シート状製剤
【課題】
口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、かつ塩基性薬物の苦味が抑制されたシート状製剤を提供する。
【解決手段】
塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）、並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在することを特徴とするシート状製剤。
口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、かつ塩基性薬物の苦味が抑制されたシート状製剤を提供する。
【解決手段】
塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）、並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在することを特徴とするシート状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、かつ塩基性薬物の苦味が抑制されたシート状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食品や医薬品等の包装材や担体等として可食性フィルムが用いられるようになってきている。例えば、香料等を含有させた口中清涼フィルムや消臭成分等を含有させた口臭予防フィルムとして可食性フィルムが使用されている。また、医薬活性成分を含有させたフィルム状製剤についても開発が行われている。
【０００３】
従来、可食性フィルムとしてオブラートが知られている。これは、α化デンプンを薄膜状にしたものであり、薬を服用する際における補助製品として使用されているものである。また、このα化デンプンを利用して、袋状の容器として食品や医薬品を包装することが特許文献１に開示されている。さらに、セルロース系の高分子物質等を用いた速溶性フィルム状製剤が特許文献２に開示されている。
【０００４】
しかしながら、従来の可食性フィルムで嚥下物を包みこんだものを服用した場合においては、口腔内において可食性フィルムが崩壊するまでに時間を要し、口腔内が粘ついて不快感を与える場合があった。
【０００５】
この問題を解決するフィルムとして、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する水溶性フィルムの内部に、水溶性微粒子が分散状態で存在する可食性フィルムが特許文献３に開示されている。当該フィルムは、口腔内崩壊時間が短く、良好な口溶け性を有するが、特許文献３には、薬物等に起因する苦味を抑制する方法について記載されていない。
【０００６】
一般に、口腔内崩壊時間が短い速溶性フィルムを食品や医薬品等の包装材や担体等として使用する場合、味覚成分が口腔内で溶出しやすくなる。このため、速溶性フィルムを苦味を有する薬物の包装材や担体として使用すると、当該薬物に起因する苦味を強く感じることがあった。
したがって、速溶性を有し、かつ、薬物の苦味が抑制されたシート状製剤が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平４−１２２１７号公報
【特許文献２】特開２００４−４３４５０号公報
【特許文献３】特開２０１０−１５８１７３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、かかる従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、かつ塩基性薬物の苦味が抑制されたシート状製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）、並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在するシート状製剤は、口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、かつ塩基性薬物の苦味が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
かくして本発明によれば、下記〔１〕〜〔７〕のシート状製剤が提供される。
〔１〕塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）、並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在することを特徴とするシート状製剤。
〔２〕前記塩基性基含有化合物（ｂ１）として、アミノ酸および／またはアミノ糖を含有する〔１〕に記載のシート状製剤。
〔３〕前記アニオン性高分子（ｂ２）として、カラギーナンおよび／またはアルギン酸を含有する〔１〕または〔２〕に記載のシート状製剤。
〔４〕前記マスキング剤（Ｂ）として、さらに、高甘味度甘味料（ｂ３）を含有する〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のシート状製剤。
〔５〕前記水溶性微粒子（Ｃ）として、酵素変性デキストリンを含有する〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のシート状製剤。
〔６〕前記非イオン性水溶性高分子（Ｄ）として、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のシート状製剤。
〔７〕シート状製剤全体に対して、塩基性薬物（Ａ）の含有量が０．００１〜３５質量％、マスキング剤（Ｂ）の含有量が１〜３５質量％、水溶性微粒子（Ｃ）の含有量が５〜７０質量％、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）の含有量が２５〜６０質量％である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のシート状製剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のシート状製剤は、口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、服用に際して口腔内が粘ついて不快感を与えることがない。さらに、塩基性薬物の苦味が抑制されるため、快適に服用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明のシート状製剤について説明する。
本発明のシート状製剤は、塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在することを特徴とする。
【００１３】
塩基性薬物（Ａ）
本発明のシート状製剤には、塩基性薬物（Ａ）が用いられる。ここで、「塩基性薬物」とは、遊離体が塩基性を示す化合物またはその塩であって、薬効を有するものをいう。したがって、塩基性薬物（Ａ）には、塩を形成した時には塩基性を示さないものも含まれる。
【００１４】
塩基性薬物（Ａ）は、１又は２以上の塩基性基を有する。塩基性基としては、例えば、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、及び塩基性窒素含有複素環基等が挙げられる。塩基性薬物（Ａ）は、これらの塩基性基を一種又は二種以上含有してもよい。
【００１５】
本発明で用いられる塩基性薬物（Ａ）は上記性質を有するものであれば特に限定はなく、従来から用いられている苦味を呈する薬物を使用することができる。
塩基性薬物（Ａ）の具体例としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、アムロジピンベシル酸塩、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸セフキャネルダロキセート、塩酸レナンピシリン、塩酸バカンピシリン、塩酸タランピシリン、塩化ベルベリン、ジギトキシン、スルピリン、塩酸アゼラスチン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメタジン、塩酸パパベリン、塩酸チクロピジン、アミノフィリン、フェノバルビタール、パントテン酸カルシウム、塩酸ドネベジル、塩酸アミノグアニジン等が挙げられる。
塩基性薬物（Ａ）は、薬効を妨げない限り、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
塩基性薬物（Ａ）は、シート状製剤全体に対して、０．００１〜３５質量％含有することが好ましい。
【００１６】
マスキング剤（Ｂ）
本発明のシート状製剤には、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）が用いられる。本発明において、マスキング剤（Ｂ）は塩基性薬物（Ａ）の苦味を抑制するために添加される。
【００１７】
塩基性基含有化合物（ｂ１）は、薬学的に許容されるものであれば特に制限なく使用でき、好ましくは、１又は２以上の塩基性基を含有する有機化合物、または水に溶解した時に塩基性を呈する無機化合物である。
【００１８】
塩基性基含有化合物（ｂ１）が有機化合物の場合、通常、分子量が３０〜４００、好ましくは４０〜３００の化合物が用いられる。塩基性基としては、例えば、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、塩基性窒素含有複素環基等が挙げられ、塩基性基含有化合物（ｂ１）は、これらの塩基性基を一種又は二種以上含有してもよい。
このような塩基性基含有化合物（ｂ１）としては、例えば、アミノ酸やアミノ糖が挙げられる。
【００１９】
アミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、シスチン、システイン、アセチルシステイン、グルタミン酸、グルタミン酸エチルアミド、グルタミン酸グルコース、グルタミン、グルタチオン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ε-アミノカプロン酸、γ‐アミノ酪酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、カルニチンおよびスレオニン等が挙げられる。
アミノ糖としては、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミンおよびメグルミン等が挙げられる。
【００２０】
塩基性基含有化合物（ｂ１）が無機化合物の場合、分子量は特に制限はなく、例えば、水酸化物イオンや、炭酸水素イオン、炭酸イオン等を含む化合物が挙げられる。
このような塩基性基含有化合物（ｂ１）としては、水酸化ナトリウムや炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２１】
本発明のシート状製剤においては、塩基性基含有化合物（ｂ１）は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。なかでも、塩基性基含有化合物（ｂ１）として、アミノ酸および／またはアミノ糖を含有することが好ましく、アルギニンおよび／またはメグルミンを含有することがより好ましい。
【００２２】
本発明においては、塩基性基含有化合物（ｂ１）を使用することで、口溶け性を低下させることなく苦味を抑制することができる。
【００２３】
アニオン性高分子（ｂ２）は、１又は２以上のアニオン性基を含有する高分子であり、５質量％水溶液の３７℃における粘度が、１０００〜１０００００ｍＰａ・ｓのものが好ましく、２０００〜１００００ｍＰａ・ｓがより好ましい。
なお、本明細書において粘度とは、ＪＩＳ Ｋ７１１７−１の４．１（ブルックフィールド形回転粘度計）に準拠して測定されたものである。
【００２４】
アニオン性基とは、酸性基や、酸性基が脱プロトン化した基をいう。酸性基としては、硫酸基、カルボキシル基、リン酸基等が挙げられる。
硫酸基を有するアニオン性高分子としては、例えば、カラギーナン、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸等が挙げられる。
カルボキシル基を有するアニオン性高分子としては、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、ペクチン酸、ポリアクリル酸等が挙げられる。
【００２５】
本発明のシート状製剤においては、アニオン性高分子（ｂ２）は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。なかでも、アニオン性高分子（ｂ２）として、硫酸基を有するアニオン性高分子および／またはカルボキシル基を有するアニオン性高分子を含有することが好ましく、カラギーナンおよび／またはアルギン酸を含有することがより好ましい。
【００２６】
本発明において、マスキング剤（Ｂ）は、上記（ｂ１）と（ｂ２）を併用する。（ｂ１）のみを使用する場合は、口溶け性や口腔内崩壊時間の面では優れるものの、十分なマスキング効果が得られにくい。また、（ｂ２）のみを使用する場合は、良好なマスキング効果が得られる場合があるが、口溶け性を低下させる原因になる。
これに対して、（ｂ１）と（ｂ２）を併用することで、マスキング効果に優れ、かつ、口溶け性においても優れるシート状製剤が得られる。
当該観点から、塩基性基含有化合物（ｂ１）とアニオン性高分子（ｂ２）の質量比は、（ｂ１）／（ｂ２）＝６０／４０〜９０／１０であることが好ましく、６５／３５〜８５／１５であることがより好ましい。
【００２７】
本発明において、マスキング剤（Ｂ）は、上記塩基性基含有化合物（ｂ１）やアニオン性高分子（ｂ２）以外に、マスキング効果を有するその他の化合物を含有してもよい。
マスキング効果を有するその他の化合物としては、例えば、矯味剤が挙げられる。矯味剤としては、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール等の甘味料やクエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味料等が挙げられる。
【００２８】
これらの中で、本発明のシート状製剤は、高甘味度甘味料（ｂ３）を含むことが好ましい。
高甘味度甘味料（ｂ３）は、砂糖の１００倍以上の甘味度を有するものであれば特に限定されない。
高甘味度甘味料（ｂ３）としては、例えば、アセスルファムカリウム（甘味度：砂糖の約２００倍）、サッカリンナトリウム（甘味度：砂糖の約４００倍）、ステビア抽出物（甘味度：砂糖の約３００倍）、アスパルテーム（甘味度：砂糖の約２００倍）、スクラロース（甘味度：砂糖の約６００倍）、ネオテーム（甘味度：砂糖の約７０００〜１３０００倍）およびタウマチン（甘味度：砂糖の約３０００〜５０００倍）等が挙げられる。
高甘味度甘味料（ｂ３）は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
マスキング剤（Ｂ）の合計量は、シート状製剤全体に対して、１〜３５質量％であることが好ましい。また、塩基性薬物（Ａ）１質量部に対して、マスキング剤（Ｂ）の合計量が０．５〜２質量部であることが好ましい。
また、塩基性基含有化合物（ｂ１）とアニオン性高分子（ｂ２）の合計量は、マスキング剤（Ｂ）全体に対して、７０〜１００質量％であることが好ましく、特に、高甘味度甘味料（ｂ３）を含有する場合は、（ｂ１）と（ｂ２）の合計量は、７０〜９９．９質量％であることが好ましく、高甘味度甘味料（ｂ３）の含有量は、０．１〜３０質量％であることが好ましい。
【００３０】
水溶性微粒子（Ｃ）
本発明のシート状製剤には、水溶性微粒子（Ｃ）が用いられる。水溶性微粒子（Ｃ）はシート状製剤の内部に分散状態で存在する。ここで、「分散状態で存在」とは、シート状製剤の内部に水溶性微粒子（Ｃ）が微粒子状で存在することを意味する。
【００３１】
水溶性微粒子（Ｃ）は、常温において固体でかつ体温付近の温度で水に溶解するものであり、シート状製剤の内部に分散状態で存在できるものである。
水溶性微粒子（Ｃ）の平均粒径は、コールカウンター法による測定で、通常１〜３００μｍであり、好ましくは５〜５０μｍである。
水溶性微粒子（Ｃ）は、５質量％水溶液の３７℃における粘度が、１０ｍＰａ・ｓ以下のものが好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。また、後述する製造方法において容易に分散させることができることから、水溶性微粒子（Ｃ）は、後述する脂肪族アルコール系溶媒に難溶性又は不溶性であるものが好ましい。
【００３２】
水溶性微粒子（Ｃ）を構成する材料としては、例えば、酵素変性デキストリン（マルトデキストリン）、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、デオキシリトール、スクラロース、シュークロース、マルチトール、ラクトース、ラクチトール等が挙げられる。
これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、口溶け性に優れ、後味が良いことから酵素変性デキストリンを含むものが好ましい。
【００３３】
水溶性微粒子（Ｃ）の含有量は、シート状製剤全体に対して、５〜７０質量％であることが好ましい。水溶性微粒子（Ｃ）の含有量をこの範囲とすることで、口溶け性に優れるシート状製剤が得られる。
なお、一般的に、水溶性微粒子（Ｃ）の添加量を多くすれば、口腔内におけるシート状製剤の崩壊時間を短くでき、水溶性微粒子（Ｃ）の添加量を少なくすれば、口腔内におけるシート状製剤の崩壊時間を長くすることができる。
【００３４】
非イオン性水溶性高分子（Ｄ）
本発明のシート状製剤には、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）が用いられる。非イオン性水溶性高分子（Ｄ）は、５質量％水溶液の３７℃における粘度が、１,０００〜１００,０００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
また、後述する製造方法において（Ｃ）成分を容易に分散させることができることから、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）は、後述する脂肪族アルコール系溶媒に易溶性であることが好ましい。
【００３５】
非イオン性水溶性高分子（Ｄ）としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、特にヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。
【００３６】
非イオン性水溶性高分子（Ｄ）は、シート状製剤全体に対して、２５〜６０質量％含有することが好ましい。非イオン性水溶性高分子（Ｄ）の含有量をこのような範囲にすることにより、薄いシート状の製剤であっても取り扱い時に破れたりしない十分な強度を持たせることができる。
【００３７】
本発明のシート状製剤は、可塑剤（Ｅ）を含有していてもよい。可塑剤（Ｅ）を添加することにより、シート状製剤の口溶け性及びヒートシール性をさらに向上させることができる。
可塑剤（Ｅ）としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、トリアセチレン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３８】
シート状製剤が可塑剤（Ｅ）を含む場合、その含有量は、シート状製剤全体に対して１〜２０質量％であることが好ましく、３〜１０質量％であることがより好ましい。
また、シート状製剤は、その他の添加剤（Ｆ）として香料、着色剤等を含有していてもよい。その他の添加剤（Ｆ）の含有量は、シート状製剤全体に対して、通常０．００１〜１０質量％程度である。
【００３９】
本発明のシート状製剤は、例えば、保持基材上に、シート状製剤形成用組成物を塗布し、得られた塗膜を乾燥して成膜することにより得ることができる。
【００４０】
シート状製剤形成用組成物は、例えば、炭素数２〜４の脂肪族アルコール系溶媒（以下、「脂肪族アルコール系溶媒」という。）に、水溶性微粒子（Ｃ）を分散させた液に、塩基性薬物（Ａ）、マスキング剤（Ｂ）、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）、及び、所望により、可塑剤（Ｅ）、他の添加剤（Ｆ）を添加し、混合することにより得ることができる。
【００４１】
このとき、水溶性微粒子（Ｃ）が脂肪族アルコール系溶媒に難溶性又は不溶性であり、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）が脂肪族アルコール系溶媒に易溶性であることにより、得られるシート状製剤の内部に、容易に前記水溶性微粒子（Ｃ）を分散状態で存在させることができる。
【００４２】
炭素数２〜４の脂肪族アルコール系溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、エタノールが特に好ましい。これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４３】
用いる保持基材としては、本発明のシート状製剤を担持することができるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリエチレンナフタレートフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム等のプラスチックフィルム；グラシン紙、クレーコート紙、ポリエチレンラミネート紙等の紙類；等および、これらのプラスチックフィルム等に必要に応じてシリコーン系剥離剤等で剥離処理したものが挙げられる。
用いる保持基材の厚みは、通常５〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
【００４４】
シート状製剤形成用組成物を保持基材上に塗工する方法としては、ロールコーター、ダイコーター、グラビアコーター、アプリケーター等の公知の塗工装置を用いて塗布する方法が挙げられる。
シート状製剤形成用組成物の塗膜を形成後、溶媒を乾燥除去して、保持基材上にシート状製剤形成用組成物の乾燥塗膜を形成した中間体を作成したのち、保持基材を剥離除去し、次いで、所望の形状に裁断してシート状製剤を形成することができる。なお、保持基材を剥離除去する前に乾燥塗膜を裁断してもよい。また、上記中間体を２枚用意し、乾燥塗膜同士を加熱ラミネートにより接着し、次いで、両側の保持基材を除去したのち、所望の形状に裁断してシート状製剤を形成してもよい。
溶媒を乾燥除去するときの温度は、通常５０〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃である。
乾燥時間は、通常数十秒から数分間である。
シート状製剤の坪量は、特に限定されないが、通常２０〜４００ｇ／ｍ２、好ましくは３０〜２００ｇ／ｍ２である。
【００４５】
本発明のシート状製剤は、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在するため、口溶け性に優れ、嚥下が容易である。本発明のシート状製剤を服用した場合、口腔内崩壊時間が３０秒以内であることが好ましい。
また、本発明のシート状製剤においては、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）を使用することで、塩基性薬物（Ａ）の溶出に起因する苦味が抑えられる。このとき塩基性基含有化合物（ｂ１）とアニオン性高分子（ｂ２）を併用することで、口溶け性を低下させることなく、優れたマスキング効果が得られる。
【実施例】
【００４６】
次に実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００４７】
（実施例１）
エタノール２０３質量部に、可塑剤としてグリセリン６質量部と、水溶性微粒子として酵素変性デキストリン（商品名：アミコールＮｏ．１９、日澱化学社製、５質量％水溶液の３７℃における粘度：１ｍＰａ・ｓ未満）１１．３質量部と、塩基性基含有化合物としてアルギニン１９．１５質量部と、アニオン性高分子としてアルギン酸（商品名：スノーアルギンＳＳＬ、富士化学工業社製、５質量％水溶液の３７℃における粘度：５０００ｍＰａ・ｓ）８．１質量部と、塩基性薬物として塩酸ジフェンヒドラミン２７．２５質量部と、非イオン性水溶性高分子としてヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曹達社製、５質量％水溶液の３７℃における粘度：５５００ｍＰａ・ｓ）２８．２質量部とを、ネオミキサーを用い攪拌しながら順次添加して分散させシート状製剤形成用組成物を調製した。
【００４８】
次に、保持基材のポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＰ−ＰＥＴ３８１０３１、リンテック社製）上に、前記シート状製剤形成用組成物を、乾燥後の坪量が６０ｇ／ｍ２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して、シート状製剤中間体を得た。
次いで、シート状製剤中間体を２枚用意し、これらを加熱ラミネート（ラミネート条件：温度１２０℃、圧力０．５ＭＰａ）により接着し、次いで、両外層の保持基材を除去したのち、縦１４．３ｍｍ×横２１．４ｍｍの角Ｒを有する長方形状に裁断してシート状製剤（坪量１２０ｇ／ｍ２）を得た。なお、得られたシート状製剤を裁断した断面を電子顕微鏡で観察したところ、配合した水溶性微粒子が元の粒径のままでシート状製剤中に分散状態で存在していた。
【００４９】
（実施例２〜１６、比較例１〜８）
第１表に記載の配合でシート状製剤形成用組成物を調製したこと以外は実施例１と同様にしてシート状製剤を得た。
なお、カラギーナンは、５質量％水溶液の３７℃における粘度が５０００ｍＰａ・ｓのものを使用した。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
実施例１〜１６および比較例１〜８で得られたシート状製剤につき、以下の試験を行った。
［マスキング効果］
各実施例及び比較例のシート状製剤を水なしで口腔内に含ませ、シート状製剤が口腔内で唾液により崩壊した後、吐き出し、服用感を、下記の４段階の基準で評価した。
◎：苦くない。
○：やや苦い。
△：苦い。
×：非常に苦い。
【００５３】
［口溶け性］
各実施例及び比較例のシート状製剤を水なしで口腔内に含ませ、シート状製剤が口腔内で唾液により崩壊した後、吐き出し、口の中の感覚を、下記の４段階の基準で評価した。
◎：口腔内がさっぱりとしていた。
○：口腔内がはじめは粘ついたがすぐにさっぱりとした。
△：口腔内がやや粘つく感じがした。
×：口腔内が粘ついて感触が悪かった。
【００５４】
［口腔内崩壊時間］
各実施例及び比較例のシート状製剤を、それぞれ水なしで口腔内に含ませ、シート状製剤が口腔内の唾液で崩壊するまでの時間を測定した。試験は３回行い、その平均値を算出した。
【００５５】
［総合評価］
上記すべての試験結果を総合して、下記の４段階の基準で評価した。
◎：すべての評価項目で満足する結果が得られた。
○：すべての評価項目でほぼ満足する結果が得られた。
△：いずれか一つ以上の評価項目でやや不十分な結果が得られた。
×：いずれか一つ以上の評価項目で不十分な結果が得られた。
評価結果を第２表に示す。
【００５６】
【表３】
【００５７】
実施例１〜１６のシート状製剤は、マスキング効果に優れ、かつ良好な口溶け性を有している。
一方、比較例１のシート状製剤は、マスキング効果、口溶け性の両方に劣る。また、水溶性微粒子（Ｃ）等を用いることで、比較例１に比べて口溶け性が改善する例もあるが（比較例２〜４、７）、これらにおいてはマスキング効果の向上には至っていない。さらに、水溶性微粒子（Ｃ）と共にアニオン性高分子（ｂ２）を用いることで、マスキング効果が改善される例もあるが、（比較例６、８）、これらにおいては口溶け性が大きく低下している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、かつ塩基性薬物の苦味が抑制されたシート状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食品や医薬品等の包装材や担体等として可食性フィルムが用いられるようになってきている。例えば、香料等を含有させた口中清涼フィルムや消臭成分等を含有させた口臭予防フィルムとして可食性フィルムが使用されている。また、医薬活性成分を含有させたフィルム状製剤についても開発が行われている。
【０００３】
従来、可食性フィルムとしてオブラートが知られている。これは、α化デンプンを薄膜状にしたものであり、薬を服用する際における補助製品として使用されているものである。また、このα化デンプンを利用して、袋状の容器として食品や医薬品を包装することが特許文献１に開示されている。さらに、セルロース系の高分子物質等を用いた速溶性フィルム状製剤が特許文献２に開示されている。
【０００４】
しかしながら、従来の可食性フィルムで嚥下物を包みこんだものを服用した場合においては、口腔内において可食性フィルムが崩壊するまでに時間を要し、口腔内が粘ついて不快感を与える場合があった。
【０００５】
この問題を解決するフィルムとして、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する水溶性フィルムの内部に、水溶性微粒子が分散状態で存在する可食性フィルムが特許文献３に開示されている。当該フィルムは、口腔内崩壊時間が短く、良好な口溶け性を有するが、特許文献３には、薬物等に起因する苦味を抑制する方法について記載されていない。
【０００６】
一般に、口腔内崩壊時間が短い速溶性フィルムを食品や医薬品等の包装材や担体等として使用する場合、味覚成分が口腔内で溶出しやすくなる。このため、速溶性フィルムを苦味を有する薬物の包装材や担体として使用すると、当該薬物に起因する苦味を強く感じることがあった。
したがって、速溶性を有し、かつ、薬物の苦味が抑制されたシート状製剤が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平４−１２２１７号公報
【特許文献２】特開２００４−４３４５０号公報
【特許文献３】特開２０１０−１５８１７３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、かかる従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、かつ塩基性薬物の苦味が抑制されたシート状製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）、並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在するシート状製剤は、口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、かつ塩基性薬物の苦味が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
かくして本発明によれば、下記〔１〕〜〔７〕のシート状製剤が提供される。
〔１〕塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）、並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在することを特徴とするシート状製剤。
〔２〕前記塩基性基含有化合物（ｂ１）として、アミノ酸および／またはアミノ糖を含有する〔１〕に記載のシート状製剤。
〔３〕前記アニオン性高分子（ｂ２）として、カラギーナンおよび／またはアルギン酸を含有する〔１〕または〔２〕に記載のシート状製剤。
〔４〕前記マスキング剤（Ｂ）として、さらに、高甘味度甘味料（ｂ３）を含有する〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のシート状製剤。
〔５〕前記水溶性微粒子（Ｃ）として、酵素変性デキストリンを含有する〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のシート状製剤。
〔６〕前記非イオン性水溶性高分子（Ｄ）として、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のシート状製剤。
〔７〕シート状製剤全体に対して、塩基性薬物（Ａ）の含有量が０．００１〜３５質量％、マスキング剤（Ｂ）の含有量が１〜３５質量％、水溶性微粒子（Ｃ）の含有量が５〜７０質量％、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）の含有量が２５〜６０質量％である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のシート状製剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のシート状製剤は、口溶け性に優れ、嚥下が容易であり、服用に際して口腔内が粘ついて不快感を与えることがない。さらに、塩基性薬物の苦味が抑制されるため、快適に服用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明のシート状製剤について説明する。
本発明のシート状製剤は、塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在することを特徴とする。
【００１３】
塩基性薬物（Ａ）
本発明のシート状製剤には、塩基性薬物（Ａ）が用いられる。ここで、「塩基性薬物」とは、遊離体が塩基性を示す化合物またはその塩であって、薬効を有するものをいう。したがって、塩基性薬物（Ａ）には、塩を形成した時には塩基性を示さないものも含まれる。
【００１４】
塩基性薬物（Ａ）は、１又は２以上の塩基性基を有する。塩基性基としては、例えば、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、及び塩基性窒素含有複素環基等が挙げられる。塩基性薬物（Ａ）は、これらの塩基性基を一種又は二種以上含有してもよい。
【００１５】
本発明で用いられる塩基性薬物（Ａ）は上記性質を有するものであれば特に限定はなく、従来から用いられている苦味を呈する薬物を使用することができる。
塩基性薬物（Ａ）の具体例としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、アムロジピンベシル酸塩、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸セフキャネルダロキセート、塩酸レナンピシリン、塩酸バカンピシリン、塩酸タランピシリン、塩化ベルベリン、ジギトキシン、スルピリン、塩酸アゼラスチン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、塩酸プロメタジン、塩酸パパベリン、塩酸チクロピジン、アミノフィリン、フェノバルビタール、パントテン酸カルシウム、塩酸ドネベジル、塩酸アミノグアニジン等が挙げられる。
塩基性薬物（Ａ）は、薬効を妨げない限り、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
塩基性薬物（Ａ）は、シート状製剤全体に対して、０．００１〜３５質量％含有することが好ましい。
【００１６】
マスキング剤（Ｂ）
本発明のシート状製剤には、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）が用いられる。本発明において、マスキング剤（Ｂ）は塩基性薬物（Ａ）の苦味を抑制するために添加される。
【００１７】
塩基性基含有化合物（ｂ１）は、薬学的に許容されるものであれば特に制限なく使用でき、好ましくは、１又は２以上の塩基性基を含有する有機化合物、または水に溶解した時に塩基性を呈する無機化合物である。
【００１８】
塩基性基含有化合物（ｂ１）が有機化合物の場合、通常、分子量が３０〜４００、好ましくは４０〜３００の化合物が用いられる。塩基性基としては、例えば、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、塩基性窒素含有複素環基等が挙げられ、塩基性基含有化合物（ｂ１）は、これらの塩基性基を一種又は二種以上含有してもよい。
このような塩基性基含有化合物（ｂ１）としては、例えば、アミノ酸やアミノ糖が挙げられる。
【００１９】
アミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、シスチン、システイン、アセチルシステイン、グルタミン酸、グルタミン酸エチルアミド、グルタミン酸グルコース、グルタミン、グルタチオン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ε-アミノカプロン酸、γ‐アミノ酪酸、グリシン、グリシルグリシン、メチオニン、カルニチンおよびスレオニン等が挙げられる。
アミノ糖としては、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミンおよびメグルミン等が挙げられる。
【００２０】
塩基性基含有化合物（ｂ１）が無機化合物の場合、分子量は特に制限はなく、例えば、水酸化物イオンや、炭酸水素イオン、炭酸イオン等を含む化合物が挙げられる。
このような塩基性基含有化合物（ｂ１）としては、水酸化ナトリウムや炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２１】
本発明のシート状製剤においては、塩基性基含有化合物（ｂ１）は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。なかでも、塩基性基含有化合物（ｂ１）として、アミノ酸および／またはアミノ糖を含有することが好ましく、アルギニンおよび／またはメグルミンを含有することがより好ましい。
【００２２】
本発明においては、塩基性基含有化合物（ｂ１）を使用することで、口溶け性を低下させることなく苦味を抑制することができる。
【００２３】
アニオン性高分子（ｂ２）は、１又は２以上のアニオン性基を含有する高分子であり、５質量％水溶液の３７℃における粘度が、１０００〜１０００００ｍＰａ・ｓのものが好ましく、２０００〜１００００ｍＰａ・ｓがより好ましい。
なお、本明細書において粘度とは、ＪＩＳ Ｋ７１１７−１の４．１（ブルックフィールド形回転粘度計）に準拠して測定されたものである。
【００２４】
アニオン性基とは、酸性基や、酸性基が脱プロトン化した基をいう。酸性基としては、硫酸基、カルボキシル基、リン酸基等が挙げられる。
硫酸基を有するアニオン性高分子としては、例えば、カラギーナン、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸等が挙げられる。
カルボキシル基を有するアニオン性高分子としては、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、ペクチン酸、ポリアクリル酸等が挙げられる。
【００２５】
本発明のシート状製剤においては、アニオン性高分子（ｂ２）は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。なかでも、アニオン性高分子（ｂ２）として、硫酸基を有するアニオン性高分子および／またはカルボキシル基を有するアニオン性高分子を含有することが好ましく、カラギーナンおよび／またはアルギン酸を含有することがより好ましい。
【００２６】
本発明において、マスキング剤（Ｂ）は、上記（ｂ１）と（ｂ２）を併用する。（ｂ１）のみを使用する場合は、口溶け性や口腔内崩壊時間の面では優れるものの、十分なマスキング効果が得られにくい。また、（ｂ２）のみを使用する場合は、良好なマスキング効果が得られる場合があるが、口溶け性を低下させる原因になる。
これに対して、（ｂ１）と（ｂ２）を併用することで、マスキング効果に優れ、かつ、口溶け性においても優れるシート状製剤が得られる。
当該観点から、塩基性基含有化合物（ｂ１）とアニオン性高分子（ｂ２）の質量比は、（ｂ１）／（ｂ２）＝６０／４０〜９０／１０であることが好ましく、６５／３５〜８５／１５であることがより好ましい。
【００２７】
本発明において、マスキング剤（Ｂ）は、上記塩基性基含有化合物（ｂ１）やアニオン性高分子（ｂ２）以外に、マスキング効果を有するその他の化合物を含有してもよい。
マスキング効果を有するその他の化合物としては、例えば、矯味剤が挙げられる。矯味剤としては、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール等の甘味料やクエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味料等が挙げられる。
【００２８】
これらの中で、本発明のシート状製剤は、高甘味度甘味料（ｂ３）を含むことが好ましい。
高甘味度甘味料（ｂ３）は、砂糖の１００倍以上の甘味度を有するものであれば特に限定されない。
高甘味度甘味料（ｂ３）としては、例えば、アセスルファムカリウム（甘味度：砂糖の約２００倍）、サッカリンナトリウム（甘味度：砂糖の約４００倍）、ステビア抽出物（甘味度：砂糖の約３００倍）、アスパルテーム（甘味度：砂糖の約２００倍）、スクラロース（甘味度：砂糖の約６００倍）、ネオテーム（甘味度：砂糖の約７０００〜１３０００倍）およびタウマチン（甘味度：砂糖の約３０００〜５０００倍）等が挙げられる。
高甘味度甘味料（ｂ３）は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
マスキング剤（Ｂ）の合計量は、シート状製剤全体に対して、１〜３５質量％であることが好ましい。また、塩基性薬物（Ａ）１質量部に対して、マスキング剤（Ｂ）の合計量が０．５〜２質量部であることが好ましい。
また、塩基性基含有化合物（ｂ１）とアニオン性高分子（ｂ２）の合計量は、マスキング剤（Ｂ）全体に対して、７０〜１００質量％であることが好ましく、特に、高甘味度甘味料（ｂ３）を含有する場合は、（ｂ１）と（ｂ２）の合計量は、７０〜９９．９質量％であることが好ましく、高甘味度甘味料（ｂ３）の含有量は、０．１〜３０質量％であることが好ましい。
【００３０】
水溶性微粒子（Ｃ）
本発明のシート状製剤には、水溶性微粒子（Ｃ）が用いられる。水溶性微粒子（Ｃ）はシート状製剤の内部に分散状態で存在する。ここで、「分散状態で存在」とは、シート状製剤の内部に水溶性微粒子（Ｃ）が微粒子状で存在することを意味する。
【００３１】
水溶性微粒子（Ｃ）は、常温において固体でかつ体温付近の温度で水に溶解するものであり、シート状製剤の内部に分散状態で存在できるものである。
水溶性微粒子（Ｃ）の平均粒径は、コールカウンター法による測定で、通常１〜３００μｍであり、好ましくは５〜５０μｍである。
水溶性微粒子（Ｃ）は、５質量％水溶液の３７℃における粘度が、１０ｍＰａ・ｓ以下のものが好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。また、後述する製造方法において容易に分散させることができることから、水溶性微粒子（Ｃ）は、後述する脂肪族アルコール系溶媒に難溶性又は不溶性であるものが好ましい。
【００３２】
水溶性微粒子（Ｃ）を構成する材料としては、例えば、酵素変性デキストリン（マルトデキストリン）、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、デオキシリトール、スクラロース、シュークロース、マルチトール、ラクトース、ラクチトール等が挙げられる。
これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、口溶け性に優れ、後味が良いことから酵素変性デキストリンを含むものが好ましい。
【００３３】
水溶性微粒子（Ｃ）の含有量は、シート状製剤全体に対して、５〜７０質量％であることが好ましい。水溶性微粒子（Ｃ）の含有量をこの範囲とすることで、口溶け性に優れるシート状製剤が得られる。
なお、一般的に、水溶性微粒子（Ｃ）の添加量を多くすれば、口腔内におけるシート状製剤の崩壊時間を短くでき、水溶性微粒子（Ｃ）の添加量を少なくすれば、口腔内におけるシート状製剤の崩壊時間を長くすることができる。
【００３４】
非イオン性水溶性高分子（Ｄ）
本発明のシート状製剤には、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）が用いられる。非イオン性水溶性高分子（Ｄ）は、５質量％水溶液の３７℃における粘度が、１,０００〜１００,０００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
また、後述する製造方法において（Ｃ）成分を容易に分散させることができることから、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）は、後述する脂肪族アルコール系溶媒に易溶性であることが好ましい。
【００３５】
非イオン性水溶性高分子（Ｄ）としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、特にヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。
【００３６】
非イオン性水溶性高分子（Ｄ）は、シート状製剤全体に対して、２５〜６０質量％含有することが好ましい。非イオン性水溶性高分子（Ｄ）の含有量をこのような範囲にすることにより、薄いシート状の製剤であっても取り扱い時に破れたりしない十分な強度を持たせることができる。
【００３７】
本発明のシート状製剤は、可塑剤（Ｅ）を含有していてもよい。可塑剤（Ｅ）を添加することにより、シート状製剤の口溶け性及びヒートシール性をさらに向上させることができる。
可塑剤（Ｅ）としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、トリアセチレン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３８】
シート状製剤が可塑剤（Ｅ）を含む場合、その含有量は、シート状製剤全体に対して１〜２０質量％であることが好ましく、３〜１０質量％であることがより好ましい。
また、シート状製剤は、その他の添加剤（Ｆ）として香料、着色剤等を含有していてもよい。その他の添加剤（Ｆ）の含有量は、シート状製剤全体に対して、通常０．００１〜１０質量％程度である。
【００３９】
本発明のシート状製剤は、例えば、保持基材上に、シート状製剤形成用組成物を塗布し、得られた塗膜を乾燥して成膜することにより得ることができる。
【００４０】
シート状製剤形成用組成物は、例えば、炭素数２〜４の脂肪族アルコール系溶媒（以下、「脂肪族アルコール系溶媒」という。）に、水溶性微粒子（Ｃ）を分散させた液に、塩基性薬物（Ａ）、マスキング剤（Ｂ）、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）、及び、所望により、可塑剤（Ｅ）、他の添加剤（Ｆ）を添加し、混合することにより得ることができる。
【００４１】
このとき、水溶性微粒子（Ｃ）が脂肪族アルコール系溶媒に難溶性又は不溶性であり、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）が脂肪族アルコール系溶媒に易溶性であることにより、得られるシート状製剤の内部に、容易に前記水溶性微粒子（Ｃ）を分散状態で存在させることができる。
【００４２】
炭素数２〜４の脂肪族アルコール系溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、エタノールが特に好ましい。これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４３】
用いる保持基材としては、本発明のシート状製剤を担持することができるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリエチレンナフタレートフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム等のプラスチックフィルム；グラシン紙、クレーコート紙、ポリエチレンラミネート紙等の紙類；等および、これらのプラスチックフィルム等に必要に応じてシリコーン系剥離剤等で剥離処理したものが挙げられる。
用いる保持基材の厚みは、通常５〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
【００４４】
シート状製剤形成用組成物を保持基材上に塗工する方法としては、ロールコーター、ダイコーター、グラビアコーター、アプリケーター等の公知の塗工装置を用いて塗布する方法が挙げられる。
シート状製剤形成用組成物の塗膜を形成後、溶媒を乾燥除去して、保持基材上にシート状製剤形成用組成物の乾燥塗膜を形成した中間体を作成したのち、保持基材を剥離除去し、次いで、所望の形状に裁断してシート状製剤を形成することができる。なお、保持基材を剥離除去する前に乾燥塗膜を裁断してもよい。また、上記中間体を２枚用意し、乾燥塗膜同士を加熱ラミネートにより接着し、次いで、両側の保持基材を除去したのち、所望の形状に裁断してシート状製剤を形成してもよい。
溶媒を乾燥除去するときの温度は、通常５０〜１００℃、好ましくは６０〜９０℃である。
乾燥時間は、通常数十秒から数分間である。
シート状製剤の坪量は、特に限定されないが、通常２０〜４００ｇ／ｍ２、好ましくは３０〜２００ｇ／ｍ２である。
【００４５】
本発明のシート状製剤は、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在するため、口溶け性に優れ、嚥下が容易である。本発明のシート状製剤を服用した場合、口腔内崩壊時間が３０秒以内であることが好ましい。
また、本発明のシート状製剤においては、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）を使用することで、塩基性薬物（Ａ）の溶出に起因する苦味が抑えられる。このとき塩基性基含有化合物（ｂ１）とアニオン性高分子（ｂ２）を併用することで、口溶け性を低下させることなく、優れたマスキング効果が得られる。
【実施例】
【００４６】
次に実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００４７】
（実施例１）
エタノール２０３質量部に、可塑剤としてグリセリン６質量部と、水溶性微粒子として酵素変性デキストリン（商品名：アミコールＮｏ．１９、日澱化学社製、５質量％水溶液の３７℃における粘度：１ｍＰａ・ｓ未満）１１．３質量部と、塩基性基含有化合物としてアルギニン１９．１５質量部と、アニオン性高分子としてアルギン酸（商品名：スノーアルギンＳＳＬ、富士化学工業社製、５質量％水溶液の３７℃における粘度：５０００ｍＰａ・ｓ）８．１質量部と、塩基性薬物として塩酸ジフェンヒドラミン２７．２５質量部と、非イオン性水溶性高分子としてヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曹達社製、５質量％水溶液の３７℃における粘度：５５００ｍＰａ・ｓ）２８．２質量部とを、ネオミキサーを用い攪拌しながら順次添加して分散させシート状製剤形成用組成物を調製した。
【００４８】
次に、保持基材のポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＰ−ＰＥＴ３８１０３１、リンテック社製）上に、前記シート状製剤形成用組成物を、乾燥後の坪量が６０ｇ／ｍ２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して、シート状製剤中間体を得た。
次いで、シート状製剤中間体を２枚用意し、これらを加熱ラミネート（ラミネート条件：温度１２０℃、圧力０．５ＭＰａ）により接着し、次いで、両外層の保持基材を除去したのち、縦１４．３ｍｍ×横２１．４ｍｍの角Ｒを有する長方形状に裁断してシート状製剤（坪量１２０ｇ／ｍ２）を得た。なお、得られたシート状製剤を裁断した断面を電子顕微鏡で観察したところ、配合した水溶性微粒子が元の粒径のままでシート状製剤中に分散状態で存在していた。
【００４９】
（実施例２〜１６、比較例１〜８）
第１表に記載の配合でシート状製剤形成用組成物を調製したこと以外は実施例１と同様にしてシート状製剤を得た。
なお、カラギーナンは、５質量％水溶液の３７℃における粘度が５０００ｍＰａ・ｓのものを使用した。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
実施例１〜１６および比較例１〜８で得られたシート状製剤につき、以下の試験を行った。
［マスキング効果］
各実施例及び比較例のシート状製剤を水なしで口腔内に含ませ、シート状製剤が口腔内で唾液により崩壊した後、吐き出し、服用感を、下記の４段階の基準で評価した。
◎：苦くない。
○：やや苦い。
△：苦い。
×：非常に苦い。
【００５３】
［口溶け性］
各実施例及び比較例のシート状製剤を水なしで口腔内に含ませ、シート状製剤が口腔内で唾液により崩壊した後、吐き出し、口の中の感覚を、下記の４段階の基準で評価した。
◎：口腔内がさっぱりとしていた。
○：口腔内がはじめは粘ついたがすぐにさっぱりとした。
△：口腔内がやや粘つく感じがした。
×：口腔内が粘ついて感触が悪かった。
【００５４】
［口腔内崩壊時間］
各実施例及び比較例のシート状製剤を、それぞれ水なしで口腔内に含ませ、シート状製剤が口腔内の唾液で崩壊するまでの時間を測定した。試験は３回行い、その平均値を算出した。
【００５５】
［総合評価］
上記すべての試験結果を総合して、下記の４段階の基準で評価した。
◎：すべての評価項目で満足する結果が得られた。
○：すべての評価項目でほぼ満足する結果が得られた。
△：いずれか一つ以上の評価項目でやや不十分な結果が得られた。
×：いずれか一つ以上の評価項目で不十分な結果が得られた。
評価結果を第２表に示す。
【００５６】
【表３】
【００５７】
実施例１〜１６のシート状製剤は、マスキング効果に優れ、かつ良好な口溶け性を有している。
一方、比較例１のシート状製剤は、マスキング効果、口溶け性の両方に劣る。また、水溶性微粒子（Ｃ）等を用いることで、比較例１に比べて口溶け性が改善する例もあるが（比較例２〜４、７）、これらにおいてはマスキング効果の向上には至っていない。さらに、水溶性微粒子（Ｃ）と共にアニオン性高分子（ｂ２）を用いることで、マスキング効果が改善される例もあるが、（比較例６、８）、これらにおいては口溶け性が大きく低下している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）、並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在することを特徴とするシート状製剤。
【請求項２】
前記塩基性基含有化合物（ｂ１）として、アミノ酸および／またはアミノ糖を含有する請求項１に記載のシート状製剤。
【請求項３】
前記アニオン性高分子（ｂ２）として、カラギーナンおよび／またはアルギン酸を含有する請求項１または２に記載のシート状製剤。
【請求項４】
前記マスキング剤（Ｂ）として、さらに、高甘味度甘味料（ｂ３）を含有する請求項１〜３のいずれかに記載のシート状製剤。
【請求項５】
前記水溶性微粒子（Ｃ）として、酵素変性デキストリンを含有する請求項１〜４のいずれかに記載のシート状製剤。
【請求項６】
前記非イオン性水溶性高分子（Ｄ）として、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項１〜５のいずれかに記載のシート状製剤。
【請求項７】
シート状製剤全体に対して、塩基性薬物（Ａ）の含有量が０．００１〜３５質量％、マスキング剤（Ｂ）の含有量が１〜３５質量％、水溶性微粒子（Ｃ）の含有量が５〜７０質量％、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）の含有量が２５〜６０質量％である請求項１〜６のいずれかに記載のシート状製剤。
【請求項１】
塩基性薬物（Ａ）、塩基性基含有化合物（ｂ１）およびアニオン性高分子（ｂ２）を含むマスキング剤（Ｂ）、水溶性微粒子（Ｃ）、並びに非イオン性水溶性高分子（Ｄ）を含有する材料から形成され、内部に水溶性微粒子（Ｃ）が分散状態で存在することを特徴とするシート状製剤。
【請求項２】
前記塩基性基含有化合物（ｂ１）として、アミノ酸および／またはアミノ糖を含有する請求項１に記載のシート状製剤。
【請求項３】
前記アニオン性高分子（ｂ２）として、カラギーナンおよび／またはアルギン酸を含有する請求項１または２に記載のシート状製剤。
【請求項４】
前記マスキング剤（Ｂ）として、さらに、高甘味度甘味料（ｂ３）を含有する請求項１〜３のいずれかに記載のシート状製剤。
【請求項５】
前記水溶性微粒子（Ｃ）として、酵素変性デキストリンを含有する請求項１〜４のいずれかに記載のシート状製剤。
【請求項６】
前記非イオン性水溶性高分子（Ｄ）として、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項１〜５のいずれかに記載のシート状製剤。
【請求項７】
シート状製剤全体に対して、塩基性薬物（Ａ）の含有量が０．００１〜３５質量％、マスキング剤（Ｂ）の含有量が１〜３５質量％、水溶性微粒子（Ｃ）の含有量が５〜７０質量％、非イオン性水溶性高分子（Ｄ）の含有量が２５〜６０質量％である請求項１〜６のいずれかに記載のシート状製剤。
【公開番号】特開２０１２−１４８９８５（Ｐ２０１２−１４８９８５Ａ）
【公開日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−６７６９（Ｐ２０１１−６７６９）
【出願日】平成２３年１月１７日（２０１１．１．１７）
【出願人】（０００１０２９８０）リンテック株式会社 (1,750)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１７日（２０１１．１．１７）
【出願人】（０００１０２９８０）リンテック株式会社 (1,750)
【Ｆターム（参考）】
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