シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）の増殖及び活性化の新規の抑制剤
癌、炎症、及び増殖性皮膚障害を含む、増殖性の疾患並びに症状の予防及び治療に有用である、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化の調節に有効なピリジン化合物が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年７月８日に出願された米国特許仮出願第６０／０７９，００２号明細書に対する優先権を主張する。前記仮出願は、全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
連邦支援研究又は開発に関する陳述
なし
【０００３】
共同研究契約の当事者名
なし
【０００４】
配列表の参照
なし
【０００５】
ピリジン化合物及び組成物、並びに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用が、本明細書に提供される。ヒト又は動物の対象におけるＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化の抑制の方法もまた、癌などの疾患の治療のために提供される。
【背景技術】
【０００６】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、いくつかの癌及び炎症性疾患において活性化されることが知られている。ＳＴＡＴ３は、単一のチロシン残基のリン酸化を通じて活性化されると、二量体となり、核に移動し、サバイビン、ＶＥＧＦ、Ｂｃｌ−２、及びＢｃｌ−ｘＬを含むいくつかの増殖性並びに生存促進性の遺伝子の上方制御を推進する転写因子として機能する。これらの遺伝子産物は、２０種を超える腫瘍の増殖及び転移を促進することが知られており、また、乾癬、Ｔ細胞リンパ腫、及びアトピー性皮膚炎を含むいくつかの増殖性皮膚障害の促進に関連する。
【０００７】
ＳＴＡＴ３のリン酸化の抑制は、担腫瘍動物においてアポトーシス細胞死の誘発を、及びいくつかの疾患の前臨床同所モデルにおける腫瘍サイズの顕著な縮小を引き起こす。炎症性皮膚疾患の場合と同様に、ＳＴＡＴ３のリン酸化の抑制は、斑、鱗屑、及びその他の関連する病変の回復を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この経路の抑制剤の開発が現在望まれている一方で、（小分子、アンチセンス、ｉＲＮＡなどの）様々な抑制方法が試され、不満足な結果となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
癌を抑制する新規のピリジン化合物及び医薬組成物が、化合物を合成する方法及び化合物を投与することにより患者のＳＴＡＴ３仲介疾患及び症状を治療する方法を含む化合物を使用する方法と共に発見された。化合物はまた、ＳＴＡＴ５仲介疾患及び症状の治療においても有用であり得る。このクラスの化合物は、以下の構造式Ｉによって定義される。すなわち、
【化１】
又は、その薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和化合物であり、式中、
ｎは、１、２、又は３から選択される整数であり、
Ｒ０は、Ｒ１であるか、又はＲ０は、Ｒ１−Ｚ１−であり、式中、Ｚ１はアルキルであり、特に、ｍ３＝０、１、２、３、又は４である、−（ＣＨ２）ｍ３−などの低級アルキルであってよく、
Ｒ１は、
【化２】
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、又はＮＯ２であり、Ｙ１は、ＯＨ、特にＢｒ及びＣｌを含むハロゲン、又はＯ２Ｎであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨ、又はＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【化３】
であり、
式中、ｍ１は、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、高級アルキル、低級アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、環式アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又はシクロヘキシルであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり、
Ｚ３は、アルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキル、又はＣＨ２Ｎ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
【化４】
単糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース等）、多糖、単糖誘導体（例えば、アセチル化ガラクトースなどのアセチル化単糖、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース）置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換アルキルアリール
からなる群から選択される。
【００１０】
本明細書に記載される化合物は、有用なＳＴＡＴ３抑制活性を有し、ＳＴＡＴ３が、積極的な役割を果たす疾患若しくは症状の治療又は予防において使用し得る。したがって、広範な態様において、薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の１つ又は複数種の化合物を含む医薬組成物並びに化合物及び組成物を作製及び使用する方法が記載される。
【００１１】
ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の活性化を抑制する方法もまた、本明細書で提供される。化合物又は組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、前記患者のＳＴＡＴ３仲介又はＳＴＡＴ５仲介障害を治療する方法が、本明細書に記載される。さらに、本明細書に提示されるこれらの化合物は、ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の活性化を調節することによって改善する疾患又は症状の治療のための薬剤の製造に使用できる。
【００１２】
前述の概要及び本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面を参照して読むと、より良く理解されるであろう。しかし、本発明は、本明細書に示した正確な準備及び手段に限定されないことを理解されたい。
【００１３】
本発明及びその利点のより完全なる理解のために、添付の図面と併せて以下の説明についてここに述べる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ｃｏｌｏ３５７ＦＧ腫瘍細胞系における例１の化合物によるＳＴＡＴ３のリン酸化の抑制を示す実験からのデータの図である。
【図２】例２及び例４の化合物の投与後、Ｕ８７脳腫瘍の細胞生存がなくなることを示すデータの図である。
【図３】例２及び例４の化合物の投与後、ＳＣＯＶＥ３卵巣腫瘍の細胞増殖の抑制を表わすデータを示す図である。
【図４】Ｄ５４脳腫瘍細胞系におけるＳＴＡＴ３のＩＬ−２リン酸化を恒常的に抑制する例９の化合物からのデータの図である。
【図５】ＳＴＡＴの活性化及びＳＴＡＴ仲介遺伝子発現を引き起こすシグナル伝達経路の略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書に提示される化合物は、一般式Ｉ
【化５】
又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和化合物を有し、式中
ｎは、１、２、又は３から選択される整数であり、
Ｒ０は、Ｒ１であるか、又はＲ０は、Ｒ１−Ｚ１−であり、式中、Ｚ１は、アルキルであり、特に、ｍ３＝０、１、２、３、又は４である−（ＣＨ２）ｍ３−などの低級アルキルであってよく、
Ｒ１は、
【化６】
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、又はＮＯ２であり、Ｙ１は、ＯＨ、特にＢｒ及びＣｌを含むハロゲン、又はＯ２Ｎであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨ、又はＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【化７】
であり、
式中、ｍ１は、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、高級アルキル、低級アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、環式アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又はシクロヘキシルであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり、
Ｚ３は、アルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキル、又はＣＨ２Ｎ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
【化８】
単糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース等）、多糖、単糖誘導体（例えば、アセチル化ガラクトースなどのアセチル化単糖、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース）、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換アルキルアリールからなる群から選択される。
【００１６】
より具体的には、Ｒ５は、
【化９】
の構造を有するアルキルアリールであってよく、
式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、又は７から選択される整数であり、
Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、高級アルキル、低級アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、環式アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又はシクロヘキシルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、及びＮＯ２からなる群から選択される。
【００１７】
さらにより具体的には、Ｒ５は、
【化１０】
のいずれか１つであり得る。
【００１８】
さらに、式Ｉにおいて、Ｒ１は、特に、
【化１１】
であってよく、
式中、Ｘ１は、Ｂｒ又はＣｌなどのハロゲンであってよく、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、又はＮＯ２である。
【００１９】
本明細書に使用の以下の用語は、指示された意味を有する。
【００２０】
本明細書に使用の用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味し、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味し、用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを指定し、用語「メルカプト」は、−ＳＨを意味し、用語「シアノ」は、−ＣＮを意味し、用語「シリル」は、−ＳｉＨ３を意味し、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。
【００２１】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒのことであり、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリール、又は水素のいずれかである。
【００２２】
「チオアミド」は、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒのことであり、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリール、又は水素のいずれかである。
【００２３】
「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’のことであり、Ｒ’は、アルキル、アリール、又はアルキルアリールのいずれかである。
【００２４】
「アミン」は、−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’’’のことであり、Ｒ’’及びＲ’’’の両方がともに水素ではないという条件で、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールのいずれかである。
【００２５】
「チオエーテル」は、−Ｓ−Ｒのことであり、Ｒは、アルキル、アリール、又はアルキルアリールのいずれかである。
【００２６】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒのことであり、Ｒは、アリール、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ−アリール、ＣＨ２−ＣＮ、アルキルアリール、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキルアリール、又はＮＨ−アリールである。
【００２７】
「アルカン」は、非環式の、分岐又は非分岐炭化水素のことであり、多くの場合、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２を有する。
【００２８】
「アルキル」は、任意の炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから誘導される一価の基のことであり、したがって多くの場合、式−ＣｎＨ２ｎ＋１を有する。アルキル基は、直鎖状若しくは分岐鎖状の基のいずれか、及び／又は、追加的な非環式アルキル、シクロアルキル、若しくは環式アルキル基によって置換されてよい基を含む。アルキル基は、ヘテロ原子置換、又はヘテロ原子非置換であってよい、下記参照。好ましくは、アルキル基は１から１２個の炭素を有し、１から７個の炭素を有する場合は低級アルキル、及び／又は、８個以上の炭素原子を有する場合は高級アルキルと呼ぶこともある。さらに、アルキルは、同一の炭素原子（例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデン）又は異なる炭素原子（例えば、−Ｃ２Ｈ４−）のいずれかから、２個の水素原子を除去することによってアルカンから誘導される二価の基のことである「二価アルキル」のことであり、含む。
【００２９】
「シクロアルカン」は、側鎖を有する又は側鎖のない、単環式飽和炭化水素のことである。
【００３０】
「シクロアルキル」は、特に、環炭素原子から水素原子を除去することによってシクロアルカンから誘導される一価の基のことである。
【００３１】
環式アルキル及び／若しくはアルキル環式、又は、脂環式の化合物は、飽和又は不飽和であってよい炭素環構造を有する脂肪族の化合物のことであるが、ベンゼンゾイド又はその他の芳香族系でなく、その一価の基はアルカン鎖の任意の炭素から水素原子を除去することによって誘導される。
【００３２】
用語「ヘテロ原子置換」は、有機ラジカル（例えば、アルキル、アリール、アシル等）のクラスを変更するために使用される場合、そのラジカルの１個又は複数個の水素原子が、ヘテロ原子又はヘテロ原子を含む基によって置換されたことを意味する。ヘテロ原子及びヘテロ原子を含む基の例としては、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、アミノ、又は−ＳＨが挙げられる。具体的なヘテロ原子置換有機ラジカルを下に、より十分に定義する。
【００３３】
用語「ヘテロ原子非置換」は、有機ラジカル（例えば、アルキル、アリール、アシル等）のクラスを改変するために使用される場合、そのラジカルの水素原子が１個もヘテロ原子又はヘテロ原子を含む基によって置換されなかったことを意味する。炭素原子、又は炭素及び水素原子のみからなる基による水素原子の置換は、基をヘテロ原子置換とするには十分でない。例えば、−Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＨ基は、ヘテロ原子非置換アリール基の例であり、一方、−Ｃ６Ｈ４Ｆは、ヘテロ原子置換アリール基の例である。具体的なヘテロ原子非置換有機ラジカルを以下に、より十分に定義する。
【００３４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキル」は、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、３個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さないアルキルのことである。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＨ３、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３は、全てヘテロ原子非置換アルキル基の例である。
【００３５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキル」は、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択されるアルキルのことである。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。以下の基は全て、ヘテロ原子置換アルキル基の例である：トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３。
【００３６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎシクロアルキル」は、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、３個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さないシクロアルキルのことである。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルは全て、ヘテロ原子非置換シクロアルキル基の例である。
【００３７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎシクロアルキル」は、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択されるシクロアルキルのことである。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。
【００３８】
「アルケニル」基は、直鎖、分岐鎖、及び環式基を含む、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素基のことである。好ましくは、アルケニル基は、１から１２個の炭素を有する。より好ましくは、アルケニル基は、１から７個の炭素、より好ましくは１から４個の炭素の低級アルケニルである。アルケニル基は、置換又は非置換であってよい。置換の場合、置換基（単数又は複数）は、好ましくはヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、アミノ、又はＳＨである。
【００３９】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニル」は、直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有するラジカルのことであり、さらに、少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素二重結合を有するが、炭素−炭素三重結合を有さず、全部でｎ個の炭素原子、３個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有する。ヘテロ原子非置換アルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２）２、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニル」は、付着点として単一の非芳香族炭素原子、少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素二重結合を有するが、炭素−炭素三重結合を有さないラジカルのことであり、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、及び−ＣＨ＝ＣＨＢｒは、ヘテロ原子置換アルケニル基の例である。
【００４１】
「アルキニル」基は、直鎖、分岐鎖、及び環式基を含む、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素基のことである。好ましくは、アルキニル基は、１から１２個の炭素を有する。より好ましくは、アルキニル基は、１から７個の炭素、より好ましくは１から４個の炭素の低級アルキニルである。アルキニル基は、置換又は非置換であってよい。置換の場合、置換基（単数又は複数）は、好ましくはヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、アミノ、又はＳＨである。
【００４２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニル」は、直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有するラジカルのことであり、さらに、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合、全部でｎ個の炭素原子、少なくとも１個の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＨ≡ＣＨ、−ＣＨ≡ＣＣＨ３、及び−Ｃ≡ＣＣ６Ｈ５は、ヘテロ原子非置換アルキニル基の例である。
【００４３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニル」は、付着点として単一の非芳香族炭素原子、及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するラジカルのことであり、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有する。−Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３基は、ヘテロ原子置換アルキニル基の例である。
【００４４】
「アリール」基は、π共役電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基のことであり、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基を含み、それらの全ては、場合によって置換されてよい。好ましくは、アリールは、置換又は非置換のフェニル若しくはピリジルである。好ましいアリール置換基（単数又は複数）は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、及びアミノ基である。
【００４５】
「アルキルアリール」基は、（上記の通りの）アリール基に共有結合で結合した（上記の通りの）アルキルのことである。好ましくは、アルキルは低級アルキルである。
【００４６】
「炭素環式アリール」基は、芳香環上の環原子が、全て炭素原子である基である。炭素原子は、場合によって、アリール基として上に記載した通りの好ましい基により置換される。
【００４７】
「複素環式アリール」基は、芳香環中の環原子として１から３個のヘテロ原子を有する基であり、残りの環原子は炭素原子である。適切なヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素を含み、並びに、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾイル等を含んで、全て場合によって置換される。
【００４８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリール」は、付着点として単一の炭素原子を有し、その炭素原子が、炭素原子のみを有する芳香環構造の部分であるラジカルのことであり、さらに全部でｎ個の炭素原子、５個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールは、６から１０個の炭素原子を有する。ヘテロ原子非置換アリール基の例としては、フェニル、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２＝ＣＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＣＨ３、ナフチル、キノリル、インドリル、及び、ビフェニルから誘導されるラジカルが挙げられる。用語「ヘテロ原子非置換アリール」としては、炭素環式アリール基、ビアリール基、及び、多環式融合炭化水素（ＰＡＨ）から誘導されるラジカルが挙げられる。
【００４９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリール」は、付着点として単一の芳香族炭素原子又は単一の芳香族ヘテロ原子のいずれかを有するラジカルのことであり、さらに全部でｎ個の炭素原子、少なくとも１個の水素原子、及び少なくとも１個のヘテロ原子を有し、さらに、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリールは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換アリール」は、ヘテロアリール及び複素環式アリール基を含む。「ヘテロ原子置換アリール」はまた、化合物、すなわちピロル、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等から誘導される基を含む。ヘテロ原子置換アリール基のさらなる例としては、基、−Ｃ６Ｈ４Ｆ、−Ｃ６Ｈ４Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４Ｂｒ、−Ｃ６Ｈ４Ｉ、−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−Ｃ５Ｈ４ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＮ、−Ｃ６Ｈ４Ｃ−ＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＨ、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ６Ｈ４ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮＨＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮ（ＣＨ３）２、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、及びイミダゾイルが、挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキル」は、付着点として単一の飽和炭素原子を有するラジカルのことであり、さらに、少なくとも６個の炭素原子が炭素のみを有する芳香環構造を形成する、全部でｎ個の炭素原子、７個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ７〜Ｃ１０アラルキルは、７から１０個の炭素原子を有する。「アラルキル」は、アリール基によってヘテロ原子置換されたアルキルを含む。ヘテロ原子非置換アラルキルの例としては、フェニルメチル（ベンジル）及びフェニルエチルが挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキル」は、付着点として単一の飽和炭素原子を有するラジカルのことであり、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その少なくとも１個の炭素原子が芳香環構造に組み込まれていて、さらに、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアラルキルは、２から１０個の炭素原子を有する。
【００５２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアシル」は、付着点としてカルボニル基の単一の炭素原子を有するラジカルのことであり、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、複数個の水素原子、全部で１個の酸素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アシルは、１から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＯＣ６Ｈ５、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ３、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ２）２、及び−ＣＯＣ６Ｈ３（ＣＨ３）２は、ヘテロ原子非置換アシル基の例である。
【００５３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアシル」は、付着点として単一の炭素原子を有し、その炭素原子がカルボニル基の部分であるラジカルのことであり、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、及び複数個の水素原子、カルボニル基の酸素に加えて少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アシルは、１から１０個の炭素原子を有する。用語のヘテロ原子置換アシルとしては、カルバモイル、チオカルボキシレート、及びチオカルボン酸基が挙げられる。基、−ＣＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３は、ヘテロ原子置換アシル基の例である。
【００５４】
「アルコキシ」基は、「−Ｏ−アルキル」基のことであり、この「アルキル」は、上に定義されている。
【００５５】
「アリール」基は、π共役電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基のことであり、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基を含み、それらの全ては、場合によって置換されてよい。好ましくは、アリールは、置換又は非置換のフェニル若しくはピリジルである。好ましいアリール置換基（単数又は複数）は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、及びアミノ基である。
【００５６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルコキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルである。ヘテロ原子非置換アルコキシ基としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＯＣＨ（ＣＨ２）２が挙げられる。
【００５７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルコキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキルである。例えば、−ＯＣＨ２ＣＦ３は、ヘテロ原子置換アルコキシ基である。
【００５８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルオキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルである。
【００５９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルオキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルである。
【００６０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルオキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルである。
【００６１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルオキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルである。
【００６２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリールオキシ」は、−ＯＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアリールである。ヘテロ原子非置換アリールオキシ基の例は、−ＯＣ６Ｈ５である。
【００６３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリールオキシ」は、−ＯＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアリールである。
【００６４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルオキシ」は、−ＯＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルである。
【００６５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルオキシ」は、−ＯＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルである。
【００６６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアシルオキシ」は、−ＯＡｃ構造を有する基のことであり、Ａｃは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアシルである。ヘテロ原子非置換アシルオキシ基としては、アルキルカルボニルオキシ及びアリールカルボニルオキシ基が挙げられる。例えば、−ＯＣＯＣＨ３は、ヘテロ原子非置換アシルオキシ基の例である。
【００６７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアシルオキシ」は、−ＯＡｃ構造を有する基のことであり、Ａｃは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアシルである。ヘテロ原子置換アシルオキシ基としては、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルチオカルボニル基が挙げられる。
【００６８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の飽和炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、４個以上の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルである。ヘテロ原子非置換アルキルアミノ基としては、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−ピペリジニルが挙げられる。
【００６９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の飽和炭素原子を有し、炭素−炭素の二重又は三重結合を有さず、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキルである。
【００７０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素二重結合、全部でｎ個の炭素原子、４個以上の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルアミノは、２から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルである。ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルアミノ基の例としてはまた、ジアルケニルアミノ及びアルキル（アルケニル）アミノ基が挙げられる。
【００７１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子、及び少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素二重結合を有するが炭素−炭素三重結合を有さないラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルアミノは、２から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎ−アルケニルである。
【００７２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合、全部でｎ個の炭素原子、少なくとも１個の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルアミノは、２から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎ−アルキニルである。アルキニルアミノ基としては、ジアルキニルアミノ及びアルキル（アルキニル）アミノ基が挙げられる。
【００７３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の炭素原子を有し、さらに、少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素三重結合を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルアミノは、２から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルである。
【００７４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリールアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた少なくとも１個の芳香環構造を有し、その芳香環構造は炭素原子のみを含み、さらに全部でｎ個の炭素原子、６個以上の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノは、６から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリールアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアリールである。ヘテロ原子非置換アリールアミノ基としては、ジアリールアミノ及びアルキル（アリール）アミノ基が挙げられる。
【００７５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリールアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに全部でｎ個の炭素原子、少なくとも１個の水素原子、少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その少なくとも１個の炭素原子が、１個又は複数個の芳香環構造中に組み込まれていて、さらに、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノは、６から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリールアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアリールである。ヘテロ原子置換アリールアミノ基は、ヘテロアリールアミノ基を含む。
【００７６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の飽和炭素原子を有し、さらに、少なくとも６個の炭素原子が炭素原子のみを有する芳香環構造を形成する、全部でｎ個の炭素原子、８個以上の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ７〜Ｃ１０アラルキルアミノは、７から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルである。アラルキルアミノ基は、ジアラルキルアミノ基を含む。
【００７７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた少なくとも１又は２個の飽和炭素原子を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その少なくとも１個の炭素原子が芳香環中に組み込まれていて、さらに、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ７〜Ｃ１０アラルキルアミノは、７から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルである。用語「ヘテロ原子置換アラルキルアミノ」は、用語「ヘテロアラルキルアミノ」を含む。
【００７８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアミド」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、炭素原子を介して窒素原子に付いたカルボニル基を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、１個又は複数個の水素原子、全部で１個の酸素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アミドは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアミド」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアシルである。用語アミドは、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ−アリール−アミド、Ｎ−アラルキル−アミド、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びウレイド基を含む。−ＮＨＣＯＣＨ３基は、ヘテロ原子非置換アミド基の例である。
【００７９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアミド」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、炭素原子を介して窒素原子に付いたカルボニル基を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の芳香族又は非芳香族の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、カルボニル基の酸素に加えて少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アミドは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアミド」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアシルである。−ＮＨＣＯ２ＣＨ３基は、ヘテロ原子置換アミド基の例である。
【００８０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎスルホンアミド」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、硫黄原子を介して窒素原子に付いたスルホニル基を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、１個又は複数個の水素原子は、全部で１個の酸素原子を有し、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アミドは、１から１０個の炭素原子を有する。用語アミドは、Ｎ−アルキル−スルホンアミド、Ｎ−アリール−スルホンアミド、Ｎ−アラルキル−スルホンアミド、スルホニルアミノ、アルキルスルホンアミノ、及びアリールスルホンアミノ基を含む。−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３基は、ヘテロ原子非置換スルホンアミド基の例である。
【００８１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎスルホンアミド」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、硫黄原子を介して窒素原子に付いたスルホニル基を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の芳香族又は非芳香族の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、スルホニル基の硫黄及び酸素原子に加えて少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０スルホンアミドは、１から１０個の炭素原子を有する。−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＣＨ３基は、ヘテロ原子置換スルホンアミド基の例である。
【００８２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルである。−ＳＣＨ３基は、ヘテロ原子非置換アルキルチオ基の例である。
【００８３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキルである。
【００８４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルである。
【００８５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルである。
【００８６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルである。
【００８７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルである。
【００８８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリールチオ」は、−ＳＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアリールである。−ＳＣ６Ｈ５基は、ヘテロ原子非置換アリールチオ基の例である。
【００８９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリールチオ」は、−ＳＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアリールである。
【００９０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルチオ」は、−ＳＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルである。−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５基は、ヘテロ原子非置換アラルキル基の例である。
【００９１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルチオ」は、−ＳＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルである。
【００９２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアシルチオ」は、−ＳＡｃ構造を有する基のことであり、Ａｃは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアシルである。−ＳＣＯＣＨ３基は、ヘテロ原子非置換アシルチオ基の例である。
【００９３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアシルチオ」は、−ＳＡｃ構造を有する基のことであり、Ａｃは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアシルである。
【００９４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルシリル」は、付着点として単一のシリコン原子を有するラジカルのことであり、さらに、シリコン原子に付いた１、２、又は３個の飽和炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式構造を有し、全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、５個以上の水素原子、全部で１個のシリコン原子を含み、追加的なヘテロ原子を含まない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシリルは、１から１０個の炭素原子を有する。アルキルシリル基は、ジアルキルアミノ基を含む。−Ｓｉ（ＣＨ３）３基、及び−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３基は、ヘテロ原子非置換アルキルシリル基の例である。
【００９５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキルシリル」は、付着点として単一のシリコン原子を有するラジカルのことであり、さらに、シリコン原子に付いた少なくとも１、２、又は３個の飽和炭素原子を有し、炭素−炭素の二重又は三重結合を有さず、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式構造を有し、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点のシリコン原子に加えて有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシリルは、１から１０個の炭素原子を有する。
【００９６】
本明細書に使用の用語「薬学的に許容される塩」は、生体に対して実質的に非毒性である本発明の化合物の塩のことである。典型的な薬学的に許容される塩は、本発明の化合物に存在する置換基に応じて、無機若しくは有機酸、又は有機塩基との、本発明の化合物の反応によって調製される塩を含む。
【００９７】
薬学的に許容される塩を調製するために使用してよい無機酸の例としては、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩を調製するために使用してよい有機酸の例としては、脂肪族のモノカルボン酸及びシュウ酸などのジカルボン酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニル−ヘテロ原子置換アルカン酸、脂肪族及び芳香族の硫酸等が挙げられる。したがって、無機又は有機酸から調製される薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられる。その他の適切な塩は、当業者にとって既知である。
【００９８】
適切な薬学的に許容される塩はまた、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等などの有機塩基と、本発明の薬剤との反応によって形成することもできる。その他の適切な塩は、当業者にとって既知である。
【００９９】
薬学的に許容される塩は、本発明のいくつかの化合物に見出されるカルボキシレート若しくはスルホネート基と、ナトリウム、カリウム、アンモニウム若しくはカルシウムなどの無機カチオン、又はイソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム及びイミダゾリウムなどの有機カチオンとの間に形成される塩を含む。
【０１００】
本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオン又はカチオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り、及び、アニオン又はカチオンが望ましくない質又は効果に寄与しない限り、重要ではないことを認識されたい。さらに、追加的な薬学的に許容される塩は、当業者にとって既知であり、本発明の範囲内で使用されてよい。薬学的に許容される塩の追加的な例、並びにそれらの調製の方法及び使用は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ−Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（２００２年）に提示されている。
【０１０１】
本明細書に使用の用語「患者」は、本明細書に記載されている特定の症状が起こり得る生体を含むことが意図される。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、及びそれらの遺伝子導入種が挙げられる。好ましい実施形態において、患者は霊長類である。さらにより好ましい実施形態において、霊長類はヒトである。対象のその他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害のための動物モデル、例えばアルツハイマー型の神経病理を有する遺伝子導入マウスであり得る。患者は、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの神経変性疾患を患うヒトであり得る。
【０１０２】
本明細書に使用の用語「ＩＣ５０」は、得られる最大反応の５０％である抑制量のことである。
【０１０３】
本明細書に使用の用語「水溶性」は、化合物が少なくとも０．０１０モル／リットルの程度まで水中に溶解するか、又は先行文献によって可溶性であると分類されていることを意味する。
【０１０４】
本明細書に使用する「主に１個のエナンチオマー」とは、化合物が、１個のエナンチオマーの少なくとも８５％、又はより好ましくは１個のエナンチオマーの少なくとも９０％、又はさらにより好ましくは１個のエナンチオマーの少なくとも９５％、又は最も好ましくは１個のエナンチオマーの９９％を含むことを意味する。同様に、句「その他の光学異性体を実質的に含まない」は、組成物が、別のエナンチオマー又はジアステレオマーを多くて５％、より好ましくは別のエナンチオマー又はジアステレオマーを２％、及び最も好ましくは別のエナンチオマー又はジアステレオマーを１％含むことを意味する。
【０１０５】
本明細書に使用の「ａ」又は［ａｎ］は、１つ又は複数を意味し得る。特許請求項（単数又は複数）に使用の用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」又は「ｈａｖｉｎｇ（有する）」に関連して使用される場合、用語「ａ」又は［ａｎ］は、１つ又は複数を意味する。本明細書に使用の「別の」は、少なくとも第２又は第３以降を意味し得る。
【０１０６】
本明細書に使用されているその他の略語は、以下の通りである、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ｉＮＯＳ（誘導性一酸化窒素シンターゼ）、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）、ＮＧＦ（神経増殖因子）、ＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン）、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ＧＰＤＨ（グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング増殖因子−β）、ＩＦＮ−γ（インターフェロン−γ）、ＬＰＳ（細菌性内毒素リポ多糖）、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）、ＩＬ−１β（インターロイキン−１β）、ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、ＨＯ−１（誘導性ヘムオキシゲナーゼ）。
【０１０７】
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療症状又は障害を治療するための２種以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセルにおいて、又は各有効成分のための複数の、別々のカプセルにおいてなどの、実質的に同時的な方法での、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、かかる投与はまた、経時的な方法での、各種類の治療薬の使用を包含する。いずれの場合においても、治療計画は、本明細書に記載される症状又は障害の治療において、薬剤の組合せの有益な効果を提供する。
【０１０８】
用語「治療上有効な」は、疾患又は障害の治療に使用される有効成分の量を認定することを意図する。この量は、前記疾患又は障害を軽減又は除去するという目的を達成する。
【０１０９】
用語「治療上許容される」は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なく、患者の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比率で釣り合っており、意図された使用に有効である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオンフォーム等）のことである。
【０１１０】
本明細書に使用の、患者の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。用語「患者」は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１１１】
用語「プロドラッグ」は、生体内でより活性になる化合物のことである。本明細書に与えられる特定の化合物はまた、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｔｅｓｔａ、Ｂｅｒｎａｒｄ、及びＭａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、２００３年）に記載されている通りのプロドラッグとして存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、化合物を提供する生理的条件下で容易に化学的な変化を受ける化合物の、構造的に改変された形態である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において、化学的又は生化学的方法によって化合物へ変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学的な試薬とともにリザーバ型経皮パッチに入れる場合、化合物へ徐々に変換し得る。プロドラッグは、いくつかの状況において化合物又は親薬剤より投与するのが容易なので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって体内に吸収されて利用可能であり得るが、一方、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤よりも、医薬組成物における向上した溶解性を有する可能性がある。
【０１１２】
さらに、プロドラッグの加水切断又は酸化的活性化に依るプロドラッグ誘導体など、広範なプロドラッグ誘導体が、当技術分野において既知である。限定するものではないが、プロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に活性実体であるカルボン酸へ代謝的に加水分解する化合物であり得る。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
【０１１３】
本主題の発明の化合物は、そのままの化学物質として投与されることも可能であり得る一方で、医薬配合物として提示することもまた可能である。したがって、本主題の発明は、１種以上の薬学的に許容される担体、及び場合によって１つ又は複数種のその他の治療成分と一緒に、化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、若しくは溶媒和化合物を含む医薬配合物を提供する。担体（単数又は複数）は、配合物のその他の成分と両立し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味において、「許容され」なければならない。適切な配合は、選択される投与の経路に依る。任意のよく知られた技術、担体、及び賦形剤が、適切に、及び当技術分野、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されている通りに、使用されてよい。本発明の医薬組成物は、それ自体知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮の方法によって、製造してよい。
【０１１４】
最も適切な経路は、例えば、レシピエントの症状及び障害に依り得るが、配合物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、並びに局所的（皮膚、頬側、舌下、及び眼球内を含む）投与に適切な配合物を含む。配合物が、単位剤形で提示されるのは好都合であり得るし、薬学分野でよく知られている任意の方法によって調製されてよい。全ての方法は、本主題の発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、若しくは溶媒和化合物（「有効成分」）を、１つ又は複数種の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、配合物は、均一及び密接に、有効成分を液体担体、又は微細に分かれた固体担体、又はその両方と会合させるステップ、次に、必要であれば、望ましい配合物に生成物を成形するステップによって調製する。
【０１１５】
経口投与に適切な配合物は、それぞれが有効成分の予定された量を含むカプセル、カシェ剤、若しくは錠剤などの別々の単位として、粉末若しくは顆粒として、水性液体若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として、提示されてよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、又は糊状剤として提示されてよい。
【０１１６】
経口で使用できる医薬製剤としては、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤から作製される軟質の密封カプセルばかりでなく、錠剤、ゼラチンから作製される押し込み式カプセルが挙げられる。錠剤は、場合によって１つ又は複数種の補助成分とともに、圧縮又は型成形により作製されてよい。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑性、界面活性、若しくは分散性の薬剤と混合して、粉末又は顆粒などの自由流動形の有効成分を、適切な機械で圧縮することによって調製してよい。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で型成形することによって作製してよい。錠剤は、場合によってコーティング又は割り線入りであってよく、有効成分の持続又は制御放出を提供するために配合されてよい。経口投与のための全ての配合物は、かかる投与に適切な投薬量であるべきである。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの注入剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに場合によって安定剤と混合して、有効成分を有することができる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、若しくは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁してよい。さらに、安定剤を加えてもよい。糖衣錠の中心部に、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮砂糖溶液が使用されてよく、場合によって、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含んでよい。染料又は顔料を、識別のため、すなわち活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１１７】
化合物は、注入、例えばボーラス注入又は持続点滴による、非経口投与のために配合されてよい。注入のための配合物は、追加的な保存剤とともに、単位剤形、例えばアンプル又は複数回用量容器で提供されてよい。組成物は、油性又は水性媒体において、懸濁液、溶液、又は乳剤などの形態をとってよく、懸濁、安定、及び／又は分散剤などの配合剤を含んでよい。配合物は、単位用量又は複数回用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提示されてよく、使用直前に無菌の液体担体、例えば生理食塩水又は無菌の発熱性物質の含まれていない水の付加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてよい。即時注入溶液及び懸濁液は、前記の種類の無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製されてよい。
【０１１８】
非経口投与のための配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、意図されるレシピエントの血液と配合物を等張にする溶質を含み得る、活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注入溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。適切な脂溶性溶媒又は媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポゾームが挙げられる。水性注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含んでよい。場合によって、懸濁液はまた、適切な安定剤、又は化合物の溶解性を増して、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。
【０１１９】
好ましい単位投与配合物は、有効成分の、本明細書の下に述べられる通りの有効な一回用量、又はその適切な画分を含む配合物である。
【０１２０】
特に上に述べられた成分に加えて、配合物は、当該の配合物の種類を考慮して、当技術分野における従来のその他の成分を含んでよいこと、例えば経口投与に適切な配合物は、香味料を含んでよいことが理解されるべきである。
【０１２１】
本明細書に与えられる化合物は、様々な様式、例えば経口で、局所的に、又は注入によって投与できる。患者に投与される化合物の的確な量は、主治医の責任である。任意の特定の患者にとっての具体的なの用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄率、合剤、治療される的確な障害、及び治療される兆候若しくは症状の重症度を含む様々な要因に依る。また、投与の経路は、症状及びその重症度によって、様々であり得る。
【０１２２】
要するに、本発明の化合物は、経口で、局所的に、又は注入によって、１日につき０．１から５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。錠剤又は別々の単位で提供される体裁のその他の形態が、かかる用量で、又は複数の同一用量、例えば、５ｍｇから５００ｍｇを含む単位で、有効である本発明の化合物の量を含むことは好都合であり得る。
【０１２３】
担体物質と組み合わせて、単一の剤形を生成し得る有効成分の量は、治療される患者及び投与の特定の様式に応じて様々であり得る。
【０１２４】
場合によっては、別の治療薬と併用して、少なくとも１種の本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ）を投与することは、適切であり得る。ほんの一例として、本明細書中の化合物の１つを投与される際、患者が経験する副作用の１つが血圧上昇である場合、そのときは最初期の治療薬と併用して降圧剤を投与することが適切であり得る。又は、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、アジュバントそれ自体は、最小限の治療効果のみを有し得るが、別の治療薬と併用して、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。又は、ほんの一例として、患者が経験する効果が、治療効果もまた有する別の治療薬（治療計画もまた含む）とともに、本明細書に記載される化合物の１つを投与することによって、向上し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を含む癌治療において、向上した治療効果は、癌のための別の治療薬を患者に与えることによってもまた、起こり得る。いずれにせよ、治療される疾患、障害、又は症状に関らず、患者が経験する全体的な効果は、２種の治療薬の単なる相加であり得るか、又は、患者は相乗効果を経験し得る。
【０１２５】
いずれにせよ、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１種は、本明細書に与えられる化合物である）は、任意の順番で、またさらには同時に投与されてよい。同時に投与される場合、複数の治療薬は、単一の統合形態で又は複数形態で（ほんの一例として、単一の丸剤又は２個の別々の丸剤のいずれかとして）提供されてよい。治療薬の１つは、複数回用量で与えられてよく、又は治療薬の両方とも、複数回用量として与えられてよい。同時でない場合は、複数回用量間のタイミングは、数分から４週間の範囲の任意の期間であってよい。
【０１２６】
したがって、かかる治療を必要とするヒト又は動物対象における（ＳＴＡＴ５仲介障害又は症状ばかりでなく）ＳＴＡＴ３仲介障害又は症状を治療する方法は、当技術分野において既知の前記障害の治療のための少なくとも１種の追加的な薬剤を併用して、対象における前記障害を軽減又は予防するのに有効な、本明細書に提示される化合物の量を、対象に投与することを含む。関連する態様において、治療組成物は、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５仲介障害の治療のための１つ又は複数種の追加的な薬剤と併用して、少なくとも１種のこれらの化合物を含む。
【０１２７】
本明細書に記載される化合物は、ＳＴＡＴ３経路の抑制又は調節が必要とされる広範な障害又は症状の治療に有用であり得る。化合物は、増殖性の疾患の症状を緩和し、治療することができる。これらの化合物のための使用は、ＳＴＡＴ３活性、ＳＴＡＴ３のリン酸化、及び、活性化ＳＴＡＴ３による転写活性化によって制御されるタンパク質の発現を、減少させるための薬剤としての化合物を含む。この線にそって、化合物は、ＶＥＧＦ、ＭＭＰ９、ＭＭＰ２、サバイビン、ｃ−Ｍｙｃ、ＭＭＰ−１、ＭＥＫ−５、ｃ−ＦＯＳ、１、ＣＯＸ−２、Ｂｃｌ−ｘＩ、ＭＭＰ−１０、ＨＳＰ−２７、及びＪＭＪＤ１Ａを減少させるための薬剤として特に使用できる。
【０１２８】
本明細書に記載される化合物及び方法によって、予防又は治療できる障害又は症状は、皮膚Ｔ細胞白血病、頭頸部腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、高度の神経膠腫、脳転移、黒色腫、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、白血病、骨髄異形成症候群（前白血病症状）、及び多発性骨髄腫などの癌の予防又は治療を含む。一般に、任意の癌の転移を、本明細書に記載される化合物及び方法で予防又は治療できる。化合物はまた、毛細血管拡張症、静脈性血管腫、血管芽細胞腫を含む、増殖性の血管新生症状を予防又は治療するために使用できる。
【０１２９】
これらの化合物及び方法はまた、局所的な皮膚炎、乾癬、及び酒さを含む、皮膚の増殖性の疾患又は障害を予防又は治療するために使用できる。
【０１３０】
さらに、本明細書に記載される化合物及び方法は、中枢神経系（「ＣＮＳ」）炎症及び症状、例えば多発性硬化症及び進行性多巣性白質脳症などのＣＮＳの疾患並びに症状を予防又は治療するために使用できる。
【０１３１】
さらに、本明細書に記載される化合物及び方法は、変形性関節症、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、並びに、ループス及び混合性自己免疫疾患などの自己免疫疾患などの炎症性疾患及び症状を予防し、治療するために使用できる。
【０１３２】
毛細血管拡張症、静脈性血管腫、血管芽細胞腫、真性赤血球増加症などの疾患及び症状はまた、本明細書に記載される化合物及び方法によって予防又は治療され得ることは、有利であり得る。
【０１３３】
これらの化合物及び方法は、幹細胞の幹細胞性を維持すること、例えば幹細胞の分化を妨げることによって、幹細胞の生存及び分化に影響を与えることができる。
【０１３４】
本明細書に教示される化合物はまた、特に、免疫応答の増大が、周辺のマクロファージ及び腫瘍浸潤ミクログリア上で副刺激分子の発現を引き起こす場合、免疫応答の増大のために使用されてもよい。これらの化合物はまた、免疫応答がエフェクターＴ細胞の増殖、及び／又は、Ｔ細胞及び単球の活性化を決定的に制御するいくつかの重要な細胞内シグナル分子の上方制御を引き起こす場合、有用である。化合物は、免疫応答がＴ細胞及び単球の活性化、特に単球におけるＳｙｋ（Ｔｙｒ（３５２））及びＴ細胞におけるＺＡＰ−７０（Ｔｙｒ（３１９））のリン酸化を決定的に制御するいくつかの重要な細胞内シグナル分子の上方制御を引き起こす場合、有用である。
【０１３５】
直下に示された表１は、本明細書に記載される化合物を使用して治療され得る特定の疾患及び症状を記載している。
【表１】
【０１３６】
ＳＴＡＴ（「シグナル伝達性転写因子」）タンパク質ファミリーは、細胞がサイトカイン及び増殖因子と遭遇する場合、特に活性化されて、遺伝子転写を制御する転写因子を含む。哺乳類において、７種の既知のＳＴＡＴタンパク質ファミリーのメンバー、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ、及びＳＴＡＴ６がある。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）。これらの７種のタンパク質は、大きさが７５０から８５０アミノ酸の範囲である。本明細書中でまとめて「ＳＴＡＴ５」と呼ばれるＳＴＡＴ５ａ及びＳＴＡＴ５ｂタンパク質は、密接に関連しているが、異なる遺伝子によってコードされている。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）。
【０１３７】
ＳＴＡＴタンパク質は、細胞質においてシグナルトランスデューサー、及び核において転写活性化因子として作用する。Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ Ｔ．、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ Ｓ．、Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ Ｊ．、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｃ．Ｗ．、「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」、Ｇｅｎｅ、２８５号、１〜２４頁、（２００２年）。例えば、ＳＴＡＴタンパク質は、サイトカイン受容体、増殖因子受容体、並びにＳｒｃ及びＡｂｌなどの非受容体型細胞質チロシンキナーゼからのシグナルを、細胞の核へ伝達し、その核内で、ＳＴＡＴタンパク質はＤＮＡを結合し、１分類の遺伝子イディオタイプの転写を制御する。結果として、ＳＴＡＴタンパク質は、免疫応答、炎症、増殖、分化、生存、転移、アポトーシス、及び免疫寛容（例えば、腫瘍の免疫回避）などの生理的機能を制御する。Ｘｉｅ，Ｔ．ら、「Ｓｔａｔ３ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３号、３５５０〜３５６０頁、（２００４年）、Ｌｅｖｙ，Ｄ．Ｅ．、Ｉｎｇｈｉｒａｍｉ，Ｇ．、「ＳＴＡＴ３：Ａ Ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、ＰＮＡＳ、１０３号、１０１５１〜５２頁、（２００６年）。
【０１３８】
ＳＴＡＴは、隣接するＤＮＡ結合部位上のＳＴＡＴ二量体間の相互作用を強化するＮ末端ドメイン、タンパク質−タンパク質の相互作用に関るコイルドコイルＳＴＡＴドメイン、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質に似た免疫グロブリン様フォールドを有するＤＮＡ結合ドメイン、ＤＮＡ結合及びＳＨ２ドメインを連結するＥＦハンド様リンカードメイン、受容体認識及びＤＮＡ結合を制御するためのリン酸化依存性スイッチとして作用するＳＨ２ドメイン、並びにＣ末端トランス活性化ドメインを含む、構造的及び機能的保存ドメインを共有する。Ｃｈｅｎ Ｘ．、Ｖｉｎｋｅｍｅｉｅｒ Ｕ．、Ｚｈａｏ Ｙ．、Ｊｅｒｕｚａｌｍｉ Ｄ．、Ｄａｒｎｅｌｌ Ｊ．Ｅ．、Ｋｕｒｉｙａｎ Ｊ．、「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＳＴＡＴ−１ Ｄｉｍｅｒ Ｂｏｕｎｄ ｔｏ ＤＮＡ」、Ｃｅｌｌ、９３号、８２７〜８３９頁、（１９９８年）。ＤＮＡを結合するために、ＳＴＡＴタンパク質は二量体化されなければならない。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）、Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｊ．Ｊｒ．、「Ｖａｌｉｄａｔｉｎｇ Ｓｔａｔ３ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１号、５９５〜９６頁、（２００５年）。二量体形成は、１個のＳＴＡＴ分子のＳＲＣホモロジー２（ＳＨ２）ドメインと第２のＳＴＡＴ分子のリン酸化チロシン残基との間の相反性の相互作用を伴う。
【０１３９】
ＳＴＡＴタンパク質は、固形腫瘍及び血液の悪性腫瘍を含む癌細胞、皮膚の増殖性疾患、並びに炎症性疾患において、過剰活性であり、及び／又は持続的に活性化することがわかった。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）。例えば、ＳＴＡＴシグナルは、様々な癌に関った。Ｓｏｎｇ，Ｊ．Ｉ．及びＧｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．、「ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９号、２４８９〜２４９５頁、２０００年、Ｎｉｋｉｔａｋｉｓ，Ｎ．Ｇ．ら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、４号、６３９〜６５１頁。核内の活性化ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の存在の増加は、遺伝子転写の調節異常に関連する。Ｙｕ，Ｈ．，Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁。さらに、活性化ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の存在の増加は、細胞増殖、生存、血管新生、及び腫瘍誘発免疫寛容に貢献する遺伝子の転写の増加に関連する。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁。例えば、ＳＴＡＴ５は、特定の白血病、乳癌、及び頭頸部癌において活性化される。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁。同様に、ＳＴＡＴ３の活性化は、特定の癌腫瘍増殖に貢献する、増殖因子依存性を抑止することが知られている。Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．、Ｎｉｗａ，Ｈ．、Ｓｔｅｉｎｍａｎ，Ｒ．Ａ．、Ｄｒｅｎｎｉｎｇ，Ｓ．Ｄ．、Ｇｏｏｄｉｎｇ，Ｗ．Ｅ．、 Ｗｅｎｔｚｅｌ，Ａ．Ｌ．、Ｘｉ，Ｓ．、及びＧｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．、「ＳＴＡＴ３ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｂｒｏｇａｔｅｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ Ｔｏ Ｈｅａｄ Ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ Ｖｉｖｏ」、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ、１３号、３５５〜３６２頁、２００２年。ＳＴＡＴ３の活性化はまた、ヒト非小細胞癌細胞における生存を制御することが報告されている。Ｓｏｎｇ，Ｌ．、Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｊ．、Ｋａｒｒａｓ，Ｊ．Ｇ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、及びＨａｕｒａ，Ｅ．Ｂ．、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｔａｔ３ Ｂｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅｓ Ａｎｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２２号、４１５０〜４１６５頁、２００３年。したがって、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５は、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５仲介疾患を治療するのに有用な標的である。
【０１４０】
ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５のシグナル伝達経路は両方とも、細胞表面受容体へのサイトカイン又は増殖因子の結合を伴い、ＪＡＫファミリーなどの細胞質チロシンキナーゼの活性化を引き起こし、続いて、ＳＴＡＴ単量体のリン酸化を引き起こす。Ｇａｄｉｎａ，Ｍ．、Ｈｉｌｔｏｎ，Ｄ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｊ．Ａ．、Ｍｏｒｉｎｏｂｕ，Ａ．、Ｌｉｇｈｖａｎｉ，Ａ．、Ｚｈｏｕ，Ｙ．Ｊ．、Ｖｉｓｃｏｎｔｉ，Ｒ．、Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ Ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔｅｎ Ｙｅａｒｓ Ａｆｔｅｒ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００１年、１３号、３６３頁。ＳＴＡＴタンパク質は、二量体化して核へ転位置することを引き起こすリン酸化によって、活性化され、その核内で、ＳＴＡＴタンパク質は、標的遺伝子内の特定のプロモーター配列に結合する。Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｃ．Ｍ．、「Ｔｈｅ ＪＡＫ−ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇａｍｍａ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＳＴＫＥ、２００４年、２６０号、表列８。
【０１４１】
図５に概略的に示す通り、増殖因子受容体、サイトカイン受容体、及び非受容体型チロシンキナーゼは、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５上で収束するシグナル伝達経路を有する。ＳＴＡＴ３について、これらの受容体及びキナーゼとしては、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＥＧＦ、ＯＳＭ、Ｇ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＬＩＦ、及びＧＨが挙げられる。ＳＴＡＴ５について、受容体及びキナーゼとしては、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、及びＰＲＬが挙げられる。
【０１４２】
より具体的には、ＳＴＡＴ３の活性化は、ｃ−Ｓｒｃ又はＪＡＫ２を通じて、ＥＧＦＲ、ＥＰＯ−Ｒ、及びＩＬ−６Ｒによって仲介されることが知られている。参照、例えばＬａｉ，Ｓ．Ｙ．、Ｃｈｉｌｄｓ，Ｅ．Ｅ．、Ｘｉ，Ｓ．、Ｃｏｐｐｅｌｌｉ，Ｆ．Ｍ．、Ｇｏｏｄｉｎｇ，Ｗ．Ｅ．、Ｗｅｌｌｓ，Ａ．、Ｆｅｒｒｉｓ，Ｒ．Ｌ．、及びＧｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．、「Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＪＡＫ−ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２４号、４４４２〜４４４９頁、２００５年、Ｓｉａｖａｓｈ，Ｈ．、Ｎｉｋｉｔａｋｉｓ，Ｎ．Ｇ．、及びＳａｕｋ，Ｊ．Ｊ．、「Ａｂｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６−Ｍｅｄｉａｔｅｄ ＪＡＫ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｏｎｅ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ １５ｄ−ＰＧＪ（２） ｉｎ Ｏｒａｌ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ」、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、９１号、１０７４〜１０８０頁、２００４年、並びにＱｕａｄｒｏｓ，Ｍ．Ｒ．、Ｐｅｒｕｚｚｉ，Ｆ．、Ｋａｒｉ，Ｃ．、及びＲｏｄｅｃｋ，Ｕ．、「Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６４号、３９３４〜３９３９頁、２００４年。ＭＡＰＫの活性化は、ＳＴＡＴ３のリン酸化の減少を引き起こすことができる。固形腫瘍において、ＰＤＧＦＲ及びｃ−Ｍｅｔはまた、ｃ−Ｓｒｃを通じて、ＳＴＡＴ３を活性化することができる。ＩＧＦＲ１及びＥＧＦＲは、ＪＡＫ非依存性様式で、ＳＴＡＴ３を活性化することができる。ＳＴＡＴ３の活性化は、Ｂｃｌ−ＸＬ、サイクリンＤ１、及びＶＥＧＦを含む、いくつかの下流の標的遺伝子の活性化を引き起こすことができる。
【０１４３】
細胞表面サイトカイン受容体へのリガンド結合は、ＪＡＫの活性化の引き金となる。キナーゼ活性の上昇と、ＪＡＫは、受容体上のチロシン残基をリン酸化し、リン酸化チロシン結合ＳＨ２ドメインを含むタンパク質との相互作用のための部位を創り出す。これらのリン酸化チロシン残基を結合することが可能なＳＨ２ドメインを有するＳＴＡＴは、受容体に動員され、ＪＡＫによってチロシンリン酸化される。次に、リン酸化チロシンは、その他のＳＴＡＴのＳＨ２ドメインのためのドッキング部位として作用し、二量体化を仲介する。異なるＳＴＡＴは、ホモ二量体ばかりでなくヘテロ二量体も形成する。活性化ＳＴＡＴ二量体は、細胞核内に蓄積し、標的遺伝子の転写を活性化させる。Ｈｅｂｅｎｓｔｒｅｉｔ Ｄ．ら、（２００５年）、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、１８巻、４号、２４３〜２４９頁。ＳＴＡＴは、上皮増殖因子受容体などの受容体型チロシンキナーゼばかりでなく、ｃ−ｓｒｃなどのその他の非受容体型チロシンキナーゼによっても、チロシンリン酸化することができる。
【０１４４】
同様に、ｇｐ１３０受容体へのＩＬ−６ファミリーのサイトカイン（ＩＬ−６、オンコスタチンＭ、及び白血病抑制因子を含む）の結合は、ＪＡＫ２によるＳＴＡＴ３のリン酸化の引き金となる。Ｂｏｕｌｔｏｎ，ＴＧ、Ｚｈｏｎｇ，Ｚ、Ｗｅｎ，Ｚ、Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｊｒ，ＪＥ、Ｓｔａｈｌ，Ｎ、及びＹａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ，ＧＤ、「ＳＴＡＴ３ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｇｐ１３０ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ Ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ａｎ Ｈ７−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋｉｎａｓｅ」、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９２巻、１５号、６９１５〜６９１９頁。ＥＧＦ−Ｒ、及びｃ−ＭＥＴなどの特定のその他の受容体型チロシンキナーゼは、リガンドに応答してＳＴＡＴ３をリン酸化する。Ｙｕａｎ ＺＬら、（２００４年）、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２４巻、２１号、９３９０〜９４００頁。ＳＴＡＴ３はまた、ｃ−ｓｒｃ非受容体型チロシンキナーゼの標的でもある。Ｓｉｌｖａ Ｃ．Ｍ．、（２００４年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３巻、４８号、８０１７〜８０２３頁。ＩＬ−６結合を通じてのＳＴＡＴ３の活性化に加えて、ＳＴＡＴ３はさらに、適切な受容体へのＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＥＧＦ、ＯＳＭ、Ｇ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＬＩＦ、又はＧＨの結合によって、活性化される。同様に、ＳＴＡＴ５は、適切な受容体へのＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、又はＰＲＬの結合によって、活性化される。
【０１４５】
実際に、ヤヌスキナーゼ（「ＪＡＫ」）は、サイトカイン受容体シグナル伝達の初期段階において重要な役割を果たす。異なるサイトカイン受容体に対するＪＡＫファミリーの４つのメンバー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、及びＴｙｋ２）の特異性が、完全には理解されていない一方で、研究は、特定の特異なサイトカイン受容体が、１つ又は複数のＪＡＫを活性化できることを報告している。Ｏ’ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．、Ｐｅｓｕ，Ｍ．、Ｂｏｒｉｅ，Ｄ．Ｃ．、Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｐ．Ｓ．、「Ａ Ｎｅｗ Ｍｏｄａｌｉｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ： Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．、２００４年、３号、５５５〜５６４頁。例えば、成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）は、主にＪａｋ２と相互作用し得て、Ｊａｋ１及びＪａｋ３のリン酸化を誘発する受容体であると示された。Ｈｅｌｌｇｒｅｎ，Ｇ．、Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｏ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｂ．、「Ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｊａｋｌ，Ｊａｋ２ ａｎｄ Ｔｙｋ２ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ」，Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ．ＩＧＦ Ｒｅｓ．、１９９９年、９巻、３号、２１２〜８頁。
【０１４６】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、複数のレベルで負の制御を受けることができる。タンパク質チロシンホスファターゼは、活性化ＳＴＡＴばかりでなくサイトカイン受容体から、ホスフェートを除去する。Ｈｅｂｅｎｓｔｒｅｉｔ Ｄ．ら、（２００５年）、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１８巻、（４号）、２４３〜２４９頁。さらに最近、確認されたサイトカインシグナル抑制因子（ＳＯＣＳ）は、サイトカイン受容体上のリン酸チロシン結合部位のために、ＪＡＫを結合及び抑制するか又はＳＴＡＴと競合することによって、ＳＴＡＴリン酸化を抑制する。Ｋｒｅｂｓ，Ｌ．ら、（２００１年）、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ、１９巻、３７８〜３８７頁。ＳＴＡＴはまた、いくつかのメカニズムを通じて核内で作用する活性化ＳＴＡＴのタンパク質抑制因子（ＰＩＡＳ）によって、負の制御を受ける。Ｓｈｕａｉ，Ｋ．、（２００６年）、１６巻、（２号）、１９６〜２０２頁。例えば、ＰＩＡＳ１は結合することによって、及びＰＩＡＳ３は認識したＤＮＡ配列へのアクセスを阻止することによって、ＳＴＡＴ１及びＳＴＡＴ３による転写活性化を抑制する。
【０１４７】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、サイトカイン及び増殖因子への細胞応答の制御に参加する。ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）及びシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）を使用して、経路は、これらの細胞外ポリペプチドによって運ばれたシグナルを細胞核へ伝達し、その細胞核内で、活性化ＳＴＡＴタンパク質は遺伝子発現を改変する。ＳＴＡＴは、ヤヌスキナーゼの標的として本来発見されたが、特定の刺激はＪＡＫから独立して、ＳＴＡＴを活性化することができる。Ｄ Ｗ Ｌｅａｍａｎ、Ｓ Ｐｉｓｈａｒｏｄｙ、Ｔ Ｗ Ｆｌｉｃｋｉｎｇｅｒ、Ｍ Ａ Ｃｏｍｍａｎｅ、Ｊ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｉ Ｍ Ｋｅｒｒ、Ｄ Ｅ Ｌｅｖｙ、及びＧ Ｒ Ｓｔａｒｋ、「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＪＡＫｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴｓ ａｎｄ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−ｆｏｓ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ」、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９６年、１６巻、１号、３６９〜３７５頁。この経路は、主細胞の運命決定に中心的な役割を果たし、細胞の増殖、分化、及びアポトーシスの過程を制御する。ＳＴＡＴ活性化因子のリン酸化は、リン酸化するために、ＪＡＫのリン酸化を必要とする。言い換えれば、ＪＡＫが最初にリン酸化され、ＳＴＡＴに結合しなければならない。次に、ＳＴＡＴがリン酸化し、別のＳＴＡＴと二量体化することができる。
【０１４８】
本明細書に記載される化合物は、ＳＴＡＴ調節を通じて、細胞増殖及び生存を制御することができる。細胞活性は、「シグナル」によって制御される。シグナルは、受容体を通じて細胞壁に入る。シグナルは、ＳＴＡＴによって伝達される。ＳＴＡＴは、ＤＮＡへの経路を完成する。シグナルは、ＤＮＡ転写を活性化する（別名、遺伝子活性化と呼ばれる）。ＢＣＬ−Ｘｌ、ＭＣＬ１、サバイビン、及びｐ５３は、細胞の生存に関与する。ＭＹＣ、サイクリンＤ１／Ｄ２、及びｐ５３は、細胞増殖に関与する。ＳＴＡＴ３のリン酸化の下流で、シグナル伝達経路は、ＶＥＧＦ、Ｈ１Ｆ１及びｐ５３の制御の結果としての血管新生を引き起こし、免疫抑制因子、炎症誘発性サイトカイン、及び炎症誘発性ケモカインによって制御される免疫回避を引き起こす。
【０１４９】
本明細書に記載される化合物及び方法は、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化を直接又は間接的に調節できる。例えば、化合物及び方法は、（１）ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の下流での活性化を妨げ、また低減させるために、ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の活性化を引き起こすシグナル伝達経路に影響を及ぼすこと、（２）例えば、ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５のリン酸化を妨げることによって、ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の活性化を直接妨げる又は低減させること、並びに（３）複合体がＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５のシグナルの制御に関与する、任意の数のコファクター及び／又は高分子とのＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の複合体形成を混乱させることによって、ＳＴＡＴ３の活性化を抑制することができ、ＳＴＡＴ５の活性化も同様に抑制できる。
【０１５０】
ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化の抑制は、当技術分野において現在既知の任意のＳＴＡＴ標的方法を通じて、直接的又は間接的に達成できる。ほんの一例として、ＳＴＡＴ３活性は、（１）補充のためのＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の利用能を低減させること、（２）受容体へのＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の補充を阻止すること、（３）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５分子のリン酸化を阻止すること、（４）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の二量体の形成に干渉すること、（５）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の二量体の核内への転位置への干渉、（６）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５のＤＮＡへの結合への干渉、（７）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の転写活性化因子との相互作用への干渉、及び／又は（８）ＳＴＡＴ仲介転写活性化を妨げるその他の方法によって、低下し得る。参照、例えば、Ｎ．Ｇ．Ｎｉｋｉｔａｋｉｓら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｅｒ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、４巻、６３７〜６５１頁、（２００４年）。
【０１５１】
本明細書に提示される化合物によるＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５活性の直接的又は間接的な調節は、増殖、生存、転移、血管新生、免疫応答、及び腫瘍免疫回避に関与する遺伝子のＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５依存性の活性化を妨げる、低減させる、又は除去することができる。図５及び図６に概略的に示す通り、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化は、ＶＥＧＦ、ＭＭＰ９、ＭＭＰ２、サバイビン、ｃ−Ｍｙｃ、ＭＭＰ−１、ＭＥＫ−５、ｃ−ＦＯＳ、ＣＯＸ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＭＭＰ−１０、ＨＳＰ２７、ＪＭＪＤ１Ａ、ＰＧＥ−２を含むが、しかしこれに限定されない、多くの遺伝子の転写に効果を及ぼす。
【０１５２】
特定の遺伝子の転写に対するこれらの活性化ＳＴＡＴの効果は、同様に、生理学的な効果に関連している。例えば、本明細書に参照により組み込まれるＹｕ及びＪｏｖｅによって、９９〜１０１頁に報告されている通り、活性化ＳＴＡＴは、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＭＣＬ１、及びサバイビンを上方制御すること、並びにｐ５３を下方制御することによって、細胞生存を促進する。Ｙｕ，Ｈ．ら、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）。活性化ＳＴＡＴはまた、ＭＹＣ及びサイクリンＤ１／Ｄ２を上方制御し、ｐ５３を下方制御することによって、増殖を支持する。さらに、活性化ＳＴＡＴは、ＶＥＧＦ及びＨＩＦ１の上方制御、並びにｐ５３の下方制御を通じて、血管新生を支持する。さらに、活性化ＳＴＡＴはまた、免疫抑制因子を上方制御し、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを下方制御することによって、腫瘍免疫回避を助ける。
【０１５３】
ヒトの治療に有用である以外に、本発明の化合物及び配合物はまた、哺乳類、げっ歯類等を含む、ペット、珍しい動物、及び家畜の獣医治療にも有用である。さらに好ましい動物としては、ウマ、イヌ、及びネコが挙げられる。
【実施例】
【０１５４】
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下の方法は、本発明を実施するために使用できる。
【０１５５】
合成及び特性評価
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアルデヒドの合成
６−ブロモ−２−カルボキシピリジン溶液（３ｇ、１６．１ミリモル）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（４．９ｇ、１６．１ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。ジクロロメタンを、（体積約５０ｍＬまで）部分的に蒸発させ、反応混合物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル６０）にかけた。生成物をジクロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を合せ、蒸発させて白色粉末２．３ｇを得た（収率６７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）ｐｐｍ：９．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨＯ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ４），７．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−３，５），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ）
【０１５６】
一般的な手順：（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−置換−２，４−ジエンアミドの合成
無水エタノール中の（１）（２．１ｇ、９．９ミリモル）及びピペリジン（０．２ｍＬ）の溶液を調製した。アルデヒド（１０．６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後に得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。以下の例において説明される化合物を作製した。
【０１５７】
（例１）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１２】
収率６７％（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１３】
【０１５８】
（例２）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１４】
【化１５】
【０１５９】
（例３）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１６】
【化１７】
【０１６０】
（例４）
（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１８】
【化１９】
【０１６１】
（例５）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２０】
【化２１】
【０１６２】
（例６）
（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２２】
【化２３】
【０１６３】
（例７）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２４】
【化２５】
【０１６４】
（例８）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２６】
【化２７】
【０１６５】
（例９）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２８】
【化２９】
【０１６６】
例１及び例７の化合物の抗増殖性活性は、以下の通り、Ｃｏｌｏ３５７ＦＧ膵臓癌細胞系において示された。
【表２】
【０１６７】
例１、２、４、及び９におけるＳＴＡＴ抑制因子としての化合物の活性は、少なくとも１つの以下のアッセイによって示された。得られた関連活性のデータは、図１から４に示されている。上に記載されているが、まだ作製されていないその他の化合物は、同様にこれらのアッセイにおいて活性を有することが予測される。
【０１６８】
生物活性アッセイ
細胞生存率及び薬剤用量反応の測定のためのＭＴＴ法
様々な細胞型を９６ウェルプレート上に１ウェルにつき５０，０００セル／１００μｌの濃度で播種し、密集状態に到達するまでＤＭＥＭ培地で２４〜４８時間培養した。密集状態に、様々な濃度（０から１００μＭ）で、ＷＰ１２２０を含む新鮮な培地２５μｌをウェルに加え、３７℃で７２時間インキュベートした。複合体を除去し、新鮮な培地１００μを加え、細胞を一晩インキュベートした。培地を除去し、３７℃でさらに４時間、細胞をインキュベートする前に、（２０μｌの）ＭＴＴ溶液（ＰＢＳ中に５ｍｇ／ｍｌ）と一緒に、各ウェルへ新鮮な培地（１００μｌ）を加えた。５９０ｎｍでマイクロプレートリーダーを使用し、対照細胞と比較して、生成物を定量する前に、一晩、０．０１Ｎ ＨＣｌ中のドデシル硫酸ナトリウム（１００μｌ、１０％ｗ／ｖ）によって、反応生成物を可溶化した。実験を３通り（ｎ＝３）で実行した。
【０１６９】
生物活性アッセイ
タンパク質及びリン酸化タンパク質含有量を測定するためのウエスタンブロット法
リン酸化チロシンＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）、リン酸化チロシンＪａｋ２（Ｙ１００７／１００８）、全てのＳＴＡＴ３、全てのＪａｋ２、ＢｃＩ−ｘＬ、アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）、及びサバイビン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）抗体を使用して、以下の方法を使用しウエスタンブロット法を実施した。手短に述べると、（１）対象のタンパク質を分解から保護する緩衝液中でホモジナイズした細胞から、試料を調製し、（２）次に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１０〜１５μｇタンパク質／ウェル）を使用して、試料を分離し、次に検出のための膜へ移動し、（３）膜を、一般的なタンパク質（乳タンパク質）によってインキュベートして、任意の残りの部位へ結合させた。次に、一次抗体を、その抗体の特異なタンパク質へ結合させることができる溶液へ加え、（４）次に、一次抗体を認識する、二次抗体−酵素複合体を加えて、一次抗体が結合した位置を発見した。
【０１７０】
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び改変を行って、様々な使用及び状態に本発明を適応させることができる。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年７月８日に出願された米国特許仮出願第６０／０７９，００２号明細書に対する優先権を主張する。前記仮出願は、全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
連邦支援研究又は開発に関する陳述
なし
【０００３】
共同研究契約の当事者名
なし
【０００４】
配列表の参照
なし
【０００５】
ピリジン化合物及び組成物、並びに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用が、本明細書に提供される。ヒト又は動物の対象におけるＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化の抑制の方法もまた、癌などの疾患の治療のために提供される。
【背景技術】
【０００６】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、いくつかの癌及び炎症性疾患において活性化されることが知られている。ＳＴＡＴ３は、単一のチロシン残基のリン酸化を通じて活性化されると、二量体となり、核に移動し、サバイビン、ＶＥＧＦ、Ｂｃｌ−２、及びＢｃｌ−ｘＬを含むいくつかの増殖性並びに生存促進性の遺伝子の上方制御を推進する転写因子として機能する。これらの遺伝子産物は、２０種を超える腫瘍の増殖及び転移を促進することが知られており、また、乾癬、Ｔ細胞リンパ腫、及びアトピー性皮膚炎を含むいくつかの増殖性皮膚障害の促進に関連する。
【０００７】
ＳＴＡＴ３のリン酸化の抑制は、担腫瘍動物においてアポトーシス細胞死の誘発を、及びいくつかの疾患の前臨床同所モデルにおける腫瘍サイズの顕著な縮小を引き起こす。炎症性皮膚疾患の場合と同様に、ＳＴＡＴ３のリン酸化の抑制は、斑、鱗屑、及びその他の関連する病変の回復を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この経路の抑制剤の開発が現在望まれている一方で、（小分子、アンチセンス、ｉＲＮＡなどの）様々な抑制方法が試され、不満足な結果となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
癌を抑制する新規のピリジン化合物及び医薬組成物が、化合物を合成する方法及び化合物を投与することにより患者のＳＴＡＴ３仲介疾患及び症状を治療する方法を含む化合物を使用する方法と共に発見された。化合物はまた、ＳＴＡＴ５仲介疾患及び症状の治療においても有用であり得る。このクラスの化合物は、以下の構造式Ｉによって定義される。すなわち、
【化１】
又は、その薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和化合物であり、式中、
ｎは、１、２、又は３から選択される整数であり、
Ｒ０は、Ｒ１であるか、又はＲ０は、Ｒ１−Ｚ１−であり、式中、Ｚ１はアルキルであり、特に、ｍ３＝０、１、２、３、又は４である、−（ＣＨ２）ｍ３−などの低級アルキルであってよく、
Ｒ１は、
【化２】
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、又はＮＯ２であり、Ｙ１は、ＯＨ、特にＢｒ及びＣｌを含むハロゲン、又はＯ２Ｎであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨ、又はＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【化３】
であり、
式中、ｍ１は、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、高級アルキル、低級アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、環式アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又はシクロヘキシルであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり、
Ｚ３は、アルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキル、又はＣＨ２Ｎ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
【化４】
単糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース等）、多糖、単糖誘導体（例えば、アセチル化ガラクトースなどのアセチル化単糖、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース）置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換アルキルアリール
からなる群から選択される。
【００１０】
本明細書に記載される化合物は、有用なＳＴＡＴ３抑制活性を有し、ＳＴＡＴ３が、積極的な役割を果たす疾患若しくは症状の治療又は予防において使用し得る。したがって、広範な態様において、薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の１つ又は複数種の化合物を含む医薬組成物並びに化合物及び組成物を作製及び使用する方法が記載される。
【００１１】
ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の活性化を抑制する方法もまた、本明細書で提供される。化合物又は組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、前記患者のＳＴＡＴ３仲介又はＳＴＡＴ５仲介障害を治療する方法が、本明細書に記載される。さらに、本明細書に提示されるこれらの化合物は、ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の活性化を調節することによって改善する疾患又は症状の治療のための薬剤の製造に使用できる。
【００１２】
前述の概要及び本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面を参照して読むと、より良く理解されるであろう。しかし、本発明は、本明細書に示した正確な準備及び手段に限定されないことを理解されたい。
【００１３】
本発明及びその利点のより完全なる理解のために、添付の図面と併せて以下の説明についてここに述べる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ｃｏｌｏ３５７ＦＧ腫瘍細胞系における例１の化合物によるＳＴＡＴ３のリン酸化の抑制を示す実験からのデータの図である。
【図２】例２及び例４の化合物の投与後、Ｕ８７脳腫瘍の細胞生存がなくなることを示すデータの図である。
【図３】例２及び例４の化合物の投与後、ＳＣＯＶＥ３卵巣腫瘍の細胞増殖の抑制を表わすデータを示す図である。
【図４】Ｄ５４脳腫瘍細胞系におけるＳＴＡＴ３のＩＬ−２リン酸化を恒常的に抑制する例９の化合物からのデータの図である。
【図５】ＳＴＡＴの活性化及びＳＴＡＴ仲介遺伝子発現を引き起こすシグナル伝達経路の略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書に提示される化合物は、一般式Ｉ
【化５】
又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和化合物を有し、式中
ｎは、１、２、又は３から選択される整数であり、
Ｒ０は、Ｒ１であるか、又はＲ０は、Ｒ１−Ｚ１−であり、式中、Ｚ１は、アルキルであり、特に、ｍ３＝０、１、２、３、又は４である−（ＣＨ２）ｍ３−などの低級アルキルであってよく、
Ｒ１は、
【化６】
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、又はＮＯ２であり、Ｙ１は、ＯＨ、特にＢｒ及びＣｌを含むハロゲン、又はＯ２Ｎであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨ、又はＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【化７】
であり、
式中、ｍ１は、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、高級アルキル、低級アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、環式アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又はシクロヘキシルであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり、
Ｚ３は、アルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキル、又はＣＨ２Ｎ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
【化８】
単糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース等）、多糖、単糖誘導体（例えば、アセチル化ガラクトースなどのアセチル化単糖、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース）、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換アルキルアリールからなる群から選択される。
【００１６】
より具体的には、Ｒ５は、
【化９】
の構造を有するアルキルアリールであってよく、
式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、又は７から選択される整数であり、
Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、高級アルキル、低級アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、環式アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又はシクロヘキシルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、及びＮＯ２からなる群から選択される。
【００１７】
さらにより具体的には、Ｒ５は、
【化１０】
のいずれか１つであり得る。
【００１８】
さらに、式Ｉにおいて、Ｒ１は、特に、
【化１１】
であってよく、
式中、Ｘ１は、Ｂｒ又はＣｌなどのハロゲンであってよく、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、又はＮＯ２である。
【００１９】
本明細書に使用の以下の用語は、指示された意味を有する。
【００２０】
本明細書に使用の用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味し、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味し、用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを指定し、用語「メルカプト」は、−ＳＨを意味し、用語「シアノ」は、−ＣＮを意味し、用語「シリル」は、−ＳｉＨ３を意味し、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。
【００２１】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒのことであり、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリール、又は水素のいずれかである。
【００２２】
「チオアミド」は、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒのことであり、Ｒは、アルキル、アリール、アルキルアリール、又は水素のいずれかである。
【００２３】
「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’のことであり、Ｒ’は、アルキル、アリール、又はアルキルアリールのいずれかである。
【００２４】
「アミン」は、−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’’’のことであり、Ｒ’’及びＲ’’’の両方がともに水素ではないという条件で、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールのいずれかである。
【００２５】
「チオエーテル」は、−Ｓ−Ｒのことであり、Ｒは、アルキル、アリール、又はアルキルアリールのいずれかである。
【００２６】
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒのことであり、Ｒは、アリール、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ−アリール、ＣＨ２−ＣＮ、アルキルアリール、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキルアリール、又はＮＨ−アリールである。
【００２７】
「アルカン」は、非環式の、分岐又は非分岐炭化水素のことであり、多くの場合、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２を有する。
【００２８】
「アルキル」は、任意の炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから誘導される一価の基のことであり、したがって多くの場合、式−ＣｎＨ２ｎ＋１を有する。アルキル基は、直鎖状若しくは分岐鎖状の基のいずれか、及び／又は、追加的な非環式アルキル、シクロアルキル、若しくは環式アルキル基によって置換されてよい基を含む。アルキル基は、ヘテロ原子置換、又はヘテロ原子非置換であってよい、下記参照。好ましくは、アルキル基は１から１２個の炭素を有し、１から７個の炭素を有する場合は低級アルキル、及び／又は、８個以上の炭素原子を有する場合は高級アルキルと呼ぶこともある。さらに、アルキルは、同一の炭素原子（例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデン）又は異なる炭素原子（例えば、−Ｃ２Ｈ４−）のいずれかから、２個の水素原子を除去することによってアルカンから誘導される二価の基のことである「二価アルキル」のことであり、含む。
【００２９】
「シクロアルカン」は、側鎖を有する又は側鎖のない、単環式飽和炭化水素のことである。
【００３０】
「シクロアルキル」は、特に、環炭素原子から水素原子を除去することによってシクロアルカンから誘導される一価の基のことである。
【００３１】
環式アルキル及び／若しくはアルキル環式、又は、脂環式の化合物は、飽和又は不飽和であってよい炭素環構造を有する脂肪族の化合物のことであるが、ベンゼンゾイド又はその他の芳香族系でなく、その一価の基はアルカン鎖の任意の炭素から水素原子を除去することによって誘導される。
【００３２】
用語「ヘテロ原子置換」は、有機ラジカル（例えば、アルキル、アリール、アシル等）のクラスを変更するために使用される場合、そのラジカルの１個又は複数個の水素原子が、ヘテロ原子又はヘテロ原子を含む基によって置換されたことを意味する。ヘテロ原子及びヘテロ原子を含む基の例としては、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、アミノ、又は−ＳＨが挙げられる。具体的なヘテロ原子置換有機ラジカルを下に、より十分に定義する。
【００３３】
用語「ヘテロ原子非置換」は、有機ラジカル（例えば、アルキル、アリール、アシル等）のクラスを改変するために使用される場合、そのラジカルの水素原子が１個もヘテロ原子又はヘテロ原子を含む基によって置換されなかったことを意味する。炭素原子、又は炭素及び水素原子のみからなる基による水素原子の置換は、基をヘテロ原子置換とするには十分でない。例えば、−Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＨ基は、ヘテロ原子非置換アリール基の例であり、一方、−Ｃ６Ｈ４Ｆは、ヘテロ原子置換アリール基の例である。具体的なヘテロ原子非置換有機ラジカルを以下に、より十分に定義する。
【００３４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキル」は、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、３個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さないアルキルのことである。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＨ３、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３は、全てヘテロ原子非置換アルキル基の例である。
【００３５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキル」は、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択されるアルキルのことである。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。以下の基は全て、ヘテロ原子置換アルキル基の例である：トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３。
【００３６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎシクロアルキル」は、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、３個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さないシクロアルキルのことである。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルは全て、ヘテロ原子非置換シクロアルキル基の例である。
【００３７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎシクロアルキル」は、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択されるシクロアルキルのことである。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキルは、１から１０個の炭素原子を有する。
【００３８】
「アルケニル」基は、直鎖、分岐鎖、及び環式基を含む、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素基のことである。好ましくは、アルケニル基は、１から１２個の炭素を有する。より好ましくは、アルケニル基は、１から７個の炭素、より好ましくは１から４個の炭素の低級アルケニルである。アルケニル基は、置換又は非置換であってよい。置換の場合、置換基（単数又は複数）は、好ましくはヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、アミノ、又はＳＨである。
【００３９】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニル」は、直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有するラジカルのことであり、さらに、少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素二重結合を有するが、炭素−炭素三重結合を有さず、全部でｎ個の炭素原子、３個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有する。ヘテロ原子非置換アルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ２）２、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニル」は、付着点として単一の非芳香族炭素原子、少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素二重結合を有するが、炭素−炭素三重結合を有さないラジカルのことであり、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、及び−ＣＨ＝ＣＨＢｒは、ヘテロ原子置換アルケニル基の例である。
【００４１】
「アルキニル」基は、直鎖、分岐鎖、及び環式基を含む、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素基のことである。好ましくは、アルキニル基は、１から１２個の炭素を有する。より好ましくは、アルキニル基は、１から７個の炭素、より好ましくは１から４個の炭素の低級アルキニルである。アルキニル基は、置換又は非置換であってよい。置換の場合、置換基（単数又は複数）は、好ましくはヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、アミノ、又はＳＨである。
【００４２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニル」は、直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有するラジカルのことであり、さらに、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合、全部でｎ個の炭素原子、少なくとも１個の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＨ≡ＣＨ、−ＣＨ≡ＣＣＨ３、及び−Ｃ≡ＣＣ６Ｈ５は、ヘテロ原子非置換アルキニル基の例である。
【００４３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニル」は、付着点として単一の非芳香族炭素原子、及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するラジカルのことであり、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有する。−Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３基は、ヘテロ原子置換アルキニル基の例である。
【００４４】
「アリール」基は、π共役電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基のことであり、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基を含み、それらの全ては、場合によって置換されてよい。好ましくは、アリールは、置換又は非置換のフェニル若しくはピリジルである。好ましいアリール置換基（単数又は複数）は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、及びアミノ基である。
【００４５】
「アルキルアリール」基は、（上記の通りの）アリール基に共有結合で結合した（上記の通りの）アルキルのことである。好ましくは、アルキルは低級アルキルである。
【００４６】
「炭素環式アリール」基は、芳香環上の環原子が、全て炭素原子である基である。炭素原子は、場合によって、アリール基として上に記載した通りの好ましい基により置換される。
【００４７】
「複素環式アリール」基は、芳香環中の環原子として１から３個のヘテロ原子を有する基であり、残りの環原子は炭素原子である。適切なヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素を含み、並びに、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾイル等を含んで、全て場合によって置換される。
【００４８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリール」は、付着点として単一の炭素原子を有し、その炭素原子が、炭素原子のみを有する芳香環構造の部分であるラジカルのことであり、さらに全部でｎ個の炭素原子、５個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールは、６から１０個の炭素原子を有する。ヘテロ原子非置換アリール基の例としては、フェニル、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２＝ＣＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＣＨ３、ナフチル、キノリル、インドリル、及び、ビフェニルから誘導されるラジカルが挙げられる。用語「ヘテロ原子非置換アリール」としては、炭素環式アリール基、ビアリール基、及び、多環式融合炭化水素（ＰＡＨ）から誘導されるラジカルが挙げられる。
【００４９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリール」は、付着点として単一の芳香族炭素原子又は単一の芳香族ヘテロ原子のいずれかを有するラジカルのことであり、さらに全部でｎ個の炭素原子、少なくとも１個の水素原子、及び少なくとも１個のヘテロ原子を有し、さらに、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアリールは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換アリール」は、ヘテロアリール及び複素環式アリール基を含む。「ヘテロ原子置換アリール」はまた、化合物、すなわちピロル、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等から誘導される基を含む。ヘテロ原子置換アリール基のさらなる例としては、基、−Ｃ６Ｈ４Ｆ、−Ｃ６Ｈ４Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４Ｂｒ、−Ｃ６Ｈ４Ｉ、−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−Ｃ５Ｈ４ＯＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＯＣＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＮ、−Ｃ６Ｈ４Ｃ−ＣＳｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＨ、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ６Ｈ４ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮＨＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮ（ＣＨ３）２、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、及びイミダゾイルが、挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキル」は、付着点として単一の飽和炭素原子を有するラジカルのことであり、さらに、少なくとも６個の炭素原子が炭素のみを有する芳香環構造を形成する、全部でｎ個の炭素原子、７個以上の水素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ７〜Ｃ１０アラルキルは、７から１０個の炭素原子を有する。「アラルキル」は、アリール基によってヘテロ原子置換されたアルキルを含む。ヘテロ原子非置換アラルキルの例としては、フェニルメチル（ベンジル）及びフェニルエチルが挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキル」は、付着点として単一の飽和炭素原子を有するラジカルのことであり、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個のヘテロ原子を有し、その少なくとも１個の炭素原子が芳香環構造に組み込まれていて、さらに、その各ヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアラルキルは、２から１０個の炭素原子を有する。
【００５２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアシル」は、付着点としてカルボニル基の単一の炭素原子を有するラジカルのことであり、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、複数個の水素原子、全部で１個の酸素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アシルは、１から１０個の炭素原子を有する。基、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＯＣ６Ｈ５、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ３、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ２）２、及び−ＣＯＣ６Ｈ３（ＣＨ３）２は、ヘテロ原子非置換アシル基の例である。
【００５３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアシル」は、付着点として単一の炭素原子を有し、その炭素原子がカルボニル基の部分であるラジカルのことであり、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、及び複数個の水素原子、カルボニル基の酸素に加えて少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アシルは、１から１０個の炭素原子を有する。用語のヘテロ原子置換アシルとしては、カルバモイル、チオカルボキシレート、及びチオカルボン酸基が挙げられる。基、−ＣＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３は、ヘテロ原子置換アシル基の例である。
【００５４】
「アルコキシ」基は、「−Ｏ−アルキル」基のことであり、この「アルキル」は、上に定義されている。
【００５５】
「アリール」基は、π共役電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基のことであり、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基を含み、それらの全ては、場合によって置換されてよい。好ましくは、アリールは、置換又は非置換のフェニル若しくはピリジルである。好ましいアリール置換基（単数又は複数）は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、及びアミノ基である。
【００５６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルコキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルである。ヘテロ原子非置換アルコキシ基としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＯＣＨ（ＣＨ２）２が挙げられる。
【００５７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルコキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキルである。例えば、−ＯＣＨ２ＣＦ３は、ヘテロ原子置換アルコキシ基である。
【００５８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルオキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルである。
【００５９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルオキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルである。
【００６０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルオキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルである。
【００６１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルオキシ」は、−ＯＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルである。
【００６２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリールオキシ」は、−ＯＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアリールである。ヘテロ原子非置換アリールオキシ基の例は、−ＯＣ６Ｈ５である。
【００６３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリールオキシ」は、−ＯＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアリールである。
【００６４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルオキシ」は、−ＯＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルである。
【００６５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルオキシ」は、−ＯＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルである。
【００６６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアシルオキシ」は、−ＯＡｃ構造を有する基のことであり、Ａｃは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアシルである。ヘテロ原子非置換アシルオキシ基としては、アルキルカルボニルオキシ及びアリールカルボニルオキシ基が挙げられる。例えば、−ＯＣＯＣＨ３は、ヘテロ原子非置換アシルオキシ基の例である。
【００６７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアシルオキシ」は、−ＯＡｃ構造を有する基のことであり、Ａｃは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアシルである。ヘテロ原子置換アシルオキシ基としては、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルチオカルボニル基が挙げられる。
【００６８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の飽和炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、４個以上の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルである。ヘテロ原子非置換アルキルアミノ基としては、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−ピペリジニルが挙げられる。
【００６９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の飽和炭素原子を有し、炭素−炭素の二重又は三重結合を有さず、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキルである。
【００７０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素二重結合、全部でｎ個の炭素原子、４個以上の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルアミノは、２から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルである。ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルアミノ基の例としてはまた、ジアルケニルアミノ及びアルキル（アルケニル）アミノ基が挙げられる。
【００７１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子、及び少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素二重結合を有するが炭素−炭素三重結合を有さないラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルアミノは、２から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎ−アルケニルである。
【００７２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合、全部でｎ個の炭素原子、少なくとも１個の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルアミノは、２から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎ−アルキニルである。アルキニルアミノ基としては、ジアルキニルアミノ及びアルキル（アルキニル）アミノ基が挙げられる。
【００７３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の炭素原子を有し、さらに、少なくとも１個の非芳香族の炭素−炭素三重結合を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、及び少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルアミノは、２から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルである。
【００７４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリールアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた少なくとも１個の芳香環構造を有し、その芳香環構造は炭素原子のみを含み、さらに全部でｎ個の炭素原子、６個以上の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノは、６から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリールアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアリールである。ヘテロ原子非置換アリールアミノ基としては、ジアリールアミノ及びアルキル（アリール）アミノ基が挙げられる。
【００７５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリールアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに全部でｎ個の炭素原子、少なくとも１個の水素原子、少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その少なくとも１個の炭素原子が、１個又は複数個の芳香環構造中に組み込まれていて、さらに、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノは、６から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリールアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアリールである。ヘテロ原子置換アリールアミノ基は、ヘテロアリールアミノ基を含む。
【００７６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた１又は２個の飽和炭素原子を有し、さらに、少なくとも６個の炭素原子が炭素原子のみを有する芳香環構造を形成する、全部でｎ個の炭素原子、８個以上の水素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ７〜Ｃ１０アラルキルアミノは、７から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルである。アラルキルアミノ基は、ジアラルキルアミノ基を含む。
【００７７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルアミノ」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、窒素原子に付いた少なくとも１又は２個の飽和炭素原子を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点の窒素原子に加えて有し、その少なくとも１個の炭素原子が芳香環中に組み込まれていて、さらに、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ７〜Ｃ１０アラルキルアミノは、７から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルアミノ」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルである。用語「ヘテロ原子置換アラルキルアミノ」は、用語「ヘテロアラルキルアミノ」を含む。
【００７８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアミド」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、炭素原子を介して窒素原子に付いたカルボニル基を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、１個又は複数個の水素原子、全部で１個の酸素原子、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アミドは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアミド」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアシルである。用語アミドは、Ｎ−アルキル−アミド、Ｎ−アリール−アミド、Ｎ−アラルキル−アミド、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びウレイド基を含む。−ＮＨＣＯＣＨ３基は、ヘテロ原子非置換アミド基の例である。
【００７９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアミド」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、炭素原子を介して窒素原子に付いたカルボニル基を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の芳香族又は非芳香族の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、カルボニル基の酸素に加えて少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アミドは、１から１０個の炭素原子を有する。用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアミド」は、−ＮＨＲ構造を有する基を含み、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアシルである。−ＮＨＣＯ２ＣＨ３基は、ヘテロ原子置換アミド基の例である。
【００８０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎスルホンアミド」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、硫黄原子を介して窒素原子に付いたスルホニル基を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の炭素原子、１個又は複数個の水素原子は、全部で１個の酸素原子を有し、全部で１個の窒素原子を有し、追加的なヘテロ原子を有さない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アミドは、１から１０個の炭素原子を有する。用語アミドは、Ｎ−アルキル−スルホンアミド、Ｎ−アリール−スルホンアミド、Ｎ−アラルキル−スルホンアミド、スルホニルアミノ、アルキルスルホンアミノ、及びアリールスルホンアミノ基を含む。−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３基は、ヘテロ原子非置換スルホンアミド基の例である。
【００８１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎスルホンアミド」は、付着点として単一の窒素原子を有するラジカルのことであり、さらに、硫黄原子を介して窒素原子に付いたスルホニル基を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式の構造を有し、さらに全部でｎ個の芳香族又は非芳香族の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、スルホニル基の硫黄及び酸素原子に加えて少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０スルホンアミドは、１から１０個の炭素原子を有する。−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＣＨ３基は、ヘテロ原子置換スルホンアミド基の例である。
【００８２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルである。−ＳＣＨ３基は、ヘテロ原子非置換アルキルチオ基の例である。
【００８３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキルである。
【００８４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルケニルである。
【００８５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルケニルである。
【００８６】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアルキニルである。
【００８７】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルチオ」は、−ＳＲ構造を有する基のことであり、Ｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアルキニルである。
【００８８】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアリールチオ」は、−ＳＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアリールである。−ＳＣ６Ｈ５基は、ヘテロ原子非置換アリールチオ基の例である。
【００８９】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアリールチオ」は、−ＳＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアリールである。
【００９０】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルチオ」は、−ＳＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアラルキルである。−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５基は、ヘテロ原子非置換アラルキル基の例である。
【００９１】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルチオ」は、−ＳＡｒ構造を有する基のことであり、Ａｒは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアラルキルである。
【００９２】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアシルチオ」は、−ＳＡｃ構造を有する基のことであり、Ａｃは、上に定義されている通りのヘテロ原子非置換Ｃｎアシルである。−ＳＣＯＣＨ３基は、ヘテロ原子非置換アシルチオ基の例である。
【００９３】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアシルチオ」は、−ＳＡｃ構造を有する基のことであり、Ａｃは、上に定義されている通りのヘテロ原子置換Ｃｎアシルである。
【００９４】
用語「ヘテロ原子非置換Ｃｎアルキルシリル」は、付着点として単一のシリコン原子を有するラジカルのことであり、さらに、シリコン原子に付いた１、２、又は３個の飽和炭素原子を有し、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式構造を有し、全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、５個以上の水素原子、全部で１個のシリコン原子を含み、追加的なヘテロ原子を含まない。例えば、ヘテロ原子非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシリルは、１から１０個の炭素原子を有する。アルキルシリル基は、ジアルキルアミノ基を含む。−Ｓｉ（ＣＨ３）３基、及び−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３基は、ヘテロ原子非置換アルキルシリル基の例である。
【００９５】
用語「ヘテロ原子置換Ｃｎアルキルシリル」は、付着点として単一のシリコン原子を有するラジカルのことであり、さらに、シリコン原子に付いた少なくとも１、２、又は３個の飽和炭素原子を有し、炭素−炭素の二重又は三重結合を有さず、さらに直鎖状又は分岐状、環式又は非環式構造を有し、さらに全てが非芳香族である全部でｎ個の炭素原子、０、１、又は複数個の水素原子、少なくとも１個の追加的なヘテロ原子を、すなわち、付着点のシリコン原子に加えて有し、その各追加的なヘテロ原子は独立して、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、及びＳからなる群から選択される。例えば、ヘテロ原子置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシリルは、１から１０個の炭素原子を有する。
【００９６】
本明細書に使用の用語「薬学的に許容される塩」は、生体に対して実質的に非毒性である本発明の化合物の塩のことである。典型的な薬学的に許容される塩は、本発明の化合物に存在する置換基に応じて、無機若しくは有機酸、又は有機塩基との、本発明の化合物の反応によって調製される塩を含む。
【００９７】
薬学的に許容される塩を調製するために使用してよい無機酸の例としては、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩を調製するために使用してよい有機酸の例としては、脂肪族のモノカルボン酸及びシュウ酸などのジカルボン酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニル−ヘテロ原子置換アルカン酸、脂肪族及び芳香族の硫酸等が挙げられる。したがって、無機又は有機酸から調製される薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられる。その他の適切な塩は、当業者にとって既知である。
【００９８】
適切な薬学的に許容される塩はまた、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等などの有機塩基と、本発明の薬剤との反応によって形成することもできる。その他の適切な塩は、当業者にとって既知である。
【００９９】
薬学的に許容される塩は、本発明のいくつかの化合物に見出されるカルボキシレート若しくはスルホネート基と、ナトリウム、カリウム、アンモニウム若しくはカルシウムなどの無機カチオン、又はイソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム及びイミダゾリウムなどの有機カチオンとの間に形成される塩を含む。
【０１００】
本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオン又はカチオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り、及び、アニオン又はカチオンが望ましくない質又は効果に寄与しない限り、重要ではないことを認識されたい。さらに、追加的な薬学的に許容される塩は、当業者にとって既知であり、本発明の範囲内で使用されてよい。薬学的に許容される塩の追加的な例、並びにそれらの調製の方法及び使用は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ−Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（２００２年）に提示されている。
【０１０１】
本明細書に使用の用語「患者」は、本明細書に記載されている特定の症状が起こり得る生体を含むことが意図される。例としては、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、及びそれらの遺伝子導入種が挙げられる。好ましい実施形態において、患者は霊長類である。さらにより好ましい実施形態において、霊長類はヒトである。対象のその他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害のための動物モデル、例えばアルツハイマー型の神経病理を有する遺伝子導入マウスであり得る。患者は、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの神経変性疾患を患うヒトであり得る。
【０１０２】
本明細書に使用の用語「ＩＣ５０」は、得られる最大反応の５０％である抑制量のことである。
【０１０３】
本明細書に使用の用語「水溶性」は、化合物が少なくとも０．０１０モル／リットルの程度まで水中に溶解するか、又は先行文献によって可溶性であると分類されていることを意味する。
【０１０４】
本明細書に使用する「主に１個のエナンチオマー」とは、化合物が、１個のエナンチオマーの少なくとも８５％、又はより好ましくは１個のエナンチオマーの少なくとも９０％、又はさらにより好ましくは１個のエナンチオマーの少なくとも９５％、又は最も好ましくは１個のエナンチオマーの９９％を含むことを意味する。同様に、句「その他の光学異性体を実質的に含まない」は、組成物が、別のエナンチオマー又はジアステレオマーを多くて５％、より好ましくは別のエナンチオマー又はジアステレオマーを２％、及び最も好ましくは別のエナンチオマー又はジアステレオマーを１％含むことを意味する。
【０１０５】
本明細書に使用の「ａ」又は［ａｎ］は、１つ又は複数を意味し得る。特許請求項（単数又は複数）に使用の用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」又は「ｈａｖｉｎｇ（有する）」に関連して使用される場合、用語「ａ」又は［ａｎ］は、１つ又は複数を意味する。本明細書に使用の「別の」は、少なくとも第２又は第３以降を意味し得る。
【０１０６】
本明細書に使用されているその他の略語は、以下の通りである、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ｉＮＯＳ（誘導性一酸化窒素シンターゼ）、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）、ＮＧＦ（神経増殖因子）、ＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン）、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ＧＰＤＨ（グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング増殖因子−β）、ＩＦＮ−γ（インターフェロン−γ）、ＬＰＳ（細菌性内毒素リポ多糖）、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）、ＩＬ−１β（インターロイキン−１β）、ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、ＨＯ−１（誘導性ヘムオキシゲナーゼ）。
【０１０７】
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療症状又は障害を治療するための２種以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセルにおいて、又は各有効成分のための複数の、別々のカプセルにおいてなどの、実質的に同時的な方法での、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、かかる投与はまた、経時的な方法での、各種類の治療薬の使用を包含する。いずれの場合においても、治療計画は、本明細書に記載される症状又は障害の治療において、薬剤の組合せの有益な効果を提供する。
【０１０８】
用語「治療上有効な」は、疾患又は障害の治療に使用される有効成分の量を認定することを意図する。この量は、前記疾患又は障害を軽減又は除去するという目的を達成する。
【０１０９】
用語「治療上許容される」は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なく、患者の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比率で釣り合っており、意図された使用に有効である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオンフォーム等）のことである。
【０１１０】
本明細書に使用の、患者の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。用語「患者」は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１１１】
用語「プロドラッグ」は、生体内でより活性になる化合物のことである。本明細書に与えられる特定の化合物はまた、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｔｅｓｔａ、Ｂｅｒｎａｒｄ、及びＭａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、２００３年）に記載されている通りのプロドラッグとして存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、化合物を提供する生理的条件下で容易に化学的な変化を受ける化合物の、構造的に改変された形態である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において、化学的又は生化学的方法によって化合物へ変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学的な試薬とともにリザーバ型経皮パッチに入れる場合、化合物へ徐々に変換し得る。プロドラッグは、いくつかの状況において化合物又は親薬剤より投与するのが容易なので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって体内に吸収されて利用可能であり得るが、一方、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤よりも、医薬組成物における向上した溶解性を有する可能性がある。
【０１１２】
さらに、プロドラッグの加水切断又は酸化的活性化に依るプロドラッグ誘導体など、広範なプロドラッグ誘導体が、当技術分野において既知である。限定するものではないが、プロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に活性実体であるカルボン酸へ代謝的に加水分解する化合物であり得る。さらなる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
【０１１３】
本主題の発明の化合物は、そのままの化学物質として投与されることも可能であり得る一方で、医薬配合物として提示することもまた可能である。したがって、本主題の発明は、１種以上の薬学的に許容される担体、及び場合によって１つ又は複数種のその他の治療成分と一緒に、化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、若しくは溶媒和化合物を含む医薬配合物を提供する。担体（単数又は複数）は、配合物のその他の成分と両立し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味において、「許容され」なければならない。適切な配合は、選択される投与の経路に依る。任意のよく知られた技術、担体、及び賦形剤が、適切に、及び当技術分野、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されている通りに、使用されてよい。本発明の医薬組成物は、それ自体知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮の方法によって、製造してよい。
【０１１４】
最も適切な経路は、例えば、レシピエントの症状及び障害に依り得るが、配合物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、並びに局所的（皮膚、頬側、舌下、及び眼球内を含む）投与に適切な配合物を含む。配合物が、単位剤形で提示されるのは好都合であり得るし、薬学分野でよく知られている任意の方法によって調製されてよい。全ての方法は、本主題の発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、若しくは溶媒和化合物（「有効成分」）を、１つ又は複数種の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、配合物は、均一及び密接に、有効成分を液体担体、又は微細に分かれた固体担体、又はその両方と会合させるステップ、次に、必要であれば、望ましい配合物に生成物を成形するステップによって調製する。
【０１１５】
経口投与に適切な配合物は、それぞれが有効成分の予定された量を含むカプセル、カシェ剤、若しくは錠剤などの別々の単位として、粉末若しくは顆粒として、水性液体若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として、提示されてよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、又は糊状剤として提示されてよい。
【０１１６】
経口で使用できる医薬製剤としては、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤から作製される軟質の密封カプセルばかりでなく、錠剤、ゼラチンから作製される押し込み式カプセルが挙げられる。錠剤は、場合によって１つ又は複数種の補助成分とともに、圧縮又は型成形により作製されてよい。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑性、界面活性、若しくは分散性の薬剤と混合して、粉末又は顆粒などの自由流動形の有効成分を、適切な機械で圧縮することによって調製してよい。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で型成形することによって作製してよい。錠剤は、場合によってコーティング又は割り線入りであってよく、有効成分の持続又は制御放出を提供するために配合されてよい。経口投与のための全ての配合物は、かかる投与に適切な投薬量であるべきである。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの注入剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに場合によって安定剤と混合して、有効成分を有することができる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、若しくは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁してよい。さらに、安定剤を加えてもよい。糖衣錠の中心部に、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮砂糖溶液が使用されてよく、場合によって、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含んでよい。染料又は顔料を、識別のため、すなわち活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１１７】
化合物は、注入、例えばボーラス注入又は持続点滴による、非経口投与のために配合されてよい。注入のための配合物は、追加的な保存剤とともに、単位剤形、例えばアンプル又は複数回用量容器で提供されてよい。組成物は、油性又は水性媒体において、懸濁液、溶液、又は乳剤などの形態をとってよく、懸濁、安定、及び／又は分散剤などの配合剤を含んでよい。配合物は、単位用量又は複数回用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提示されてよく、使用直前に無菌の液体担体、例えば生理食塩水又は無菌の発熱性物質の含まれていない水の付加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてよい。即時注入溶液及び懸濁液は、前記の種類の無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製されてよい。
【０１１８】
非経口投与のための配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、意図されるレシピエントの血液と配合物を等張にする溶質を含み得る、活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注入溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。適切な脂溶性溶媒又は媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポゾームが挙げられる。水性注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含んでよい。場合によって、懸濁液はまた、適切な安定剤、又は化合物の溶解性を増して、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。
【０１１９】
好ましい単位投与配合物は、有効成分の、本明細書の下に述べられる通りの有効な一回用量、又はその適切な画分を含む配合物である。
【０１２０】
特に上に述べられた成分に加えて、配合物は、当該の配合物の種類を考慮して、当技術分野における従来のその他の成分を含んでよいこと、例えば経口投与に適切な配合物は、香味料を含んでよいことが理解されるべきである。
【０１２１】
本明細書に与えられる化合物は、様々な様式、例えば経口で、局所的に、又は注入によって投与できる。患者に投与される化合物の的確な量は、主治医の責任である。任意の特定の患者にとっての具体的なの用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄率、合剤、治療される的確な障害、及び治療される兆候若しくは症状の重症度を含む様々な要因に依る。また、投与の経路は、症状及びその重症度によって、様々であり得る。
【０１２２】
要するに、本発明の化合物は、経口で、局所的に、又は注入によって、１日につき０．１から５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されてよい。錠剤又は別々の単位で提供される体裁のその他の形態が、かかる用量で、又は複数の同一用量、例えば、５ｍｇから５００ｍｇを含む単位で、有効である本発明の化合物の量を含むことは好都合であり得る。
【０１２３】
担体物質と組み合わせて、単一の剤形を生成し得る有効成分の量は、治療される患者及び投与の特定の様式に応じて様々であり得る。
【０１２４】
場合によっては、別の治療薬と併用して、少なくとも１種の本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ）を投与することは、適切であり得る。ほんの一例として、本明細書中の化合物の１つを投与される際、患者が経験する副作用の１つが血圧上昇である場合、そのときは最初期の治療薬と併用して降圧剤を投与することが適切であり得る。又は、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、アジュバントそれ自体は、最小限の治療効果のみを有し得るが、別の治療薬と併用して、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。又は、ほんの一例として、患者が経験する効果が、治療効果もまた有する別の治療薬（治療計画もまた含む）とともに、本明細書に記載される化合物の１つを投与することによって、向上し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を含む癌治療において、向上した治療効果は、癌のための別の治療薬を患者に与えることによってもまた、起こり得る。いずれにせよ、治療される疾患、障害、又は症状に関らず、患者が経験する全体的な効果は、２種の治療薬の単なる相加であり得るか、又は、患者は相乗効果を経験し得る。
【０１２５】
いずれにせよ、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１種は、本明細書に与えられる化合物である）は、任意の順番で、またさらには同時に投与されてよい。同時に投与される場合、複数の治療薬は、単一の統合形態で又は複数形態で（ほんの一例として、単一の丸剤又は２個の別々の丸剤のいずれかとして）提供されてよい。治療薬の１つは、複数回用量で与えられてよく、又は治療薬の両方とも、複数回用量として与えられてよい。同時でない場合は、複数回用量間のタイミングは、数分から４週間の範囲の任意の期間であってよい。
【０１２６】
したがって、かかる治療を必要とするヒト又は動物対象における（ＳＴＡＴ５仲介障害又は症状ばかりでなく）ＳＴＡＴ３仲介障害又は症状を治療する方法は、当技術分野において既知の前記障害の治療のための少なくとも１種の追加的な薬剤を併用して、対象における前記障害を軽減又は予防するのに有効な、本明細書に提示される化合物の量を、対象に投与することを含む。関連する態様において、治療組成物は、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５仲介障害の治療のための１つ又は複数種の追加的な薬剤と併用して、少なくとも１種のこれらの化合物を含む。
【０１２７】
本明細書に記載される化合物は、ＳＴＡＴ３経路の抑制又は調節が必要とされる広範な障害又は症状の治療に有用であり得る。化合物は、増殖性の疾患の症状を緩和し、治療することができる。これらの化合物のための使用は、ＳＴＡＴ３活性、ＳＴＡＴ３のリン酸化、及び、活性化ＳＴＡＴ３による転写活性化によって制御されるタンパク質の発現を、減少させるための薬剤としての化合物を含む。この線にそって、化合物は、ＶＥＧＦ、ＭＭＰ９、ＭＭＰ２、サバイビン、ｃ−Ｍｙｃ、ＭＭＰ−１、ＭＥＫ−５、ｃ−ＦＯＳ、１、ＣＯＸ−２、Ｂｃｌ−ｘＩ、ＭＭＰ−１０、ＨＳＰ−２７、及びＪＭＪＤ１Ａを減少させるための薬剤として特に使用できる。
【０１２８】
本明細書に記載される化合物及び方法によって、予防又は治療できる障害又は症状は、皮膚Ｔ細胞白血病、頭頸部腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、高度の神経膠腫、脳転移、黒色腫、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、白血病、骨髄異形成症候群（前白血病症状）、及び多発性骨髄腫などの癌の予防又は治療を含む。一般に、任意の癌の転移を、本明細書に記載される化合物及び方法で予防又は治療できる。化合物はまた、毛細血管拡張症、静脈性血管腫、血管芽細胞腫を含む、増殖性の血管新生症状を予防又は治療するために使用できる。
【０１２９】
これらの化合物及び方法はまた、局所的な皮膚炎、乾癬、及び酒さを含む、皮膚の増殖性の疾患又は障害を予防又は治療するために使用できる。
【０１３０】
さらに、本明細書に記載される化合物及び方法は、中枢神経系（「ＣＮＳ」）炎症及び症状、例えば多発性硬化症及び進行性多巣性白質脳症などのＣＮＳの疾患並びに症状を予防又は治療するために使用できる。
【０１３１】
さらに、本明細書に記載される化合物及び方法は、変形性関節症、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、並びに、ループス及び混合性自己免疫疾患などの自己免疫疾患などの炎症性疾患及び症状を予防し、治療するために使用できる。
【０１３２】
毛細血管拡張症、静脈性血管腫、血管芽細胞腫、真性赤血球増加症などの疾患及び症状はまた、本明細書に記載される化合物及び方法によって予防又は治療され得ることは、有利であり得る。
【０１３３】
これらの化合物及び方法は、幹細胞の幹細胞性を維持すること、例えば幹細胞の分化を妨げることによって、幹細胞の生存及び分化に影響を与えることができる。
【０１３４】
本明細書に教示される化合物はまた、特に、免疫応答の増大が、周辺のマクロファージ及び腫瘍浸潤ミクログリア上で副刺激分子の発現を引き起こす場合、免疫応答の増大のために使用されてもよい。これらの化合物はまた、免疫応答がエフェクターＴ細胞の増殖、及び／又は、Ｔ細胞及び単球の活性化を決定的に制御するいくつかの重要な細胞内シグナル分子の上方制御を引き起こす場合、有用である。化合物は、免疫応答がＴ細胞及び単球の活性化、特に単球におけるＳｙｋ（Ｔｙｒ（３５２））及びＴ細胞におけるＺＡＰ−７０（Ｔｙｒ（３１９））のリン酸化を決定的に制御するいくつかの重要な細胞内シグナル分子の上方制御を引き起こす場合、有用である。
【０１３５】
直下に示された表１は、本明細書に記載される化合物を使用して治療され得る特定の疾患及び症状を記載している。
【表１】
【０１３６】
ＳＴＡＴ（「シグナル伝達性転写因子」）タンパク質ファミリーは、細胞がサイトカイン及び増殖因子と遭遇する場合、特に活性化されて、遺伝子転写を制御する転写因子を含む。哺乳類において、７種の既知のＳＴＡＴタンパク質ファミリーのメンバー、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ、及びＳＴＡＴ６がある。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）。これらの７種のタンパク質は、大きさが７５０から８５０アミノ酸の範囲である。本明細書中でまとめて「ＳＴＡＴ５」と呼ばれるＳＴＡＴ５ａ及びＳＴＡＴ５ｂタンパク質は、密接に関連しているが、異なる遺伝子によってコードされている。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）。
【０１３７】
ＳＴＡＴタンパク質は、細胞質においてシグナルトランスデューサー、及び核において転写活性化因子として作用する。Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ Ｔ．、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ Ｓ．、Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎ Ｊ．、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｃ．Ｗ．、「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」、Ｇｅｎｅ、２８５号、１〜２４頁、（２００２年）。例えば、ＳＴＡＴタンパク質は、サイトカイン受容体、増殖因子受容体、並びにＳｒｃ及びＡｂｌなどの非受容体型細胞質チロシンキナーゼからのシグナルを、細胞の核へ伝達し、その核内で、ＳＴＡＴタンパク質はＤＮＡを結合し、１分類の遺伝子イディオタイプの転写を制御する。結果として、ＳＴＡＴタンパク質は、免疫応答、炎症、増殖、分化、生存、転移、アポトーシス、及び免疫寛容（例えば、腫瘍の免疫回避）などの生理的機能を制御する。Ｘｉｅ，Ｔ．ら、「Ｓｔａｔ３ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３号、３５５０〜３５６０頁、（２００４年）、Ｌｅｖｙ，Ｄ．Ｅ．、Ｉｎｇｈｉｒａｍｉ，Ｇ．、「ＳＴＡＴ３：Ａ Ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、ＰＮＡＳ、１０３号、１０１５１〜５２頁、（２００６年）。
【０１３８】
ＳＴＡＴは、隣接するＤＮＡ結合部位上のＳＴＡＴ二量体間の相互作用を強化するＮ末端ドメイン、タンパク質−タンパク質の相互作用に関るコイルドコイルＳＴＡＴドメイン、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質に似た免疫グロブリン様フォールドを有するＤＮＡ結合ドメイン、ＤＮＡ結合及びＳＨ２ドメインを連結するＥＦハンド様リンカードメイン、受容体認識及びＤＮＡ結合を制御するためのリン酸化依存性スイッチとして作用するＳＨ２ドメイン、並びにＣ末端トランス活性化ドメインを含む、構造的及び機能的保存ドメインを共有する。Ｃｈｅｎ Ｘ．、Ｖｉｎｋｅｍｅｉｅｒ Ｕ．、Ｚｈａｏ Ｙ．、Ｊｅｒｕｚａｌｍｉ Ｄ．、Ｄａｒｎｅｌｌ Ｊ．Ｅ．、Ｋｕｒｉｙａｎ Ｊ．、「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＳＴＡＴ−１ Ｄｉｍｅｒ Ｂｏｕｎｄ ｔｏ ＤＮＡ」、Ｃｅｌｌ、９３号、８２７〜８３９頁、（１９９８年）。ＤＮＡを結合するために、ＳＴＡＴタンパク質は二量体化されなければならない。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）、Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｊ．Ｊｒ．、「Ｖａｌｉｄａｔｉｎｇ Ｓｔａｔ３ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１号、５９５〜９６頁、（２００５年）。二量体形成は、１個のＳＴＡＴ分子のＳＲＣホモロジー２（ＳＨ２）ドメインと第２のＳＴＡＴ分子のリン酸化チロシン残基との間の相反性の相互作用を伴う。
【０１３９】
ＳＴＡＴタンパク質は、固形腫瘍及び血液の悪性腫瘍を含む癌細胞、皮膚の増殖性疾患、並びに炎症性疾患において、過剰活性であり、及び／又は持続的に活性化することがわかった。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）。例えば、ＳＴＡＴシグナルは、様々な癌に関った。Ｓｏｎｇ，Ｊ．Ｉ．及びＧｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．、「ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９号、２４８９〜２４９５頁、２０００年、Ｎｉｋｉｔａｋｉｓ，Ｎ．Ｇ．ら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、４号、６３９〜６５１頁。核内の活性化ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の存在の増加は、遺伝子転写の調節異常に関連する。Ｙｕ，Ｈ．，Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁。さらに、活性化ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の存在の増加は、細胞増殖、生存、血管新生、及び腫瘍誘発免疫寛容に貢献する遺伝子の転写の増加に関連する。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁。例えば、ＳＴＡＴ５は、特定の白血病、乳癌、及び頭頸部癌において活性化される。Ｙｕ，Ｈ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁。同様に、ＳＴＡＴ３の活性化は、特定の癌腫瘍増殖に貢献する、増殖因子依存性を抑止することが知られている。Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．、Ｎｉｗａ，Ｈ．、Ｓｔｅｉｎｍａｎ，Ｒ．Ａ．、Ｄｒｅｎｎｉｎｇ，Ｓ．Ｄ．、Ｇｏｏｄｉｎｇ，Ｗ．Ｅ．、 Ｗｅｎｔｚｅｌ，Ａ．Ｌ．、Ｘｉ，Ｓ．、及びＧｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．、「ＳＴＡＴ３ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｂｒｏｇａｔｅｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ Ｔｏ Ｈｅａｄ Ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ Ｖｉｖｏ」、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ、１３号、３５５〜３６２頁、２００２年。ＳＴＡＴ３の活性化はまた、ヒト非小細胞癌細胞における生存を制御することが報告されている。Ｓｏｎｇ，Ｌ．、Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｊ．、Ｋａｒｒａｓ，Ｊ．Ｇ．、Ｊｏｖｅ，Ｒ．、及びＨａｕｒａ，Ｅ．Ｂ．、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｔａｔ３ Ｂｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅｓ Ａｎｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２２号、４１５０〜４１６５頁、２００３年。したがって、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５は、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５仲介疾患を治療するのに有用な標的である。
【０１４０】
ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５のシグナル伝達経路は両方とも、細胞表面受容体へのサイトカイン又は増殖因子の結合を伴い、ＪＡＫファミリーなどの細胞質チロシンキナーゼの活性化を引き起こし、続いて、ＳＴＡＴ単量体のリン酸化を引き起こす。Ｇａｄｉｎａ，Ｍ．、Ｈｉｌｔｏｎ，Ｄ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｊ．Ａ．、Ｍｏｒｉｎｏｂｕ，Ａ．、Ｌｉｇｈｖａｎｉ，Ａ．、Ｚｈｏｕ，Ｙ．Ｊ．、Ｖｉｓｃｏｎｔｉ，Ｒ．、Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ Ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔｅｎ Ｙｅａｒｓ Ａｆｔｅｒ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００１年、１３号、３６３頁。ＳＴＡＴタンパク質は、二量体化して核へ転位置することを引き起こすリン酸化によって、活性化され、その核内で、ＳＴＡＴタンパク質は、標的遺伝子内の特定のプロモーター配列に結合する。Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｃ．Ｍ．、「Ｔｈｅ ＪＡＫ−ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇａｍｍａ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＳＴＫＥ、２００４年、２６０号、表列８。
【０１４１】
図５に概略的に示す通り、増殖因子受容体、サイトカイン受容体、及び非受容体型チロシンキナーゼは、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５上で収束するシグナル伝達経路を有する。ＳＴＡＴ３について、これらの受容体及びキナーゼとしては、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＥＧＦ、ＯＳＭ、Ｇ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＬＩＦ、及びＧＨが挙げられる。ＳＴＡＴ５について、受容体及びキナーゼとしては、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、及びＰＲＬが挙げられる。
【０１４２】
より具体的には、ＳＴＡＴ３の活性化は、ｃ−Ｓｒｃ又はＪＡＫ２を通じて、ＥＧＦＲ、ＥＰＯ−Ｒ、及びＩＬ−６Ｒによって仲介されることが知られている。参照、例えばＬａｉ，Ｓ．Ｙ．、Ｃｈｉｌｄｓ，Ｅ．Ｅ．、Ｘｉ，Ｓ．、Ｃｏｐｐｅｌｌｉ，Ｆ．Ｍ．、Ｇｏｏｄｉｎｇ，Ｗ．Ｅ．、Ｗｅｌｌｓ，Ａ．、Ｆｅｒｒｉｓ，Ｒ．Ｌ．、及びＧｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．、「Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＪＡＫ−ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２４号、４４４２〜４４４９頁、２００５年、Ｓｉａｖａｓｈ，Ｈ．、Ｎｉｋｉｔａｋｉｓ，Ｎ．Ｇ．、及びＳａｕｋ，Ｊ．Ｊ．、「Ａｂｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−６−Ｍｅｄｉａｔｅｄ ＪＡＫ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｏｎｅ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ １５ｄ−ＰＧＪ（２） ｉｎ Ｏｒａｌ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ」、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、９１号、１０７４〜１０８０頁、２００４年、並びにＱｕａｄｒｏｓ，Ｍ．Ｒ．、Ｐｅｒｕｚｚｉ，Ｆ．、Ｋａｒｉ，Ｃ．、及びＲｏｄｅｃｋ，Ｕ．、「Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６４号、３９３４〜３９３９頁、２００４年。ＭＡＰＫの活性化は、ＳＴＡＴ３のリン酸化の減少を引き起こすことができる。固形腫瘍において、ＰＤＧＦＲ及びｃ−Ｍｅｔはまた、ｃ−Ｓｒｃを通じて、ＳＴＡＴ３を活性化することができる。ＩＧＦＲ１及びＥＧＦＲは、ＪＡＫ非依存性様式で、ＳＴＡＴ３を活性化することができる。ＳＴＡＴ３の活性化は、Ｂｃｌ−ＸＬ、サイクリンＤ１、及びＶＥＧＦを含む、いくつかの下流の標的遺伝子の活性化を引き起こすことができる。
【０１４３】
細胞表面サイトカイン受容体へのリガンド結合は、ＪＡＫの活性化の引き金となる。キナーゼ活性の上昇と、ＪＡＫは、受容体上のチロシン残基をリン酸化し、リン酸化チロシン結合ＳＨ２ドメインを含むタンパク質との相互作用のための部位を創り出す。これらのリン酸化チロシン残基を結合することが可能なＳＨ２ドメインを有するＳＴＡＴは、受容体に動員され、ＪＡＫによってチロシンリン酸化される。次に、リン酸化チロシンは、その他のＳＴＡＴのＳＨ２ドメインのためのドッキング部位として作用し、二量体化を仲介する。異なるＳＴＡＴは、ホモ二量体ばかりでなくヘテロ二量体も形成する。活性化ＳＴＡＴ二量体は、細胞核内に蓄積し、標的遺伝子の転写を活性化させる。Ｈｅｂｅｎｓｔｒｅｉｔ Ｄ．ら、（２００５年）、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、１８巻、４号、２４３〜２４９頁。ＳＴＡＴは、上皮増殖因子受容体などの受容体型チロシンキナーゼばかりでなく、ｃ−ｓｒｃなどのその他の非受容体型チロシンキナーゼによっても、チロシンリン酸化することができる。
【０１４４】
同様に、ｇｐ１３０受容体へのＩＬ−６ファミリーのサイトカイン（ＩＬ−６、オンコスタチンＭ、及び白血病抑制因子を含む）の結合は、ＪＡＫ２によるＳＴＡＴ３のリン酸化の引き金となる。Ｂｏｕｌｔｏｎ，ＴＧ、Ｚｈｏｎｇ，Ｚ、Ｗｅｎ，Ｚ、Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｊｒ，ＪＥ、Ｓｔａｈｌ，Ｎ、及びＹａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ，ＧＤ、「ＳＴＡＴ３ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｇｐ１３０ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ Ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ａｎ Ｈ７−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｋｉｎａｓｅ」、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９２巻、１５号、６９１５〜６９１９頁。ＥＧＦ−Ｒ、及びｃ−ＭＥＴなどの特定のその他の受容体型チロシンキナーゼは、リガンドに応答してＳＴＡＴ３をリン酸化する。Ｙｕａｎ ＺＬら、（２００４年）、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２４巻、２１号、９３９０〜９４００頁。ＳＴＡＴ３はまた、ｃ−ｓｒｃ非受容体型チロシンキナーゼの標的でもある。Ｓｉｌｖａ Ｃ．Ｍ．、（２００４年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３巻、４８号、８０１７〜８０２３頁。ＩＬ−６結合を通じてのＳＴＡＴ３の活性化に加えて、ＳＴＡＴ３はさらに、適切な受容体へのＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＥＧＦ、ＯＳＭ、Ｇ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＬＩＦ、又はＧＨの結合によって、活性化される。同様に、ＳＴＡＴ５は、適切な受容体へのＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、又はＰＲＬの結合によって、活性化される。
【０１４５】
実際に、ヤヌスキナーゼ（「ＪＡＫ」）は、サイトカイン受容体シグナル伝達の初期段階において重要な役割を果たす。異なるサイトカイン受容体に対するＪＡＫファミリーの４つのメンバー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、及びＴｙｋ２）の特異性が、完全には理解されていない一方で、研究は、特定の特異なサイトカイン受容体が、１つ又は複数のＪＡＫを活性化できることを報告している。Ｏ’ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．、Ｐｅｓｕ，Ｍ．、Ｂｏｒｉｅ，Ｄ．Ｃ．、Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｐ．Ｓ．、「Ａ Ｎｅｗ Ｍｏｄａｌｉｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ： Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．、２００４年、３号、５５５〜５６４頁。例えば、成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）は、主にＪａｋ２と相互作用し得て、Ｊａｋ１及びＪａｋ３のリン酸化を誘発する受容体であると示された。Ｈｅｌｌｇｒｅｎ，Ｇ．、Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｏ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．、Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｂ．、「Ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｊａｋｌ，Ｊａｋ２ ａｎｄ Ｔｙｋ２ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｌｉｖｅｒ」，Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ．ＩＧＦ Ｒｅｓ．、１９９９年、９巻、３号、２１２〜８頁。
【０１４６】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、複数のレベルで負の制御を受けることができる。タンパク質チロシンホスファターゼは、活性化ＳＴＡＴばかりでなくサイトカイン受容体から、ホスフェートを除去する。Ｈｅｂｅｎｓｔｒｅｉｔ Ｄ．ら、（２００５年）、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１８巻、（４号）、２４３〜２４９頁。さらに最近、確認されたサイトカインシグナル抑制因子（ＳＯＣＳ）は、サイトカイン受容体上のリン酸チロシン結合部位のために、ＪＡＫを結合及び抑制するか又はＳＴＡＴと競合することによって、ＳＴＡＴリン酸化を抑制する。Ｋｒｅｂｓ，Ｌ．ら、（２００１年）、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ、１９巻、３７８〜３８７頁。ＳＴＡＴはまた、いくつかのメカニズムを通じて核内で作用する活性化ＳＴＡＴのタンパク質抑制因子（ＰＩＡＳ）によって、負の制御を受ける。Ｓｈｕａｉ，Ｋ．、（２００６年）、１６巻、（２号）、１９６〜２０２頁。例えば、ＰＩＡＳ１は結合することによって、及びＰＩＡＳ３は認識したＤＮＡ配列へのアクセスを阻止することによって、ＳＴＡＴ１及びＳＴＡＴ３による転写活性化を抑制する。
【０１４７】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、サイトカイン及び増殖因子への細胞応答の制御に参加する。ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）及びシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）を使用して、経路は、これらの細胞外ポリペプチドによって運ばれたシグナルを細胞核へ伝達し、その細胞核内で、活性化ＳＴＡＴタンパク質は遺伝子発現を改変する。ＳＴＡＴは、ヤヌスキナーゼの標的として本来発見されたが、特定の刺激はＪＡＫから独立して、ＳＴＡＴを活性化することができる。Ｄ Ｗ Ｌｅａｍａｎ、Ｓ Ｐｉｓｈａｒｏｄｙ、Ｔ Ｗ Ｆｌｉｃｋｉｎｇｅｒ、Ｍ Ａ Ｃｏｍｍａｎｅ、Ｊ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｉ Ｍ Ｋｅｒｒ、Ｄ Ｅ Ｌｅｖｙ、及びＧ Ｒ Ｓｔａｒｋ、「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＪＡＫｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴｓ ａｎｄ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−ｆｏｓ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ」、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９６年、１６巻、１号、３６９〜３７５頁。この経路は、主細胞の運命決定に中心的な役割を果たし、細胞の増殖、分化、及びアポトーシスの過程を制御する。ＳＴＡＴ活性化因子のリン酸化は、リン酸化するために、ＪＡＫのリン酸化を必要とする。言い換えれば、ＪＡＫが最初にリン酸化され、ＳＴＡＴに結合しなければならない。次に、ＳＴＡＴがリン酸化し、別のＳＴＡＴと二量体化することができる。
【０１４８】
本明細書に記載される化合物は、ＳＴＡＴ調節を通じて、細胞増殖及び生存を制御することができる。細胞活性は、「シグナル」によって制御される。シグナルは、受容体を通じて細胞壁に入る。シグナルは、ＳＴＡＴによって伝達される。ＳＴＡＴは、ＤＮＡへの経路を完成する。シグナルは、ＤＮＡ転写を活性化する（別名、遺伝子活性化と呼ばれる）。ＢＣＬ−Ｘｌ、ＭＣＬ１、サバイビン、及びｐ５３は、細胞の生存に関与する。ＭＹＣ、サイクリンＤ１／Ｄ２、及びｐ５３は、細胞増殖に関与する。ＳＴＡＴ３のリン酸化の下流で、シグナル伝達経路は、ＶＥＧＦ、Ｈ１Ｆ１及びｐ５３の制御の結果としての血管新生を引き起こし、免疫抑制因子、炎症誘発性サイトカイン、及び炎症誘発性ケモカインによって制御される免疫回避を引き起こす。
【０１４９】
本明細書に記載される化合物及び方法は、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化を直接又は間接的に調節できる。例えば、化合物及び方法は、（１）ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の下流での活性化を妨げ、また低減させるために、ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の活性化を引き起こすシグナル伝達経路に影響を及ぼすこと、（２）例えば、ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５のリン酸化を妨げることによって、ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の活性化を直接妨げる又は低減させること、並びに（３）複合体がＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５のシグナルの制御に関与する、任意の数のコファクター及び／又は高分子とのＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５の複合体形成を混乱させることによって、ＳＴＡＴ３の活性化を抑制することができ、ＳＴＡＴ５の活性化も同様に抑制できる。
【０１５０】
ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化の抑制は、当技術分野において現在既知の任意のＳＴＡＴ標的方法を通じて、直接的又は間接的に達成できる。ほんの一例として、ＳＴＡＴ３活性は、（１）補充のためのＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の利用能を低減させること、（２）受容体へのＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の補充を阻止すること、（３）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５分子のリン酸化を阻止すること、（４）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の二量体の形成に干渉すること、（５）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の二量体の核内への転位置への干渉、（６）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５のＤＮＡへの結合への干渉、（７）ＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５の転写活性化因子との相互作用への干渉、及び／又は（８）ＳＴＡＴ仲介転写活性化を妨げるその他の方法によって、低下し得る。参照、例えば、Ｎ．Ｇ．Ｎｉｋｉｔａｋｉｓら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＳＴＡＴ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｅｒ：Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、４巻、６３７〜６５１頁、（２００４年）。
【０１５１】
本明細書に提示される化合物によるＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５活性の直接的又は間接的な調節は、増殖、生存、転移、血管新生、免疫応答、及び腫瘍免疫回避に関与する遺伝子のＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５依存性の活性化を妨げる、低減させる、又は除去することができる。図５及び図６に概略的に示す通り、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性化は、ＶＥＧＦ、ＭＭＰ９、ＭＭＰ２、サバイビン、ｃ−Ｍｙｃ、ＭＭＰ−１、ＭＥＫ−５、ｃ−ＦＯＳ、ＣＯＸ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＭＭＰ−１０、ＨＳＰ２７、ＪＭＪＤ１Ａ、ＰＧＥ−２を含むが、しかしこれに限定されない、多くの遺伝子の転写に効果を及ぼす。
【０１５２】
特定の遺伝子の転写に対するこれらの活性化ＳＴＡＴの効果は、同様に、生理学的な効果に関連している。例えば、本明細書に参照により組み込まれるＹｕ及びＪｏｖｅによって、９９〜１０１頁に報告されている通り、活性化ＳＴＡＴは、Ｂｃｌ−ｘＬ、ＭＣＬ１、及びサバイビンを上方制御すること、並びにｐ５３を下方制御することによって、細胞生存を促進する。Ｙｕ，Ｈ．ら、「Ｔｈｅ ＳＴＡＴＳ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ−Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、４号、９７〜１０５頁、（２００４年）。活性化ＳＴＡＴはまた、ＭＹＣ及びサイクリンＤ１／Ｄ２を上方制御し、ｐ５３を下方制御することによって、増殖を支持する。さらに、活性化ＳＴＡＴは、ＶＥＧＦ及びＨＩＦ１の上方制御、並びにｐ５３の下方制御を通じて、血管新生を支持する。さらに、活性化ＳＴＡＴはまた、免疫抑制因子を上方制御し、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを下方制御することによって、腫瘍免疫回避を助ける。
【０１５３】
ヒトの治療に有用である以外に、本発明の化合物及び配合物はまた、哺乳類、げっ歯類等を含む、ペット、珍しい動物、及び家畜の獣医治療にも有用である。さらに好ましい動物としては、ウマ、イヌ、及びネコが挙げられる。
【実施例】
【０１５４】
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下の方法は、本発明を実施するために使用できる。
【０１５５】
合成及び特性評価
（Ｅ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）アクリルアルデヒドの合成
６−ブロモ−２−カルボキシピリジン溶液（３ｇ、１６．１ミリモル）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（４．９ｇ、１６．１ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。ジクロロメタンを、（体積約５０ｍＬまで）部分的に蒸発させ、反応混合物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル６０）にかけた。生成物をジクロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を合せ、蒸発させて白色粉末２．３ｇを得た（収率６７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）ｐｐｍ：９．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨＯ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ４），７．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−３，５），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ）
【０１５６】
一般的な手順：（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−置換−２，４−ジエンアミドの合成
無水エタノール中の（１）（２．１ｇ、９．９ミリモル）及びピペリジン（０．２ｍＬ）の溶液を調製した。アルデヒド（１０．６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後に得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。以下の例において説明される化合物を作製した。
【０１５７】
（例１）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１２】
収率６７％（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１３】
【０１５８】
（例２）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１４】
【化１５】
【０１５９】
（例３）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１６】
【化１７】
【０１６０】
（例４）
（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノペンタ−２，４−ジエンアミド
【化１８】
【化１９】
【０１６１】
（例５）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２０】
【化２１】
【０１６２】
（例６）
（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−５−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−シアノペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２２】
【化２３】
【０１６３】
（例７）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２４】
【化２５】
【０１６４】
（例８）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２６】
【化２７】
【０１６５】
（例９）
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルブチル］ペンタ−２，４−ジエンアミド
【化２８】
【化２９】
【０１６６】
例１及び例７の化合物の抗増殖性活性は、以下の通り、Ｃｏｌｏ３５７ＦＧ膵臓癌細胞系において示された。
【表２】
【０１６７】
例１、２、４、及び９におけるＳＴＡＴ抑制因子としての化合物の活性は、少なくとも１つの以下のアッセイによって示された。得られた関連活性のデータは、図１から４に示されている。上に記載されているが、まだ作製されていないその他の化合物は、同様にこれらのアッセイにおいて活性を有することが予測される。
【０１６８】
生物活性アッセイ
細胞生存率及び薬剤用量反応の測定のためのＭＴＴ法
様々な細胞型を９６ウェルプレート上に１ウェルにつき５０，０００セル／１００μｌの濃度で播種し、密集状態に到達するまでＤＭＥＭ培地で２４〜４８時間培養した。密集状態に、様々な濃度（０から１００μＭ）で、ＷＰ１２２０を含む新鮮な培地２５μｌをウェルに加え、３７℃で７２時間インキュベートした。複合体を除去し、新鮮な培地１００μを加え、細胞を一晩インキュベートした。培地を除去し、３７℃でさらに４時間、細胞をインキュベートする前に、（２０μｌの）ＭＴＴ溶液（ＰＢＳ中に５ｍｇ／ｍｌ）と一緒に、各ウェルへ新鮮な培地（１００μｌ）を加えた。５９０ｎｍでマイクロプレートリーダーを使用し、対照細胞と比較して、生成物を定量する前に、一晩、０．０１Ｎ ＨＣｌ中のドデシル硫酸ナトリウム（１００μｌ、１０％ｗ／ｖ）によって、反応生成物を可溶化した。実験を３通り（ｎ＝３）で実行した。
【０１６９】
生物活性アッセイ
タンパク質及びリン酸化タンパク質含有量を測定するためのウエスタンブロット法
リン酸化チロシンＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）、リン酸化チロシンＪａｋ２（Ｙ１００７／１００８）、全てのＳＴＡＴ３、全てのＪａｋ２、ＢｃＩ−ｘＬ、アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）、及びサバイビン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）抗体を使用して、以下の方法を使用しウエスタンブロット法を実施した。手短に述べると、（１）対象のタンパク質を分解から保護する緩衝液中でホモジナイズした細胞から、試料を調製し、（２）次に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（１０〜１５μｇタンパク質／ウェル）を使用して、試料を分離し、次に検出のための膜へ移動し、（３）膜を、一般的なタンパク質（乳タンパク質）によってインキュベートして、任意の残りの部位へ結合させた。次に、一次抗体を、その抗体の特異なタンパク質へ結合させることができる溶液へ加え、（４）次に、一次抗体を認識する、二次抗体−酵素複合体を加えて、一次抗体が結合した位置を発見した。
【０１７０】
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び改変を行って、様々な使用及び状態に本発明を適応させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和化合物［式中、
ｎは、１、２、又は３から選択される整数であり、
Ｒ０は、Ｒ１であるか、又はＲ０は、Ｒ１−Ｚ１−であり、式中、Ｚ１は、アルキルであり、特に、ｍ３＝０、１、２、３、又は４である−（ＣＨ２）ｍ３−などの低級アルキルであってよく、
Ｒ１は、
【化２】
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、又はＮＯ２であり、Ｙ１は、ＯＨ、特にＢｒ及びＣｌを含むハロゲン、又はＯ２Ｎであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨ、又はＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【化３】
であり、
式中、ｍ１は、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、高級アルキル、低級アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、環式アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又はシクロへキシルであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり、
Ｚ３は、アルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキル、又はＣＨ２Ｎ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
【化４】
単糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース等）、多糖、単糖誘導体（例えば、アセチル化ガラクトースなどのアセチル化単糖、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース）、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換アルキルアリール
からなる群から選択される］。
【請求項２】
請求項１に記載の（又は式Ｉ及び定義の）化合物と癌細胞を接触させるステップを含む、ＳＴＡＴ３の活性化を抑制する方法。
【請求項３】
それを必要とする患者への、請求項１に記載の（又は式Ｉ及び定義の）化合物の治療有効量の投与を含む、ＳＴＡＴ３仲介疾患の治療の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の（又は式Ｉ及び定義の）化合物と癌細胞を接触させるステップを含む、ＳＴＡＴ５の活性化を抑制する方法。
【請求項５】
それを必要とする患者への、請求項１に記載の（又は式Ｉ及び定義の）化合物の治療有効量の投与を含む、ＳＴＡＴ５仲介疾患の治療の方法。
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和化合物［式中、
ｎは、１、２、又は３から選択される整数であり、
Ｒ０は、Ｒ１であるか、又はＲ０は、Ｒ１−Ｚ１−であり、式中、Ｚ１は、アルキルであり、特に、ｍ３＝０、１、２、３、又は４である−（ＣＨ２）ｍ３−などの低級アルキルであってよく、
Ｒ１は、
【化２】
であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、トリハロメチル、又はＮＯ２であり、Ｙ１は、ＯＨ、特にＢｒ及びＣｌを含むハロゲン、又はＯ２Ｎであり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、ハロゲン、水素、ＯＨ、ＮＯ２、チオエーテル、アミン、ＳＨ、又はＮＨ２であり、
Ｒ３は、
【化３】
であり、
式中、ｍ１は、１、２、３、又は４から選択される整数であり、
Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、高級アルキル、低級アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシル、環式アルキル、シクロアルキル、シクロアリールアルキル、アラルキル、アルキルエステル、アルキルエステルアルキル、アルキルアセトキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、又はシクロへキシルであり、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり、
Ｚ３は、アルキル又は低級アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＮ、置換アミン、ＣＨ２Ｓ−アルキル、アルキル、又はＣＨ２Ｎ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、
【化４】
単糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース等）、多糖、単糖誘導体（例えば、アセチル化ガラクトースなどのアセチル化単糖、１，２，３，４−ジイソプロピリデノ−Ｄ−ガラクトース）、置換及び非置換アリール、並びに置換及び非置換アルキルアリール
からなる群から選択される］。
【請求項２】
請求項１に記載の（又は式Ｉ及び定義の）化合物と癌細胞を接触させるステップを含む、ＳＴＡＴ３の活性化を抑制する方法。
【請求項３】
それを必要とする患者への、請求項１に記載の（又は式Ｉ及び定義の）化合物の治療有効量の投与を含む、ＳＴＡＴ３仲介疾患の治療の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の（又は式Ｉ及び定義の）化合物と癌細胞を接触させるステップを含む、ＳＴＡＴ５の活性化を抑制する方法。
【請求項５】
それを必要とする患者への、請求項１に記載の（又は式Ｉ及び定義の）化合物の治療有効量の投与を含む、ＳＴＡＴ５仲介疾患の治療の方法。
【図２】
【図５】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図１】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１１−５２７６７９（Ｐ２０１１−５２７６７９Ａ）
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１７４６８（Ｐ２０１１−５１７４６８）
【出願日】平成２１年６月２６日（２００９．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８７８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００５８０７
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２６日（２００９．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８７８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００５８０７
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【Ｆターム（参考）】
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