ジアステレオ選択的な還元的アミノ化の方法
本発明は、過フッ素化されたケトンまたはケタールを、塩基性条件下でα−アミノエステルと結合させて金属カルボン酸塩を形成させることによる、還元的アミノ化の方法を記載する。金属カルボン酸塩のジアステレオ選択的還元により、還元条件に応じて２種のジアステレオマーを得ることが可能になる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過フッ素化されたケトンまたはケタールを、塩基性条件下でα−アミノエステルと結合させてイミン金属カルボン酸塩を形成させることによる、還元的アミノ化の方法を記載する。イミン金属カルボン酸塩のジアステレオ選択的還元により、還元条件に応じて２種のジアステレオマーを得ることが可能になる。これらのジアステレオマーをさらに置換して、骨粗鬆症および骨関節炎の治療に使用可能な選択的カテプシンＫ阻害剤を提供することができる。
【背景技術】
【０００２】
アミノエステルのイミンに関連する本技術分野は、本発明としてはカルボン酸塩のイミンを含む。さらに、以前に報告された基質はフッ化イミン置換基を含まない。本明細書において記載された条件下で得られる選択性は、当技術分野で示された選択性よりもはるかに高いものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は２つの問題を解決する。当技術分野で必要なことは、α位にフッ素を有するケトンまたはケタールからイミンを形成される方法である。これは、脱水してイミンを得ることが難しい、最初に形成されるヘミアミナール中間体の安定性が原因で、困難な変換である。この問題は、強酸性溶液および高温の使用により以前に解決されたが、その方法では通常、出発物質の分解および必要なイミンの低収率を引き起こす。本発明の方法はイミン形成のために塩基性条件を使用し、以下を含む多くの利点を有する。イミンは、より効果的な回収率（〜９０％）が得られる、より穏やかな条件下で形成される（２０℃と５０℃の間でおよびＭｅＯ−Ｍ＋またはＭ＋２ＣＯ３＝の存在下）。より広範囲の基質がこれらの条件によって許容される。および、イミン生成物は、その還元により対応する置換アミノ酸生成物を得ることが可能な、安定なカルボン酸塩である。これは、アミノ酸立体中心のエピマー化を引き起こしうる、問題を有する可能性のあるエステル加水分解を回避する。さらに、還元条件を注意深く選択することにより、その２つのアミノ酸ジアステレオ異性体を、同一のイミン金属カルボン酸塩から得ることが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明により、以下の構造式ＩＡおよびＩＢの化合物の合成方法を提供する。この方法は、
【０００５】
【化５】
【０００６】
ａ．下記式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を形成するために、ケトンを塩基および溶媒の存在下で下記式ＩＩのα−アミノエステルと結合させる段階、および
【０００７】
【化７】
［式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４はＣ１−５アルキルであり；
Ｍは水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである。］
ｂ．式ＩＡまたはＩＢの化合物を製造するために、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を還元する段階を含む。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明により、構造式ＩＡおよびＩＢの化合物を合成するための方法を提供される。この方法は、
【０００９】
【化９】
【００１０】
ａ．下記式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を形成するために、ケトンまたはケタールを塩基および溶媒の存在下で下記式ＩＩのα−アミノエステルと結合させる段階、および
【００１１】
【化１１】
［式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４はＣ１−５アルキルであり；
Ｍは水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである。］
ｂ．式ＩＡまたはＩＢの化合物を製造するために、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を還元する段階を含む。
【００１２】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３はＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５である。
【００１３】
本発明の１つの実施形態において、Ｍはカリウムである。
【００１４】
ケトンまたはケタールは、塩基および溶媒の存在下で式ＩＩのα−アミノエステルと結合されて、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を形成する。本発明の１つのクラスにおいて、この塩基は金属炭酸塩またはアルコキシドであり、および前記溶媒はアルコール、エーテル、エステルまたはアミドである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記アルコールはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、トリフルオロエタノール、ブタノール、イソアミルアルコール、２−ｍｅｔｈｏｘｔｈｔｈａｎｏｌまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記エーテルはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタンまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記エステルは酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記アミドはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンまたはこれらの混合物である。本発明の１つの実施形態において、前記塩基は炭酸カリウム、カリウムメトキシドまたはリン酸カリウムであり、および前記溶媒はメタノールである。本発明の１つのクラスにおいて、この結合は約１５℃〜約８０℃の温度で行う。本発明の１つのサブクラスにおいて、温度は約３０℃〜約６０℃である。
【００１５】
本発明の１つの態様において、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を単離せず、および前記還元はエーテル溶媒中で調製した金属水素化ホウ素を用いて行い、式ＩＡの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛または水素化ホウ素ジルコニウムである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素亜鉛である。本発明の１つのクラスにおいて、前記エーテル溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物である。本発明の他のクラスにおいて、このエーテル溶媒に共溶媒を加える。本発明のさらなるクラスにおいて、前記共溶媒はＣ１−４アルキルニトリルまたはアリールニトリルである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記共溶媒はアセトニトリルである。本発明の１つのクラスにおいて、共溶媒の容量は５０〜９５vol％である。本発明の１つのサブクラスにおいて、共溶媒の容量は８５〜９５vol％である。
【００１６】
本発明の１つのクラスにおいて、前記還元は約２５℃〜約−４０℃の温度で行い、式ＩＡの化合物を得る。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記還元は約０℃〜約−４０℃の温度で行い、式ＩＡの化合物を得る。
【００１７】
本発明の他の態様において、式ＩＩＩの金属カルボン酸塩の還元は溶媒中で金属水素化ホウ素を用いて行い、式ＩＢの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素ナトリウムである。本発明の１つのクラスにおいて、前記溶媒はテトラヒドロフランである。本発明の１つのクラスにおいて、水を共溶媒として１〜１０％の容量で加える。本発明の１つのクラスにおいて、前記還元は約２５℃〜約０℃の温度で行なわれる。
【００１８】
本発明の他の態様において、前記還元は水素およびキラル金属触媒で行い、式ＩＢの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記キラル金属触媒はイリジウム、ロジウムまたはルテニウム錯体およびホスフィン配位子から誘導される。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記キラル金属触媒は（ファネホス（ｐｈａｎｅｐｈｏｓ））Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌまたは（ｉ−Ｐｒ−（フェロレン（ｆｅｒｒｏｌａｎｅ））Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌである。
【００１９】
本発明の他の態様において、前記還元は水素化ホウ素およびキラルルイス酸触媒で行い、式ＩＢの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、水素化ホウ素はカテコールボランである。本発明の他の態様において、前記キラルルイス酸触媒はＣ１−４アルキル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記キラルルイス酸触媒はメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【００２０】
本発明により、構造式ＩＣおよびＩＤの化合物の合成方法を提供される。この方法は、
【００２１】
【化１３】
【００２２】
ａ．下記式Ｖのイミン金属カルボン酸塩を形成するために、ケトンまたはケタールを塩基および溶媒の存在下で下記式ＩＶのα−アミノエステルと結合させる段階、および
【００２３】
【化１５】
［式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４はＣ１−５アルキルであり；
Ｍは水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである。］
ｂ．式ＩＣまたはＩＤの化合物を製造するために、式Ｖのイミン金属カルボン酸塩を還元する段階を含む。
【００２４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３はＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５である。
【００２５】
本発明の１つの実施形態において、Ｍはカリウムである。
【００２６】
ケトンまたはケタールは、塩基および溶媒の存在下で式ＩＶのα−アミノエステルと結合されて、式Ｖのイミン金属カルボン酸塩を形成する。本発明の１つのクラスにおいて、前記塩基は金属炭酸塩またはアルコキシドであり、および前記溶媒はアルコール、エーテル、エステルまたはアミドである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記アルコールはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、トリフルオロエタノール、ブタノール、イソアミルアルコール、２−ｍｅｔｈｏｘｔｈｔｈａｎｏｌまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記エーテルはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタンまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記エステルは酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記アミドはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンまたはこれらの混合物である。本発明の１つの実施形態において、前記塩基は炭酸カリウムまたはカリウムメトキシドであり、および前記溶媒はメタノールである。本発明の１つのクラスにおいて、この結合は約１５℃〜約８０℃の温度で行う。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記温度は約３０℃〜約６０℃である。
【００２７】
本発明の１つの態様において、式Ｖのイミン金属カルボン酸塩を単離せず、および前記還元エーテル溶媒中で調製した金属水素化ホウ素を用いて行い、式ＩＣの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛または水素化ホウ素ジルコニウムである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素亜鉛である。本発明の１つのクラスにおいて、前記エーテル溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物である。本発明の他のクラスにおいて、このエーテル溶媒に共溶媒を加える。本発明のさらなるクラスにおいて、前記共溶媒はＣ１−４アルキルニトリルまたはアリールニトリルである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記共溶媒はアセトニトリルである。本発明の１つのクラスにおいて、共溶媒の容量は５０〜９５vol％である。本発明の１つのサブクラスにおいて、共溶媒の容量は８５〜９５vol％である。
【００２８】
本発明の１つのクラスにおいて、前記還元は約２５℃〜約−４０℃の温度で行い、式ＩＣの化合物を得る。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記還元は約０℃〜約−４０℃の温度で行い、式ＩＡの化合物を得る。
【００２９】
本発明の他の態様において、式Ｖの金属カルボン酸塩の還元は溶媒中で金属水素化ホウ素を用いて行い、式ＩＤの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素ナトリウムである。本発明の１つのクラスにおいて、前記溶媒はテトラヒドロフランである。本発明の１つのクラスにおいて、水を共溶媒として１〜１０％の容量で加える。本発明の１つのクラスにおいて、前記還元は約２５℃〜約０℃の温度で行なわれる。
【００３０】
本発明の他の態様において、前記還元は水素およびキラル金属触媒で行い、式ＩＤの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記キラル金属触媒はイリジウム、ロジウムまたはルテニウム錯体およびホスフィン配位子から誘導される。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記キラル金属触媒は（ファネホス）Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌまたは（ｉ−Ｐｒ−フェロレン）Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌである。
【００３１】
本発明の他の態様において、前記還元は水素化ホウ素およびキラルルイス酸触媒で行い、式ＩＤの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、水素化ホウ素はカテコールボランである。本発明の他の態様において、前記キラルルイス酸触媒はＣ１−４アルキル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記キラルルイス酸触媒はメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【００３２】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状の非環式飽和炭化水素からの１つの水素原子の概念的な除去により誘導される、一価の置換基を意味しなければならない（すなわち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、など）。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、特に指定のない限り、３〜８個の総炭素数、またはこの範囲内の任意の数の環状アルカンを意味しなければならない（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。
【００３４】
本明細書において使用される「アリール」は、各環に１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である、任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味することを意図する。このようなアリール類の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式で、および１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介することが理解される。
【００３５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、およびＯ、ＮもしくはＳからなる群から選択される１〜４つのへテロ原子を含有する、各環に１０個までの原子を有する安定な単環式、二環式または三環式環を示す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリルおよびテトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環式で、および１つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、それぞれ結合は芳香環を介するかまたはヘテロ原子含有環を介してなされることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、対応するこれらのＮ−オキシドもこの定義により包含されることが理解される。
【００３６】
当業者により理解されるように、本明細書において用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むことを意図する。「ケト」という用語はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。本明細書において用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部に結合し、ここでアルキルは上記で定義したとおりである、アルキル部分を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシなどが含まれる。
【００３７】
「ハロアルキル」という用語は、特に指定のない限り、１〜５個の、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された、上記で定義したアルキル遊離基を意味する。代表例としては、限定するものではないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが含まれる。
【００３８】
「アリールアルキル」という用語は、アルキルが上記で定義したとおりであるアルキル部分を含み、およびアリールが上記で定義したとおりであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、限定するものではないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチルおよびクロロフェニルエチルが含まれる。アルキルアリールの例としては、限定するものではないが、トルイル、エチルフェニルおよびプロピルフェニルが含まれる。
【００３９】
下記のスキームおよび例において、種々の試薬の記号および略記は以下のとおりである：
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＨＡ：ジシクロヘキシルアミン
ＨＣｌ：塩酸
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｚｎ（ＢＨ４）２：水素化ホウ素亜鉛
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
【００４０】
スキーム１および２は、安定で分離可能なイミンカルボン酸塩が高収率で得られる、α−アミノエステルのケトンまたはケタールとの塩基性条件下での縮合を示す。ついでこのイミンを選択された還元条件下で処理することにより、対応する置換アミノ酸のシンまたはアンチジアステレオ異性体のどちらかを高収率および高選択的に得られる。従って、この方法は、α−アミノエステルエナンチオマーおよび還元条件を適切に選択することにより、置換アミノ酸の全ての４つのジアステレオ異性体を容易に得ることを提供できる。
【００４１】
【化１７】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
【００４２】
【化１８】
【００４３】
以下の実施例はさらに、本発明の化合物の合成を詳細に説明する。当業者は、以下の合成手順の条件および方法の公知の変形法を、これらの化合物の合成に使用することができることを容易に理解するであろう。特に指定のない限り、全ての温度は摂氏温度である。
【実施例１】
【００４４】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−バリンカリウム塩
【００４５】
【化１９】
【００４６】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−バリンエチルエステル（３．２１ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例２】
【００４７】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩
【００４８】
【化２０】
【００４９】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−ロイシンエチルエステル（３．５２ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例３】
【００５０】
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシンカリウム塩
【００５１】
【化２１】
【００５２】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−４−フルオロ−ロイシンエチルエステル（３．９２ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例４】
【００５３】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−フェニルアリニンカリウム塩
【００５４】
【化２２】
【００５５】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−フェニルアリニン（ｐｈｅｎｙｌａｌｉｎｉｎｅ）エチルエステル（４．２７ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例５】
【００５６】
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン］アミノ｝ブタン酸カリウム塩
【００５７】
【化２３】
【００５８】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、２Ｓ−アミノブタン酸エチルエステル（２．９０ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例６】
【００５９】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−アリニンカリウム塩
【００６０】
【化２４】
【００６１】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−アリニンエチルエステル（２．５９ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例７】
【００６２】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−バリン
【００６３】
【化２５】
【００６４】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−バリンカリウム塩（５０mg，０．１６１mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２４．３mg，０．６４２mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、６５：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例８】
【００６５】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−ロイシン
【００６６】
【化２６】
【００６７】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩（５０mg，０．１５４mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２３．３mg，０．６１５mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、５９：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例９】
【００６８】
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−ロイシン
【００６９】
【化２７】
【００７０】
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩（５０mg，０．１４６mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２２．０mg，０．５８２mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、７１：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１０】
【００７１】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−フェニルアリニン
【００７２】
【化２８】
【００７３】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−フェニルアリニンカリウム塩（５０mg，０．１３９mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２１．１mg，０．５５７mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、６１：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１１】
【００７４】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−エチルグリシン
【００７５】
【化２９】
【００７６】
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン］アミノ｝ブタン酸カリウム塩（５０mg，０．１６８mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２５．４mg，０．６７３mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、２０：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１２】
【００７７】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−アリニン
【００７８】
【化３０】
【００７９】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−エチルアリニンカリウム塩（５０mg，０．１７６mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２６．７mg，０．７０６mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、６：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１３】
【００８０】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−バリン
【００８１】
【化３１】
【００８２】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−バリンカリウム塩（３１１mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、３３：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１４】
【００８３】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−ロイシン
【００８４】
【化３２】
【００８５】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩（３２５mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、１８：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１５】
【００８６】
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−ロイシン
【００８７】
【化３３】
【００８８】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩（３４３mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、２５：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１６】
【００８９】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−フェニルアリニン
【００９０】
【化３４】
【００９１】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−フェニルアリニンカリウム塩（３５９mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、１７：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１７】
【００９２】
ブタン酸，２−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ］−，（２Ｓ）−
【００９３】
【化３５】
【００９４】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン］アミノ｝ブタン酸カリウム塩（２９７mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、１１：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１８】
【００９５】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−アリニン
【００９６】
【化３６】
【００９７】
塩化亜鉛（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−アリニンカリウム塩（２８３mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、６：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１９】
【００９８】
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩
【００９９】
【化３７】
【０１００】
２００mLの容器に２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エタン−１，１−ジオール（９．０８ｇ，２６．２mmol）、Ｆ−ロイシンエチルエステル硫酸塩（８．６６ｇ，３１．５mmol）、炭酸カリウム（１４．５ｇ，１０４．９mmol）およびメタノール（２７．３mL）を入れた。この混合物を５０℃に加熱し、４時間熟成させて、次いで−５℃に冷却した。
【０１０１】
５００mLの容器に塩化亜鉛（７．１５ｇ，５２．５mmol）およびジメトキシエタン（４０．９mL）を入れた。この混合物を−１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．９７ｇ，１０４．９mmol）を分けて加えた。この混合物を−１０℃で１時間熟成させて、０℃未満に温度を維持しながらアセトニトリル（６３．６mL）を加えた。
【０１０２】
次いでこのイミン混合物を、−５℃と＋５℃の間に温度を維持できるような速度で、その水素化ホウ素溶液に移した。次いでこの反応を−５℃と＋５℃の間で１．５時間熟成させ、アセトン（３３．９mL）をゆっくりと加えて停止させ、放置して暖め２０℃にした。ＴＢＭＥ（６０．６mL）、２Ｍ ＨＣｌ（１８１．７mL）および脱イオン水（６３．６mL）を入れ、この混合物を３０分間熟成させた。有機相を分離し、水相をＴＢＭＥ（４５．４mL）で再抽出した。２つのＴＢＭＥ相を合わせ、水で洗浄し（４５．４mL×４）、ＴＢＭＥ（１３９．３mL）で希釈した。次いでジシクロヘキシルアミン（５．２３ｇ，２８．８mmol）を２０℃で３０分間かけて入れた。生成物のスラリーを２０℃で１時間熟成させ、濾過してＴＢＭＥ（３６．３mL）で洗浄した。真空下で３０℃で一定重量に達するまで乾燥した後、表題化合物を白色粉末として得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過フッ素化されたケトンまたはケタールを、塩基性条件下でα−アミノエステルと結合させてイミン金属カルボン酸塩を形成させることによる、還元的アミノ化の方法を記載する。イミン金属カルボン酸塩のジアステレオ選択的還元により、還元条件に応じて２種のジアステレオマーを得ることが可能になる。これらのジアステレオマーをさらに置換して、骨粗鬆症および骨関節炎の治療に使用可能な選択的カテプシンＫ阻害剤を提供することができる。
【背景技術】
【０００２】
アミノエステルのイミンに関連する本技術分野は、本発明としてはカルボン酸塩のイミンを含む。さらに、以前に報告された基質はフッ化イミン置換基を含まない。本明細書において記載された条件下で得られる選択性は、当技術分野で示された選択性よりもはるかに高いものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は２つの問題を解決する。当技術分野で必要なことは、α位にフッ素を有するケトンまたはケタールからイミンを形成される方法である。これは、脱水してイミンを得ることが難しい、最初に形成されるヘミアミナール中間体の安定性が原因で、困難な変換である。この問題は、強酸性溶液および高温の使用により以前に解決されたが、その方法では通常、出発物質の分解および必要なイミンの低収率を引き起こす。本発明の方法はイミン形成のために塩基性条件を使用し、以下を含む多くの利点を有する。イミンは、より効果的な回収率（〜９０％）が得られる、より穏やかな条件下で形成される（２０℃と５０℃の間でおよびＭｅＯ−Ｍ＋またはＭ＋２ＣＯ３＝の存在下）。より広範囲の基質がこれらの条件によって許容される。および、イミン生成物は、その還元により対応する置換アミノ酸生成物を得ることが可能な、安定なカルボン酸塩である。これは、アミノ酸立体中心のエピマー化を引き起こしうる、問題を有する可能性のあるエステル加水分解を回避する。さらに、還元条件を注意深く選択することにより、その２つのアミノ酸ジアステレオ異性体を、同一のイミン金属カルボン酸塩から得ることが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明により、以下の構造式ＩＡおよびＩＢの化合物の合成方法を提供する。この方法は、
【０００５】
【化５】
【０００６】
ａ．下記式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を形成するために、ケトンを塩基および溶媒の存在下で下記式ＩＩのα−アミノエステルと結合させる段階、および
【０００７】
【化７】
［式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４はＣ１−５アルキルであり；
Ｍは水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである。］
ｂ．式ＩＡまたはＩＢの化合物を製造するために、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を還元する段階を含む。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明により、構造式ＩＡおよびＩＢの化合物を合成するための方法を提供される。この方法は、
【０００９】
【化９】
【００１０】
ａ．下記式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を形成するために、ケトンまたはケタールを塩基および溶媒の存在下で下記式ＩＩのα−アミノエステルと結合させる段階、および
【００１１】
【化１１】
［式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４はＣ１−５アルキルであり；
Ｍは水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである。］
ｂ．式ＩＡまたはＩＢの化合物を製造するために、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を還元する段階を含む。
【００１２】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３はＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５である。
【００１３】
本発明の１つの実施形態において、Ｍはカリウムである。
【００１４】
ケトンまたはケタールは、塩基および溶媒の存在下で式ＩＩのα−アミノエステルと結合されて、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を形成する。本発明の１つのクラスにおいて、この塩基は金属炭酸塩またはアルコキシドであり、および前記溶媒はアルコール、エーテル、エステルまたはアミドである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記アルコールはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、トリフルオロエタノール、ブタノール、イソアミルアルコール、２−ｍｅｔｈｏｘｔｈｔｈａｎｏｌまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記エーテルはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタンまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記エステルは酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記アミドはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンまたはこれらの混合物である。本発明の１つの実施形態において、前記塩基は炭酸カリウム、カリウムメトキシドまたはリン酸カリウムであり、および前記溶媒はメタノールである。本発明の１つのクラスにおいて、この結合は約１５℃〜約８０℃の温度で行う。本発明の１つのサブクラスにおいて、温度は約３０℃〜約６０℃である。
【００１５】
本発明の１つの態様において、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を単離せず、および前記還元はエーテル溶媒中で調製した金属水素化ホウ素を用いて行い、式ＩＡの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛または水素化ホウ素ジルコニウムである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素亜鉛である。本発明の１つのクラスにおいて、前記エーテル溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物である。本発明の他のクラスにおいて、このエーテル溶媒に共溶媒を加える。本発明のさらなるクラスにおいて、前記共溶媒はＣ１−４アルキルニトリルまたはアリールニトリルである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記共溶媒はアセトニトリルである。本発明の１つのクラスにおいて、共溶媒の容量は５０〜９５vol％である。本発明の１つのサブクラスにおいて、共溶媒の容量は８５〜９５vol％である。
【００１６】
本発明の１つのクラスにおいて、前記還元は約２５℃〜約−４０℃の温度で行い、式ＩＡの化合物を得る。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記還元は約０℃〜約−４０℃の温度で行い、式ＩＡの化合物を得る。
【００１７】
本発明の他の態様において、式ＩＩＩの金属カルボン酸塩の還元は溶媒中で金属水素化ホウ素を用いて行い、式ＩＢの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素ナトリウムである。本発明の１つのクラスにおいて、前記溶媒はテトラヒドロフランである。本発明の１つのクラスにおいて、水を共溶媒として１〜１０％の容量で加える。本発明の１つのクラスにおいて、前記還元は約２５℃〜約０℃の温度で行なわれる。
【００１８】
本発明の他の態様において、前記還元は水素およびキラル金属触媒で行い、式ＩＢの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記キラル金属触媒はイリジウム、ロジウムまたはルテニウム錯体およびホスフィン配位子から誘導される。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記キラル金属触媒は（ファネホス（ｐｈａｎｅｐｈｏｓ））Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌまたは（ｉ−Ｐｒ−（フェロレン（ｆｅｒｒｏｌａｎｅ））Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌである。
【００１９】
本発明の他の態様において、前記還元は水素化ホウ素およびキラルルイス酸触媒で行い、式ＩＢの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、水素化ホウ素はカテコールボランである。本発明の他の態様において、前記キラルルイス酸触媒はＣ１−４アルキル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記キラルルイス酸触媒はメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【００２０】
本発明により、構造式ＩＣおよびＩＤの化合物の合成方法を提供される。この方法は、
【００２１】
【化１３】
【００２２】
ａ．下記式Ｖのイミン金属カルボン酸塩を形成するために、ケトンまたはケタールを塩基および溶媒の存在下で下記式ＩＶのα−アミノエステルと結合させる段階、および
【００２３】
【化１５】
［式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４はＣ１−５アルキルであり；
Ｍは水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである。］
ｂ．式ＩＣまたはＩＤの化合物を製造するために、式Ｖのイミン金属カルボン酸塩を還元する段階を含む。
【００２４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３はＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５である。
【００２５】
本発明の１つの実施形態において、Ｍはカリウムである。
【００２６】
ケトンまたはケタールは、塩基および溶媒の存在下で式ＩＶのα−アミノエステルと結合されて、式Ｖのイミン金属カルボン酸塩を形成する。本発明の１つのクラスにおいて、前記塩基は金属炭酸塩またはアルコキシドであり、および前記溶媒はアルコール、エーテル、エステルまたはアミドである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記アルコールはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、トリフルオロエタノール、ブタノール、イソアミルアルコール、２−ｍｅｔｈｏｘｔｈｔｈａｎｏｌまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記エーテルはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタンまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記エステルは酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチルまたはこれらの混合物である。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記アミドはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンまたはこれらの混合物である。本発明の１つの実施形態において、前記塩基は炭酸カリウムまたはカリウムメトキシドであり、および前記溶媒はメタノールである。本発明の１つのクラスにおいて、この結合は約１５℃〜約８０℃の温度で行う。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記温度は約３０℃〜約６０℃である。
【００２７】
本発明の１つの態様において、式Ｖのイミン金属カルボン酸塩を単離せず、および前記還元エーテル溶媒中で調製した金属水素化ホウ素を用いて行い、式ＩＣの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛または水素化ホウ素ジルコニウムである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素亜鉛である。本発明の１つのクラスにおいて、前記エーテル溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物である。本発明の他のクラスにおいて、このエーテル溶媒に共溶媒を加える。本発明のさらなるクラスにおいて、前記共溶媒はＣ１−４アルキルニトリルまたはアリールニトリルである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記共溶媒はアセトニトリルである。本発明の１つのクラスにおいて、共溶媒の容量は５０〜９５vol％である。本発明の１つのサブクラスにおいて、共溶媒の容量は８５〜９５vol％である。
【００２８】
本発明の１つのクラスにおいて、前記還元は約２５℃〜約−４０℃の温度で行い、式ＩＣの化合物を得る。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記還元は約０℃〜約−４０℃の温度で行い、式ＩＡの化合物を得る。
【００２９】
本発明の他の態様において、式Ｖの金属カルボン酸塩の還元は溶媒中で金属水素化ホウ素を用いて行い、式ＩＤの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記金属水素化ホウ素は水素化ホウ素ナトリウムである。本発明の１つのクラスにおいて、前記溶媒はテトラヒドロフランである。本発明の１つのクラスにおいて、水を共溶媒として１〜１０％の容量で加える。本発明の１つのクラスにおいて、前記還元は約２５℃〜約０℃の温度で行なわれる。
【００３０】
本発明の他の態様において、前記還元は水素およびキラル金属触媒で行い、式ＩＤの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、前記キラル金属触媒はイリジウム、ロジウムまたはルテニウム錯体およびホスフィン配位子から誘導される。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記キラル金属触媒は（ファネホス）Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌまたは（ｉ−Ｐｒ−フェロレン）Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌである。
【００３１】
本発明の他の態様において、前記還元は水素化ホウ素およびキラルルイス酸触媒で行い、式ＩＤの化合物を得る。本発明の１つのクラスにおいて、水素化ホウ素はカテコールボランである。本発明の他の態様において、前記キラルルイス酸触媒はＣ１−４アルキル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。本発明の１つのサブクラスにおいて、前記キラルルイス酸触媒はメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【００３２】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状の非環式飽和炭化水素からの１つの水素原子の概念的な除去により誘導される、一価の置換基を意味しなければならない（すなわち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、など）。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、特に指定のない限り、３〜８個の総炭素数、またはこの範囲内の任意の数の環状アルカンを意味しなければならない（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。
【００３４】
本明細書において使用される「アリール」は、各環に１２個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である、任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味することを意図する。このようなアリール類の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式で、および１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介することが理解される。
【００３５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、およびＯ、ＮもしくはＳからなる群から選択される１〜４つのへテロ原子を含有する、各環に１０個までの原子を有する安定な単環式、二環式または三環式環を示す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリルおよびテトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環式で、および１つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、それぞれ結合は芳香環を介するかまたはヘテロ原子含有環を介してなされることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、対応するこれらのＮ−オキシドもこの定義により包含されることが理解される。
【００３６】
当業者により理解されるように、本明細書において用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むことを意図する。「ケト」という用語はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。本明細書において用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部に結合し、ここでアルキルは上記で定義したとおりである、アルキル部分を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシなどが含まれる。
【００３７】
「ハロアルキル」という用語は、特に指定のない限り、１〜５個の、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された、上記で定義したアルキル遊離基を意味する。代表例としては、限定するものではないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが含まれる。
【００３８】
「アリールアルキル」という用語は、アルキルが上記で定義したとおりであるアルキル部分を含み、およびアリールが上記で定義したとおりであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、限定するものではないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチルおよびクロロフェニルエチルが含まれる。アルキルアリールの例としては、限定するものではないが、トルイル、エチルフェニルおよびプロピルフェニルが含まれる。
【００３９】
下記のスキームおよび例において、種々の試薬の記号および略記は以下のとおりである：
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＨＡ：ジシクロヘキシルアミン
ＨＣｌ：塩酸
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｚｎ（ＢＨ４）２：水素化ホウ素亜鉛
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
【００４０】
スキーム１および２は、安定で分離可能なイミンカルボン酸塩が高収率で得られる、α−アミノエステルのケトンまたはケタールとの塩基性条件下での縮合を示す。ついでこのイミンを選択された還元条件下で処理することにより、対応する置換アミノ酸のシンまたはアンチジアステレオ異性体のどちらかを高収率および高選択的に得られる。従って、この方法は、α−アミノエステルエナンチオマーおよび還元条件を適切に選択することにより、置換アミノ酸の全ての４つのジアステレオ異性体を容易に得ることを提供できる。
【００４１】
【化１７】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
【００４２】
【化１８】
【００４３】
以下の実施例はさらに、本発明の化合物の合成を詳細に説明する。当業者は、以下の合成手順の条件および方法の公知の変形法を、これらの化合物の合成に使用することができることを容易に理解するであろう。特に指定のない限り、全ての温度は摂氏温度である。
【実施例１】
【００４４】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−バリンカリウム塩
【００４５】
【化１９】
【００４６】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−バリンエチルエステル（３．２１ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例２】
【００４７】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩
【００４８】
【化２０】
【００４９】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−ロイシンエチルエステル（３．５２ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例３】
【００５０】
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−ロイシンカリウム塩
【００５１】
【化２１】
【００５２】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−４−フルオロ−ロイシンエチルエステル（３．９２ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例４】
【００５３】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−フェニルアリニンカリウム塩
【００５４】
【化２２】
【００５５】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−フェニルアリニン（ｐｈｅｎｙｌａｌｉｎｉｎｅ）エチルエステル（４．２７ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例５】
【００５６】
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン］アミノ｝ブタン酸カリウム塩
【００５７】
【化２３】
【００５８】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、２Ｓ−アミノブタン酸エチルエステル（２．９０ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例６】
【００５９】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−アリニンカリウム塩
【００６０】
【化２４】
【００６１】
ＭｅＯＨ（５０mL）中の、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（４．２４ｇ，２４．３mmol）を、Ｌ−アリニンエチルエステル（２．５９ｇ，２２．１mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ，２０．９mmol）の混合物に加えた。この混合液を５０℃に１８時間暖めた。この混合液を２０〜２５℃に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（１００ml）に懸濁し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得た。
【実施例７】
【００６２】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−バリン
【００６３】
【化２５】
【００６４】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−バリンカリウム塩（５０mg，０．１６１mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２４．３mg，０．６４２mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、６５：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例８】
【００６５】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−ロイシン
【００６６】
【化２６】
【００６７】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩（５０mg，０．１５４mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２３．３mg，０．６１５mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、５９：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例９】
【００６８】
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−ロイシン
【００６９】
【化２７】
【００７０】
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩（５０mg，０．１４６mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２２．０mg，０．５８２mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、７１：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１０】
【００７１】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−フェニルアリニン
【００７２】
【化２８】
【００７３】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−フェニルアリニンカリウム塩（５０mg，０．１３９mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２１．１mg，０．５５７mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、６１：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１１】
【００７４】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−エチルグリシン
【００７５】
【化２９】
【００７６】
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン］アミノ｝ブタン酸カリウム塩（５０mg，０．１６８mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２５．４mg，０．６７３mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、２０：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１２】
【００７７】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−アリニン
【００７８】
【化３０】
【００７９】
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−エチルアリニンカリウム塩（５０mg，０．１７６mmol）を水素化ホウ素ナトリウム（２６．７mg，０．７０６mmol）と合わせた。ＴＨＦ（１．０ml）および水（４０ul）をこの混合物に加え、その反応液を２０〜２５℃で１時間攪拌した。この反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２ml）で停止させ、水層をＴＢＭＥで１度抽出した。その水層を１Ｎ ＨＣｌ（５ml）で酸性化し、ＴＢＭＥ（２×１０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、６：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１３】
【００８０】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−バリン
【００８１】
【化３１】
【００８２】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−バリンカリウム塩（３１１mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、３３：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１４】
【００８３】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−ロイシン
【００８４】
【化３２】
【００８５】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩（３２５mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、１８：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１５】
【００８６】
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−ロイシン
【００８７】
【化３３】
【００８８】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、４−フルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−ロイシンカリウム塩（３４３mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、２５：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１６】
【００８９】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−フェニルアリニン
【００９０】
【化３４】
【００９１】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−フェニルアリニンカリウム塩（３５９mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、１７：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１７】
【００９２】
ブタン酸，２−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルアミノ］−，（２Ｓ）−
【００９３】
【化３５】
【００９４】
塩化亜鉛（ＩＩ）（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン］アミノ｝ブタン酸カリウム塩（２９７mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、１１：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１８】
【００９５】
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェネチル］−Ｌ−アリニン
【００９６】
【化３６】
【００９７】
塩化亜鉛（２０４mg，１．５mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（１１３mg，３．０mmol）をＤＭＥ（１．５mL）中に懸濁し、１８時間攪拌した。得られた懸濁液を−４０℃に冷却し、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）−Ｌ−アリニンカリウム塩（２８３mg，１．０mmol）のＣＨ３ＣＮ（１５ml）およびＭｅＯＨ（１．５ml）中の懸濁液を加えた。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）を加え、この混合液をＴＢＭＥ（３×２０ml）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。生成物の１９Ｆ ＮＭＲは、６：１のジアステレオマー比を示した。
【実施例１９】
【００９８】
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩
【００９９】
【化３７】
【０１００】
２００mLの容器に２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エタン−１，１−ジオール（９．０８ｇ，２６．２mmol）、Ｆ−ロイシンエチルエステル硫酸塩（８．６６ｇ，３１．５mmol）、炭酸カリウム（１４．５ｇ，１０４．９mmol）およびメタノール（２７．３mL）を入れた。この混合物を５０℃に加熱し、４時間熟成させて、次いで−５℃に冷却した。
【０１０１】
５００mLの容器に塩化亜鉛（７．１５ｇ，５２．５mmol）およびジメトキシエタン（４０．９mL）を入れた。この混合物を−１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．９７ｇ，１０４．９mmol）を分けて加えた。この混合物を−１０℃で１時間熟成させて、０℃未満に温度を維持しながらアセトニトリル（６３．６mL）を加えた。
【０１０２】
次いでこのイミン混合物を、−５℃と＋５℃の間に温度を維持できるような速度で、その水素化ホウ素溶液に移した。次いでこの反応を−５℃と＋５℃の間で１．５時間熟成させ、アセトン（３３．９mL）をゆっくりと加えて停止させ、放置して暖め２０℃にした。ＴＢＭＥ（６０．６mL）、２Ｍ ＨＣｌ（１８１．７mL）および脱イオン水（６３．６mL）を入れ、この混合物を３０分間熟成させた。有機相を分離し、水相をＴＢＭＥ（４５．４mL）で再抽出した。２つのＴＢＭＥ相を合わせ、水で洗浄し（４５．４mL×４）、ＴＢＭＥ（１３９．３mL）で希釈した。次いでジシクロヘキシルアミン（５．２３ｇ，２８．８mmol）を２０℃で３０分間かけて入れた。生成物のスラリーを２０℃で１時間熟成させ、濾過してＴＢＭＥ（３６．３mL）で洗浄した。真空下で３０℃で一定重量に達するまで乾燥した後、表題化合物を白色粉末として得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩＡまたはＩＢの化合物を合成するための方法であって：
【化１】
ａ．下記式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を形成するために、ケトンまたはケタールを塩基および溶媒の存在下で下記式ＩＩのα−アミノエステルと結合させる段階、および
【化３】
［式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４はＣ１−５アルキルであり；
Ｍは水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである。］
ｂ．式ＩＡまたはＩＢの化合物を製造するために、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を還元する段階を含む、
前記方法。
【請求項２】
該塩基が金属炭酸塩またはアルコキシドであり、および該溶媒がアルコール、エーテル、エステルまたはアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該塩基が炭酸カリウム、カリウムメトキシドまたはリン酸カリウムであり、および該溶媒がメタノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階ａが約１５℃から約８０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該温度が約３０℃から約６０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩が単離されず、および前記還元がエーテル溶媒中で調製した金属水素化ホウ素を用いて行なわれ、式ＩＡの化合物が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該金属水素化ホウ素が、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛または水素化ホウ素ジルコニウムであり、および該エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該共溶媒が５０から９５％の容量で加えられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
該共溶媒がＣ１−４アルキルまたはアリールニトリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｂが約２５℃から約−４０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
下記式ＩＡまたはＩＢの化合物を合成するための方法であって：
【化１】
ａ．下記式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を形成するために、ケトンまたはケタールを塩基および溶媒の存在下で下記式ＩＩのα−アミノエステルと結合させる段階、および
【化３】
［式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ４はＣ１−５アルキルであり；
Ｍは水素、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである。］
ｂ．式ＩＡまたはＩＢの化合物を製造するために、式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩を還元する段階を含む、
前記方法。
【請求項２】
該塩基が金属炭酸塩またはアルコキシドであり、および該溶媒がアルコール、エーテル、エステルまたはアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該塩基が炭酸カリウム、カリウムメトキシドまたはリン酸カリウムであり、および該溶媒がメタノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
段階ａが約１５℃から約８０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該温度が約３０℃から約６０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該式ＩＩＩのイミン金属カルボン酸塩が単離されず、および前記還元がエーテル溶媒中で調製した金属水素化ホウ素を用いて行なわれ、式ＩＡの化合物が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該金属水素化ホウ素が、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素亜鉛または水素化ホウ素ジルコニウムであり、および該エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該共溶媒が５０から９５％の容量で加えられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
該共溶媒がＣ１−４アルキルまたはアリールニトリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｂが約２５℃から約−４０℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０９１４０（Ｐ２００８−５０９１４０Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２４８９４（Ｐ２００７−５２４８９４）
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７３０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７４５５
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７３０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７４５５
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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