に冷却した後、ヘプタン(21.6mL)及びシード(128mgの実施例7)を加えた。この混合物をエイジング(aging)の後、tジャケット=20℃に冷却し、ヘプタン(64.8mL)の2回目の添加を行った。生成物はろ別し、そしてMeTHF/ヘプタンで2回(2*30mL)洗浄した。真空下にて40℃で乾燥すると、12.6gの実施例7(35.2mmoles,98.7%w/w,75%収率)が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.54 及び 4.36 (br s, 1H), 4.17 及び 4.01 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.20 及び 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88 -1.53 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.12 (br s, 1H);
LC-MS (ESI): m/z 342 (M+1)。
t=1.68分[Xbridge C18,3.0×50mm,2.5μm 粒径による分析方法(移動相:5〜90%B;A:H2O(0.1%ギ酸を含む),B:CH3CN,8.6分稼動)を用いた]。生成物のLC純度をUV−検出(250nm)付きAtlantis T3カラム(3.0×150mm,3.0μm 粒径)によって、グラジエント法(移動相 2〜50%B;A:H2O(0.03%TFAを含む),B:CH3CN(0.03%TFAを含む),30分稼動)を用いて分析すると、12.06分で純度99.48面積%(area %)が得られた。この生成物を、ChiralPak AD-H,10×250mm,5μm粒径を用いアイソクラティック法(移動相:55%EtOH(0.1%DMEAを含む),超臨界CO2)を用いてキラルSFC(UV検出)によって分析すると、エナンチオマー純度>99%ee,Rt=1.98分が得られた。
【0071】
実施例8
1−シクロブチルピペラジン×2HCl
【化16】

SAFCから商業的に入手可能であるN−Boc−ピペラジン(46g,0.25moles)を、tジャケット=20℃でEtOH(415mL)中に溶解した。酢酸(140mL)を1回で加え、引き続いてシクロブタノン(26.5g,0.37moles)を添加した、充填容器をEtOH(25mL)でリンスし、そして淡黄色溶液をtジャケット=20℃で1時間撹拌したままにした。NaBH(OAc)3(80g,0.36moles,95%w/w)を2時間にわたって20回にわけて加えた。EtOH(25mL)をリンスするために使用した。この反応混合物を2時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法(60℃(2分),次いで25℃/分(8分間)、次いで260℃(2分))で、HP−5MSカラム(長さ25m,ID0.32mm,フィルム0.52μm)を用いてGCによって分析すると、この時点で完全に変換されていることが示された。ガスとしてヘリウム(He)を用い、フロント注入口温度=200℃、そして検出器温度=300℃であった。H2O(230mL)中に希釈したNAOH(296g,3.70moles,50%w/w)を、tインナーが35℃を超えないような速度で加えた。
【0072】
EtOHを、tジャケット=45℃でおよそ650mLまで真空下にて留去した。水相をtジャケット=45℃でトルエン(550mL)で抽出し、そして得られた有機相を真空下にてtジャケット=45℃でおよそ250mLまで濃縮した。このトルエン溶液をtジャケット=20℃にて2−プロパノール(140mL)で希釈し、そしてH2O(2.2mL,0.12moles)を加えた。2−プロパノール(140mL)で希釈した2−プロパノール中のHCl(82mL,0.49moles,6M)をtジャケット=20℃で30分にわたって加えた。この反応溶液をtジャケット=48℃に加熱した。2−プロパノール(276mL)中に希釈した2−プロパノール中のHCl(164mL,0.99moles,6M)を、tインナー=46℃で2時間にわたって加えた。この反応溶液を、tジャケット=48℃で更に4時間維持し、その後tジャケット=10℃で1時間にわたって冷却した。この生成物をろ別し、そして冷却した2−プロパノール(2×230mL)で洗浄した。真空下にて40℃で乾燥すると、44gの実施例8(0.20moles,95.9%w/w)が、収率80%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.07 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.05-3.61 (m, 8
H), 2.37 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.70 (m, 2H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.05, 44.67, 39.59, 24.38, 13.18。
【0073】
実施例9
4−{(1S,2S)−2−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−シクロプロピル}−ベンズアミド
【化17】

実施例5(5.52g,26.7mmoles,99.1%w/w)及び実施例8(6.07g,28.0mmoles,98.40%w/w)を、tジャケット=22℃でDMSO(82mL)中に混ぜ入れた。N−メチルモルホリン(2.94mL,27.2mmoles)を5分にわたって加えた。充填容器をDMSO(2.8mL)でリンスした。HOBt/NMM溶液(1.80g,2.66mmoles,20%w/w)を1回で加えた。充填容器をDMSO(2.8mL)でリンスした。EDCI×HCl(7.16g,38.0mmoles)を10分にわたってtジャケット=22℃で加えた。この反応は2時間後に完結した。分析のため次のグラジエント法が用いられた:Chromolith Performance RP-18e,4.6×100mmによるグラジエント法(移動相20〜95%B;A:5%CH3CN(0.05%ギ酸を含むH2O中),B:95%CH3CN(0.05%ギ酸を含むH2O中),8分稼動)。この反応溶液を60℃に加熱し、そしてpHを、TEA(5.18gg,51.2mmol)を用いてpH約8に調整した。この固体混合物を20℃に冷却し、その後H2O(69.8mL)を加え、そして16時間撹拌したままにした。この生成物をろ別し、そしてスラリーを冷却したH2O(2×33mL)で洗浄した。真空下にて40℃で乾燥すると、7.53gの実施例9(22.8mmoles,99.0%w/w)が収率85%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H ), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.68-3.39 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H),
2.26-2.12 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H);
LC-MS (ESI): m/z 328 (M+1)。
t=1.62分[Xbridge C18,3.0×50mm,2.5μm 粒径による分析方法(移動相:5〜90%B;A:H2O(0.1%ギ酸を含む),B:CH3CN,8.6分稼動)]。この生成物のLC純度を、グラジエント法(移動相 2〜50%B;A:H2O(0.03%TFAを含む),B:CH3CN(0.03%TFAを含む),30分稼動)を用いるUV検出(250nm)付きAtlantis T3カラム(3.0×150mm,3.0μm 粒径)によって分析すると、11.10分で97.83面積%の純度が得られた。この生成物のキラル純度を、ChiralPak AD-H,4.6×150mmを使用し、アイソクラティック法(移動相:ヘプタン/EtOH(80/20)+0.1%ジエチルアミン)を用いて、UV検出(250nm)付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度>99%eeが得られた。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ia:
【化1】

の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項2】
式IX:
【化2】

の化合物を、(1)塩基及び過酸化物;次いで(2)酸性溶液と反応させることを含んでなる、請求項1に記載の化合物の製造方法。
【請求項3】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記過酸化物が過酸化水素である、請求項2又は3に記載の方法。
【請求項5】
前記酸性溶液が硫酸水素ナトリウムの水溶液である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項6】
式IXの化合物が、式VIII:
【化3】

(式中、Xは、Cl、Br、又はIである)
の化合物を、金属、金属シアン化物、及び触媒と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
【請求項7】
XがBrである、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
前記金属が亜鉛である、請求項6又は7に記載の方法。
【請求項9】
前記金属シアン化物がシアン化亜鉛(II)である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項10】
前記触媒がビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)である、請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項11】
式VIIIの化合物が、式VII:
【化4】

(式中、Xは、Cl、Br、又はIである)
の化合物を、(1)第一の塩基及びトリC1-6アルキルホスホノアセタートの混合物;次いで(2)第二の塩基と反応させることによって製造される、請求項6に記載の方法。
【請求項12】
式VIIの化合物が、式VI:
【化5】

(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり、そしてLGは、Cl、Br、I、トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、又はトリフラートである)
の化合物を、塩基と反応させることによって製造される、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
式VIの化合物が、式V:
【化6】

(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり、そしてLGは、Cl、Br、I、トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、又はトリフラートである)
の化合物を、還元剤及びキラルなオキサザボロリジンと反応させることによって製造される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
式Ib:
【化7】

の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
その方法が、式Ia:
【化8】

の化合物を、(1)活性化剤、及び(2)式IVa:
【化9】

の化合物、又はその適切な塩と反応させることを含んでなる、上記方法。
【請求項15】
前記活性化剤が、1,1’−カルボニルジイミダゾールである、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
式IVaの化合物、又はその適切な塩が、式IIIa:
【化10】

の化合物を酸と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
【請求項17】
式IIIaの化合物が、式IIa:
【化11】

の化合物を、シクロブタノン及び還元剤と反応させることによって製造される、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
式Ic:
【化12】

の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、その方法が、式Ia:
【化13】

の化合物を、(1)活性化剤及び式IVb:
【化14】

の化合物、又はその適切な塩、及び(2)塩基と反応させることを含んでなる、上記方法。
【請求項19】
活性化剤が、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールと1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の混合物である、請求項18に記載の方法。
【請求項20】
式IVbの化合物が、式IIIb:
【化15】

の化合物を酸と反応させることによって製造される、請求項18に記載の方法。
【請求項21】
前記酸が塩酸である、請求項16又は20に記載の方法。
【請求項22】
式IIIbの化合物が、式IIb:
【化16】

の化合物を、シクロブタノン及び還元剤と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項20に記載の方法。
【請求項23】
前記還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項17又は22に記載の方法。

【公表番号】特表2013−520413(P2013−520413A)
【公表日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−553849(P2012−553849)
【出願日】平成23年2月17日(2011.2.17)
【国際出願番号】PCT/SE2011/050171
【国際公開番号】WO2011/102794
【国際公開日】平成23年8月25日(2011.8.25)
【出願人】(391008951)アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
【Fターム(参考)】