説明

シクロプロピル基で置換されたオキサゾリジノン系抗生物質およびその誘導体

本発明は、好気性病原体および嫌気性病原体、例えば、ブドウ球菌属、連鎖球菌属および腸球菌属、Bacteroides spp.、Clostridia spp.の多剤耐性種などに対して有効であり、同様に、抗酸性生物、例えば、結核菌およびマイコバクテリウム属の他の種などに対しても有効である、シクロプロピル成分を有する新規なオキサゾリジノン系化合物に関連する。本発明の化合物は、構造式(I)、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩またはエステルによって表される。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願に対する相互参照
本出願は、米国仮特許出願第60/483,904号(2003年7月2日出願)および米国仮特許出願第60/546,980号(2004年2月24日出願)(これらは本明細書によりその全体が参照により本明細書中に組み込まれる)の優先権を主張する。
【0002】
本発明は、好気性病原体および嫌気性病原体、例えば、ブドウ球菌属、連鎖球菌属および腸球菌属、Bacteroides spp.、Clostridia spp.の多剤耐性種などに対して有効であり、同様に、抗酸性生物、例えば、結核菌およびマイコバクテリウム属の他の種などに対しても有効である、シクロプロピル成分を有する新規なオキサゾリジノン系化合物に関する。
【背景技術】
【0003】
オキサゾリジノン系化合物は、キノロン系化合物以降に開発される最初の新しい種類の抗菌剤を表す。オキサゾリジノン系化合物は、問題となっている多剤耐性グラム陽性生物に対して経口投与または静脈内投与により活性であり、かつ、他の抗生物質との交差耐性がない合成抗菌性化合物である。Riedl他、「オキサゾリジノン系抗生物質に関する最近の開発」、Exp.Opin.Ther.Patents(1999)、9(5);Ford他、オキサゾリジノン系化合物:新しい抗菌剤、Trends in Microbiology、196、第5巻第5号(1997年5月);およびWO96/35691を参照のこと。また、WO03/063862、WO01/81350、WO01/94342、WO03/072553、EP0352781、ならびに米国特許第5,565,571号および同第4,053,593号も参照のこと。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、下記の式Iの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグに関連する:
【0005】
【化1】

【0006】
およびRは独立して、
i)水素、
ii)(CHNR
iii)CR、C(R)OR14、CHNHR14
iv)C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13、C(=NOH)N(R
13、NHC(=X)N(R13、(C=NH)R、N(R13)C(=X)N(R13、COOR13、SO14、N(R13)SO14、N(R13)COR14
v)(C1〜6アルキル)CN、CN、CH=C(R)、(CHOH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NR10C(=X)R13;または
vi)炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを介して結合し得るRの1個〜3個の基で場合により置換されるC5〜10複素環
を表す;
1aは、(CHNR、CR、C(R)OR14、CHNHR14、C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13、C(=NOH)N(R13、NHC(=X)N(R13、(C=NH)R、N(R13)C(=X)N(R13、COOR13、SO14、N(R13)SO14、N(R13)COR14、(C1〜6アルキル)CN、CN、CH=C(R)、(CHOH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NR10C(=X)R13;または、炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを介して結合し得るRの1個〜3個の基で場合により置換されるC5〜10複素環
を表す;
Xは、
【0007】
【化2】

【0008】
からなる群から選択される;
Zは、(O)、H、OHまたはハロゲンを表す;
Aは、C(−−−が存在するとき、Z=(O)およびn=0ならば)、C(−−−が存在しないとき、Zが、H、OHまたはハロゲンであるならば)、またはN(−−−が存在せず、かつ、Z=(O)およびn=1であるとき)を表す;
−−−は結合を表す;
【0009】
【化3】

【0010】
は、アリールまたはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルまたは複素環状を表し、ただし、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルまたは複素環状の場合、シクロプロピルが環上の窒素原子に結合していない;
は水素またはC1〜6アルキルを表す;
は、
i)NR13(C=X)R12
ii)NR13(C=X)R12
iii)NR13SO14
iv)N(R13)ヘテロアリール、
v)NR13(CHR130〜4アリール、
vi)NR13(CHR130〜4ヘテロアリール、
vii)S(CHR130〜4アリール、
viii)S(CHR130〜4ヘテロアリール、
ix)O(CHR130〜4アリール、
x)O(CHR130〜4ヘテロアリール、
xi)NOH(C=X)R12
xii)−OC=N(OCOアリール)C1〜6アルキル、
xiii)−OC=N(OH)C1〜6アルキル
xiv)炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを介して結合し得るC5〜10ヘテロアリールを表し、ただし、前記アリールおよびヘテロアリールはRの1個〜3個の基で場合により置換される;
、R4a、R4bおよびR4cは独立して、
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)C1〜6アルコキシ、または
iv)C1〜6アルキル
を表す;
rおよびsは独立して1〜3であり、ただし、(R4aおよび(Rまたは(R4b)および(R4cがAr環またはHAr環に結合しているとき、rおよびsの和は4以下である;
およびRは独立して、
i)水素、
ii)ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、C1〜6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソオキサゾリル、エチレニルオキシまたはエチニルの1個〜3個の基で場合により置換されるC1〜6アルキル、ただし、前記フェニルおよびピリジンは、1個〜3個のハロゲン、CN、OH、CF、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシで場合により置換される;
iii)ハロゲン、OH、SH、C1〜6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1〜6アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C1〜6ヒドロキシアシルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの1個〜3個の基で場合により置換されるC1〜6アシル、ただし、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、ハロ、OH、CN、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、CFまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
iv)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1〜6アシルオキシまたはフェニルの1個〜3個の基で場合により置換されるC1〜6アルキルスルホニル、ただし、前記フェニルは、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、CFまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
v)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、OHまたはC1〜6アルキルの1個〜3個で場合により置換されるアリールスルホニル;
vi)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アシルオキシまたはフェニルの1個〜3個で場合により置換されるC1〜6アルコキシカルボニル、ただし、前記フェニルは、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、CFまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
vii)アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニルまたはC1〜6ジアルキルアミノカルボニル、ただし、前記アルキル基は、ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシまたはフェニルの1個〜3個の基で場合により置換される;
viii)ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1〜6アシルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アシルオキシまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される5員〜6員の複素環、ただし、前記アルキルはハロゲンまたはC1〜6アルコキシの1個〜3個の基で場合により置換される;
ix)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシまたはCNの1個〜3個の基で場合により置換されるC3〜6シクロアルキルカルボニル;
x)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、CF、C1〜6アルカノイル、アミノまたはC1〜6アシルアミノの1個〜3個の基で場合により置換されるベンゾイル;
xi)1個〜3個のC1〜6アルキルで場合により置換されるピロリルカルボニル;
xii)アシルが、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、4−モルホリノ、4−アミノフェニル、4−(ジアルキルアミノ)フェニル、4−(グリシルアミノ)フェニルで場合により置換されるC1〜2アシルオキシアセチル
を表す;あるいは、
およびRは任意の介在原子と一緒になって、炭素原子と、O、S、SO、SO、NまたはNRから独立して選ばれる1個〜2個のヘテロ原子とを含有する3員〜7員の複素環状環を形成することができる;
は、
i)水素、ハロゲン、CN、COR、CON(R)、CHO、(CH0〜3NHAc、C(=NOR)、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アルケニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、(CH1〜3NHC(O)C1〜6アルキル、(CH0〜3N(C1〜6アルキル)
ii)(CHアミノ、(CH1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノまたはC1〜2アルコキシアミノ、ただし、これらのすべては、C1〜6アシル、C1〜6アルキルスルホニルまたはC1〜6アルコキシカルボニルで窒素上において場合により置換され得る(ただし、前記アシルおよびアルキルスルホニルはハロゲンまたはOHの1個〜2個で場合により置換される):
およびRは独立して、
i)H、CN、
ii)1個〜3個のハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アシルオキシまたはアミノで場合により置換されるC1〜6アルキル、
iii)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシの1個〜3個の基で場合により置換されるフェニル
を表す;あるいは、
およびRは一緒になって、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選ばれる1個〜2個のヘテロ原子で場合により中断される3員〜7員の炭素環を形成することができる;
は、O、SもしくはNR13、NCN、NCO16、またはNSO14を表す;
は、O、S、NHまたはNSO14を表す;
10は、水素、C1〜6アルキルまたはCO15を表す;
12は、水素、C1〜6アルキル、NH、OR、CHF、CHCl、CRCl、(CHSR、(CHCN、(CHSOR、(CHS(O)R、C1〜6アルキルアミノ、C5〜10ヘテロアリールまたはC1〜6ジアルキルアミノを表し、ただし、前記アルキルは、ハロ、CN、OHまたはC1〜6アルコキシの1個〜3個の基で置換され得るし、前記ヘテロアリールはRの1個〜3個の基で場合によ
り置換される;
それぞれのR13は独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、NR、SR、S(O)R、S(O)、CN、OH、C1〜6アルキルS(O)R、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−OCOアリール、C1〜6アシル、ならびに、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選ばれる1個〜4個のヘテロ原子で場合により中断されるC3〜7員の炭素環を表し、ただし、前記C1〜6アルキル基、アリール基またはC1〜6アシル基は独立して、0個〜3個のハロゲン、ヒドロキシ基、N(R)基、COR基、C6〜10アリール基、C5〜10ヘテロアリール基またはC1〜6アルコキシ基で置換され得る;
2つのR13基が同じ原子または2つの隣接原子に結合しているとき、それらは一緒になって、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選ばれる1個〜2個のヘテロ原子で場合により中断される3員〜7員の炭素環を形成することができる;
Rは水素またはC1〜6アルキルを表す;
14は、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5員〜6員の複素環またはフェニルを表し、ただし、前記フェニルおよび複素環は、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アシルアミノ、またはC1〜6アルキル、ヒドロキシおよび/またはアミノの1個〜3個の基で場合により置換され、前記アミノおよびヒドロキシはアミノ保護基またはヒドロキシ保護基で場合により保護される;
15はC1〜6アルキルまたはベンジルであり、ただし、前記ベンジルは、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
16は、水素、C5〜10ヘテロアリール、C6〜10アリールであり、ただし、前記ヘテロアリールおよびアリールはRの1個〜3個の基で場合により置換される;
pは0〜2を表す;かつ
m、nおよびqは0〜1を表す)。
【0011】
本発明の別の局面は、細菌感染の処置における新規な抗生物性組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0012】
本発明は、別途特定されない限り、下記において定義される用語を使用して詳しく本明細書中に記載される。
【0013】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、個々のジアステレオマーとして存在することがあり、すべての可能な異性体(光学異性体を含む)が本発明に含まれる(E.L.ElielおよびS.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds(John Wiley and Sons、New York、1994)、特に1119頁〜1190頁を参照のこと)。
【0014】
任意の変数(例えば、アリール、複素環、R、Rなど)が2回以上存在するとき、それそれの存在におけるその定義はどの他の存在においても独立している。また、置換基/または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にだけ許容される。
【0015】
用語「アルキル」は、別途定義されない限り、1個〜15個の炭素原子を含有する一価のアルカン(炭化水素)由来基を示す。アルキルは直鎖または分枝状であってもよい。好ましいアルキル基には、1個〜6個の炭素原子を有する低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびt−ブチルなど)が含まれる。置換されるとき、アルキル基は、任意の利用可能な結合点において、本明細書中に定義されるような基から選択される3個までの置換基で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換さ
れると言われるとき、これは「分枝状アルキル基」と交換可能に使用される。
【0016】
シクロアルキルは、交互二重結合または共鳴二重結合を炭素原子間に有しない、3個〜15個の炭素原子を含有するアルキルの1つの化学種である。シクロアルキルは、縮合している1個〜4個の環を含有することができる。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。置換されるとき、シクロアルキル基は、アルキルの定義によって本明細書中に定義される3個までの置換基で置換され得る。
【0017】
アルカノイルは、2個〜4個の炭素原子の脂肪族カルボン酸に由来する基を示す。例には、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがある。
【0018】
用語「アルコキシ」は、直鎖状立体配置または分枝状立体配置のいずれかでの示された長さのそのような基を示し、2つ以上の炭素原子が長さに存在する場合、それらは二重結合または三重結合を含むことができる。そのようなアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどがある。
【0019】
【化4】

【0020】
は、すぐ下記に記載されるようなアリールまたはヘテロアリール、複素環、Het、ヘテロシクリルまたは複素環状を示す。
【0021】
アリールは、少なくとも1つの環が芳香族であるそれぞれの環に7個までの原子を有する任意の安定な単環または二環の炭素環を示す。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチルなど、および、置換されたフェニルなどが含まれる。アリール基は同様に、定義されたように置換され得る。好ましい置換アリールはフェニルおよびナフチルを含む。
【0022】
複素環、ヘテロアリール、Het、ヘテロシクリルまたは複素環状の用語は、示された場合を除き、本明細書中で使用される場合、安定な5員〜7員の単環または二環の複素環状環系あるいは安定な8員〜11員の二環の複素環状環系(ただし、その任意の環は飽和または不飽和であってもよく、また、そのような複素環状環系は、炭素原子と、N、OおよびSからなる群から選択される1個〜4個のヘテロ原子とからなり、また、窒素およびイオウのヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されてもよい[そのような場合、窒素ヘテロ原子は対イオンによって適正にバランスされる])を表し、また、上記で定義された複素環状環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環基を含む。複素環状環は任意のヘテロ原子または炭素原子において結合することができ、それにより、安定な構造の生成がもたらされる。複素環または複素環状の用語はヘテロアリール成分を含む。従って、「複素環」または「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、ならびに、そのジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログが含まれる。複素環、ヘテロアリール、Hetまたは複素環状はRの1個〜3個の基で置換され得る。そのような複素環状要素の例には、下記が含まれるが、それらに限定されない:ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2
−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリジノニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ナフトピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフラニル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾジオキソリルおよびオキサジアゾリル。ヘテロアリールのさらなる例が、下記の式a、式b、式cおよび式dによって例示される:
【0023】
【化5】

【0024】
16およびR17は独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜4アルカノイル、C1〜6アルコキシから選択され、R18は、水素、C1〜6アルキル、C2〜4アルカノイル、C1〜6アルコキシカルボニルおよびカルバモイルを表す。
【0025】
用語「アルケニル」は、2個〜10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合とを含有する炭化水素基(直鎖、分枝状または環状)を示す。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【0026】
用語「四級窒素」および用語「正荷電」は、四価の、正に荷電した窒素原子(この分野で知られている対イオンによって必要に応じてバランスされる)を示し、これには、例えば、テトラアルキルアンモニウム基(例えば、テトラメチルアンモニウム)、ヘテロアリーリウム(例えば、N−メチルピリジニウム)、生理学的pHでプロトン化される塩基性窒素などにおける正荷電窒素が含まれる。従って、カチオン性の基は、正荷電窒素を含有する基、ならびに、生理学的pHでプロトン化される塩基性窒素を包含する。
【0027】
用語「ヘテロ原子」は、O、SまたはNを意味し、これらは独立して選択される。
【0028】
用語「プロドラッグ」は、投与および吸収の後、特定の代謝経路によって薬物をインビボにおいて放出する薬物前駆体である化合物を示す。例示的なプロドラッグには、本発明のアミノ化合物のアシルアミド、例えば、アルカン(C1〜6)酸のアミド、アリール酸(例えば、安息香酸)のアミド、およびアルカン(C1〜6)二酸のアミドなどが含まれる。
【0029】
ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を示す。
【0030】
基が「置換された(される)」と称されるとき、別途示されない限り、このことは、その基が1個〜3個の置換基を基上に含有することを意味する。
【0031】
官能基が「保護された(される)」と称されるとき、このことは、その基が、保護された部位における望ましくない副反応を妨げるために、修飾された形態にあることを意味する。本発明の化合物のための好適な保護基が、当該技術分野の技術レベルを考慮に入れて、また、標準的な教本(例えば、Greene,T.W.他、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、New York(1991))を参照して本出願から理解される。好適な保護基の例が本明細書の全体を通して含まれる。
【0032】
好適なヒドロキシル保護基およびアミノ保護基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、t−ブチルジフェニルシリル、t−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどがある。好適なカルボキシル保護基の例には、ベンズヒドリル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、2−ナフチルメチル、アリル、2−クロロアリル、ベンジル、2,2,2−トリクロロエチル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、2−(トリメチルシリル)エチル、フェナシル、p−メトキシベンジル、アセトニル、p−メトキシフェニル、4−ピリジルメチル、t−ブチルなどがある。
【0033】
本発明のシクロピロピル含有オキサゾリジノン系化合物は、動物およびヒトの対象における細菌感染を処置するために、それ自体が有用であり、また、それらの医薬的に許容され得る塩およびエステルの形態で有用である。用語「医薬的に許容され得るエステル、塩または水和物」は、製薬化学者には明らかである本発明の化合物のそのような塩、エステルおよび水和形態、すなわち、実質的に非毒性であり、かつ、前記化合物の薬物動態学的性質(例えば、嗜好性、吸収、分布、代謝および排出など)に好都合な影響を及ぼし得るそのような塩、エステルおよび水和形態を示す。選択において同様に重要である(現実にはより実際的な)他の要因には、得られるバルク製剤の原料コスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。好都合には、医薬組成物は、医薬的に許容され得る担体との組合せで有効成分から調製することができる。従って、本発明はまた、新規なシクロプロピル含有オキサゾリジノン系化合物を有効成分として利用する医薬組成物、および、新規なシクロプロピル含有オキサゾリジノン系化合物を有効成分として利用して細菌感染を処置する方法に関連する。
【0034】
上記に示される医薬的に許容され得る塩にはまた、酸付加塩が含まれる。従って、式Iの化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸または有機酸を含む医薬的に許容され得る非毒性の酸から調製することができる。そのような酸塩には、下記が含まれる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、リン酸塩、パントテン酸塩、パモン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩。
【0035】
本発明の化合物が酸性であるとき、好適な「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容され得る非毒性の塩基から調製される塩を示す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。アンモニウム、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る無機の非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど)の塩が含まれる。
【0036】
医薬的に許容され得るエステルは、医薬品化学者には容易に明らかであるようなエステルであり、これには、生理学的条件のもとで加水分解されるエステル、例えば、「バイオレービル(biolabile)エステル」、ピバロイルオキシオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルおよび他のエステルなどが含まれる。
【0037】
バイオレービルエステルは生物学的に加水分解可能であり、胃または腸の粘膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する抵抗性、および他の要因により経口投与のために好適であり得る。バイオレービルエステルには、様々な化合物が含まれる。
【0038】
本発明の1つの実施形態が、RおよびRが独立して、H、NR、CN、OH、C(R)OR14、NHC(=X)N(R13、C(=NOH)N(R13、NR10C(=X)R13またはCRを表し、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0039】
本発明の別の実施形態が、R1aが、NR、CN、OH、C(R)OR14、NHC(=X)N(R13、C(=NOH)N(R13、NR10C(=X)R13またはCRであり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0040】
本発明の別の実施形態が、
【0041】
【化6】

【0042】
が、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンであり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0043】
本発明の別の実施形態が、
【0044】
【化7】

【0045】
が、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンであり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0046】
本発明の別の実施形態が、RおよびRの一方がHであり、他方がNRであり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0047】
本発明の別の実施形態が、RおよびRの一方がHであり、他方がCNであり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0048】
本発明の別の実施形態が、R1aがCNまたはNRであり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0049】
本発明の別の実施形態が、RおよびRの一方がHであり、他方がNR10C(=X)R13であり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0050】
本発明の別の実施形態が、Xが、
【0051】
【化8】

【0052】
であり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0053】
本発明の別の実施形態が、Xが、
【0054】
【化9】

【0055】
であり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。本発明のこの実施形態に含まれる特定の実施形態が、AがCであり、−−−が存在し、かつ、Z=(O)(式中、n=0)であり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。本発明のこの実施形態に含まれる別の特定の実施形態が、AがNであり、−−−が存在せず、かつ、Z=(O)(式中、n=1)であり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。本発
明のこの実施形態に含まれるさらに別の特定の実施形態が、AがCであり、−−−が存在せず、かつ、Z=H、OHまたはハロゲン(この場合、n=1)であり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0056】
本発明の別の実施形態が、Rが、NR(C=X)R12、C5〜10ヘテロアリール、NH(CH0〜4アリール、NH(CH0〜4ヘテロアリール[ただし、前記アリールおよびヘテロアリールはRの1個〜3個の基で場合により置換される]であり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0057】
本発明の別の実施形態が、Rが、1個〜4個の窒素原子と、少なくとも1つの二重結合とを含有する、場合により置換された芳香族複素環状基を表し、かつ、いずれかの窒素における結合を介してつながる
【0058】
【化10】

【0059】
によって表されるC5〜10ヘテロアリールである場合に実現される。例示的な基は、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,5−トリアゾール、テトラゾール、ピラゾールおよびイミダゾール(ただし、これらはいずれも、Rから選択される1個〜3個の置換基を含有することができる)である。
【0060】
本発明のさらに別の実施形態が、RおよびRが独立して、
i)H、
ii)ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、C1〜6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソオキサゾリル、エチレニルオキシまたはエチニルの1個〜3個の基で場合により置換されるC1〜6アルキル、ただし、前記フェニルおよびピリジンは、1個〜3個のハロゲン、CN、OH、CF、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシで場合により置換される;
iii)ハロゲン、OH、SH、C1〜6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1〜6アシルオキシ、フェニル、ピリジン、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C1〜6ヒドロキシアシルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの1個〜3個の基で場合により置換されるC1〜6アシル、ただし、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、ハロ、OH、CN、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、CFまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
iv)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、CF、C1〜6アルカノイル、アミノまたはC1〜6アシルアミノの1個〜3個の基で場合により置換されるベンゾイル
であり、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0061】
本発明のさらにもう1つの実施形態が、XがOを表し、かつ、すべての他の変数が本明細書中に定義される通りである場合に実現される。
【0062】
本発明の好ましい実施形態が、構造式が下記のIIである場合に実現される:
【0063】
【化11】

【0064】
本発明の別の好ましい実施形態が、R1aがCNまたはNRである場合に実現される。
【0065】
本発明の好ましい実施形態が、構造式が下記のIIIである場合に実現される:
【0066】
【化12】

【0067】
本発明の好ましい化合物を下記に示す:
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[5−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−2−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプ
ロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(ジメチルアミノ)メチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(ジメチルアミノ)メチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−ヒドロキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジル−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジ
ン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−t−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
または、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは、それらの医薬的に許容
され得る塩、水和物またはプロドラッグ。
【0068】
本発明の配合物が投与される好適な対象には、哺乳動物、霊長類、ヒトおよび他の動物が含まれる。インビトロ抗菌活性により、感受性の細菌生物に感染した哺乳動物に組成物が投与されるとき、インビボ活性が予測され得る。
【0069】
標準的な感受性試験を使用して、本発明の組成物は、MRSAおよび腸球菌の感染に対して活性であることが明らかにされる。
【0070】
本発明の化合物は、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と組み合わせることによって医薬組成物に配合される。そのような担体の例が下記に示される。
【0071】
本発明の化合物は、粉末または結晶の形態で、液体溶液で、あるいは懸濁物で用いることができる。本発明の化合物は様々な手段によって投与することができ、最も重要な手段には、局所的、経口的、および、注射(静脈内または筋肉内)による非経口的が含まれる。
【0072】
注射(これは好ましい送達経路である)のための組成物は、アンプルまたは多回投薬容器における単位投薬形態で調製することができる。注射用組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁物、溶液またはエマルションのような形態を取ることができ、また、様々な配合剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、好適なビヒクル(例えば、滅菌水など)を用いて送達時に再構成される粉末(凍結乾燥または非凍結乾燥)形態であってもよい。注射用組成物では、担体が、典型的には、滅菌水、生理的食塩水または他の注射可能な液体(例えば、筋肉内注射物のためのピーナツ油)から構成される。また、様々な緩衝剤および保存剤などを含めることができる。
【0073】
局所適用剤を、軟膏、クリーム、ローションを形成するための疎水性または親水性の基剤などのキャリアにおいて、あるいは、塗布剤を形成するための水性液体、油性液体またはアルコール性液体において、あるいは、粉末剤を形成するための乾燥した希釈剤において配合することができる。
【0074】
経口用組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁剤および経口溶液剤のような形態を取ることができる。経口用組成物では、従来の配合剤などのキャリアを利用することができ、また、経口用組成物には、持続放出特性物ならびに迅速送達形態物が含まれ得る。
【0075】
投与される投薬量は、処置されている対象の状態およびサイズ、投与経路および投与頻度、選択された特定の化合物に対する病原体の感受性、感染の毒性および他の要因に大きく依存する。しかしながら、そのような事項は、抗菌技術分野において広く知られている処置原理に従って医師の日常的な判断に任される。正確な投薬療法に影響を及ぼす別の要因は、感染の性質および処置されている個体の特有の本質は別として、化合物の分子量である。
【0076】
単位投薬あたりヒトに送達される本発明の新規な抗生物性組成物は、液体または固体のいずれかであっても、約0.01%から、約99%もの多くの、本明細書中で議論されているシクロプロピル含有オキサゾリジノン系化合物(好ましい範囲は約10%〜60%である)と、約1%〜約99.99%(好ましくは約40%〜約90%)の、他の抗生物質(例えば、本明細書中で議論されている抗生物質など)の1つまたは複数とを含む。組成物は一般に、本明細書中で議論されているシクロプロピル含有オキサゾリジノン系化合物の約125mg〜約3.0gを含有する。しかしながら、一般には、約250mg〜1000mgの範囲での投薬量、および約200mg〜約5g(好ましくは約250mg〜約
1000mg)の本明細書中で議論されている他の抗生物質を用いることが好ましい。非経口投与では、単位投薬物は、純粋な化合物を、典型的には、滅菌水溶液で、または、溶解させるために意図された可溶性粉末の形態で含む(これは中性pHおよび等張性に調節され得る)。
【0077】
本明細書中に記載される発明はまた、そのような処置を必要としている哺乳動物において細菌感染を処置する方法であって、請求項に記載される組成物を、前記感染を処置するために効果的な量で前記哺乳動物に投与することを含む方法を包含する。
【0078】
オキサゾリジノン系化合物は、鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害、眼神経障害、発作、血小板減少症、口角症、脂漏性皮膚炎、低再生性貧血、巨赤芽球性貧血または正赤血球性貧血などの副作用を引き起こすことがときどき知られている。本発明の化合物は、患者におけるオキサゾリジノン関連副作用の発生を防止または軽減するために、1つまたは複数のビタミンの効果的な量と組み合わせることができる。組み合わせることができるビタミンは、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸である。これらのビタミンは別個の組成物として本発明のオキサゾリジノン系化合物と一緒に投与することができ、または、これらのビタミンおよび本発明のオキサゾリジノン系化合物を同じ組成物に存在させることができる。
【0079】
従って、本発明の別の局面は、構造式Iのオキサゾリジノン系化合物の効果的な量と、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸の1つまたは複数の効果的な量とをその必要性のある患者に投与することによって、オキサゾリジノン関連副作用を処置または防止する方法である。
【0080】
本発明のさらなる局面は、効果的な量のビタミンB2をその必要性のある患者に投与することによって、オキサゾリジノン関連の正赤血球性貧血または末梢感覚神経障害を処置または防止する方法に関連する。
【0081】
本発明のもう一つの局面は、効果的な量のビタミンB6をその必要性のある患者に投与することによって、オキサゾリジノン関連の鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害、眼神経障害、発作、血小板減少症、口角症および脂漏性皮膚炎を処置または防止する方法に関連する。
【0082】
本発明のさらに別の局面は、効果的な量のビタミンB12および葉酸をその必要性のある患者に投与することによって、オキサゾリジノン関連の低再生性貧血、巨赤芽球性貧血を処置または防止する方法に関連する。
【0083】
本発明のさらに別の局面は、式Iの化合物の効果的な量と、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸からなる群から選択される1つまたは複数の効果的な量とをその必要性のある患者に投与することによって、細菌感染を処置または防止する方法に関連する。
【0084】
請求項に記載される組成物の好適な投与方法には、経口的および非経口的な方法が含まれ、例えば、単位投薬物が治療効果的な量のそれぞれの有効成分またはそのいくつかの部分分割量を含むように配合されたi.v.注入、i.v.ボーラスおよびi.m.注射が含まれる。
【0085】
成人については、約5mg/kg体重〜50mg/kg体重(好ましくは約250mg/人〜約1000mg/人)のシクロプロピル含有オキサゾリジノン系抗菌性化合物および約250mg/人〜約1000mg/人の他の抗生物質(1つまたは複数)が1日に1
回〜4回与えられることが好ましい。より具体的には、軽度の感染については、約250mgの1日に2回または3回のシクロプロピル含有オキサゾリジノン系抗菌性化合物および約250mgの1日に2回または3回の他の抗生物質の服用が勧められる。中程度の感染については、非常に感受性のグラム陽性生物に対して、シクロプロピル含有オキサゾリジノン系抗菌性化合物および他の抗生物質のそれぞれ約500mgの1日に3回または4回の服用が勧められる。重症な、命を脅かす感染については、抗生物質に対する感受性の上限で生物に対して、シクロプロピル含有オキサゾリジノン系抗菌性化合物および他の抗生物質のそれぞれ約500mg〜2000mgの1日に3回〜4回の服用が勧められ得る。
【0086】
小児については、約5mg/体重〜25mg/kg体重の、1日に2回、3回または4回の服用が好ましい。10mg/kgの服用が典型的には勧められる。
【0087】
本発明は下記の非限定的な実施例と一緒にさらに記載される。
【実施例1】
【0088】
【化13】

【0089】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0090】
N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(400mg)、5−ブロモ−2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(248mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(128mg)のジオキサン(10mL)および2M炭酸水素ナトリウム溶液(2.78mL)における混合物を80℃で2時間加熱した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=9:1)により、N−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(298mg)を得た。
MS(EI)m/z:376(M)。
HRMS(EI)、C2120(M)について:計算値、376.1535;実測値、376.1533。
【実施例2】
【0091】
【化14】

【0092】
N−[5(S)−3−[4−[5−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−2−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0093】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[5−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−2−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(266mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(400mg)および2−ブロモ−5−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(248mg)から調製した。
MS(EI)m/z:376(M)。
HRMS(EI)、C2120(M)について:計算値、376.1535;実測値、376.1533。
【実施例3】
【0094】
【化15】

【0095】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0096】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(278mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(400mg)および5−ブロモ−2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(236mg)から調製した。
MS(EI)m/z:394(M)。
HRMS(EI)、C2119FN(M)について:計算値、394.14
41;実測値、394.1412。
【実施例4】
【0097】
【化16】

【0098】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0099】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(398mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(575mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(500mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:467(MH)。
HRMS(FAB)、C2531(MH)について:計算値、467.2294;実測値、467.2292。
【実施例5】
【0100】
【化17】

【0101】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0102】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(370mg)のジクロロメタン(10mL)における懸濁物にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を5%塩酸で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水溶液を炭酸カリウムの添加によってpH10に調節し、得られた混合物をジクロロメタン−メタノール(7:
1)で抽出した。有機抽出液を真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により、N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(283mg)を得た。
MS(EI)m/z:366(M)。
HRMS(EI)、C2022(M)について:計算値、366.1692;実測値、366.1683。
【実施例6】
【0103】
【化18】

【0104】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0105】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(592mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(540mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(447mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:485(MH)。
HRMS(FAB)、C2530FN(MH)について:計算値、485.2200;実測値、485.2209。
【実施例7】
【0106】
【化19】

【0107】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]
アセトアミド。
【0108】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(30.2mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(50.0mg)から調製した。
MS(EI)m/z:384(M)。
HRMS(EI)、C2021FN(M)について:計算値、384.1598;実測値、384.1603。
【実施例8】
【0109】
【化20】

【0110】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(ジメチルアミノ)メチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0111】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−(ジメチルアミノ)メチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(223mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(575mg)および5−ブロモ−2−(1−(ジメチルアミノ)メチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン(337mg)から調製した。
MS(EI)m/z:426(M)。
HRMS(EI)、C2327FN(M)について:計算値、426.2067;実測値、426.2074。
【実施例9】
【0112】
【化21】

【0113】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルシクロプロパン−1
−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0114】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(384mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(507mg)および5−ブロモ−2−(1−t−ブトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン(400mg)から調製した。
MS(EI)m/z:469(M)。
HRMS(EI)、C2528FN(M)について:計算値、469.2013;実測値、469.1968。
【実施例10】
【0115】
【化22】

【0116】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0117】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(161mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(200mg)および5−ブロモ−2−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン(121mg)から調製した。
MS(EI)m/z:399(M)。
HRMS(EI)、C2122FN(M)について:計算値、399.1594;実測値、399.1628。
【実施例11】
【0118】
【化23】

【0119】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−ヒドロキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩。
【0120】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(54.8mg)と、塩化水素のジオキサン溶液(4M、1mL)との混合物を室温で4時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムで処理して、N−[5(S)−3−[4−[2−(1−ヒドロキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩(49.0mg)を得た。
MS(FAB)m/z:414(MH)(遊離塩基として)。
HRMS(FAB)、C2121FN(MH)について:計算値、414.1465;実測値、414.1512。
【実施例12】
【0121】
【化24】

【0122】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0123】
5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(500mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(446mg)、2−エチルヘキサン酸カリウム(437mg)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)二塩化物−ジクロロメタン付加物(130mg)のジオキサン(15mL)における混合物を80℃で1.5時間撹拌した。この溶液に、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(601mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(166mg)および2M炭酸ナトリウム溶液(2.2mL)を加え、混合物を80℃で1.5時間撹拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、酢酸エチル:メタノール=9:1)により、N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(398mg)を得た。
MS(FAB)m/z:503(MH)。
HRMS(FAB)、C2529(MH)について:計算値、503.2106;実測値、503.2085。
【実施例13】
【0124】
【化25】

【0125】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0126】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(269mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(398mg)から調製した。MS(EI)m/z:402(M)。
HRMS(EI)、C2020(M)について:計算値、402.1503;実測値、402.1509。
【実施例14】
【0127】
【化26】

【0128】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0129】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(39.4mg)のメタノール(1mL)における懸濁物に二塩化コバルト六水和物(47.6mg)およびホウ水素化ナトリウム(37.8mg)を0℃で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物を1N塩酸の添加によってpH2に調節し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃水酸化アンモニウム溶液の添加によってpH10に調節し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、酢酸エチル:メタノール=19:1)により、N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(25.9mg)を得た。
MS(EI)m/z:398(M)。
HRMS(EI)、C2123FN(M)について:計算値、398.1754;実測値、398.1789。
【実施例15】
【0130】
【化27】

【0131】
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0132】
1−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(10.5mg)、5−ブロモ−2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン(10.0mg)、炭酸セシウム(36.8mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.46mg)のジオキサン(1mL)および水(0.1mL)における混合物に、トリ(t−ブチル)ホスフィン(2.86mg)を加え、混合物を70℃で20分間撹拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール=6:1)により、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(12.6mg)を得た。
MS(FAB)m/z:518(MH)。
HRMS(FAB)、C2732(MH)について:計算値、518.2516;実測値、518.2505。
【実施例16】
【0133】
【化28】

【0134】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0135】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(261mg)を、実施例1および実施例5について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(372mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(300mg)から調製した。
MS(EI)m/z:394(M)。
HRMS(EI)、C2019FN(M)について:計算値、394.1554;実測値、394.1588。
【実施例17】
【0136】
【化29】

【0137】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0138】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(231mg)を、実施例1および実施例5について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(591mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(500mg)から調製した。
MS(EI)m/z:376(M)。
HRMS(EI)、C2020(M)について:計算値、376.1648;実測値、376.1662。
【実施例18】
【0139】
【化30】

【0140】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0141】
1−[5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(400mg)、2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−ホウ酸(264mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(125mg)のジオキサン(15mL)および2M炭酸ナトリウム溶液(2.7mL)における混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール=9:1)により、1−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(252mg)を得た。
MS(EI)m/z:386(M)。
HRMS(EI)、C2118(M)について:計算値、386.1491;実測値、386.1469。
【実施例19】
【0142】
【化31】

【0143】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0144】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(235mg)を、実施例18について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(400mg)および2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−ホウ酸(252mg
)から調製した。
MS(EI)m/z:404(M)。
HRMS(EI)、C2117FN(M)について:計算値、404.1397;実測値、404.1379。
【実施例20】
【0145】
【化32】

【0146】
N−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0147】
表題化合物のN−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(270mg)を、実施例18について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(418mg)および2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−ホウ酸(244mg)から調製した。
MS(EI)m/z:412(M)。
HRMS(EI)、C2118(M)について:計算値、412.1347;実測値、412.1339。
【実施例21】
【0148】
【化33】

【0149】
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン。
【0150】
工程1.
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]オキサゾリジン−2−オン。
【0151】
表題化合物の5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(1.10g)を、実施例18について記載されるのと同じ様式で、(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(1.70g)から調製した。
MS(FAB)m/z:450(MH)。
HRMS(FAB)、C2532Si(MH)について:計算値、450.2213;実測値、450.2214。
【0152】
工程2.
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0153】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(85.1mg)を、実施例28について記載されるのと同じ様式で、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(116mg)から調製した。
MS(EI)m/z:335(M)。
HRMS(EI)、C1917(M)について:計算値、335.1270;実測値、335.1286。
【0154】
工程3.
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン。
【0155】
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(50mg)、3−ヒドロキシイソオキサゾール(16.5mg)およびトリフェニルホスフィン(58.7mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)における懸濁物にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(39.2mg)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=2:3)により、5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(56.0mg)を得た。
MS(EI)m/z:402(M)。
HRMS(EI)、C2218(M)について:計算値、402.1328;実測値、402.1296。
【実施例22】
【0156】
【化34】

【0157】
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0158】
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(70.0mg)、3−N−(t−ブトキシカルボニル)アミノイソオキサゾール(46.1mg)およびテトラメチルアゾジカルボキサミド(53.9mg)のトルエン(2mL)における懸濁物にトリブチルホスフィン(63.3mg)を加え、混合物を50℃で2時間加熱した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により、5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(101mg)を得た。
MS(EI)m/z:501(M)。
HRMS(EI)、C2727(M)について:計算値、501.2012;実測値、501.2005。
【実施例23】
【0159】
【化35】

【0160】
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0161】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(322mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン
−5−イル]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(491mg)から調製した。
MS(EI)m/z:401(M)。
HRMS(EI)、C2219(M)について:計算値、401.1488;実測値、401.1515。
【実施例24】
【0162】
【化36】

【0163】
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0164】
工程1.
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルオキサゾリジン−2−オン。
【0165】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルオキサゾリジン−2−オン(76.0mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン(84.8mg)および5−ブロモ−2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(58.8mg)から調製した。
MS(EI)m/z:557(M)。
HRMS(EI)、C2940FNSi(M)について:計算値、557.2721;実測値、557.2724。
【0166】
工程2.
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0167】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシ
メチルオキサゾリジン−2−オン(740mg)を、実施例28について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルオキサゾリジン−2−オン(1.32g)から調製した。MS(FAB)m/z:444(MH)。
HRMS(FAB)、C2327FN(MH)について:計算値、444.1935;実測値、444.1928。
【0168】
工程3.
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0169】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(554mg)を、実施例22について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(400mg)および3−N−(t−ブトキシカルボニル)アミノイソオキサゾール(203mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:610(MH)。
HRMS(FAB)、C3137FN(MH)について:計算値、610.2677;実測値、610.2674。
【実施例25】
【0170】
【化37】

【0171】
5(R)−3−[4−[2−(1−t−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0172】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−t−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(224mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(554mg)から調製した。
MS(EI)m/z:409(M)。
HRMS(EI)、C2120FN(M)について:計算値、409.1550;実測値、409.1565。
【実施例26】
【0173】
【化38】

【0174】
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン。
【0175】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(335mg)を、実施例21について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(290mg)および3−ヒドロキシイソオキサゾール(72.3mg)から調製した。
MS(EI)m/z:510(M)。
HRMS(EI)、C2627FN(M)について:計算値、510.1915;実測値、510.1925。
【実施例27】
【0176】
【化39】

【0177】
5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン。
【0178】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(115mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オ
キシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(335mg)から調製した。
MS(EI)m/z:410(M)。
HRMS(EI)、C2119FN(M)について:計算値、410.1390;実測値、410.1379。
【実施例28】
【0179】
【化40】

【0180】
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0181】
工程1.
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン。
【0182】
表題化合物の5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(59.4mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル]フェニル]オキサゾリジン−2−オン(60.8mg)および5−ブロモ−2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(30.0mg)から調製した。
MS(EI)m/z:467(M)。
HRMS(EI)、C2530FNSi(M)について:計算値、467.2040;実測値、467.2047。
【0183】
工程2.
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0184】
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン(54.6mg)のテトラヒドロフラン(2mL)における溶液にテトラブチルアンモニウムフッ化物のテトラヒドロフラン溶液(1M溶液、0.14mL)を室温で加え、混合物を同じ温度で2.5時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮して、5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(13mg)を得た。
MS(EI)m/z:353(M)。
HRMS(EI)、C1916FN(M)について:計算値、353.1176;実測値、353.1197。
【0185】
工程3.
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0186】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(67.5mg)を、実施例22について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(50.0mg)および3−N−(t−ブトキシカルボニル)アミノイソオキサゾール(31.3mg)から調製した。MS(EI)m/z:519(M)。
HRMS(EI)、C2726FN(M)について:計算値、519.1918;実測値、519.1938。
【実施例29】
【0187】
【化41】

【0188】
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0189】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(49.8mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン(64.2mg)から調製した。
MS(EI)m/z:419(M)。
HRMS(EI)、C2218FN(M)について:計算値、419.1394;実測値、419.1421。
【実施例30】
【0190】
【化42】

【0191】
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン。
【0192】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン(13.6mg)を、実施例21について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(13.0mg)および3−ヒドロキシイソオキサゾール(4.1mg)から調製した。
MS(EI)m/z:420(M)。
HRMS(EI)、C2217FN(M)について:計算値、420.1234;実測値、420.1261。
【実施例31】
【0193】
【化43】

【0194】
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0195】
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(457mg)、5−ブロモ−2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン(400mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(196mg)の、トルエン(5.65mL)、エタノール(5.65mL)、水(2.83mL)および2M炭酸ナトリウム溶液(2.82mL)における混合物
を80℃で3時間加熱した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、酢酸エチル:メタノール=50:1)により、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(390mg)を得た。
MS(FAB)m/z:536(MH)。
HRMS(FAB)、C2731FN(MH)について:計算値、536.2422;実測値、536.2435。
【実施例32】
【0196】
【化44】

【0197】
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0198】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(10.3mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(19.5mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:436(MH)。
HRMS(FAB)、C2223FN(MH)について:計算値、436.1897;実測値、436.1919。
【実施例33】
【0199】
【化45】

【0200】
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0201】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(7.00mg)を、実施例31について記載されるのと同じ様式で、N−5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(9.00mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン(8.00mg)から調製した。
MS(EI)m/z:507(M)。
HRMS(EI)、C2733(M)について:計算値、507.2482;実測値、507.2475。
【実施例34】
【0202】
【化46】

【0203】
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0204】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(40.0mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α
)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(90.0mg)から調製した。
MS(EI)m/z:407(M)。
HRMS(EI)、C2225(M)について:計算値、407.1957;実測値、407.1937。
【実施例35】
【0205】
【化47】

【0206】
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0207】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(50.3mg)を、実施例31について記載されるのと同じ様式で、N−5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(56.7mg)および5−ブロモ−2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン(50.0mg)から調製した。
MS(EI)m/z:525(M)。
HRMS(EI)、C2732FN(M)について:計算値、525.2387;実測値、525.2408。
【実施例36】
【0208】
【化48】

【0209】
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0210】
表題化合物の5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(25.0mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(50.0mg)から調製した。MS(FAB)m/z:426(MH)。
HRMS(FAB)、C2225FN(MH)について:計算値、426.1941;実測値、426.1965。
【実施例37】
【0211】
【化49】

【0212】
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0213】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(10.3mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(19.5mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:418(MH)。
HRMS(FAB)、C2224(MH)について:計算値、418.1991;実測値、418.1994。
【実施例38】
【0214】
【化50】

【0215】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール。
【0216】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(465mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(570mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(444mg)から調製した。
MS(EI)m/z:508(M)。
HRMS(EI)、C2629FN(M)について:計算値、508.2234;実測値、508.2272。
【実施例39】
【0217】
【化51】

【0218】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール。
【0219】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(210mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェ
ニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(365mg)から調製した。
MS(EI)m/z:408(M)。
HRMS(EI)、C2121FN(M)について:計算値、408.1710;実測値、408.1690。
【実施例40】
【0220】
【化52】

【0221】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0222】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(592mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(570mg)および4−ブロモ−1−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ベンゼン(471mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:484(MH)。
HRMS(FAB)、C2631FN(MH)について:計算値、484.2248;実測値、484.2259。
【実施例41】
【0223】
【化53】

【0224】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0225】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(345mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(580mg)から調製した。
MS(EI)m/z:383(M)。
HRMS(EI)、C2122FN(M)について:計算値、383.1645;実測値、383.1631。
【実施例42】
【0226】
【化54】

【0227】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0228】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(459mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(450mg)および4−ブロモ−1−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ベンゼン(390mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:466(MH)。
HRMS(FAB)、C2632(MH)について:計算値、466.2342;実測値、466.2363。
【実施例43】
【0229】
【化55】

【0230】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル
]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0231】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(234mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(420mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:366(MH)。
HRMS(FAB)、C2124(MH)について:計算値、366.1818;実測値、366.1809。
【実施例44】
【0232】
【化56】

【0233】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0234】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(448mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(570mg)および4−ブロモ−1−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−2−フルオロベンゼン(499mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:502(MH)。
HRMS(FAB)、C2630(MH)について:計算値、502.2154;実測値、502.2113。
【実施例45】
【0235】
【化57】

【0236】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0237】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(292mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(442mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:402(MH)。
HRMS(FAB)、C2122(MH)について:計算値、402.1629;実測値、402.1599。
【実施例46】
【0238】
【化58】

【0239】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0240】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(453mg)を、実施例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(500mg)および4−ブロモ−1−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−2−フルオロベンゼン(458mg)から調製した。
MS(EI)m/z:483(M)。
HRMS(EI)、C2630FN(M)について:計算値、483.2169;実測値、483.2151。
【実施例47】
【0241】
【化59】

【0242】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0243】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(283mg)を、実施例5について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(420mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:384(MH)。
HRMS(FAB)、C2123FN(MH)について:計算値、384.1723;実測値、384.1728。
【実施例48】
【0244】
【化60】

【0245】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0246】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(311mg)を、実施例1および実施例5について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキ
サゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(411mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン(360mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:403(MH)。
HRMS(FAB)、C2021(MH)について:計算値、403.1582;実測値、403.1605。
【実施例49】
【0247】
【化61】

【0248】
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0249】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(57.2mg)を、実施例12について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(121mg)および4−ブロモ−1−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ベンゼン(100mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:402(MH)。
HRMS(FAB)、C2122(MH)について:計算値、402.1629;実測値、402.1625。
【実施例50】
【0250】
【化62】

【0251】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0252】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イ
ル)ピリミジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(19.0mg)を、実施例1および実施例5について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(27.0mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリミジン(22.4mg)から調製した。
MS(FAB)m/z:386(MH)。
HRMS(FAB)、C1921FN(MH)について:計算値、386.1628;実測値、386.1668。
【実施例51】
【0253】
【化63】

【0254】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール。
【0255】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(253mg)を、実施例12および実施例5について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(500mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(447mg)から調製した。
MS(EI)m/z:426(M)。
HRMS(EI)、C2120(M)について:計算値、426.1616;実測値、426.1646。
【実施例52】
【0256】
【化64】

【0257】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール。
【0258】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(298mg)を、実施例12および実施例5について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(500mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン(434mg)から調製した。
MS(EI)m/z:444(M)。
HRMS(EI)、C2119(M)について:計算値、444.1522;実測値、444.1534。
【実施例53】
【0259】
【化65】

【0260】
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0261】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(252mg)を、実施例12および実施例5について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(460mg)および5−ブロモ−2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン(426mg)から調製した。
MS(EI)m/z:412(M)。
HRMS(EI)、C2018(M)について:計算値、412.1459;実測値、412.1488。
【0262】
(参考例1)
N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0263】
N−[5(S)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリ
ジン−5−イルメチル]アセトアミド(2.00g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.61g)、酢酸カリウム(1.56g)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)二塩化物−ジクロロメタン付加物(432mg)のジメチルスルホキシド(50mL)における混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:アセトン=9:1)により、N−[5(S)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(889mg)を得た。
MS(EI)m/z:378(M)。
HRMS(EI)、C1824BFN(M)について:計算値、378.1762;実測値、378.1779。
【0264】
(参考例2)
N−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0265】
表題化合物のN−[5(S)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(92.5mg)を、参考例1について記載されるのと同じ様式で、N−[5(S)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(108mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(855mg)から調製した。
MS(EI)m/z:360(M)。
HRMS(EI)、C1825BN(M)について:計算値、360.1857;実測値、360.1875。
【0266】
(参考例3)
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0267】
表題化合物の1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,4−トリアゾール(1.53g)を、参考例1について記載されるのと同じ様式で、1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(2.69g)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.86g)から調製した。
MS(EI)m/z:388(M)。
HRMS(EI)、C1822BFN(M)について:計算値、388.1718;実測値、388.1752。
【0268】
(参考例4)
1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0269】
表題化合物の1−[5(R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(147mg)を、参考例1について記載されるのと同じ様式で
、1−[5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(200mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(151mg)から調製した。
MS(EI)m/z:370(M)。
HRMS(EI)、C1823BN(M)について:計算値、370.1812;実測値、370.1814。
【0270】
(参考例5)
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン。
【0271】
5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(3.00g)のジクロロメタン(30mL)における溶液にイミダゾール(1.33g)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(1.48g)を0℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、水、2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で乾燥して、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(3.66g)を得た。
MS(EI)m/z:451(M)。
HRMS(EI)、C1623FINOSi(M)について:計算値、451.0476;実測値、451.0511。
【0272】
(参考例6)
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン。
【0273】
表題化合物の5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン(64.4mg)を、参考例1について記載されるのと同じ様式で、5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(100mg)およびビス(ピナコラト)ジボロン(67.0mg)から調製した。
MS(CI)m/z:452(MH)。
HRMS(CI)、C2236BFNOSi(MH)について:計算値、452.2440;実測値、452.2394。
【0274】
(参考例7)
3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシニトロベンゼン。
【0275】
2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェノール(35.0g)のジクロロメタン(300mL)における溶液にジイソプロピルエチルアミン(50.2mL)およびメトキシメチルクロリド(17.5mL)を0℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、水、5%炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=9:1)により、3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシニトロベンゼン(35.2g)を得た。
H−NMR(CDCl)δ3.59(d、J=1.5Hz、3H)、5.30(s、2H)、7.83〜7.91(m、2H)。
【0276】
(参考例8)
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼン。
【0277】
3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシニトロベンゼン(35.0g)およびパラジウム触媒(10%担持活性炭、3.00g)のメタノール(250mL)における懸濁物を1atmにおいて室温で2時間水素化した。触媒をろ過した後、ろ液を真空下で濃縮して、4−アミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼンを得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。このようにして得られた粗生成物の4−アミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼンのテトラヒドロフラン(500mL)における溶液に、炭酸水素ナトリウム(17.4g)、水(100mL)およびクロロギ酸ベンジル(30.0g)を0℃で順次加え、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=6:1)により、4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼン(49.10g)を得た。
MS(EI)m/z:323(M)。
HRMS(EI)、C1615NO(M)について:計算値、323.0969;実測値、323.0963。
【0278】
(参考例9)
5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0279】
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,6−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)オキシベンゼン(46.3g)の乾燥テトラヒドロフラン(400mL)における溶液にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M、90.0mL)を−78℃で加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。(R)−グリシジルブチラート(20.3mL)を混合物に−78℃で加え、混合物を室温で3時間放置した。反応を塩化アンモニウム水溶液の添加によって停止させた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のメタノール(300mL)における溶液に炭酸カリウム(20.0g)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:4)により、5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(36.1g)を得た。
MS(EI)m/z:289(M)。
HRMS(EI)、C1213NO(M)について:計算値、289.0762;実測値、289.0743。
【0280】
(参考例10)
N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0281】
5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(5.00g)のジクロロメタン(20mL)における溶液にトリエチルアミン(4.82mL)およびメタンスルホニルクロリド
(2.53mL)を0℃で順次加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮して、5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−2−オンを得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。このようにして得られた粗生成物の5(R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−5−メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン−2−オンとアジ化ナトリウム(3.93g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)における混合物を60℃で8時間加熱し、その後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮して、5(R)−アジドメチル−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]オキサゾリジン−2−オン(5.43g)を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。5(R)−アジドメチル−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]オキサゾリジン−2−オン(3.53g)およびリンドラー触媒(鉛で一部が被毒化された5%パラジウム担持CaCO、700mg)のメタノール(110mL)における懸濁物を1atmにおいて室温で6時間水素化した。触媒をろ過した後、ろ液を真空下で濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(15mL)における溶液にトリエチルアミン(6.30mL)および無水酢酸(2.10mL)を室温で加え、混合物を同じ温度で2時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって停止させた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(3.45g)を得た。
MS(EI)m/z:330(M)。
HRMS(EI)、C1416(M)について:計算値、330.1027;実測値、330.1001。
【0282】
(参考例11)
N−[5(S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド。
【0283】
N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(200mg)のメタノール(5mL)における溶液に濃塩酸(0.50mL)を加え、混合物を室温で1日間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を水で処理して、N−[5(S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(144mg)を得た。
MS(EI)m/z:286(M)。
HRMS(EI)、C1212(M)について:計算値、286.0765;実測値、286.0747。
【0284】
(参考例12)
N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド
N−[5(S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(2.70g)のピリジン(15mL)における溶液に無水トリフル(triflic)酸(2.38mL)を0℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を5%塩酸およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール=19:1)により、N−[5(S)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド(3.48g)を得た。
MS(EI)m/z:418(M)。
HRMS(EI)、C1311S(M)について:計算値、418.0258;実測値、418.0210。
【0285】
(参考例13)
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボニトリル。
【0286】
5−ブロモ−2−シアノメチルピリジン(6.00g)、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(6.94g)、1,2−ジブロモエタン(3.94mL)および50%水酸化ナトリウム溶液(150mL)における混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈した後、得られた析出物をろ過によって集めた。析出物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=6:1)により、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボニトリル(6.21g)を得た。
MS(CI)m/z:223(MH)。
HRMS(CI)、CBrN(MH)について:計算値、222.9871;実測値、222.9853。
【0287】
(参考例14)
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボン酸。
【0288】
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボニトリル(3.00g)のエタノール(60mL)および25%水酸化ナトリウム溶液(20mL)における溶液を還流下で10時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈した後、混合物を5%塩酸の添加によってpH3に調節し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮して、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボン酸(3.19g)を得た。
MS(CI)m/z:242(MH)。
HRMS(CI)、CBrNO(MH)について:計算値、241.9817;実測値、241.9849。
【0289】
(参考例15)
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン。
【0290】
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボン酸(1.20g)のジクロロメタン(24mL)における溶液にトリエチルアミン(1.04mL)およびジフェニルホスホリルアジド(1.60mL)を室温で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をトルエンで希釈した後、混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のキシレン(40mL)における溶液を120℃で2時間撹拌した。t−ブタノール(5mL)を混合物に加えた後、混合物を140℃で16時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:エーテル=2:1)により、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン(1.40g)を得た。
MS(FAB)m/z:313(MH)。
HRMS(FAB)、C1318BrN(MH)について:計算値、313
.0552;実測値、313.0569。
【0291】
(参考例16)
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボン酸t−ブチル。
【0292】
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボン酸(2.00g)のt−ブタノール(40mL)における溶液に、ジ−t−ブチルジカルボナート(2.71g)のt−ブタノール(20mL)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(505mg)における溶液を室温で加え、混合物を同じ温度で6時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を10%炭酸カリウム溶液で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボン酸t−ブチル(1.38g)を得た。
MS(EI)m/z:297(M)。
HRMS(EI)、C1316BrNO(M)について:計算値、297.0364;実測値、297.0329。
【0293】
(参考例17)
5−ブロモ−2−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン。
【0294】
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボン酸(150mg)のテトラヒドロフラン(4mL)における溶液にトリエチルアミン(104μL)およびクロロギ酸エチル(65.0μL)を0℃で加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム(234mg)の水(3mL)における溶液を得られた混合物に0℃で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応を1N塩酸の添加によって停止させた後、混合物を炭酸水素ナトリウムの添加によってpH8に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=3:2)により、5−ブロモ−2−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン(131mg)を得た。
MS(CI)m/z:228(MH)。
HRMS(CI)、C11BrNO(MH)について:計算値、228.0024;実測値、228.0020。
【0295】
(参考例18)
5−ブロモ−2−(1−ジメチルアミノメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン。
【0296】
5−ブロモ−2−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン(100mg)のジクロロメタン(5mL)における溶液にトリエチルアミン(91.7μL)およびメタンスルホニルクロリド(40.7μL)を0℃で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物を氷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(2mL)における溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、2.2mL)に室温で加え、混合物を60℃で12時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(NHシリカ、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により、5−ブロモ−2−(1−ジメチルアミノメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン(85.9mg)を得た。
MS(EI)m/z:254(M)。
HRMS(EI)、C1115BrN(M)について:計算値、254.0419;実測値、254.0435。
【0297】
(参考例19)
1−(2−ブロモピリジン−5−イル)−1−シクロプロパンカルボニトリル。
【0298】
表題化合物の1−(2−ブロモピリジン−5−イル)−1−シクロプロパンカルボニトリル(2.19g)を、参考例13について記載されるのと同じ様式で、2−ブロモ−5−シアノメチルピリジン(2.62g)から調製した。
MS(EI)m/z:223(M)。
HRMS(EI)、CBrN(M)について:計算値、222.9793;実測値、222.9794。
【0299】
(参考例20)
2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−ホウ酸。
【0300】
1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−シクロプロパンカルボニトリル(200mg)およびトリイソプロポキシボラン(169μL)のテトラヒドロフラン(5mL)における溶液にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M、690μL)を−78℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮して、2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−ホウ酸(170mg)を得た。
MS(EI)m/z:510(M)(三量体として)。
HRMS(EI)、C2721(M)について:計算値、510.1954;実測値、510.1969。
【0301】
(参考例21)
5−ブロモ−2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン。
【0302】
(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(40.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.20mL)における溶液にトリエチルアミン(55.8μL)および5−ブロモ−2−フルオロピリジン(25.7μL)を室温で加え、混合物を80℃〜90℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により、5−ブロモ−2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン(51.0mg)を得た。
MS(EI)m/z:353(M)。
HRMS(EI)、C1520BrN(M)について:計算値、353.0739;実測値、353.0700。
【0303】
(参考例22)
1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0304】
工程1.
5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オ
ン。
【0305】
5(R)−3−(3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(5.28g)のテトラヒドロフラン(53mL)における溶液に、トリエチルアミン(3.83mL)、無水酢酸(2.55mL)および(4−ジメチルアミノ)ピリジン(152mg)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応を1N塩酸の添加によって停止させた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮して、5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オンの粗生成物(6.33g)を得た。
【0306】
工程2.
5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン。
【0307】
5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(6.33g)の酢酸(40mL)における溶液に一塩化ヨウ素(1.91mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにより溶解し、混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液、20%亜硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮して、5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オンの粗生成物(9.48g)を得た。
【0308】
工程3.
5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン。
【0309】
粗生成物の5(R)−アセトキシメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(9.48g)のメタノール(95mL)における溶液に炭酸カリウム(6.91g)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。不溶物をろ過によって除いた後、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにより溶解し、混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣をイソプロパノールで処理した後、得られた析出物をろ過によって集めて、5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オンを得て、ろ液を真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により、さらなる量の生成物を得た(合計で6.24g)。
MS(EI)m/z:337(M)。
H−NMR(CDCl)δ2.15(t、J=6.4Hz)、3.74〜4.80(m、5H)、7.07(dd、J=8.8Hz、2.4Hz、1H)、7.48(dd、J=10.3Hz、2.4Hz、1H)、7.70(dd、J=8.8Hz、6.8Hz、1H)。
【0310】
工程4.
5(R)−アジドメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン。
【0311】
5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(2.00g)のジクロロメタン(30mL)における溶液にトリエチルアミン(1.24mL)およびメタンスルホニルクロリド(551μL)を0℃で加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。混合物を氷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮した。残渣およびアジ化ナトリウム(964mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)における混合物を80℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、真空下で濃縮して、5(R)−アジドメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(2.18g)を得た。
MS(EI)m/z:361(M)。
HRMS(EI)、C10FIN(M)について:計算値、361.9676;実測値、361.9698。
【0312】
工程5.
1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0313】
5(R)−アジドメチル−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(2.18g)および2,5−ノルボルナジエン(6.40mL)のジオキサン(45.6mL)における混合物を、80℃で2時間、110℃で4時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(1.70g)を得た。
MS(EI)m/z:388(M)。
HRMS(EI)、C1210FIN(M)について:計算値、387.9833;実測値、387.9835。
【0314】
(参考例23)
5(R)−アジドメチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン。
【0315】
表題化合物の5(R)−アジドメチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(75.3g)を、参考例22について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(70.0g)から調製した。
MS(EI)m/z:344(M)。
HRMS(EI)、C10IN(M)について:計算値、343.9770;実測値、343.9740。
【0316】
(参考例24)
1−[5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール。
【0317】
表題化合物の1−[5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール(62.5mg)を、参考例22について記載されるのと同じ様式で、5(R)−アジドメチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(100mg)から調製した。
MS(EI)m/z:370(M)。
HRMS(EI)、C1211IN(M)について:計算値、369.9927;実測値、369.9919。
【0318】
(参考例25)
5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン。
【0319】
表題化合物の5(R)−5−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−3−(4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(2.66g)を、参考例5について記載されるのと同じ様式で、5(R)−3−(4−ヨードフェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−2−オン(2.00g)から調製した。
MS(EI)m/z:433(M)。
HRMS(EI)、C1624INOSi(M)について:計算値、433.0570;実測値、433.0544。
【0320】
(参考例26)
1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール。
【0321】
1−[5(R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(590mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(410mg)、2−エチルヘキサン酸カリウム(802mg)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)二塩化物−ジクロロメタン付加物(120mg)のジオキサン(15mL)における混合物を80℃で1.5時間撹拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により、1−[5(R)−3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロリル)フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(581mg)を得た。
MS(EI)m/z:402(M)。
HRMS(EI)、C1924BFN(M)について:計算値、402.1875;実測値、402.1874。
【0322】
(参考例27)
1−[5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール。
【0323】
5(R)−アミノメチル−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)オキサゾリジン−2−オン(100mg)のメタノール(2mL)における溶液にジイソプロピルエチルアミン(262μL)およびasym−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(108mg)を0℃で加え、混合物を室温で20時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により、1−[5(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール(110mg)を得た。
MS(EI)m/z:420(M)。
HRMS(EI)、C1311IN(M)について:計算値、420.9895;実測値、420.9904。
【0324】
(抗菌活性)
本発明の医薬的に許容され得る化合物は、標準的な細菌菌株に対してインビトロでの良好な活性スペクトルを有する有用な抗菌剤であり、そのため、病原性細菌に対する活性についてスクリーニングするために使用される。特筆すべきことに、本発明の医薬的に許容され得る化合物は、ペニシリン耐性のS.pneumoniae、メチシリン耐性のS.aureus、M.catarrhalisおよびC.pneumoniaeを含めて、バンコマイシン耐性の腸球菌属細菌、連鎖球菌属細菌に対する活性を示す。特定の化合物の抗菌スペクトルおよび抗菌抗力は標準的な試験系で測定することができる。
【0325】
下記のインビトロ結果が、C.pneumoniaeの場合を除いて、寒天希釈法に基づいて得られた。活性が最少阻害濃度(MIC)として表される。
【0326】
S.aureusおよびM.catarrhalisは、1x10cfu/スポットのおおよその接種量および35℃のインキュベーション温度を使用して、24時間、Mueller−Hinton寒天で試験された。MICを、目視による細菌成長が観測されない最少濃度として定義した。
【0327】
連鎖球菌属細菌および腸球菌属細菌は、5%CO雰囲気下で24時間、1x10cfu/スポットのおおよその接種量および35℃のインキュベーション温度を使用して、5%のフィブリン除去ウマ血液が補充されたMueller−Hinton寒天で試験された。MICを、目視による細菌成長が観測されない最少濃度として定義した。
【0328】
C.pneumoniaeは、10%の熱不活化ウシ胎児血清、2mMのL−グルタミン、1mg/mlのシクロヘキシミド、および非必須アミノ酸が補充された最少必須培地を使用して試験された。HeLa229細胞に1mlあたり10封入体形成単位のC.pneumoniae菌株を接種した。感染細胞を、35℃で、5%CO雰囲気下で72時間、完全培地において試験化合物とインキュベーションした。細胞の単層をメタノール中で固定処理し、フルオレセインコンジュゲート化抗クラミジアモノクローナル抗体を用いてクラミジア封入体について染色し、蛍光顕微鏡により観察した。MICを、封入体が観測されない最少濃度として定義した。
【0329】
【表1】

【0330】
本明細書中に記載される発明は下記の非限定的な実施例によって例示される。化合物データは、原稿作成のための一般的ガイドライン(J.Org.Chem.第66巻、19A頁、第1号、2001年)に従って示される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式Iの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグ:
【化1】

およびRは独立して、
vi)水素、
vii)(CHNR
viii)CR、C(R)OR14、CHNHR14
ix)C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13、C(=NOH)N(R13、NHC(=X)N(R13、(C=NH)R、N(R13)C(=X)N(R13、COOR13、SO14、N(R13)SO14、N(R13)COR14
x)(C1〜6アルキル)CN、CN、CH=C(R)、(CHOH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NR10C(=X)R13;または
vi)炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを介して結合し得るRの1個〜3個の基で場合により置換されるC5〜10複素環
を表す;
1aは、(CHNR、CR、C(R)OR14、CHNHR14、C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13、C(=NOH)N(R13、NHC(=X)N(R13、(C=NH)R、N(R13)C(=X)N(R13、COOR13、SO14、N(R13)SO14、N(R13)COR14、(C1〜6アルキル)CN、CN、CH=C(R)、(CHOH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NR10C(=X)R13;または、炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを介して結合し得るRの1個〜3個の基で場合により置換されるC5〜10複素環
を表す;
Xは、
【化2】

からなる群から選択される;
Zは、(O)、H、OHまたはハロゲンを表す;
Aは、C(−−−が存在するとき、Z=(O)およびn=0ならば)、C(−−−が存在しないとき、Zが、H、OHまたはハロゲンであるならば)、またはN(−−−が存在せず、かつ、Z=(O)およびn=1であるとき)を表す;
−−−は結合を表す;
【化3】

は、アリールまたはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルまたは複素環状を表し、ただし、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルまたは複素環状の場合、シクロプロピルが環上の窒素原子に結合していない;
は水素またはC1〜6アルキルを表す;
は、
i)NR13(C=X)R12
ii)NR13(C=X)R12
iii)NR13SO14
iv)N(R13)ヘテロアリール、
v)NR13(CHR130〜4アリール、
vi)NR13(CHR130〜4ヘテロアリール、
vii)S(CHR130〜4アリール、
viii)S(CHR130〜4ヘテロアリール、
ix)O(CHR130〜4アリール、
x)O(CHR130〜4ヘテロアリール、
xi)NOH(C=X)R12
xii)−OC=N(OCOアリール)C1〜6アルキル、
xiii)−OC=N(OH)C1〜6アルキル、
xiv)炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを介して結合し得るC5〜10ヘテロアリールを表し、ただし、前記アリールおよびヘテロアリールはRの1個〜3個の基で場合により置換される;
、R4a、R4bおよびR4cは独立して、
v)水素、
vi)ハロゲン、
vii)C1〜6アルコキシ、または
viii)C1〜6アルキル
を表す;
rおよびsは独立して1〜3であり、ただし、(R4aおよび(Rまたは(R4b)および(R4cがAr環またはHAr環に結合しているとき、rおよびsの和は4以下である;
およびRは独立して、
xiii)水素、
xiv)ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、C1〜6ジアルキルアミノスルホニル、4−モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5−イソオキサゾリル、エチレニルオキシまたはエチニルの1個〜3個の基で場合により置換されるC1〜6アルキル、ただし、前記フェニルおよびピリジンは、1個〜3個のハロゲン、CN、OH、CF、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシで場合により置換される;
xv)ハロゲン、OH、SH、C1〜6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、
アミノ、C1〜6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1〜6アシルオキシ、アラルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C1〜6ヒドロキシアシルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの1個〜3個の基で場合により置換されるC1〜6アシル、ただし、前記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、ハロ、OH、CN、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、CFまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
xvi)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1〜6アシルオキシまたはフェニルの1個〜3個の基で場合により置換されるC1〜6アルキルスルホニル、ただし、前記フェニルは、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、CFまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
xvii)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、OHまたはC1〜6アルキルの1個〜3個で場合により置換されるアリールスルホニル;
xviii)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アシルオキシまたはフェニルの1個〜3個で場合により置換されるC1〜6アルコキシカルボニル、ただし、前記フェニルは、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノ、CFまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
xix)アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニルまたはC1〜6ジアルキルアミノカルボニル、ただし、前記アルキル基は、ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシまたはフェニルの1個〜3個の基で場合により置換される;
xx)ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1〜6アシルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アシルオキシまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される5員〜6員の複素環、ただし、前記アルキルはハロゲンまたはC1〜6アルコキシの1個〜3個の基で場合により置換される;
xxi)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシまたはCNの1個〜3個の基で場合により置換されるC3〜6シクロアルキルカルボニル;
xxii)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、CF、C1〜6アルカノイル、アミノまたはC1〜6アシルアミノの1個〜3個の基で場合により置換されるベンゾイル;
xxiii)1個〜3個のC1〜6アルキルで場合により置換されるピロリルカルボニル;
xxiv)アシルが、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、4−モルホリノ、4−アミノフェニル、4−(ジアルキルアミノ)フェニル、4−(グリシルアミノ)フェニルで場合により置換されるC1〜2アシルオキシアセチル
を表す;あるいは、
およびRは任意の介在原子と一緒になって、炭素原子と、O、S、SO、SO、NまたはNRから独立して選ばれる1個〜2個のヘテロ原子とを含有する3員〜7員の複素環状環を形成することができる;
は、
iii)水素、ハロゲン、CN、COR、CON(R)、CHO、(CH0〜3NHAc、C(=NOR)、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アルケニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、(CH1〜3NHC(O)C1〜6アルキル、(CH0〜3N(C1〜6アルキル)
iv)(CHアミノ、(CH1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノまたはC1〜2アルコキシアミノ、ただし、これらのすべては、C1〜6アシル、C1〜6アルキルスルホニルまたはC1〜6アルコキシカルボニルで窒素上において場合により置換され得る(ただし、前記アシルおよびアルキルスルホニルはハロゲンまたはOHの1個〜2個で場合により置換される):
およびRは独立して、
iv)H、CN、
v)1個〜3個のハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アシルオキシまたはアミノで場合により置換されるC1〜6アルキル、
vi)ハロゲン、OH、C1〜6アルコキシの1個〜3個の基で場合により置換されるフェニル
を表す;あるいは、
およびRは一緒になって、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選ばれる1個〜2個のヘテロ原子で場合により中断される3員〜7員の炭素環を形成することができる;
は、O、SもしくはNR13、NCN、NCO16、またはNSO14を表す;
は、O、S、NHまたはNSO14を表す;
10は、水素、C1〜6アルキルまたはCO15を表す;
12は、水素、C1〜6アルキル、NH、OR、CHF、CHCl、CRCl、(CHSR、(CHCN、(CHSOR、(CHS(O)R、C1〜6アルキルアミノ、C5〜10ヘテロアリールまたはC1〜6ジアルキルアミノを表し、ただし、前記アルキルは、ハロ、CN、OHまたはC1〜6アルコキシの1個〜3個の基で置換され得るし、前記ヘテロアリールはRの1個〜3個の基で場合により置換される;
それぞれのR13は独立して、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、NR、SR、S(O)R、S(O)、CN、OH、C1〜6アルキルS(O)R、C1〜6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−OCOアリール、C1〜6アシル、ならびに、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選ばれる1個〜4個のヘテロ原子で場合により中断されるC3〜7員の炭素環を表し、ただし、前記C1〜6アルキル基、アリール基またはC1〜6アシル基は独立して、0個〜3個のハロゲン、ヒドロキシ基、N(R)基、COR基、C6〜10アリール基、C5〜10ヘテロアリール基またはC1〜6アルコキシ基で置換され得る;
2つのR13基が同じ原子または2つの隣接原子に結合しているとき、それらは一緒になって、O、S、SO、SO、NHおよびNRから選ばれる1個〜2個のヘテロ原子で場合により中断される3員〜7員の炭素環を形成することができる;
Rは水素またはC1〜6アルキルを表す;
14は、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5員〜6員の複素環またはフェニルを表し、ただし、前記フェニルおよび複素環は、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アシルアミノ、またはC1〜6アルキル、ヒドロキシおよび/またはアミノの1個〜3個の基で場合により置換され、前記アミノおよびヒドロキシはアミノ保護基またはヒドロキシ保護基で場合により保護される;
15はC1〜6アルキルまたはベンジルであり、ただし、前記ベンジルは、ハロ、OH、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アシルアミノまたはC1〜6アルキルの1個〜3個の基で場合により置換される;
16は、水素、C5〜10ヘテロアリール、C6〜10アリールであり、ただし、前記ヘテロアリールおよびアリールはRの1個〜3個の基で場合により置換される;
pは0〜2を表す;かつ
nは0〜1を表す。
【請求項2】
およびRが独立して、H、NR、CN、OH、C(R)OR14、NHC(=X)N(R13、C(=NOH)N(R13、NR10C(=X)R13またはCRを表し、かつ、R1aが、NR、CN、OH、C(R)OR14、NHC(=X)N(R13、C(=NOH)N(R13、NR10C(=X)R13またはCRを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
【化4】

が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
Xが、
【化5】

である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Xが、
【化6】

である、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
AがCであり、−−−が存在し、かつ、Z=(O)(式中、n=0)であり、あるいは、AがCであり、−−−が存在せず、かつ、Z=H、OHまたはハロゲンであり、あるいは、AがNであり、−−−が存在せず、かつ、Z=(O)(式中、n=1)である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
およびRの一方がHであり、他方がNRであり、あるいは、RおよびRの一方がHであり、他方がNR10C(=X)R13である、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
1aの1つが、CN、NR10C(=X)R13またはNRである、請求項4に記載の化合物。
【請求項9】
が、NR(C=X)R12、C5〜10ヘテロアリール、NH(CH0〜4アリール、NH(CH0〜4ヘテロアリールであり、ただし、前記アリールおよびヘテロアリールはRの1個〜3個の基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
が、1個〜4個の窒素原子と、少なくとも1つの二重結合とを含有する、場合により置換された芳香族複素環状基を表し、かつ、いずれかの窒素における結合を介してつながる
【化7】

によって表されるC5〜10ヘテロアリールである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
構造式が下記のII:
【化8】

(式中、
Xは、
【化9】

からなる群から選択される;
Zは、(O)、H、OHまたはハロゲンを表す;
Aは、C(−−−が存在するとき、Z=(O)およびn=0であるならば)、C(−−−が存在しないとき、Zが、H、OHまたはハロゲンであるならば)、またはN(−−−が存在せず、Z=(O)およびn=1であるとき)を表し、かつ、R1a、R、R、R、R、R4aおよびRは請求項において以前に定義されている通りである)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
1aがCNまたはNRである、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[5−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−2−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン
−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(ジメチルアミノ)メチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(ジメチルアミノ)メチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−ヒドロキシメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−ヒドロキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド塩酸塩、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノメチルシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジル−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]フェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[N−(イソオキサゾール−3−イル)]アミノメチルオキサゾリジン−2−オン、
5(R)−3−[4−[2−(1−シアノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−5−[(イソオキサゾール−3−イル)オキシ]メチルオキサゾリジン−2−オン、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−
2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−[(1α,5α,6α)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]ピリジン−5−イル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−t−ブトキシカルボニルアミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−(t−ブトキシカルボニル)アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]フェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[4−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)フェニル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
N−[5(S)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−3−フルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]アセトアミド、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)−3−フルオロピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル]−4−メチル−1,2,3−トリアゾール、
1−[5(R)−3−[4−[2−(1−アミノシクロプロパン−1−イル)ピリジン−5−イル]−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメ
チル]−1,2,3−トリアゾール、
または
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、あるいは、それらの医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグである化合物。
【請求項14】
医薬的に許容され得る担体との組合せで、かつ、場合により、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸からなる群から選択されるビタミンとの組合せで、請求項1に記載される化合物から構成される医薬組成物。
【請求項15】
その必要性のある哺乳動物患者における細菌感染を処置または防止する方法であって、請求項1に記載される化合物の効果的な量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項16】
請求項1に記載される式Iの化合物の効果的な量と、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12および葉酸からなる群から選択されるビタミンの1つまたは複数の効果的な量とをその必要性のある患者に投与することによって細菌感染またはオキサゾリジノン関連副作用を処置または防止する方法。
【請求項17】
ビタミンB2の効果的な量をその必要性のある患者に投与することによって、オキサゾリジノン関連の正赤血球性貧血、末梢感覚神経障害、鉄芽球性貧血、末梢感覚神経障害、眼神経障害、発作、血小板減少症、口角症、低再生性貧血、巨赤芽球性貧血および脂漏性皮膚炎を処置または防止するための請求項16に記載の方法。

【公表番号】特表2007−521283(P2007−521283A)
【公表日】平成19年8月2日(2007.8.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−517739(P2006−517739)
【出願日】平成16年6月29日(2004.6.29)
【国際出願番号】PCT/US2004/020737
【国際公開番号】WO2005/005420
【国際公開日】平成17年1月20日(2005.1.20)
【出願人】(503377445)メルク アンド カンパニー インコーポレーテッド (4)
【出願人】(000001395)杏林製薬株式会社 (120)
【Fターム(参考)】