説明

シクロペンチル・グルタルアミド類と、中性エンドペプチダーゼ阻害剤としてのそれらの使用

本発明は、心血管系障害を治療するための、式Iで示されるNEP阻害剤に関する、式Iにおいて、Rは、C−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル又はC−CアルコキシC−CアルコキシC−Cアルキルであり;Rは、水素又はC−Cアルキルであり;Lは、場合によってはC−Cアルキル又はハロによって置換される芳香族複素環であり;Rは、場合によってはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されるC−Cアルキルであるか、又はRは、各々が独立的に1つ以上のアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうる、フェニル若しくは芳香族複素環であり;RとRは、両方とも水素であるか、又はRとRの一方は水素であり、他方は、患者の体内で水素によって置換されるバイオレービルなエステル形成基であり;pは0、1又は2であり;qは1又は2である。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一連のシクロペンチル置換グルタルアミド誘導体と、その組成物及び使用に関する。該誘導体は、中性エンドペプチダーゼ(NEP)の強力な、選択的阻害剤であり、多くの疾患及び状態、特に心血管系障害、とりわけ高血圧を治療するために用いることができる。
【0002】
第1態様によると、本発明は、式(I):
【0003】
【化1】

【0004】
で示される化合物、その製薬的に受容される塩又は溶媒和物を提供する、上記式中、Rは、C−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、又はC−CアルコキシC−CアルコキシC−Cアルキルであり;Rは、水素又はC−Cアルキルであり;Lは、場合によってはC−Cアルキル又はハロによって置換される芳香族複素環であり;Rは、場合によってはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されるC−Cアルキルであるか、又はRは、各々が独立的に1つ以上のアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうる、フェニル若しくは芳香族複素環であり;RとRは、両方とも水素であるか、又はRとRの一方は水素であり、他方は、患者の体内で水素によって置換されるバイオレービル(biolabile)なエステル形成基であり;pは0、1又は2であり;qは1又は2である。
【0005】
特に指定しない限り、いずれのアルキル基も直鎖又は分枝鎖であることができ、炭素原子1〜6個、好ましくは1〜4個を含有する。
特に指定しない限り、いずれのカルボサイクリル基も環原子3〜8個を含有し、飽和、不飽和又は芳香族であることができる。好ましい飽和カルボサイクリル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましい不飽和カルボサイクリル基は、3個までの二重結合を有する。好ましい芳香族カルボサイクリル基はフェニルである。炭素環式(carbocyclic)なる用語も、同様に解釈すべきである。さらに、カルボサイクリルなる用語は、カルボサイクリル基の任意の縮合した組み合わせ、例えば、ナフチル、フェナントリル、インダニル及びインデニルを包含する。
【0006】
特に指定しない限り、いずれのヘテロサイクリル基も、環原子5〜7個を含有し、そのうちの4個までは、例えば窒素、酸素及び硫黄のようなヘテロ原子であることができ、いずれのヘテロサイクリル基も、飽和、不飽和又は芳香族であることができる。ヘテロサイクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニル及びチアゾリニルである。さらに、ヘテロサイクリルなる用語は、縮合したヘテロサイクリル基、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル及びイソインドリルを包含する。複素環式なる用語も同様に解釈すべきである。
【0007】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
特に指定しない限り、いずれのハロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルチオ基も、1個以上のハロ原子を含有し、この場合、ハロ原子は同じ又は異なるものであることができる。
【0008】
好ましくは、RはC−Cアルキル又はC−CアルコキシC−Cアルキルである。より好ましくは、Rはプロピル又はメトキシエチルである。
好ましくは、Rは、水素である。
【0009】
好ましくは、Lは、場合によってはC−Cアルキルによって置換される非縮合芳香族複素環であり、より好ましくは、五員芳香族複素環であり、さらに好ましくは、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール又はピラゾールであり、さらになお好ましくは、オキサゾール又はオキサジアゾールである。
【0010】
好ましくは、RはC−Cアルキルであるか、又はRは、独立的に1つ以上のC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうるフェニルである。より好ましくは、Rは、場合によってはハロによって置換されるフェニルである。なおより好ましくは、Rはフェニル、4−フルオロフェニル又は4−クロロフェニルである。
【0011】
バイオレービルなエステル形成基なる用語は、体内で容易に切断されて、RとRが両方とも水素である、式(I)で示される対応二酸を遊離することができるエステルを生じる基を意味するとして、当該技術分野で充分に理解されている。多くのこのようなエステル基が、例えばペニシリン分野で又は例えばエナラプリル及びキナプリルのような、ACE阻害剤高血圧の場合に、周知である。このようなバイオレービルなエステル形成基を含有する式(I)化合物は、経口投与に適した化合物を提供するために特に有利である。任意の特定のエステル形成基の適合性は、慣用的な動物の又はin vitroの酵素加水分解試験によって評価することができる。最適な効果のためには、エステルは吸収後に加水分解されさえすればよい。したがって、エステルは、消化酵素によって吸収される前は、加水分解に耐えるべきであるが、例えば、肝臓又は血漿酵素によって容易に加水分解されるべきである。このようにして、活性な二酸は、経口吸収後に血流中に放出される。
【0012】
好ましいバイオレービルなエステル形成基は、各々が置換されうる、C−Cアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル又はカルボサイクリルアルキルである。
より好ましいバイオレービルなエステル形成基は、(i)場合によっては、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ、ニトリル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、C−Cアルキルカルボニルオキシ、カルボサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルによって置換されるC−Cアルキル、この場合、いずれのカルボサイクリル又はヘテロサイクリル基も、場合によってはC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリルによって置換される;又は(ii)場合によってはC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリルによって置換される、カルボサイクリル若しくはヘテロサイクリルである。(i)及び(ii)の定義において、いずれの炭素環基も好ましくはフェニルであり、いずれの複素環基も芳香族である。
【0013】
さらになお好ましいバイオレービルなエステル形成基は、リスト:エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジル、1−(2,2−ジエチルブチリルオキシ)エチル、2−エチルプロピオニルオキシメチル、1−(2−エチルプロピオニルオキシ)エチル、1−(2,4−ジメチルベンゾイルオキシ)エチル、1−(ベンゾイルオキシ)ベンジル、1−(ベンゾイルオキシ)エチル、2−メチル−1−プロピオニルオキシプロピル、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、1−(2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ)エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−ナフチル、2−ナフチル、2,4−ジメチルフェニル、4−t−ブチルフェニル、5−(4−メチル−1,3−ジオキサリニル−2−オニル)メチル、N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル及び5−インダニルから選択される。
【0014】
好ましくは、RとRは両方とも水素である。
好ましくは、pは0又は1である。より好ましくは、pは0である。
好ましくは、qは1である。
【0015】
好ましい化合物は、式(I’)[式中、R、R、R、R、R、L、p及びqは第1態様で定義した通りである]で示される。
【0016】
【化2】

【0017】
式(I’)で示される好ましい化合物では、式(I’)において、RがC−Cアルキル又はC−CアルコキシC−Cアルキルであり;Rが水素であり;Lは、場合によってはC−Cアルキルによって置換される非縮合五員芳香族複素環であり;RがC−Cアルキルであるか、又はRが、独立的に1つ以上のC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうるフェニルであり;RとRの両方ともが水素であるか、又はRとRの一方が水素であり、他方がリスト:(i)場合によっては、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ、ニトリル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルによって置換されるC−Cアルキル、この場合、いずれのカルボサイクリル又はヘテロサイクリル基も、場合によってはC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリルによって置換される;又は(ii)場合によってはC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリルによって置換される、カルボサイクリル若しくはヘテロサイクリルから選択されるバイオレービルなエステル形成基であり;pは0又は1であり;qは1である。
【0018】
式(I‘)で示される、より好ましい化合物では、
は、プロピル又はメトキシエチルであり;
は、水素であり;
Lは、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール又はピラゾールであり、これらの各々は、C−Cアルキルによって置換されることができる;
は、フェニル、4−フルオロフェニル又は4−クロロフェニルであり;
とRは、両方とも水素であり;
pは、0であり;
qは、1である。
【0019】
式(I)で示される特に好ましい化合物は、下記化合物:
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−メチル−5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エトキシカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸(実施例25);
(2S)−2−(1−{(1S)−1−カルボキシ−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロペンチルメチル−4−メトキシ−酪酸(実施例26);
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸(実施例29);
(2S)−2−(1−{(1S)−1−カルボキシ−2−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロペンチルメチル)−4−メトキシ−酪酸(実施例30);
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−3−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸(実施例35);
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−フェニル−ピラゾル−1−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸(実施例36);及び
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸(実施例40)
から選択される。
【0020】
疑いを避けるために、特に指定しない限り、置換(substituted)なる用語は、1個以上の定義された基による置換を意味する。基を多くの選択可能な基から選択することができる場合には、選択される基は同じものでも、異なるものでもよい。
【0021】
疑いを避けるために、独立的に(independently)なる用語は、1つより多い置換基を多くの可能な置換基から選択する場合に、このような置換基が同じものでも、異なるものでもよいことを意味する。
【0022】
塩基中心(basic centre)を含有する、本発明の化合物の製薬的又は獣医学的に受容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸によって、カルボン酸によって又はオルガノスルホン酸によって形成される非毒性酸付加塩である。例は、HCl塩、HBr塩、HI塩、硫酸塩若しくは硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシラート(camsylate)、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート(pamoate)塩を包含する。本発明の化合物は、塩基による、製薬的又は獣医学的に受容される金属塩、特に、非毒性のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を提供することもできる。例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミン塩を包含する。適当な製薬的塩の検討のためには、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19,1977;P L Gould,International Journal of Pharmaceutics,33(1986),201-217;及びBighley et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc.,New York 1996,Volume 13,page 453-497を参照のこと。
【0023】
本発明の化合物の製薬的に受容される溶媒和物は、本発明の化合物の水和物を包含する。
本発明の種々な塩の多形体も、本発明の範囲内に包含される。
【0024】
以下では、本発明のいずれの態様において定義される化合物、それらの製薬的に受容される塩、それらの溶媒和物又は多形体(化学的工程における中間体化合物を除いて)も、“本発明の化合物”と呼ぶことにする。
【0025】
本発明の化合物は1つ以上のキラル中心を有することができ、そのため、多くの立体異性体形で存在する。全ての立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の範囲内に包含される。ラセミ化合物は分取HPLCと、キラル固定相を有するカラムを用いて分離するか、又は当業者に知られた方法を用いて、分割して、個々のエナンチオマーを得ることができる。さらに、キラル中間体化合物を分割して、用いて、本発明のキラル化合物を調製することができる。
【0026】
本発明の化合物は、1つ以上の互変異性体形として存在することができる。全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。例えば、2−ヒドロキシピリジニルに関する請求項は、その互変異性体形、α−ピリドニルをもカバーすると考えられる。
【0027】
本発明はさらに、本発明の化合物の全ての適当な同位体変形(isotopic variation)を包含する。本発明の化合物の同位体変形は、該化合物における少なくとも1つの原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されている化合物として定義される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、例えば、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、17O、18O、32P、35S、18F及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を包含する。本発明のある一定の同位体変形、例えば、H又は14Cのような放射性同位体が組み入れられた同位体変形は、薬物及び/又は基体(substrate)の組織分配試験に有用である。トリチウム化、即ち、H同位体及び炭素−14、即ち、14C同位体は、それらの調製(preparation)の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい。さらに、例えば、デューテリウム、即ち、Hのような同位体による置換は、大きな代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長又は必要投与量の減少に起因するある一定の治療利益を与えることができ、それ故に、状況によっては、好ましいと考えられる。本発明の化合物の同位体変形は、一般に、慣用的な方法によって、例えば、例証的な方法(the illustrative nethods)又は以下の実施例と製造に述べる製造方法によって、適当な試薬の適切な同位体変形を用いて製造することができる。
【0028】
本発明の化合物は、NEP(特に、EC.3.4.24.11)を阻害することによって、生体活性なペプチドの生物学的効果を増強することができるので、本発明の化合物が多くの疾患及び状態を治療又は予防することの理論的根拠が存在する。
【0029】
Shepperson et al.は、NEP阻害剤 カンドキサトリラート(candoxatrilat)が高血圧ラットにおける心収縮期血圧を低下させることを実証している[Clin.Sci.(Lond),80(3):265-9参照]。Kosoglou et al.は、NEP阻害剤SCH34826が本態性高血圧を有する黒人患者24人の臨床試験で仰臥血圧を著しく低下させたことを実証している[Circulation,Supplement III,Vol.82,No.4,page554,2201]。Stergiou et al.は、ACE阻害剤リシノプリルに加えた場合のカンドキサトリル(カンドキサトリラートの経口プロドラッグ)が高血圧患者37人を含めた臨床試験において仰臥血圧と直立血圧の両方を顕著に低下させることを実証している[J.Hypertens,Vol.12,No.11,page1310-1311]。したがって、本発明の化合物は、心血管系の疾患及び状態、特に高血圧、肺高血圧、末梢血管疾患、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性浮腫(cyclic oedema)、メニエール病、高アルドステロン症(原発性及び続発性)及び高カルシウム尿症を治療又は予防する筈である。高血圧なる用語は、例えば本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、単離収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、アテローム硬化症に関連した高血圧、及び腎血管性高血圧のような、標準超過血圧を特徴とした、あらゆる疾患を包含し、さらに、血圧上昇が既知危険因子である状態にまで及ぶ。
したがって、“高血圧の治療”なる用語は、高血圧に起因する併発症及び、うっ血性心不全、狭心症、発作、緑内障、腎機能損傷(腎不全を含む)、肥満及び代謝性疾患(代謝性症候群を含む)を包含する他の関連内科的合併症(morbidities)の治療又は予防を包含する。代謝性疾患は、特に糖尿病及び糖耐性異常を包含し、それらの併発症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を包含する。
【0030】
本発明の化合物は、高血圧の治療又は予防に特に効果的である筈である。
Wayman et al.[WO02/079143]は、NEP阻害剤が女性性的興奮障害(FSAD)のウサギモデルにおける膣及び陰核の血流を増強することを実証している。したがって、本発明の化合物は女性性的機能不全、特にFSADを治療又は予防する筈である。
【0031】
Wayman et al.[WO02/03995]は、NEP阻害剤がペニス勃起の麻酔したイヌモデルにおける神経刺激された勃起を強化することを実証している。したがって、本発明の化合物は、男性の勃起機能不全(MED)を治療又は予防する筈である。
【0032】
本発明の化合物は、それらの、NEPを阻害する能力の結果として、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害(特に、男性及び女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗)を治療又は予防する筈である。
【0033】
さらに、本発明の化合物は、喘息、炎症、白血病、痛覚、癲癇、感情障害、痴呆及び老人性意識混濁、敗血症性ショック、肥満及び胃腸障害(特に、下痢及び過敏性腸症候群)を治療又は予防し;創傷治癒(特に、糖尿病性及び静脈潰瘍と、床擦れ)を促進し;胃酸分泌を調節し;高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病合併症及びアテローム硬化症を治療する筈である。
【0034】
本明細書で用いる限り、“治療する(treat)”、“治療すること(treating)”及び“治療(treatment)”なる用語は、一時的に緩和する、治療的及び予防的処置を包含する。
本発明の化合物は、既知方法で、多様な手段において製造することができる。下記反応スキーム及び本明細書の以下において、特に指定しない限り、R〜R、L、p及びqは、第1態様において定義した通りである。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
【0035】
本明細書を通して、一般式はローマ数字I、II、III、IV等で表示する。これらの一般式のサブセットは、Ia,Ib,Ic等、・・・・・IVa,IVb,IVc等として定義する。
【0036】
式(Ia)で示される化合物、即ち、RとRが水素である一般式Iで示される化合物は、反応スキームIに従って、同じ又は異なるものであることができるPとPが適当なカルボキシ保護基(例えば、C−Cアルキル、アリル又はベンジル、好ましくはエチル若しくはt−ブチル)である一般式(II)で示される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
【0037】
スキーム1
【0038】
【化3】

【0039】
脱保護は、T.W.GreeneとP.Wutzが“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載しているように、標準方法を用いて行なうことができる。P又はPがt−ブチルである場合に、好ましい条件は、ジクロロメタン中9〜40%トリフルオロ酢酸(容量%)、室温において1〜72時間である。P又はPがアリルである場合に、好ましい条件は、ピロリジン(4当量)、テトラヒドロフラン中テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム(0)(触媒)、室温において2〜3時間である。P又はPがエチルである場合に、好ましい条件は、ジオキサン、メタノール又はテトラヒドロフラン中1N水酸化ナトリウム、室温から還流までの温度において2〜18時間である。P又はPがベンジルである場合に、好ましい条件は、例えばメタノールのようなアルコール溶媒中、大気圧若しくは高圧の水素ガス又は他の適当な水素供給源(例えば、ギ酸アンモニウム)を用いて、例えば炭素担体付きパラジウム又は水酸化パラジウムのような、適当な触媒の存在下、室温から還流までの温度において2〜18時間行なわれる水素化分解である。
【0040】
2つのカルボキシル基の脱保護は、同時に又は式(III)若しくは(IV)で示される中間体化合物を介して、連続的に行なうことができる。これらの中間体化合物は、任意に、単離して、精製することができる。
【0041】
とPが同じである場合には、両方のカルボキシル基の脱保護は、一般に、同時に行なわれて、式(II)で示される化合物から直接の、式(Ia)化合物の製造を可能にする。PとPが異なる場合には、PとPの性質及び脱保護反応のために選択した条件に依存して、2つのカルボキシル基を連続的にも、又は同時にも脱保護することができる。
【0042】
式(Ib)で示される化合物、即ち、Rがバイオレービル基(biolabile group)であり、Rが水素である式(I)で示される化合物は、反応スキーム2に従って、式(III)で示される化合物から製造することができる。
【0043】
スキーム2
【0044】
【化4】

【0045】
式(V)で示される化合物は、式(III)化合物をアルコールR−OHによって、例えばカルボニルジイミダゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤及び任意に、例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのような触媒の存在下、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、0℃から溶媒の還流温度までの温度において、1〜24時間処理することによって製造することができる。或いは、式(V)化合物は、式(III)化合物をアルキル化剤R−X[式中、Xは例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基である]によって、例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、例えば炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム)のような塩基又はアミン塩基(例えば、ジシクロヘキシルアミン)の存在下で、室温から溶媒の還流温度までの温度において1〜24時間処理することによって製造することができる。保護基Pの除去は、反応スキーム1に関して記載した通りである。
【0046】
式(Ic)で示される化合物、即ち、Rが水素であり、Rがバイオレービル基である式(I)化合物は、反応スキーム3に従って、式(IV)で示される化合物から製造することができる。
【0047】
スキーム3
【0048】
【化5】

【0049】
式(VI)で示される化合物は、反応スキーム2に関して記載した方法と同様な方法によって、式(IV)化合物をR−OH又はR−Xと反応させることによって製造することができる。式(Ic)化合物を得るための脱保護は、反応スキーム1に関して記載した通りである。
【0050】
幾つかの実施態様において、PとPがRとRのために必要であるようなバイオレービル基であることは、明らかであろう。したがって、幾つかの式(III)化合物は、式(Ic)化合物でもあり、幾つかの式(IV)化合物は、式(Ib)化合物でもある。それ故、R又はRがカルボキシル保護基としても役立つことができるような式(I)化合物では、目標化合物に到達するまでに必要な操作回数を減ずることが可能になると考えられる。
【0051】
式(II)化合物は、式(VII)で示される酸と式(VIII)で示されるアミンとを、反応スキーム4に従ってカップリングさせることによって製造することができる。
【0052】
スキーム4
【0053】
【化6】

【0054】
典型的な反応条件は、式(VII)で示される化合物の酸塩化物の形成、その後の、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン)中、任意に過剰な第3級アミン(例えば、トリエチルアミン、Huenig's塩基又はN−メチルモルホリン)の存在下、室温における1〜24時間の式(VIII)化合物の添加を含む。
【0055】
代替反応条件は、式(VII)化合物、WSCDI/1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)/HOAT及び式(VIII)化合物を、過剰な第3級アミン(例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はHuenig's塩基)と、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル)中、室温において4〜48時間反応させることを含む。
【0056】
さらなる反応条件は、式(VII)化合物、PYBOP(登録商標)/PyBrOP(登録商標)/Mukaiyama's試薬又はTBTU及び過剰な式(VIII)化合物を、過剰な第3級アミン(N−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はHuenig's塩基)と、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル)中、室温において4〜24時間反応させることを含む。
【0057】
好ましい反応条件は、式(VIII)化合物(1当量)、式(VII)化合物(1〜1.1当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(1〜1.1当量)、及びWSCDI(1〜1.1当量)と1−N−メチルモルホリン(2当量)又はTBTU(1〜1.1当量)とHuenig's塩基(1〜2当量)のいずれかをジクロロメタン中、室温において約18時間反応させることを含む。
【0058】
式(VII)化合物は、発表された方法によって、又はこれらの方法の簡単な修飾によって製造することができる。例えば、A.S.Cook et al.,ヨーロッパ特許出願EP1258474A2(Pfizer Ltd,et al.);S.Challenger et al.,国際特許出願WO02/79143(Pfizer Ltd,et al.);C.G.Barber et al.,国際特許出願WO02/02513(Pfizer Ltd,et al.);C.J.Cobley et al., Tetrahedron Letts.42(42),7481-7483(2001); S.Challenger,ヨーロッパ特許出願0644176A1(Pfizer Ltd.)を参照のこと。
【0059】
式(VIII)化合物は、以下でさらに説明するように、芳香族複素環基Lの性質に依存して、多様な経路によって製造することができる。
がCH又はNである式(VIIIa)で示される化合物、即ち、Lがオキサゾール又は[1.3.4]オキサジアゾールである式(VIII)化合物は、Pが例えばt−ブチルオキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)又は9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のようなアミン保護基である式(IX)で示される酸、及び式(X)で示されるアミノケトン又はアシルヒドラジドから、反応スキーム5に従って製造することができる。
【0060】
スキーム5
【0061】
【化7】

【0062】
式(IX)で示される酸と式(X)で示されるアミン又はヒドラジドとの縮合は、上記反応スキーム4におけるアミド結合の形成に関して記載した方法によって達成することができる。好ましい方法は、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタン中での室温における18時間の塩化チオニルによる該酸から対応酸塩化物への転化とその後の0℃におけるトリエチルアミン及び該アミン若しくはヒドラジドの添加及び4〜6時間の撹拌であるか、又はジクロロメタン中の該2成分の溶液をWSCDI、NMM及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾールによる室温における18時間の処理である。
【0063】
式(XII)で示される芳香族複素環化合物を得るための式(XI)化合物の環化は、多様な標準方法に従って行なうことができる。例えば、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,Pergammon,New York,1996を参照のこと。
【0064】
がCHである場合に、好ましい方法は、トルエン中で式(XI)化合物をオキシ塩化リン(2〜4当量)によって約100℃において約1〜2時間処理すること、テトラヒドロフラン中で式(XI)化合物をトリフェニルホスフィン(2当量)、トリエチルアミン(4当量)及びヨウ素によって−78℃において1時間、−20℃において1時間、次に室温において1時間処理すること、及びジクロロメタン中で式(XI)化合物を2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(1.2当量)、1,2−ジブロモテトラクロロエタン(1.2当量)及びトリフェニルホスフィン(1.2当量)によって室温において30分間処理し、次に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.2当量)によって室温において1時間処理することを含む。
【0065】
がNである場合に、好ましい方法は、ジクロロメタン中で式(XI)化合物を2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド(1.2当量)及びトリエチルアミン(2当量)によって室温において18時間処理することである。
【0066】
最後に、T.W.GreeneとP.Wutzが“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載しているような、適当な標準方法によって、保護基Pを除去することができる。PがCbzである場合に、適当な条件は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールのような、適当な極性溶媒中、例えば炭素付きパラジウム又は水酸化パラジウムのような触媒の存在下での水素ガス若しくは例えばギ酸アンモニウムのような水素ドナーによる水素化分解、及び例えばHBr、酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸のような強酸による加水分解を包含する。好ましい条件は、テトラヒドロフラン又はエタノール中、10%Pd/C(触媒0.1g/化合物1g)の存在下での100〜350kPaの水素ガスによる、室温における15〜50時間の処理、及び酢酸中、HBr(15当量)による、室温における1〜18時間の処理を包含する。PがBOCである場合に、適当な条件は、例えばジクロロメタン、酢酸エチル又はジオキサンのような、適当な溶媒中での例えば塩化水素又はトリフルオロ酢酸のような過剰な強酸による処理を包含する。好ましい条件は、ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸による、室温における1〜2時間の処理、及び過剰なジオキサン中4M塩化水素による、室温における18時間の処理を包含する。
【0067】
式(VIIIb)で示される化合物、即ち、Lが[1.2.4]オキサジアゾールである式(VIII)化合物は、Pが既述したようなアミン保護基である式(IX)で示される酸と、式(XIII)で示されるアミドオキシムから、反応スキーム6に従って製造することができる。
【0068】
スキーム6
【0069】
【化8】

【0070】
式(IX)で示される酸と式(XIII)で示されるアミドオキシムとの縮合は、上記反応スキーム4におけるアミド結合の形成に関して記載した方法と同様な方法によって達成することができる。
【0071】
式(XV)で示される化合物を得るための環化は、多様な標準方法に従って行なうことができる。例えば、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,Pergammon,New York,1996を参照のこと。好ましい方法は、該化合物を約110℃〜120℃に加熱することである。
【0072】
最後に、保護基Pは、上記反応スキーム5に関して記載したように、適当な標準方法によって除去することができる。
式(VIIIc)で示される化合物、即ち、Lがオキサゾールである式(VIII)化合物は、Pが既述したようなアミン保護基である式(IX)で示される酸と、式(XVI)で示されるアミノアルコールから、反応スキーム7に従って製造することができる。
【0073】
スキーム7
【0074】
【化9】

【0075】
式(IX)で示される酸と式(XVI)で示されるアミノアルコールとの縮合は、上記反応スキーム4におけるアミド結合の形成に関して記載した方法によって達成することができる。
【0076】
式(XVII)で示される化合物を酸化して、式(XVIII)で示されるアルデヒドを得ることができ、これは多様な標準方法によって達成される。好ましい方法は、ジククメタン中の該化合物の溶液を、Dess-Martinペルヨージナン(periodinane)によって室温において2〜3時間処理することである。
【0077】
式(XIX)で示される化合物を得るための環化は、多様な標準方法によって達成することができる。例えば、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,Pergammon,New York,1996を参照のこと。
【0078】
最後に、保護基Pは、上記反応スキーム5に関して記載したように、適当な標準方法によって除去することができる。
式(VIIId)で示される化合物、即ち、Lがピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はイミダゾール(Y、Y及びYが窒素であるか又は炭素であるかに依存する)であり、pが0及びqである式(VIII)化合物は、Pが既述したようにアミン保護基である、式(XX)で示されるラクトンと、式(XXI)で示されるピラゾール又はイミダゾールから、反応スキーム8に従って製造することができる。
【0079】
スキーム8
【0080】
【化10】

【0081】
式(XXII)で示される酸の形成は、式(XXI)で示されるイミダゾール又はピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はイミダゾールを式(XX)で示されるラクトンと、任意に例えば炭酸カリウム又は1,8−ジアザ−ビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドのような、適当な溶媒中で、0℃から溶媒の還流温度までの温度において1時間〜数日間反応させることによって達成することができる。好ましくは、アセトニトリル中の2つの成分の等モル混合物を室温において5日間撹拌する。この方法は、イミダゾール(即ち、YとYが炭素であり、Yが窒素である場合)の製造に特に適する。
【0082】
式(XXII)で示される酸の、式(XXIII)で示されるエステルへの転化は、上記反応スキーム2において式(V)化合物の製造に関して記載した方法を用いて、達成することができる。
【0083】
最後に、保護基Pを、上記反応スキーム5に関して記載したように、適当な標準方法によって除去することができる。
或いは、反応スキーム8の式(XXIII)で示される化合物は、式(XXIV)で示されるアジリジンと、式(XXI)又は(XXV)[式中、Xは例えばハロ又はスルホニルオキシ基、好ましくはヨード基のような脱離基である]で示されるピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はイミダゾールから、反応スキーム9に従って製造することができる。
【0084】
スキーム9
【0085】
【化11】

【0086】
式(XXIII)で示されるエステルの形成は、式(XXI)で示されるピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はイミダゾールと、式(XXIV)で示されるアジリジンとを、適当な溶媒中、ルイス酸の存在下で、0℃から溶媒の還流温度までの温度において1〜24時間反応させることによって達成することができる。好ましくは、ジクロロメタン中の2つの成分の等モル混合物を、三フッ化ホウ素エーテル化物によって、室温において6時間処理する。この反応は、ピラゾール(即ち、Yが窒素であり、YとYが炭素である場合)の製造に特に適する。
【0087】
式(XXVI)で示されるエステルは、同様な方法で製造することができる。
式(XXVI)で示される酸の、式(XXIII)で示されるエステルへの転化は、Stilleカップリング(Organic Reactions 50,1,1997)として知られた方法を用いて、トリアルキルスタナン(trialkylstannane)R−Sn(アルキル)との反応によって達成することができる。好ましくは、ジメチルホルムアミド中の式(XXVI)化合物とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量)の溶液をR−Sn(ブチル)(1.2当量)及びCuI(0.2当量)によって処理し、60℃において90分間加熱する。
【0088】
式(VIIIe)で示される化合物、即ち、pが0であり、Rが水素である式(VIII)化合物は、Xが例えばハロ又はスルホニルオキシ基、好ましくはブロモ基のような脱離基である、式(XXVII)で示される化合物と、式(XXVIII)で示されるジヒドロピラジンとから、反応スキーム10に従って製造することができる。
【0089】
スキーム10
【0090】
【化12】

【0091】
式(XXIX)で示される化合物の形成は、式(XXVII)で示されるアルキル化剤と、式(XXVIII)で示されるジヒドロピラジン(Schoellkopf補助剤としても知られる)とを、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.20,798,1981に記載された方法に従って反応させることによって、達成することができる。一般に、ジヒドロピラジンを例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、−50℃未満の温度において、アルカリ金属アルキル又はアミドのような強塩基で処理し、続いて、該アルキル化剤を加える。好ましくは、−60℃のテトラヒドロフラン中のジヒドロピラジンの溶液を、ブチルリチウム(1.2当量)によって、次にアルキル化剤によって処理して、この混合物を−60℃で18時間撹拌する。
【0092】
得られた式(XXIX)ジヒドロピラジンを酸の存在下で加水分解して、式(VIIIe)化合物を得ることができる。好ましい条件は、該ジヒドロピラジンの溶液を、テトラヒドロフラン(2〜3当量)中の0.25M HClによって室温において5〜18時間処理することを含む。
【0093】
式(I)化合物の製薬的に受容される塩は、式(I)化合物の溶液と、必要に応じて、目標の酸又は塩基の溶液とを一緒に混合することによって、容易に製造することができる。該塩を溶液から沈殿させて、濾過によって回収することができる、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。
【0094】
目標の生成物を単離する方法は、文献の先例と、本明細書の実施例及び製造例を参照して、当業者に周知であろう。
本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、予定の投与経路及び標準製薬法に関して選択される、適当な製薬的賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと混合して投与される。
【0095】
例えば、本発明の化合物は、迅速−、遅延−、調節−、持続−、パルス化−又は制御−放出用途のために、フレーバー剤又は着色剤を含有することができる錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル、フィルム、楕円形剤(ovules)、エリキシル剤、溶液又は懸濁液として、経口、頬側又は舌下投与することができる。本発明の化合物は、迅速分散性又は迅速溶解性投与形として、又は高エネルギー分散系若しくは被覆粒子として投与することもできる。本発明の化合物の適当な製剤は、望み通りに、被覆形態又は非被覆形態であることができる。
【0096】
このような固体薬剤組成物、例えば錠剤は、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリセリン及び澱粉(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ澱粉)のような賦形剤、例えば澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム及びある一定の複合シリケート(complex silicates)のような崩壊剤、並びに例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤(granulation binders)を含有することができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリル・ベヘネート及びタルクのような滑沢剤を含めることができる。
【0097】
一般的実施例
錠剤の処方は、錠剤充填重量(tablet fill weights)が50mg〜1000mgの範囲であるときに、典型的に、約0.01mg〜500mgの活性化合物を含有することができる。10mg錠剤の処方の例を以下で説明する:
【0098】
【表1】

【0099】
錠剤は、標準方法によって、例えば、直接圧縮成形又は湿式若しくは乾式造粒プロセスによって製造することができる。錠剤コアを適当なオーバーコートによって被覆することができる。
【0100】
同様な種類の固体組成物はさらに、ゼラチン・カプセル又はHPMCカプセルの充填物として用いることができる。これに関して、好ましい賦形剤はラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤のためには、本発明の化合物に種々な甘味料又はフレーバー剤、着色剤又は染料を、乳化剤及び/又は懸濁化剤と共に、及び例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン並びにこれらの組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。
【0101】
調節放出及びパルス放出(pulsatile release)投与形は、例えば、迅速放出投与形に関して詳述したような賦形剤を、放出速度調節剤として作用する、付加的な賦形剤と共に含有することができ、これらの放出速度調節剤は、デバイスの本体上に塗布される及び/又はデバイスの本体中に含まれる。放出速度調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー(Carbomer)、アンモニオメタクリレート・コポリマー、水素化ひまし油、カルナウバ・ワックス、パラフィン・ワックス、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物を包含するが、これらに必ずしも限定される訳ではない。調節放出投与形及びパルス放出投与形は、放出速度調節賦形剤の1つ又は組み合わせを含有することができる。放出速度調節賦形剤は、投与形内、即ちマトリックス内、及び/又は投与形上、即ち表面上若しくは被膜上の両方に存在することができる。
【0102】
迅速分散又は迅速溶解投与製剤(FDDFs)は、下記成分:アスパルテーム、アセスルファーム・カリウム(acesulfame potassium)、クエン酸、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント・フレーバー剤、ポリエチレングリコール、フュームド・シリカ(fumed silica)、二酸化ケイ素、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有することができる。FDDFsを表すために本明細書で用いる、分散(dispersing)又は溶解(dissolving)なる用語は、用いる薬物物質の溶解性に依存する、即ち、薬物物質が不溶性である場合には、迅速分散投与形を製造することができ、薬物物質が溶解性である場合には、迅速溶解投与形を製造することができる。
【0103】
本発明の化合物はさらに、非経口的に、例えば、海綿体内(intracavernously)、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下(intrathecally)、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下に投与することができる、又は本発明の化合物は、注入又は無針注射方法によって投与することもできる。このような非経口投与のために、本発明の化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするために充分な塩若しくはグルコースを含有することができる無菌水溶液の形態で最も良く用いられる。該水溶液は、必要に応じて、適当に緩衝化すべきである(好ましくは、pH3〜9に)。無菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬法によって、容易に達成される。
【0104】
下記投与量レベル及び本明細書における他の投与量レベルは、約65〜70kgの体重範囲を有する平均的なヒト対象に対してである。熟練した人は、例えば小児又は高齢者のような、体重がこの範囲外である対象に必要な投与量レベルを容易に決定することができると考えられる。
【0105】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与のために、本発明の化合物の1日投与量レベルは、通常、0.01mg/kgから10mg/kgまでである(単回量又は分割量で)。
したがって、本発明の化合物の錠剤又はカプセル剤は、必要に応じて、一度に1個ずつ又は2個以上を投与するために、1〜500mgの活性化合物を含有することができる。いずれにせよ、医師が個々の患者に最も適した、実際の投与量を決定し、これは特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上記投与量は平均的ケースの例示である。当然、これより高い又は低い投与量範囲が有利である、個々の状況が存在し、このような範囲も本発明の範囲内である。
【0106】
本発明の化合物は、鼻腔内に又は吸入によって投与することもでき、便利には、乾燥粉末吸入器若しくはエアロゾル・スプレー提示(presentation)の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーから、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134A[商標])若しくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA[商標])のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適当なガスを用いて又は用いずに、デリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合には、投与量単位は、計量された量をデリバリーするためのバルブを備えることによって、決定される。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、付加的に滑沢剤、例えばソルビタントリオレエートを含有することができる、溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いる、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹き入れ器(insufflator)に用いるためのカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチンから製造)は、本発明の化合物と、例えばラクトース又は澱粉のような適当な粉末基剤との粉末ミックスを含有するように処方することができる。
【0107】
エアロゾル又は乾燥粉末製剤は、好ましくは、各々の計量された投与量又は“パフ(puff)”が患者にデリバリーする1〜50mgの本発明の化合物を含有するように、調製される。エアロゾルによる総1日量は1〜50mgの範囲内であり、これは単回量として又は、より通常は、1日間を通しての分割量として投与することができる。
【0108】
或いは、本発明の化合物は、座薬若しくはペッサリーの形態で投与することができる、又は本発明の化合物はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉剤(dusting powder)の形態で局所塗布することができる。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチを用いて、皮膚から又は経皮的に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、肺経路、膣経路又は直腸経路によって投与することもできる。
【0109】
本発明の化合物は、特に眼の障害を治療するために、眼経路によって投与することもできる。眼科使用のために、該化合物を、等張性の、pH調節した無菌生理食塩水中の微粉懸濁液として、又は好ましくは、任意に例えば塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせた、等張性の、pH調節した無菌生理食塩水中の溶液として製剤化することができる。或いは、本発明の化合物は、例えばペトロラクタムのような軟膏中に処方することができる。
【0110】
皮膚に局所塗布するために、本発明の化合物は、例えば下記:無機油、液体ペトロラクタム、ホワイト・ペトロラクタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン・コンパウンド、乳化ワックス及び水のうちの1種類以上との混合物中に懸濁した又は溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏として製剤化することができる。或いは、本発明の化合物は、例えば、下記:無機油、ソルビタン・モノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル・ワックス、セテアリルアルコール(cetearyl alcohol)、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの1種類以上の混合物中に懸濁又は溶解して、適当なローション又はクリームとして製剤化することができる。
【0111】
本発明の化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接錯体及び非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び/又は安定性を改善することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、大抵の投与形及び投与経路のために有用である。薬物との直接錯体形成の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば、キャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられ、適当な例は、WO−A−91/11172、WO−A−94/02518及びWO−A−98/55148に記載されている。
【0112】
心血管系障害、特に高血圧を治療するために、本発明の化合物は、下記リストから選択される1種類以上の有効成分と組み合わせることができる:
(a)アンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)、例えば、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン及びオルメサルタン;
(b)カルシウム・チャンネル遮断薬(CCB)、例えば、アムロジピン;
(c)スタチン類、例えば、アトルバスタチン;
(d)PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及びWO00/27848に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類、特に、N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル−2−ピロリジンプロパンアミド[DA−8159(WO00/27848の実施例68)];
(e)β遮断薬、例えば、アテノロール又はカルベジロール;
(f)ACE阻害剤、例えば、キナプリル、エナラプリル及びリシノプリル;
(g)α遮断薬、例えば、ドキサゾシン;
(h)選択的アルドステロン受容体拮抗薬(SARA)、例えば、エプレレノン又はスピロノラクトン;
(i)イミダゾリンI作用薬、例えば、リルメニジン及びモキソニジン;並びに
(j)エンドテリン受容体拮抗薬及びエンドテリン変換酵素阻害剤。
【0113】
FSADの治療のためには、本発明の化合物を下記リストから選択される1種類以上の有効成分と組み合わせることができる:
(a)PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及びWO00/27848に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類、特に、N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル−2−ピロリジンプロパンアミド[DA−8159(WO00/27848の実施例68)];
(b)ドーパミン作動薬、好ましくは、アポモルフィン又は選択的D、D若しくはD/D作動薬、例えば、プラミペキソール及びロピリノール(WO−0023056で特許請求される)、PNU95666(WO−00/40226で特許請求される);
(c)メラノコルチン受容体作動薬、例えば、メラノタンII;PT−14;PT−141;WO−99/64002、WO−00/74679、WO−99/55679、WO−01/05401、WO−00/58361、WO−01/14879、WO−01/13112及びWO−99/54358で特許請求される化合物;Martin et al.[European Journal of Pharmacology,454 71-79(2002)]によって開示されたような、選択的MC4受容体作動薬、特に(N−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウム−3−イルカルボニル]−(1R)−1−(4−クロロベンジル)−2−[4−シクロヘキシル−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチルアミン(THIQ);及び選択的MC3受容体作動薬;
(d)選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMs)、例えばラソフォキシフェン及びラロキシフェン;
(e)チボロン;
(f)アンドロゲン、例えば、アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン及び合成アンドロゲン;並びに
(g)エストロゲン、例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオール、及び合成エストロゲン、例えば、安息香酸エストロゲン。
【0114】
MEDを治療するためには、本発明の化合物を下記リストから選択される1種類以上の有効成分と組み合わせることができる:
(a)PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及びWO00/27848に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類、特に、N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル−2−ピロリジンプロパンアミド[DA−8159(WO00/27848の実施例68)];
(b)ドーパミン作動薬、好ましくは、アポモルフィン又は選択的D、D若しくはD/D作動薬、例えば、プラミペキソール及びロピリノール(WO−0023056で特許請求される)、PNU95666(WO−00/40226で特許請求される);並びに
(c)メラノコルチン受容体作動薬、例えば、メラノタンII;PT−14;PT−141;WO−99/64002、WO−00/74679、WO−99/55679、WO−01/05401、WO−00/58361、WO−01/14879、WO−01/13112及びWO−99/54358で特許請求される化合物;Martin et al.[European Journal of Pharmacology,454 71-79(2002)]によって開示されたような、選択的MC4受容体作動薬、特に(N−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウム−3−イルカルボニル]−(1R)−1−(4−クロロベンジル)−2−[4−シクロヘキシル−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチルアミン(THIQ);及び選択的MC3受容体作動薬。
【0115】
活性剤の組み合わせを投与する場合には、活性剤を同時に、別々に又は連続的に投与することができる。
本発明はまた、下記態様を包含する。第1態様に関して上記で特定した好ましい実施態様は、これらの態様にも及ぶ。
【0116】
本発明はさらに下記を包含する:
(i)本発明の化合物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物;
(ii)薬剤として用いるための本発明の化合物;
(iii)中性エンドペプチダーゼの阻害によって有利な治療反応が得られる状態を治療又は予防するための薬剤としての本発明の化合物の使用;
(iv)心血管系疾患及び状態、好ましくは本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、単離収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、アテローム硬化症に関連した高血圧、腎血管性高血圧、うっ血性心不全、狭心症、発作、緑内障、腎機能損傷、腎不全、肥満、代謝性疾患(代謝性症候群を含む)、糖尿病及び糖耐性異常を、それらの併発症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を含めて、治療又は予防するための薬剤としての本発明の化合物の使用;
(v)哺乳動物における心血管系疾患及び状態(好ましくは本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、単離収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、アテローム硬化症に関連した高血圧、腎血管性高血圧、うっ血性心不全、狭心症、発作、緑内障、腎機能損傷、腎不全、肥満、代謝性疾患(代謝性症候群を含む)、糖尿病及び糖耐性異常、それらの併発症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を含む)を治療又は予防するための方法であって、前記哺乳動物を、本発明の化合物の有効量で治療することを含む方法;
(vi)本発明の化合物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む、心血管系疾患治療用薬剤組成物;
(vii)心血管系疾患及び状態の治療又は予防に用いるための本発明の化合物;
(viii)心血管系疾患及び状態の治療又は予防用薬剤の製造における本発明の化合物の使用。
【0117】
本発明を下記の非限定的実施例によって説明する、実施例では、下記略号と定義を用いる:
DCC/DCCI: ジシクロヘキシルカルボジイミド
ES: エレクトロスプレー・イオン化・ポジティブ・スキャン
ES: エレクトロスプレー・イオン化・ネガティブ・スキャン
m/z: 質量スペクトル・ピーク
MS: 質量スペクトル
Prep: 製造例(preparation)
TS: サーモスプレイ・イオン化・ポジティブ・スキャン
WSCDI: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全ての場合に、提案した構造に一致した。特徴的な化学シフト(δ)は、主要ピークを表示するための慣用的略号を用いて、テトラメチルシランからのppmダウンフィールドで記載する:例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広い。下記略号が、一般的溶媒に対して用いられている:CDCl、デューテロクロロホルム;DMSO、ジメチルスルホキシド。略号psiは、ポンド/平方インチを意味し、LRMSは、低分解能質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)が用いられている場合には、これはシリカゲル60F254プレートを用いるシリカゲルTLCを意味する、Rは、TLCプレート上で溶媒先端が移動した距離によって分割した化合物が移動した距離である。融点は20℃/分の加熱速度でPerkin Elmer DSC7を用いて測定した。
【0118】
実施例1
(2S)−2−{1−[(1S)−1−エトキシカルボニル−2−(4−メチル−5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0119】
【化13】

【0120】
ジクロロメタン(8ml)中の製造例76のジエステル(1.2g、2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、トルエン(2x10ml)と共に共沸蒸留した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール(99:1〜95:5)で溶出して、標題生成物1.04gを得た。[α]=メタノール中で−18.94(1.320mg/ml);
【0121】
【数1】

【0122】
以下に示す一般式の下記化合物は、適当なtert−ブチルエステル出発物質を用いて、実施例1に述べた方法で製造した。
【0123】
【表2】

【0124】
【表3】

【0125】
【表4】

【0126】
実施例15
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシメチル−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0127】
【化14】

【0128】
この化合物は、出発物質として製造例100のジエステルを用いて、実施例1に述べた方法で製造した。
【0129】
【数2】

【0130】
実施例16
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸プロピルエステル
【0131】
【化15】

【0132】
ジクロロメタン(10ml)中のトリフルオロ酢酸(2ml)の溶液に、製造例101のジエステル(0.34g、0.61mmol)を加え、この反応混合物を室温において2日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(20ml)中に溶解し、水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を得た;
【0133】
【数3】

【0134】
下記化合物を、適当なt−ブチルエステル出発物質を用いて、上記方法によって製造した。
【0135】
実施例17
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸ブチルエステル
【0136】
【化16】

【0137】
標題化合物を実施例16の方法と同様な方法に従って、製造例102のジエステルを出発物質として用いて製造した。
【0138】
【数4】

【0139】
実施例18
(2S)−2−{1−[(1S)−1−シクロペンチルオキシカルボニル−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0140】
【化17】

【0141】
ジクロロメタン(3ml)中の製造例93のジエステル(170mg、0.29mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、ジクロロメタン(x6)と共に共沸蒸留して、標題生成物を得た;
【0142】
【数5】

【0143】
下記化合物を、上記実施例18に述べた方法によって、適当なtert−ブチルエステル出発物質を用いて製造した。
【0144】
実施例19
(2S)−2−{1−[(1S)−1−(1−エチル−プロポキシカルボニル)−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0145】
【化18】

【0146】
実施例20
(2S)−2−{1−[(1S)−1−(2−ブトキシ−エトキシカルボニル)−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0147】
【化19】

【0148】
実施例21
(2S)−2−{1−[(1S)−1−エトキシカルボニル−2−(4−フェニル−イミダゾル−1−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0149】
【化20】

【0150】
ジクロロメタン(5ml)中のトリフルオロ酢酸(0.5ml)の溶液に、製造例107のジエステル(17mg、0.032mmol)を加え、この反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン(3x15ml)、酢酸エチル(15ml)及びジクロロメタン(15ml)と共に共沸蒸留して、標題生成物、20mgを得た;
【0151】
【数6】

【0152】
実施例22
(2R)−2−{1−[(1S)−1−ブトキシカルボニル−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エトキシカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0153】
【化21】

【0154】
ジクロロメタン(3ml)中に製造例99のジエステル(325mg、0.55mmol)を溶解し、この溶液をトリフルオロ酢酸(3ml)で処理し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をトルエン(20ml)で希釈し、冷水浴上、真空中
で濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。この反応混合物を酢酸エチル(25ml)とブライン(20ml)とに分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン−酢酸エチル(75:25〜70:30)で溶出して、標題生成物、255mgを得た;[α]=メタノール中−11.67(1.08mg/ml);
【0155】
【数7】

【0156】
下記化合物を、上記製造に従って、適当なジエステル出発物質を用いて製造した。
【0157】
実施例23
(2R)−2−{1−[2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−(1S)−1−プロポキシカルボニル−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0158】
【化22】

【0159】
標題化合物を、製造例98のジエステルから、実施例22に述べた方法と同様な方法によって製造した;[α]=メタノール中−16.73(1.160mg/ml);
【0160】
【数8】

【0161】
実施例24
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−フェニル−イミダゾル−1−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0162】
【化23】

【0163】
ジクロロメタン(5ml)中の製造例105のエステル(17mg、0.033mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(0.5ml)で処理し、反応混合物を室温において5時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン(3x15ml)、酢酸エチル(15ml)及びジクロロメタン(10ml)と共に共沸蒸留して、標題生成物11.1mgを得た;
【0164】
【数9】

【0165】
実施例25
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−メチル−5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エトキシカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0166】
【化24】

【0167】
ジオキサン(12ml)中の1M水酸化ナトリウムの溶液(4ml)に、実施例1のエステル(500mg、1mmol)を加えて、この反応混合物を50℃において5時間撹拌して、室温においてさらに18時間放置した。この反応混合物を真空中で濃縮し、2M塩酸(20ml)で酸性化し、酢酸エチル(2x30ml)で抽出した。有機層(organics)を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:酢酸(90:10:1)で溶出して、標題生成物を得た;[α]=メタノール中−6.54(1.620mg/ml);
【0168】
【数10】

【0169】
下記化合物は、実施例25に述べた方法によって、適当なモノエステル出発物質を用いて製造した。
【0170】
実施例26
(2S)−2−(1−{(1S)−1−カルボキシ−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロペンチルメチル−4−メトキシ−酪酸
【0171】
【化25】

【0172】
実施例27
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシメチル−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0173】
【化26】

【0174】
[α]=メタノール中−13.13(0.960mg/ml);
【0175】
【数11】

【0176】
実施例28
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(3−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−5−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0177】
【化27】

【0178】
ジオキサン(1.5ml)中の実施例42のエステル(50mg、0.10mmol)の溶液を、2M水酸化ナトリウム溶液(1.5ml)で処理し、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をエーテルと共に共沸蒸留してから、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:酢酸(100:0:0〜90:10:1)で溶出した。適当な画分を一緒にして、真空中で濃縮してから、トルエン及びエーテルと共に共沸蒸留して、標題生成物24mgを得た;[α]=メタノール中−7.19(1.03mg/ml);
【0179】
【数12】

【0180】
実施例29
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0181】
【化28】

【0182】
メタノール(9ml)中の1M水酸化ナトリウム(6ml)の溶液に、実施例4のエステル(130mg、0.2mmol)を加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、水(15ml)で希釈し、水層を酢酸エチル(15ml)で洗浄した。この水層を2M塩酸でpH1に酸性化し、酢酸エチル(3x20ml)中に抽出した。これらの有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜95:5)で溶出し標題生成物を得た;[α]=メタノール中−14.0(0.70mg/ml);
【0183】
【数13】

【0184】
下記化合物は、実施例29に述べた方法と同様な方法によって、適当なアルキルエステル出発物質を用いて製造した。
【0185】
実施例30
(2S)−2−(1−{(1S)−1−カルボキシ−2−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロペンチルメチル)−4−メトキシ−酪酸
【0186】
【化29】

【0187】
実施例31
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0188】
【化30】

【0189】
[α]=メタノール中+3.08(0.91mg/ml);
【0190】
【数14】

【0191】
実施例32
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(2−フェニル−オキサゾル−5−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0192】
【化31】

【0193】
テトラヒドロフラン(5ml)中の実施例6のエステル(150mg、0.31mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム(5ml)を加えて、反応混合物を還流下で3時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、2M塩酸(10ml)で酸性化し、酢酸エチル(2x25ml)中に抽出した。有機層を一緒にして、ブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)で溶出し、適当な画分を一緒にして、真空中で濃縮して、標題生成物120mgを得た;[α]=メタノール中−30.01(1.02mg/ml);
【0194】
【数15】

【0195】
実施例33
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−オキサゾル−4−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0196】
【化32】

【0197】
この標題化合物は、実施例32に述べた方法と同様な方法によって、実施例14のエステルを出発物質として用いて製造した;
【0198】
【数16】

【0199】
実施例34
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0200】
【化33】

【0201】
ジクロロメタン(4ml)中のトリフルオロ酢酸(1ml)の溶液に、製造例78のジエステル(200mg、0.43mmol)を加えて、反応混合物を室温において5時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、ジオキサン(4ml)中の2M水酸化ナトリウム溶液(2ml)で処理して、50℃で5時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を酢酸エチル(20ml)及び2M塩酸(10ml)で希釈した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)で溶出して、標題生成物90mgを得た;
【0202】
【数17】

【0203】
下記化合物は、実施例34に述べた方法と同様な方法によって、適当なジエステル出発物質を用いて製造した。
【0204】
実施例35
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−3−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0205】
【化34】

【0206】
実施例36
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−フェニル−ピラゾル−1−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0207】
【化35】

【0208】
[α]=メタノール中+16.83(0.820mg/ml);
【0209】
【数18】

【0210】
実施例37
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−イソブチル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0211】
【化36】

【0212】
[α]=メタノール中−1.9(1.06mg/ml);
【0213】
【数19】

【0214】
実施例38
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−エチル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0215】
【化37】

【0216】
実施例34に述べた通りに製造、但し、反応を水酸化ナトリウム及びジオキサンと共に80℃において7時間撹拌した;[α]=メタノール中−4.0(1.75mg/ml);
【0217】
【数20】

【0218】
実施例39
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−[1.3.4]オキサジアゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0219】
【化38】

【0220】
製造例89のジエステル(80mg、0.2mmol)をジクロロメタン(3ml)中に溶解し、反応混合物をトリフルオロ酢酸(0.5ml)で処理して、室温において18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、トルエンと共に共沸蒸留した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:酢酸(97:3:0.5)で溶出して、無色固体を得た。この固体をメタノール(3ml)中に溶解して、2M水酸化ナトリウム溶液(1ml)で処理した。この反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を2M塩酸(10ml)と酢酸エチル(10ml)とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x10ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:酢酸(95:5:0.5)で溶出して、標題生成物30mgを得た;[α]=メタノール中、−7.40(1.00mg/ml);
【0221】
【数21】

【0222】
実施例40
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸
【0223】
【化39】

【0224】
メタノール(8ml)中の1M水酸化ナトリウム(7ml)の溶液に、製造例80のジエステル(200mg、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、水で希釈し、酢酸エチル(15ml)で洗浄した。水層を2M塩酸で酸性化して、白色沈殿物を酢酸エチル(3x15ml)中に抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この生成物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液に加え、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、トルエンと共に共沸蒸留した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜95:5)で溶出して、標題生成物132mgを得た;[α]=メタノール中−6.00(0.80mg/ml);
【0225】
【数22】

【0226】
実施例41
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(3−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−5−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸
【0227】
【化40】

【0228】
ジオキサン(2ml)中の製造例90のジエステル(170mg、0.29mmol)の溶液を、2M水酸化ナトリウム溶液(2ml)で処理し、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を0.5M塩酸でpH1になるまで酸性化し、酢酸エチル(1x80ml、1x20ml)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をトルエンと共に共沸蒸留してから、ジクロロメタン(2ml)中に溶解した。この反応混合物をトリフルオロ酢酸(1ml)で処理し、室温において40分間撹拌し、追加のトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共に共沸蒸留した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:酢酸(97.5:2.5:0.5)で溶出して、標題生成物19mgを得た;[α]=メタノール中−16.55(1.10mg/ml);
【0229】
【数23】

【0230】
実施例42
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(3−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−5−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸エチルエステル
【0231】
【化41】

【0232】
エタノール(5ml)中の10%Pd/C(10mg)の溶液に、製造例104のジエステル(90mg)を加えて、反応混合物を50psiの水素下、室温において2時間撹拌した。この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過し、エタノールによって徹底的に洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(70:30)によって溶出し、次に、再び、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:酢酸(95:5:0.5)で溶出した。粗生成物を10%炭酸カリウム溶液中で加熱し、ペンタン:酢酸エチル(90:10)を加えた。この反応混合物をコットンウールに通して濾過し、水層を分離した。水層を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題生成物を得た;
【0233】
【数24】

【0234】
製造例1
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸1−エチルエステル
【0235】
【化42】

【0236】
エタノール(600ml)中のN−カルボベンジルオキシ−L−アスパラギン酸無水物(100g)の溶液を18時間還流させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(250ml)中に再溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2x200ml)中に抽出した。水層を2M塩酸で酸性化して、この反応混合物を酢酸エチル(3x200ml)中に抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をエーテル(500ml)中に溶解して、ジシクロヘキシルアミン(92ml)を加えると、沈殿が形成され、この沈殿を濾過によって回収した。この固体を最小量の温エタノール中に再溶解して、沈殿が形成されるまで撹拌して、沈殿を濾過によって回収した。次に、固体をエタノールからもう一回再結晶させた。生成物をエーテル中に懸濁させて、2M硫酸(2x100ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物22gを得た。エタノールからの母液の再再結晶によって、さらに70gを得た;
【0237】
【数25】

【0238】
製造例2
アジリジン−1,2−ジカルボン酸(2S)−2−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステル
【0239】
【化43】

【0240】
アジリジン−(2S)−2−カルボン酸ベンジルエステル(Bull.Chem.Soc.Japan 51(5)1577-1578化合物3)(373mg、2.12mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中のジ−tert−ブチル−ジカーボネート(508mg、2.33mmol)、トリエチルアミン(589μl、4.23mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(数個の結晶)の溶液に加えて、反応混合物を室温で7時間撹拌した。この反応混合物を2M塩酸(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(90:10)で溶出して、標題生成物394mgを得た。
【0241】
【数26】

【0242】
製造例3
3,6−ジエトキシ−(2R)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラジン
【0243】
【化44】

【0244】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(75.4g、396.6mmol)を窒素ガスの層の下でフラスコに加え、エーテル(200mlと100ml)で洗浄して、ジクロロメタン(600ml)中に溶解した。R−(−)−3−イソプロピル−2,5−ピペラジンジオン(22.5g、144mmol)を少量ずつ該フラスコに加えて、反応混合物を室温において48時間撹拌した。この反応混合物を、冷水(1000ml)中の炭酸水素ナトリウム粉末(100g)の撹拌懸濁液中にゆっくりと注入した。有機層を分離して、ブライン(100ml)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(60:40)で溶出して、標題生成物29.4gを得た;
【0245】
【数27】

【0246】
製造例4
1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−ブチル]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
【0247】
【化45】

【0248】
1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボン酸(6.0g、20mmol)(WO0279143,page71,製造例69)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中に溶解し、この反応混合物を炭酸セシウム(8.02g、24.6mmol)で処理して、室温において30分間撹拌した。臭化ベンジル(2.92ml、24.6mmol)を加えて、反応混合物を窒素下、室温において18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈して、水(2x100ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物8.2gを得た;
【0249】
【数28】

【0250】
製造例5
1−[(2S)−2−カルボキシ−4−メトキシ−ブチル]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
【0251】
【化46】

【0252】
ジクロロメタン(80ml)中の製造例4のtert−ブチルエステル(8.19g、20mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(8ml)で数回に分けて処理して、反応混合物を室温において72時間撹拌した。この反応混合物をトルエン(100ml)で希釈して、真空中で濃縮してから、トルエン、酢酸エチル及びエーテルと共に共沸蒸留して、標題生成物6.8gを得た;
【0253】
【数29】

【0254】
製造例6
1−[4−メトキシ−(2S)−2−プロポキシカルボニル−ブチル]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
【0255】
【化47】

【0256】
N,N−ジメチルホルムアミド(12ml)中の製造例5のカルボン酸(3.8g、11.4mmol)の溶液を、炭酸セシウム(4.5g、13.7mmol)で処理して、反応混合物を室温において1時間撹拌した。1−ブロモ−プロパン(1.25ml、13.8mmol)を加えて、反応混合物を室温において48時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈して、水(3x150ml)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物3.95gを得た;
【0257】
【数30】

【0258】
下記化合物は、製造例5の酸から、製造例6の方法によって、適当なハロゲン化アルキルを用いて製造した。
【0259】
製造例7
1−[(2S)−(2−ブトキシカルボニル−4−メトキシ−ブチル)]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
【0260】
【化48】

【0261】
製造例8
1−[(2S)−(2−エトキシカルボニル−4−メトキシ−ブチル)]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
【0262】
【化49】

【0263】
製造例9
1−(4−メトキシ−(2S)−2−プロポキシカルボニル−ブチル)−シクロペンタンカルボン酸
【0264】
【化50】

【0265】
テトラヒドロフラン(5ml)中の製造例6のベンジルエステル(1.0g、2.7mmol)の溶液に、10%Pd/C(100mg)を加えて、反応混合物を50psiの水素下で48時間撹拌した。この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過して、ジクロロメタンによって徹底的に洗浄して、真空中で濃縮して、標題生成物0.77gを得た;
【0266】
【数31】

【0267】
下記化合物は、製造例9に述べた方法と同様な方法によって、適当なベンジルエステル出発物質を用いて製造した。
【0268】
製造例10
1−[(2S)−(2−ブトキシカルボニル−4−メトキシ−ブチル)]−シクロペンタンカルボン酸
【0269】
【化51】

【0270】
製造例11
1−[(2S)−(2−エトキシカルボニル−4−メトキシ−ブチル)]−シクロペンタンカルボン酸
【0271】
【化52】

【0272】
この化合物をさらに、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル:酢酸(80:20:1)で溶出して、標題生成物を得た;[α]=メタノール中−12.97;
【0273】
【数32】

【0274】
製造例12
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−(1−メチル−2−オキソ−2−フェニル−エチル)−スクシンアミド酸エチルエステル
【0275】
【化53】

【0276】
ジクロロメタン(50ml)中の製造例1の酸(4.22g、15mmol)の溶液に、塩化チオニル(4.4ml、60mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、生成物(1g、3mmol)をジクロロメタン(10ml)中に溶解した。これに、0℃に冷却した、ジクロロメタン(10ml)中の2−アミノ−1−フェニル−プロパン−1−オン(EP51234,page17,製造例b)(3mmol)とトリエチルアミン(0.94μl、6mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温において4時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(30ml)で希釈し、2M塩酸溶液(40ml)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(66:33〜33:66)で溶出して、標題生成物918mgを得た;
【0277】
【数33】

【0278】
下記化合物は、製造例12に述べた方法によって、製造例1の酸と適当な芳香族アミンを用いて製造した。
【0279】
製造例13
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−スクシンアミド酸エチルエステル
【0280】
【化54】

【0281】
用いるアミンは、2−アミノ−1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン(US4049650,page4,実施例VIA)であった;[α]=−10.67;
【0282】
【数34】

【0283】
製造例14
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−スクシンアミド酸エチルエステル
【0284】
【化55】

【0285】
この化合物をさらに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した;
【0286】
【数35】

【0287】
製造例15
4−(N’−ベンゾイル−ヒドラジノ)−(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−酪酸エチルエステル
【0288】
【化56】

【0289】
用いるアミンは、ベンゾイル・ヒドラジン(Inorganica Chemica Acta,1995,231(1-2)237-239)であった。0℃で行った反応区分に関して、塩基としてのトリエチルアミン及び溶媒としてのエーテルの代わりにピリジンを用いた;
【0290】
【数36】

【0291】
製造例16
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−スクシンアミド酸エチルエステル
【0292】
【化57】

【0293】
ジクロロメタン(60ml)中の製造例1の酸(9g、19.5mmol)の溶液を、塩化チオニル(5.5ml、78.3mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)によって処理して、反応混合物を室温において18時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。2−アミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン(US4049650,page5,実施例VII)(4g、23.4mmol)をジクロロメタン(60ml)中に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(6.5ml、46.8mmol)で処理した。これを該黄色油状物に加えて、この反応混合物を室温において6時間撹拌した。この反応混合物を2M塩酸溶液(40ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を得た;
【0294】
【数37】

【0295】
製造例17
(3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2−オキソ−2−フェニル−エチルカルバモイル)−酪酸メチルエステル
【0296】
【化58】

【0297】
この化合物を、製造例16に述べた方法によって、 -(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル及び2−アミノ−1−フェニルエタノンを用いて製造し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(66:33〜33:66)で溶出した。次に、生成物をエーテル中で磨砕して、標題化合物を得た;[α]=−5.46;
【0298】
【数38】

【0299】
製造例18
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−((2S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−スクシンアミド酸ベンジルエステル
【0300】
【化59】

【0301】
ジクロロメタン(25ml)中の(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸−1−ベンジルエステル(0.87g、2.7mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.52g、2.7mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.36g、2.6mmol)及び4−メチルモルホリン(0.74ml、6.7mmol)の溶液に、(2S)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(0.44g、3.2mmol)を加えて、この反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、2M塩酸(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール(95:5)で溶出して、標題生成物0.77gを得た;
【0302】
【数39】

【0303】
実施例19
メチル(2S)−4−({[(1Z)−アミノ(フェニル)メチレン]アミノ}オキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−オキソブタノエート
【0304】
【化60】

【0305】
ジクロロメタン(10ml)中の(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸1−ベンジルエステル(2.16g、6.68mmol)の溶液を、N−ヒドロキシベンズアミジン(1g、7.34mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.41g、7.34mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(991mg、7.34mmol)及び4−メチルモルホリン(1.1ml、10mmol)で処理して、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)とブライン(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、エーテルと共に共沸蒸留した。固体生成物をジイソプロピルエーテル(30ml)及びメタノール(1.5ml)と共に磨砕して、次に、酢酸エチルから再結晶して、標題生成物を得た;
【0306】
【数40】

【0307】
製造例20
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−(2−ヒドロキシ−(1R)−1−フェニル−エチル)−スクシンアミド酸エチルエステル
標題化合物は、製造例19に述べた方法に従って、製造例1からの酸と、2−アミノ−2−フェニル−エタノールとから製造した。
【0308】
【化61】

【0309】
製造例21
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−((1R)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−スクシンアミド酸ベンジルエステル
【0310】
【化62】

【0311】
ジクロロメタン(30ml)中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.44g、12.7mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.75g、12.7mmol)及び4−メチルモルホリン(2.9ml、12.7mmol)の溶液に、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸1−ベンジルエステル(3.43g、10.6mmol)及び(R)(−)ロイシノール(1.49g、12.7mmol)を加えた。次に、この反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、2M塩酸(100ml)で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)で溶出して、標題生成物3.0gを得た。
【0312】
【数41】

【0313】
製造例22
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−((1R)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−スクシンアミド酸ベンジルエステル
標題化合物は、(R)−2−アミノ−1−ブタノール及び(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸ベンジルエステルから、製造例21に述べた製造法に従って製造した。
【0314】
【化63】

【0315】
製造例23
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−(2−オキソ−(1R)−1−フェニル−エチル)−スクシンアミド酸ベンジルエステル
【0316】
【化64】

【0317】
Dess Martinペルヨージナン(periodinane)(2.1g、4mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中の製造例18のアルコール(1.47g、3mmol)の溶液に加えると、白色懸濁液が形成された、この反応混合物を室温において2時間撹拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(20ml中2g)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)及びエーテル(40ml)で処理した。反応混合物を溶液が透明になるまで撹拌した。有機層を一緒にして、ブライン(20ml)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(2:1〜1:1)で溶出した;
【0318】
【数42】

【0319】
製造例24
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N−(2−オキソ−(1R)−1−フェニル−エチル)−スクシンアミド酸エチルエステル
【0320】
【化65】

【0321】
Dess Martinペルヨージナン(2.92g、6.89mmol)を、ジクロロメタン(30ml)中の製造例20のアルコール(1.9g、4.6mmol)の溶液に加えて、この反応混合物を室温において3時間撹拌した。次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液(20ml中4g)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加えて、反応混合物を溶液が形成されるまで撹拌した。この反応混合物にエーテル(100ml)を加えて、有機層を分離して、ブライン(50ml)で洗浄した。反応混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物1.9gを得た;
【0322】
【数43】

【0323】
下記化合物は、製造例24に述べた方法と同様な方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造した。
【0324】
製造例25
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−((1R)−1−ホルミル−3−メチル−ブチル)−スクシンアミド酸ベンジルエステル
【0325】
【化66】

【0326】
粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、酢酸エチル:ペンタン(50:50)で溶出して、標題生成物を得た;
【0327】
【数44】

【0328】
製造例26
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−((1R)−1−ホルミル−プロピル−スクシンアミド酸ベンジルエステル
【0329】
【化67】

【0330】
粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)で溶出した;
【0331】
【数45】

【0332】
製造例27
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−メチル−5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0333】
【化68】

【0334】
トルエン(15ml)中の製造例12のアミド(1.025g、2mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(671μl、7mmol)を加えて、反応混合物を100℃において90分間撹拌した。この反応混合物を氷(20ml)上に注入し、ジクロロメタン(2x50ml)中に抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(80:20〜66:33)で溶出して、標題生成物598mgを得た;
【0335】
【数46】

【0336】
下記化合物は、製造例27に述べた方法と同様な方法によって、適当な複素環前駆物質を用いて製造した。
【0337】
製造例28
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル
【0338】
【化69】

【0339】
製造例29
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0340】
【化70】

【0341】
製造例30
(3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−酪酸メチルエステル
【0342】
【化71】

【0343】
0℃に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル(40ml)中に抽出して、次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で洗浄した;
【0344】
【数47】

【0345】
製造例31
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル
【0346】
【化72】

【0347】
トルエン(150ml)中の製造例16のアミド(8.62g、19.3mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(3.6ml)を加えて、反応混合物を100℃において1時間撹拌した。この反応混合物を氷(20ml)上に注入し、ジクロロメタン(400mlと200ml)中に抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル(100ml)を加えて、反応混合物を振とうし、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(80:20〜50:50)で溶出した。適当な画分を再びシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(80:20〜75:25〜66:33〜50:50)で溶出して、標題生成物を得た;
【0348】
【数48】

【0349】
製造例32
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0350】
【化73】

【0351】
テトラヒドロフラン(10ml)中のトリフェニルホスフィン(1.3g、4.96mmol)、トリエチルアミン(1.3ml、9.34mmol)及びヨウ素(1.1g、4.34mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン(7ml)中の製造例23のアミド(0.96g、2.18mmol)の溶液を加えて、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次に、この反応混合物を−20℃で1時間、次に、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液(50ml)と2M塩酸(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(80:20)で溶出して、標題生成物230mgを得た;
【0352】
【数49】

【0353】
製造例33
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(5−フェニル−[1.3.4]オキサジアゾル−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0354】
【化74】

【0355】
製造例15のアミド(650mg、1.6mmol)をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、反応混合物を2−クロロ−1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾル−1−イウム・テトラフルオロボレート(657mg、2.4mmol)とトリエチルアミン(445μl、3.2mmol)で処理した。この反応混合物を室温で18時間撹拌してから、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(100:0〜50:50)で溶出した。回収した生成物をトルエン中に溶解し、80℃において8時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をジクロロメタン(10ml)中に溶解してから、2M塩酸(5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)で洗浄した。次に、この反応混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(90:10〜80:20)で溶出して、標題生成物12mgを得た;
【0356】
【数50】

【0357】
製造例34
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−5−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0358】
【化75】

【0359】
製造例19のアミド(815mg)を114℃に5時間加熱し、溶融した固体を次に、室温に冷却させた。生成物をペンタン:エーテルと共に磨砕して、標題生成物693mgを得た;
【0360】
【数51】

【0361】
製造例35
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0362】
【化76】

【0363】
ジクロロメタン(30ml)中の製造例24のアミド(2.1g、5.1mmol)の溶液に、2,6−ジ−tert−ブチル−ピリジン(1.4ml、6.1mmol)、1,2−ジブロモ−テトラクロロエタン(1.98g、6.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.59g、6.1mmol)を加えて、反応混合物を室温で30分間撹拌した。1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(910μl、6.1mmol)を加えて、反応混合物をさらに50分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、2M塩酸(30ml)、炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)及びブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:ペンタン(20:80〜30:70)で溶出して、標題生成物700mgを得た;
【0364】
【数52】

【0365】
下記化合物は、製造例35に述べた製造法及び適当な複素環前駆物質を用いて、製造した。
【0366】
製造例36
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−イソブチル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0367】
【化77】

【0368】
製造例37
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エチル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0369】
【化78】

【0370】
製造例38
3,6−ジエトキシ−(2R)−2−イソプロピル−(5S)−5−(2−フェニル−オキサゾル−5−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラジン
【0371】
【化79】

【0372】
−60℃においてテトラヒドロフラン(10ml)中の製造例3のピラジン(1.05g、4.97mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(3.4ml、5.46mmol)を滴加して、反応混合物を1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(10ml)中の5−ブロモメチル−2−フェニル−オキサゾール(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984(2)255-260 化合物19)(1.3g、5.46mmol)の溶液を、−60℃において該反応混合物に滴加して、反応を室温において18時間加温した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液(30ml)でクエンチして、酢酸エチル(2x50ml)中に抽出した。有機層を一緒にして、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(95:5〜90:10)で溶出して、標題生成物1.33gを得た;
【0373】
【数53】

【0374】
製造例39
(2S)−2−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−(5S)−5−(5−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−3−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラジン
【0375】
【化80】

【0376】
この化合物は、上記製造例38に述べた方法によって、出発物質として、2−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2,5−ジヒドロ−ピラジンと3−クロロメチル−5−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾールを用いて製造した;
【0377】
【数54】

【0378】
製造例40
3,6−ジエトキシ−(2R)−2−イソプロピル−(5S)−5−(5−フェニル−オキサゾル−4−イルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラジン
【0379】
【化81】

【0380】
この化合物は、製造例38に述べた方法と、出発物質としての製造例3のピラジン及び4−ブロモメチル−5−フェニル−オキサゾールによって製造した;
【0381】
【数55】

【0382】
製造例41
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フェニル−イミダゾル−1−イル)−プロピオン酸
【0383】
【化82】

【0384】
アセトニトリル(10ml)中の(2−オキソ−オキセタン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(WO9007111,page37,工程4)(370mg、1.84mmol)の溶液に、4−フェニルイミダゾール(265mg、1.84mmol)を加えて、反応混合物を室温で5日間撹拌した。白色結晶固体68mgを濾過によって回収し、反応混合物の磨砕とその後の濾過によって、さらに100mgを得た;
【0385】
【数56】

【0386】
製造例42
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヨード−ピラゾル−1−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0387】
【化83】

【0388】
ジクロロメタン(10ml)中の製造例2の生成物(0.8g、3mmol)の溶液に、4−ヨードピラゾール(0.84g、4mmol)と、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1滴)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(89:11〜80:20)で溶出した;MS ES+m/z494[MNa]
【0389】
製造例43
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フェニル−ピラゾル−1−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0390】
【化84】

【0391】
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.22mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中に溶解して、製造例42のピラゾール(227mg、0.48mmol)を加えた。この反応混合物を60℃に加熱して、トリ−n−ブチルフェニルスズ(212mg、0.58mmol)とヨウ化銅(20mg)を加えた。この反応混合物を60℃において90分間撹拌してから、真空中で濃縮して、エーテル(20ml)で希釈した。この反応混合物を10%フッ化カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(89:11〜80:20)で溶出して、標題生成物53mgを得た;
【0392】
【数57】

【0393】
製造例44
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸
【0394】
【化85】

【0395】
メタノール(40ml)中の1M水酸化ナトリウム(11.4ml)の溶液に、製造例29のエステル(1.5g、3.8mmol)を加えて、この反応を室温で18時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空中で濃縮して、2M塩酸(30ml)中に懸濁させた。生成物を酢酸エチル(2x50ml)中に抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物1.4gを得た;
【0396】
【数58】

【0397】
製造例45
(2S)−2−アミノ−3−(2−フェニル−オキサゾル−5−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0398】
【化86】

【0399】
テトラヒドロフラン(30ml)中の製造例38のピラジン(1.29g、3.5mmol)の溶液に、0.25M塩酸(30ml)を加えて、反応混合物を室温において5時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液(60ml)で塩基性化して、酢酸エチル(3x30ml)中に抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(50:50〜40:60〜30:70)で溶出して、標題生成物567mgを得た;
【0400】
【数59】

【0401】
製造例46
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−3−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【0402】
【化87】

【0403】
テトラヒドロフラン(3ml)中の製造例39のピラジン(417mg、1.22mmol)の溶液に、0.25M塩酸(15ml)を加えて、この反応を室温において18時間放置した。この反応混合物を酢酸エチル(2x10ml)で抽出して、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)、水(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール(98:2)で溶出して、標題生成物250mgを得た;
【0404】
【数60】

【0405】
製造例47
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0406】
【化88】

【0407】
この化合物は、製造例46に述べた方法によって、製造例40のピラジンから製造した;
【0408】
【数61】

【0409】
製造例48
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フェニル−イミダゾル−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0410】
【化89】

【0411】
ジクロロメタン(10ml)中の製造例41のカルボン酸(135mg、0.41mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.86mg、1.64mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.61mg、0.44mmol)及び4−メチルモルホリン(165mg、1.64mmol)の溶液に、エタノール(1ml)を加えて、この反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を水(50ml)中に注入して、ジクロロメタン(3x50ml)で抽出した。有機層を一緒にして、ブライン(50ml)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物161mgを得た;
【0412】
【数62】

【0413】
製造例49
(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
【0414】
【化90】

【0415】
ジクロロメタン(20ml)中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.87g、4.2mmol)、ジメチル−ピリジン−4−イル−アミン(50mg、0.41mmol)及びtert−ブタノール(1.1g、14.9mmol)の溶液に、製造例44のカルボン酸(1.4g、3.8mmol)を加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、不溶物を除去して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(87.5:12.5〜80:20〜50:50)で溶出して、標題生成物980mgを得た;
【0416】
【数63】

【0417】
製造例50
(2S)−2−アミノ−3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル
【0418】
【化91】

【0419】
酢酸(1.1ml)中の製造例28の保護されたアミン(547mg、1.23mmol)の溶液に、酢酸(1.1ml)中の臭化水素の溶液を加えて、反応混合物を室温において1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチル(20ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム(100:0:0:0〜0:90:10:1)で溶出して、標題生成物180mgを得た;
【0420】
【数64】

【0421】
下記化合物は、製造例50に述べた方法と同様な方法によって、適当なCBz保護アミンを用いて製造した。
【0422】
製造例51
(2S)−2−アミノ−3−(4−メチル−5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0423】
【化92】

【0424】
製造例52
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
【0425】
【化93】

【0426】
この化合物は、むしろ、エーテル中の2M塩酸と共に磨砕した後に単離した。
【0427】
【数65】

【0428】
製造例53
(2S)−2−アミノ−3−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
【0429】
【化94】

【0430】
この化合物は、カラムクロマトグラフィーによって精製したのではなく、その代わりに、ジクロロメタン(40ml)中に溶解して、エーテル中の塩酸で洗浄して、真空中で濃縮した;[α]=+31.82;
【0431】
【数66】

【0432】
製造例54
(3S)−3−アミノ−4−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−酪酸メチルエステル
【0433】
【化95】

【0434】
製造例55
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸臭化水素酸塩
【0435】
【化96】

【0436】
酢酸(3ml)中の製造例44のCBz保護アミン(435mg、1.19mmol)の溶液に、酢酸(1ml)中の臭化水素を加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物にジエチルエーテル(5ml)を加えてから、音波処理して、濾過し、高真空下で乾燥させて、標題生成物410mgを得た;
【0437】
【数67】

【0438】
製造例56
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
【0439】
【化97】

【0440】
テトラヒドロフラン(5ml)中の製造例49の保護アミン(0.98g、2.3mmol)の溶液を、10%Pd/C(100mg)で処理して、反応混合物を室温及び15psiで48時間撹拌した。この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過して、ジクロロメタンによって徹底的に洗浄して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(50:50)〜ジクロロメタン:メタノール(95:5)によって溶出して、標題生成物460mgを得た;
【0441】
【数68】

【0442】
製造例57
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−[1.3.4]オキサジアゾル−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0443】
【化98】

【0444】
エタノール(7ml)中の10%Pd/C(20mg)の溶液に、製造例33の保護アミン(200mg、5mmol)を加えて、反応混合物を室温及び水素下50psiにおいて18時間撹拌した。この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過して、真空中で濃縮した。生成物をエタノール(5ml)中に再溶解して、さらにPd/C(50mg)で処理して、上記状態にさらに18時間戻した。反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム(95:5:0.5)で溶出して、標題生成物50mgを得た;
【0445】
【数69】

【0446】
製造例58
(2S)−2−アミノ−3−(4−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0447】
【化99】

【0448】
エタノール(10ml)中の製造例35の保護アミン(700mg、178mmol)の溶液に、10%Pd/C(100mg)を加えて、反応混合物を室温及び水素下50psiにおいて18時間撹拌した。この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:酢酸(95:5:0.5)で溶出して、標題生成物330mgを得た;
【0449】
【数70】

【0450】
製造例59
(2S)−2−アミノ−3−(4−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0451】
【化100】

【0452】
ジクロロメタン(5ml)中の製造例32の保護アミン(220mg、0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えて、反応混合物を室温において1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を得た;MS ES+m/z323[MH]
【0453】
製造例60
(2S)−2−アミノ−3−(4−フェニル−ピラゾル−1−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0454】
【化101】

【0455】
ジクロロメタン(4ml)中のトリフルオロ酢酸(2ml)の溶液に、製造例43の保護アミン(185mg、0.44mol)を加えて、反応混合物を室温において2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物142mgを得た;MS ES+m/z344[MNa]
【0456】
製造例61
(2S)−2−アミノ−3−(3−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−5−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【0457】
【化102】

【0458】
ジクロロメタン(5ml)中のトリフルオロ酢酸(5ml)の溶液に、製造例34の保護アミン(617mg)を加えて、反応混合物を室温において1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共に2回、次に酢酸エチル及びエーテルと共に共沸蒸留して、標題生成物635mgを得た;
【0459】
【数71】

【0460】
製造例62
(2S)−2−アミノ−3−(4−イソブチル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0461】
【化103】

【0462】
製造例36の保護アミン(0.92g、2.3mmol)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して、反応混合物をトリフルオロ酢酸(5ml)で処理した。黄色溶液を室温において4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を酢酸エチル(20ml)で希釈した。この反応混合物を次に、炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を得た;MS ES+m/z325[MNa]
【0463】
製造例63
(2S)−2−アミノ−3−(4−エチル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0464】
【化104】

【0465】
標題化合物は、製造例37のアミンから、製造例62に述べた方法によって製造した;MS ES+m/z275[MH]
【0466】
製造例64
(2S)−2−アミノ−3−(4−フェニル−イミダゾル−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル
【0467】
【化105】

【0468】
ジオキサン(5ml)中の4M塩酸に、製造例48の保護アミン(108mg、0.3mmol)を加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(50ml)と炭酸カリウム溶液(50ml)とに分配した。水相をさらにジクロロメタン(50ml)で抽出して、有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物79mgを得た;
【0469】
【数72】

【0470】
製造例65
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸
【0471】
【化106】

【0472】
ジクロロメタン(5ml)中の製造例55のアミン(410mg、1.31mmol)とトリエチルアミン(530mg、5.24mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(343mg、1.25mmol)を加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール(95:5〜90:10)によって溶出して、標題生成物240mgを得た;
【0473】
【数73】

【0474】
製造例66
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸プロピルエステル
【0475】
【化107】

【0476】
1−プロパノール(30ml)を0℃で撹拌しながら、塩化アセチル(8ml)を滴下して10分間にわたって処理して、反応混合物を室温に加温して、1時間撹拌した。製造例52のエステル(600mg、2.3mmol)を加えて、反応混合物を3時間にわたって40℃に加熱してから、70℃に18時間にわたって加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮して、標題生成物を得た;
【0477】
【数74】

【0478】
下記化合物は、製造例66に述べた方法と同様な方法で製造した。
【0479】
製造例67
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸イソブチルエステル塩酸塩
【0480】
【化108】

【0481】
標題化合物を、製造例52のエステルとイソブタノールから製造した。70℃において18時間加熱した後に、粗生成物をトルエンと共に共沸蒸留し、真空中で濃縮した;
【0482】
【数75】

【0483】
製造例68
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸イソプロピルエステル塩酸塩
【0484】
【化109】

【0485】
標題化合物は、製造例52のエステルとイソプロパノールから製造した。70℃において48時間加熱した後に、粗生成物をトルエンと共に共沸蒸留し、真空中で濃縮した;[α]=+26.03;
【0486】
【数76】

【0487】
製造例69
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ブチルエステル塩酸塩
【0488】
【化110】

【0489】
標題化合物は、製造例52のエステルとn−ブタノールから製造した。[α]=+25.21;
【0490】
【数77】

【0491】
製造例70
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸シクロペンチルエステル塩酸塩
【0492】
【化111】

【0493】
標題化合物は、シクロペンタノールと、製造例52のエステルから製造した。70℃に72時間加熱した後に、粗生成物をエーテルと共に磨砕して、真空中で濃縮した;
【0494】
【数78】

【0495】
製造例71
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸1−エチル−プロピルエステル塩酸塩
【0496】
【化112】

【0497】
標題化合物は、ペンタン−3−オールと、製造例52のエステルから製造した。70℃において72時間加熱した後に、粗生成物をエーテルと共に磨砕して、真空中で濃縮した;
【0498】
【数79】

【0499】
製造例72
(3S)−3−アミノ−4−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−酪酸エチルエステル塩酸塩
【0500】
【化113】

【0501】
エタノール(30ml)中の塩酸の飽和溶液に、製造例54のエステル(720mg、2.6mmol)を加えて、反応混合物を70℃において1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、エーテル及び酢酸エチルと共に磨砕し、濾過して、標題生成物614mgを得た;
【0502】
【数80】

【0503】
製造例73
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸2−ブトキシ−エチルエステル塩酸塩
【0504】
【化114】

【0505】
n−ブトキシエタノール(10ml)中の製造例52のエステル(430mg、1.26mmol)の溶液に通して、臭化水素をバブルさせ、反応混合物を70℃において72時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール(95:5〜90:100)で溶出して、次に、エーテル中の塩酸と共に磨砕して、標題生成物211mgを得た;
【0506】
【数81】

【0507】
製造例74
(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0508】
【化115】

【0509】
N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)中の炭酸セシウム(282mg、0.87mmol)の溶液に、製造例65のカルボン酸(240mg、0.72mmol)を加えて、反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を臭化ベンジル(107mg、0.87mmol)で処理して、室温で48時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル、水(x3)及びブラインに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ジクロロメタン(x3)と共に共沸蒸留して、標題生成物225mgを得た;
【0510】
【数82】

【0511】
製造例75
(2S)−2−アミノ−3−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−プロピオン酸ベンジルエステル
【0512】
【化116】

【0513】
ジクロロメタン(2ml)中の製造例74の保護アミン(220mg、0.52mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(1ml)で処理して、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液(x2)とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール(95:5)によって精製して、標題生成物127mgを得た;
【0514】
【数83】

【0515】
製造例76
(2S)−2−{1−[(1S)−1−エトキシカルボニル−2−(4−メチル−5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸tert−ブチルエステル
【0516】
【化117】

【0517】
ジクロロメタン(20ml)中の1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボン酸(WO0279143,page71,製造例69)(1.3g、4mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.85g、4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.60g、4mmol)及び4−メチルモルホリン(1ml、9mmol)の溶液に、製造例51のアミン(1.03g、3.7mmol)を加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、2M塩酸(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(80:20〜66:33〜50:50)で溶出して、標題生成物1.30gを得た;
【0518】
【数84】

【0519】
以下に示す一般式で示される下記化合物は、製造例76に述べた方法によって、適当な酸と適当なアミンを用いて製造した。
【0520】
【表5】

【0521】
【表6】

【0522】
18時間撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮して、上述したように、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0523】
【表7】

【0524】
【表8】

【0525】
【表9】

【0526】
【表10】

【0527】
【表11】

【0528】
製造例100
(2R)−2−{1−[(1S)−1−エトキシカルボニルメチル−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸tert−ブチルエステル
【0529】
【化118】

【0530】
標題化合物は、1−[(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニル−ペンチル)]−シクロペンタンカルボン酸(WO0202513,製造例2)及び製造例72のアミンから、製造例76に述べた方法によって、但し、反応混合物を酢酸エチルではなくジクロロメタン(50ml)で希釈して製造した;[α]=−16.73;
【0531】
【数85】

【0532】
以下に示す一般式で示される下記化合物も、上記方法によって、適当な酸及びアミンを用いて製造した。
【0533】
【化119】

【0534】
製造例103
(2R)−2−{1−[(1S)−1−エトキシカルボニル−2−(5−フェニルオキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸tert−ブチルエステル
【0535】
【化120】

【0536】
製造例52のアミン塩酸塩(260mg、1mmol)を水(15ml)中に溶解し、酢酸エチル(2x10ml)で洗浄した。水層を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、ジクロロメタン(7ml)中の1−[(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニル−ペンチル)]−シクロペンタンカルボン酸(WO0202513,製造例2)(284mg、1mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(293mg、1.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(205mg、1.5mmol)及び4−メチルモルホリン(434μl、4mmol)の溶液に加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(83:17〜66:33)で溶出して、標題生成物120mgを得た;
【0537】
【数86】

【0538】
製造例104
(2S)−2−{1−[(1S)−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(3−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−5−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸エチルエステル
【0539】
【化121】

【0540】
ジクロロメタン(5ml)中のO−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート(275mg、0.85mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(116mg、0.858mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(294μl、1.72mmol)の溶液に、製造例11のカルボン酸(156mg、0.57mmol)を加えて、反応混合物を5分間撹拌した。製造例61のアミン(275mg、0.63mmol)を加えて、反応混合物を室温で18時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(200μl)と追加のN−エチルジイソプロピルアミン(200μl)を加えて、反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(100:0〜95:5〜90:10)で溶出して、副生成物と一緒に同時溶出した標題生成物を得た。適当な画分を真空中で濃縮し、エーテル(50ml)中に溶解して、2M塩酸(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)及びブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物100mgを得た;
【0541】
【数87】

【0542】
製造例105
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−フェニル−イミダゾル−1−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸tert−ブチルエステル
【0543】
【化122】

【0544】
ジオキサン(3ml)中の製造例107のジエステル(47mg、0.087mmol)の溶液に、1M水酸化ナトリウム(1ml)を加えて、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、水(20ml)と酢酸エチル(20ml)とに分配した。水層を氷酢酸で酸性化して、酢酸エチル(2x20ml)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をトルエン(3x20ml)、酢酸エチル(20ml)及びジクロロメタン(20ml)と共に共沸蒸留して、標題生成物19mgを得た;
【0545】
【数88】

【0546】
製造例106
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(3−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−5−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸エチルエステル
【0547】
【化123】

【0548】
エタノール(5ml)中の10%Pd/C(10mg)の懸濁液に、製造例104のジエステル(90mg)を加えて、反応混合物を室温及び50psiの水素下において2時間撹拌した。この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過し、エタノールによって溶出し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(70:30)によって溶出した。これの生成物を10%炭酸カリウム溶液中で加熱し、ペンタン:酢酸エチル(90:10)溶液によって処理すると、沈殿が生じた。この混合物を濾過して、水層を分離してから、2M塩酸で酸性化して、酢酸エチル(10ml)中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物6mgを得た;
【0549】
【数89】

【0550】
製造例107
(2S)−2−{1−[(1S)−1−エトキシカルボニル−2−(4−フェニル−イミダゾル−1−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ酪酸tert−ブチルエステル
【0551】
【化124】

【0552】
製造例64のアミン(19mg、0.074mmol)を、ジクロロメタン(5ml)中の1−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]−シクロペンタンカルボン酸(WO0279143,page71,製造例69)(22mg、0.074mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(15.4mg、0.082mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(11mg、0.082mmol)及び4−メチルモルホリン(42mg、0.37mmol)の溶液に加えて、反応混合物を室温において18時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)中に注入し、ジクロロメタン(2x50ml)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン:酢酸エチル(99:1〜95:5)で溶出して、標題生成物20mgを得た;
【0553】
【数90】

【0554】
生物学的アッセイ
アッセイ1:NEP及びACEに対する本発明の化合物のIC50値は、公開特許出願EP1097719−A1,パラグラフ[0368]〜[0376]に記載された方法を用いて測定した。下記IC50値は、ヒト腎臓からのNEP(EC.3.4.24.11)を用いて測定した。
アッセイ2:強力な、固く結合する阻害剤に適応する、アッセイ1の改変である。
【0555】
物質
バッファー:50mM Tris pH7.4
4%DMSOを含有するバッファー:バッファー96mlにDMSO4ml添加
酵素:ヒト腎臓からのNEP(Kenny and Boothの方法,Biochem.J.142,575,1974を用いて調製)−70℃で貯蔵したアリコート。各標本のNEP活性は、このアッセイにおける阻害剤なしの標本の連続希釈を用いて測定する。基質(substrate)の10〜15%変換を達成する希釈物を阻害剤試験に用いる。
【0556】
阻害剤:阻害剤をDMSO中に溶解して、10mM溶液を得て、次に、これをさらにDMSOで1mMに希釈する。さらなる希釈を行なって(バッファー960μl中に40μl)、4%DMSOを含有するバッファー中の4x10−5M阻害剤を得る。他の全ての希釈も4%DMSOを含有するバッファー中で行なう。8点(半対数単位)用量反応曲線(eight point(half log units)dose response curve)を二通りに用いて、阻害剤を分析する。このデータから、IC50を算出する。
【0557】
基質:基質(Abz-D-Arg-Arg-Leu-EDDnp, K.M.Carvalho et al. Analytical Biochem.237,167-173(1996))は、−70℃で貯蔵する。2mMストックをバッファー中で製造して、アリコートを−70℃で1か月間まで貯蔵する。
【0558】
停止溶液(stop solution):ホスホラミドン(Sigma R7385)バッファー中300nM.300μM溶液のアリコートを−20℃において貯蔵し、バッファーで1000倍に希釈する。
【0559】
生成物:基質から生成物への100%変換に対応する2サンプルをこのアッセイに含めて、基質ターンオーバー%(% substrate turnover)の算出を可能にする。25μM生成物200μlと停止溶液100μlを加える。25μM基質1mlを酵素ストック20μlと共に37℃において一晩インキュベートすることによって、これのストックを形成して、等分し(aliquot)、−70℃で貯蔵する。
【0560】
装置
プレート:Black Costar 96穴プレート Cat#3915
蛍光リーダー:BMG Fluostar,ex320 em420で読み取る。
【0561】
方法
1. 阻害剤(4xアッセイ濃度)50μlを加える。
2. バッファー80μlを加える。
3. 酵素希釈物(1:800)50μlを加える。
4. 37℃において1時間インキュベートする。
5. 基質20μlを加えて、反応を開始する。
6. 37℃において3時間インキュベートする。
7. 停止溶液100μlを加える。
8. FLUOstar(Ex320/Em420)を用いて、蛍光を読み取る。
【0562】
各アッセイに下記を含める:
・ 無酵素ブランク(酵素の代わりにバッファーを、化合物希釈物の代わりに4%DMSOバッファーを用いる)
・ 対照(化合物希釈物の代わりに4%DMSOバッファーを用いる)
・ 総生成物(下記参照)
【0563】
本発明の化合物は、NEPの阻害剤である。
実施例の標題化合物は、NEPの強力な阻害剤である。
実施例25〜27、29〜31、34〜36、39及び40の標題化合物は、アッセイ1によって測定したときに、10nM以下のNEPに対するIC50を示した。
【0564】
アッセイ2によって測定したときに、実施例26の標題化合物は0.3nMのNEPに対するIC50と、ACEに比べて100倍を超える選択性を示した;実施例29の標題化合物は0.7nMのNEPに対するIC50と、ACEに比べて100倍を超える選択性を示した;実施例30の標題化合物は0.3nMのNEPに対するIC50と、ACEに比べて100倍を超える選択性を示した;実施例40の標題化合物は0.3nMのNEPに対するIC50と、ACEに比べて100倍を超える選択性を示した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

で示される化合物、その製薬的に受容される塩又は溶媒和物、
上記式中、
は、C−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、又はC−CアルコキシC−CアルコキシC−Cアルキルであり;
は、水素又はC−Cアルキルであり;
Lは、場合によってはC−Cアルキル又はハロによって置換される芳香族複素環であり;
は、場合によってはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されるC−Cアルキルであるか、又はRは、各々が独立的に1つ以上のアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうる、フェニル若しくは芳香族複素環であり;
とRは、両方とも水素であるか、又はRとRの一方は水素であり、他方は、患者の体内で水素によって置換されるバイオレービルなエステル形成基であり;
pは0、1又は2であり;
qは1又は2である。
【請求項2】
がC−Cアルキル又はC−CアルコキシC−Cアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
がプロピル又はメトキシエチルである、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
が水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
Lが、場合によってはC−Cアルキルによって置換される非縮合芳香族複素環である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
Lが五員芳香族複素環である、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
Lがオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール又はピラゾールである、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
Lがオキサゾール又はオキサジアゾールである、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
がC−Cアルキルであるか、又はRが、独立的に1つ以上のC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ又はニトリル基によって置換されうるフェニルである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
が、場合によってはハロによって置換されるフェニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
がフェニル、4−フルオロフェニル又は4−クロロフェニルである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
バイオレービルなエステル形成基が、各々置換されうる、C−Cアルキル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
バイオレービルなエステル形成基が、(i)場合によっては、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ、ニトリル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、C−Cアルキルカルボニルオキシ、カルボサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルによって置換されるC−Cアルキル、この場合、いずれのカルボサイクリル又はヘテロサイクリル基も、場合によってはC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリルによって置換される;又は(ii)場合によってはC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリルによって置換される、カルボサイクリル若しくはヘテロサイクリルである、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
いずれの炭素環基もフェニルであり、いずれの複素環基も芳香族である、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
バイオレービルなエステル形成基が、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジル、1−(2,2−ジエチルブチリルオキシ)エチル、2−エチルプロピオニルオキシメチル、1−(2−エチルプロピオニルオキシ)エチル、1−(2,4−ジメチルベンゾイルオキシ)エチル、1−(ベンゾイルオキシ)ベンジル、1−(ベンゾイルオキシ)エチル、2−メチル−1−プロピオニルオキシプロピル、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、1−(2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ)エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−ナフチル、2−ナフチル、2,4−ジメチルフェニル、4−t−ブチルフェニル、5−(4−メチル−1,3−ジオキサリニル−2−オニル)メチル、N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル及び5−インダニルから選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項16】
とRが両方とも水素である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
pが0又は1である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
qが1である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
【請求項19】
該化合物が、式(I’):
【化2】

で示される、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
【請求項20】
がC−Cアルキル又はC−CアルコキシC−Cアルキルであり;
が水素であり;
Lは、場合によってはC−Cアルキルによって置換される非縮合五員芳香族複素環であり;
がC−Cアルキルであるか、又はRが、独立的に1つ以上のC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうるフェニルであり;
とRの両方とも水素であるか、又はRとRの一方が水素であり、他方がリスト:(i)場合によっては、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ、ニトリル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルによって置換されるC−Cアルキル、この場合、いずれのカルボサイクリル又はヘテロサイクリル基も、場合によってはC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリルによって置換される;又は(ii)場合によってはC−Cアルキル、ハロ、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルコキシ、C−Cアルキルチオ、ハロC−Cアルキルチオ若しくはニトリルによって置換される、カルボサイクリル若しくはヘテロサイクリルから選択されるバイオレービルなエステル形成基であり;
pは0又は1であり;
qは1である、請求項19記載の化合物。
【請求項21】
がプロピル又はメトキシエチルであり;
が水素であり;
Lが、各々がC−Cアルキルによって置換されうる、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール又はピラゾールであり;
がフェニル、4−フルオロフェニル又は4−クロロフェニルであり;
とRが両方とも水素であり;
pは0であり;
qが1である、請求項19記載の化合物。
【請求項22】
下記化合物:
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−メチル−5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エトキシカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸(実施例25);
(2S)−2−(1−{(1S)−1−カルボキシ−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロペンチルメチル−4−メトキシ−酪酸(実施例26);
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−ペンチル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸(実施例29);
(2S)−2−(1−{(1S)−1−カルボキシ−2−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾル−2−イル]−エチルカルバモイル}−シクロペンチルメチル)−4−メトキシ−酪酸(実施例30);
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−[1.2.4]オキサジアゾル−3−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸(実施例35);
(2R)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(4−フェニル−ピラゾル−1−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−ペンタン酸(実施例36);及び
(2S)−2−{1−[(1S)−1−カルボキシ−2−(5−フェニル−オキサゾル−2−イル)−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル}−4−メトキシ−酪酸(実施例40)
から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項23】
それに対する有利な反応が中性エンドペプチダーゼの阻害によって得られる状態を治療又は予防するための薬剤の製造における、請求項1〜22のいずれかで定義される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、多形体若しくはプロドラッグの使用。
【請求項24】
該状態が心血管系疾患又は状態である、請求項23記載の使用。
【請求項25】
該状態が高血圧である、請求項24記載の使用。
【請求項26】
該状態が女性の性的機能不全又は男性の勃起障害である、請求項23記載の使用。
【請求項27】
薬剤として用いるための、請求項1〜22のいずれかで定義される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項28】
哺乳動物における、中性エンドペプチダーゼの阻害によって、それに対する有利な反応が得られる状態の治療又は予防方法であって、請求項1〜22のいずれかで定義される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量によって前記哺乳動物を治療することを含む方法。
【請求項29】
該状態が請求項24、25又は26で定義される、請求項28記載の方法。
【請求項30】
請求項1〜22のいずれかで定義される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項31】
請求項1〜22のいずれかで定義される化合物と、下記リスト:
(a)アンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)、例えば、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン及びオルメサルタン;
(b)カルシウム・チャンネル遮断薬(CCB)、例えば、アムロジピン;
(c)スタチン類、例えば、アトルバスタチン;
(d)PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及びWO00/27848に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類、特に、N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル−2−ピロリジンプロパンアミド[DA−8159(WO00/27848の実施例68)];
(e)β遮断薬、例えば、アテノロール又はカルベジロール;
(f)ACE阻害剤、例えば、キナプリル、エナラプリル及びリシノプリル;
(g)α遮断薬、例えば、ドキサゾシン;
(h)選択的アルドステロン受容体拮抗薬(SARA)、例えば、エプレレノン又はスピロノラクトン;
(i)イミダゾリンI作用薬、例えば、リルメニジン;並びに
(j)エンドテリン受容体拮抗薬及びエンドテリン変換酵素阻害剤
から選択される1種類以上の有効成分との組み合わせ。

【公表番号】特表2006−515297(P2006−515297A)
【公表日】平成18年5月25日(2006.5.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−561854(P2004−561854)
【出願日】平成15年12月12日(2003.12.12)
【国際出願番号】PCT/IB2003/005981
【国際公開番号】WO2004/056787
【国際公開日】平成16年7月8日(2004.7.8)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】